Veforix 245 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VEFORİX45 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her film kaplı tablet, 300 mg tenofovir disoproksil fumarata eşdeğer45 mg tenofovir disoproksil içerir.

Yardımcı maddeler:

Her film kaplı tablet 150.0 mg laktoz monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Açık mavi renkte badem şeklinde film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Hepatit B enfeksiyonu:

VEFORİX, yetişkinlerde

• aktif viral replikasyon kanıtı ve serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerindeyükselme veya histolojik olarak aktif hastalıkla birlikte kompanse karaciğer hastalığı olan,

• Lamivudine dirençli hepatit B virüsü bulgusu

• dekompanse karaciğer hastalığı olan

kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

Bu endikasyon, kompanse karaciğer fonksiyonuna sahip HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B'si ve dekompanse karaciğer fonksiyonlu kronik hepatit B'si bulunan.nükleozid almamış ve nükleozid deneyimine sahip yetişkin hastalardaki histolojik, virolojik,biyokimyasal ve serolojik cevaplara dayanmaktadır.

VEFORİX, 12 ila <18 yaşlarındaki adolesanlarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

HIV-1 enfeksiyonu:

VEFORİX, HIV-1 ile enfekte olmuş 18 yaşın üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer

antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.

1 / 41

VEFORİX'in faydasının gösteriminde, viral yükü yüksek (> 100,000 kopya/ml) hastalar dahil, daha önce tedavi görmemiş hastalardaki bir çalışmanın ve önceden antiretroviralletedavi edilmiş, erken virolojik başarısızlık gözlenen (< 10,000 kopya/ml, çoğu hastada <5,000 kopya/ml) hastalardaki düzenli tedaviye (genellikle üçlü tedavi) tenofovir disoproksilineklendiği çalışmaların sonuçları esas alınmaktadır.

VEFORİX, ayrıca birinci basamak ajanların kullanımını engelleyen NRTI direnci veya toksisite görülen 12 ila < 18 yaşındaki HIV-1 ile enfekte adolesanların tedavisinde deendikedir.

HIV-1 enfeksiyonu olan ve daha önce antiretroviral almış hastaları tedavi etmek için VEFORİX'in tercih edilmesi, bireysel viral direnç testi ve/veya hastaların tedavi hikayesinedayanmalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kronik hepatit B ve/veya HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İstisnai durumlarda, yutmada zorluk çeken hastalarda, VEFORİX film kaplı tablet en az 100 ml su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritildikten sonra kullanılabilir.

Uygulama şekli:

Yetişkinler:

Kronik hepatit B tedavisi veya HIV tedavisi için önerilen doz, günde bir kez yiyeceklerle beraber alman bir tablettir.

Kronik hepatit B: Tedavinin optimum süresi bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

• Sirozu bulunmayan, HBeAg pozitif hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (anti-HBesaptamasıyla HBeAg kaybı ve HBV DNA'sı kaybı) doğrulandıktan sonra veya HBsserokonversiyonuna ya da etkililik kaybına kadar en az 6-12 ay uygulanmalıdır (bkz. bölüm4.4). Herhangi bir geç virolojik nüksün saptanması için, tedavi kesildikten sonra, serum ALTve HBV DNA'sı düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

• Sirozu bulunmayan, HBeAg negatif hastalarda tedavi, en azından HBs serokonversiyonunaveya etkililik kaybı kanıtı ortaya çıkana kadar uygulanmalıdır. yıldan daha uzun süreuzatılmış tedavide, seçilen tedavinin kesilmemesinin hasta için uygun olmaya devam ettiğinidoğrulamak üzere düzenli yeniden değerlendirme yapılması önerilmektedir.

Atlanan doz

Hasta VEFORİX dozunu unutmuşsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 12 saat

adresiiçindeys^iiSEFORİX^ıi kten iktesa aprede dyemkkı ıto®itea aimaiis

a devam etmelidir. Hastanın VEFORİX dozunu unutmasından bu yana 12 saatten fazla zaman

2 / 41

geçmişse ve yeni doz saati yaklaştıysa hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlama planına devam etmelidir.

Hasta VEFORİX'i aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa başka bir tablet alınmalıdır. Hasta VEFORİX'i almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa başka bir doz almasıgerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek bozukluğu

Tenofovir, renal atılım yoluyla elimine edilir ve renal disfonksiyonu olan hastalarda tenofovire maruziyet artar.

Yetişkinler

Orta ve şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) olan yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır ve hafifböbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) için uzun süreli güvenlilik verisideğerlendirilmemiştir. Dolayısıyla, böbrek bozukluğu olan yetişkin hastalarda, tenofovirdisoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığıdüşünülüyorsa kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalarda dozaralığı ayarlamalarının yapılması önerilmektedir.

Hafif böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak)

Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, hafif böbrek bozukluğu olan hastalarda45 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) günde bir kez dozlanmasını desteklemektedir.

Orta düzeyde böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-49 ml/dak)

Hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı dahil, değişen derecelerde böbrek bozukluğu bulunan, HIV negatif ve HBV ile enfekte olmamış hastalardaki tek dozfarmakokinetik verilerinin modellemesine dayanılarak 48 saatte bir45 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) uygulanması önerilmektedir; ancak bu öneri, klinik çalışmalardadoğrulanmamıştır. Bu nedenle, bu hastalarda tedaviye verilen klinik cevap ve böbrekfonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dak) ve hemodiyaliz hastaları

Alternatif tablet dozlarının bulunmamasından dolayı yeterli doz ayarlamalarıuygulanamamaktadır; dolayısıyla bu hasta grubunda kullanımı önerilmez. Alternatif tedavibulunmuyorsa, aşağıda belirtilen şekilde uzatılmış doz aralıkları kullanılabilir:

Şiddetli böbrek bozukluğu: 72-96 saatte bir (haftada iki kez doz)45 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

Bu be adresi
tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

3 / 41

Bu doz ayarlamaları, klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır. Simülasyonlar, uzatılmış doz aralığının optimum olmadığını ve toksisitede artış ve muhtemelen yetersiz cevaba yolaçabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

* Genel olarak, her biri yaklaşık 4 saat süren haftada üç hemodiyaliz seansı olduğu varsayılarak veya kümülatif 12 saatlik hemodiyaliz sonrasında haftada bir doz.

Kreatinin klerensi <10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalar için herhangi bir doz önerisi verilemez.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik olarak ilgili

farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek duyulmaz (bkz. Bölüm 5.2).

VEFORİX, HIV ko-enfeksiyonu olan veya olmayan kronik hepatit B'li hastalarda kesilirse, hastalar, hepatitin kötüleştiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediatrik popülasyon:

12 yaş veya üzeri HBV ile enfekte adolesanlar (> 35 kg): Günde bir kez yemekle birlikte bir tablet. Tedavinin optimum süresi henüz bilinmemektedir.

12 yaş veya üzeri HIV ile enfekte adolesanlar (> 35 kg): Günde bir kez yemekle birlikte bir tablet (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

12 yaş altı < 35 kg ağırlığındaki HIV veya HBV ile enfekte çocuklar: Daha küçük çocuklar için herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar: 65 yaşın üzerindeki hastalar için doz önerilerinde bulunulacak herhangi bir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4).

4.3 Kontrendikasyonlar

VEFORİX, içerdiği etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir (bkz.

HIV-1 ve hepatit B'nin ko-enfeksiyonu).

4 / 41

Tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kanla kontaminasyon aracılığıyla diğer insanlara HIV veya HBV bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığı hastalarabildirilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

VEFORİX, tenofovir disoproksil fumarat içeren başka bir ilaçla birlikte eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile beraber uygulanmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir; Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması didanozine sistemikmaruziyette %40-60 artışa neden olur; bu da didanozine bağlı advers reaksiyonlar riskiniarttırabilir (bkz. bölüm 4.5). Ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz olayları seyrek olarakrapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin günlük 400 mg dozundabirlikte uygulanması, muhtemelen fosforile (yani etkin) didanozini arttıran intrasellüleretkileşimden dolayı, CD4 hücre sayımındaki anlamlı düşüşle ilişkilendirilmektedir. Tenofovirdisoproksil fumarat tedavisiyle birlikte uygulanan50 mg'lık azalmış didanozin dozajı, HIV -1 enfeksiyonu tedavisi için test edilen birkaç kombinasyondaki yüksek virolojik başarısızlıkoranları raporlarıyla ilişkilendirilmektedir.

Nükleozidler/nükleotidler ile üçlü tedavi

Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIV hastalarında yüksek oranda virolojikyetmezlik ve erken evrede direnç geliştiği rapor edilmiştir.

Yetişkinlerde böbrek ve kemik etkileri

Renal etkiler: Tenofovir, esas olarak böbreklerden atılır. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği, yüksek kreatinin,hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm4.8).

Renal İzleme

Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek fonksiyonunun da (kreatinin klerensi ve serum fosfat) ilkyılda her dört haftada bir ve ardından her üç ayda bir izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliğiriski olan hastalarda, daha önceden adefovir dipivoksil tedavisi sırasında böbreklerindesorunlar yaşayan hastalar dahil, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkat

edilmelidir.

5 / 41

Renal Yönetim

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir yetişkin hastada serum fosfat düzeyi < 1.5 mg/dl (0.48 mmol/1) veya kreatinin klerensi < 50 ml/dak olur ise, kan şekeri, kanda potasyumve idrarda şeker konsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrardeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi 50 ml/dak'nınveya serum fosfat düzeyi 1.0 mg/dl'nin (0.32 mmol/1) altına düşen yetişkin hastalardatenofovir disoproksil fumarat ile yapılan tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir.

Birlikte uygulama ve renal toksisite riski

Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç (örn. aminoglikozidler, amfoterisin B, foskamet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin) kullananhastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksilfumarat ve nefrotoksik ajanların eşzamanlı kullanımından kaçınılamazsa, böbrekfonksiyonları her hafta izlenmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat, böbrekte aynı yolakla organik anyon transporter (hOATl) 1 ve 3 ya da 4 MRP (örneğin sidofovir gibi nefrotoksik olduğu bilinen bir tıbbi ürün) tarafındansalgılanan tıbbi ürünleri alan hastalarda klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu böbrektaşıyıcısı (hOATl), tübüler sekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renaleliminasyonundan sorumlu olabilir. Sonuç olarak, eşzamanlı uygulandıklarında, bu ilaçlarınfarmakokinetiği değişebilir. Mutlaka gerekli olmadıkça, bu ilaçların eşzamanlı kullanımıönerilmez, fakat eşzamanlı kullanımları kaçınılmaz ise, böbrek fonksiyonları haftada birizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek bozukluğu

Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi < 80 ml/dak) yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratın renal güvenliliği yalnızca çok sınırlı derecede incelenmiştir.

Hemodiyaliz hastaları dahil, kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalar:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır.

Dolayısıyla, tenofovir disoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek bozukluğu(kreatinin klerensi < 30 ml/dak) bulunan ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalarda, tenofovirdisoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, doz aralığıayarlanmalı ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

iov.tr/Basvuru/EImza/Kontipl •

antiretroviral tedavi

görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubunda

6 / 41

kalça ve omurganın kemik mineral yoğunluğunda azalmalar gözlenmiştir. Omurganın kemik mineral dansitesindeki azalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindeki değişimler,144. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda daha büyüktür.Kalçanın kemik mineral dansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu grupta anlamlı orandadaha büyüktür. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemik anormallikleriaçısından kırık riski artmamıştır. Kemik anormallikleri (seyrek olarak kırıklara sebep olan)proksimal böbrek tübülopatisi ile ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer kemikanormalliklerinden şüpheleniliyorsa ya da tespit edildi ise, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasvonda böbrek ve kemik etkileri

Kemik ve böbrek toksisitesinin uzun süreli etkileri ile ilişkili belirsizlikler bulunmaktadır. Ayrıca, böbrek toksisitesinin geri döndürülebilirliği tam olarak doğrulanamamaktadır. Bunedenle, tedavisinin fayda/risk dengesinin vaka bazında yeteri kadar değerlendirilebilmesi,tedavi sırasında uygun izlemeye karar verilmesi (tedaviden çekilme kararı dahil) ve takviyeihtiyacının düşünülmesi için multidisipliner bir yaklaşım önerilmektedir.

Böbrek etkileri

GS-US-104-0352 klinik çalışmasında HIV-1 ile enfekte olmuş ila < 12 yaşındaki pediyatrik hastalarda proksimal renal tübülopati ile tutarlı böbrekle ilgili advers olaylar rapor edilmiştir(bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

Renal izleme

Yetişkinlerde olduğu gibi renal fonksiyon (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedavi öncesinde değerlendirilmeli ve tedavi sırasında izlenmelidir (yukarıda anlatılmıştır).

Renal yönetim

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir pediyatrik hastada serum fosfat düzeyinin < 3.0 mg/dL (0.96 mmol/l) olduğu doğrulanırsa, kandaki potasyum ve idrardaki glukozkonsantrasyonlarının ölçümü dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde yenidendeğerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8, proksimal tübülopati). Renal anormalliklerdenşüphelenilirse veya renal anormallikler saptanırsa, tenofovir disoproksil fumarat tedavisininkesilmesinin göz önünde bulundurulması için bir nefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Birlikte uygulama ve böbrek toksisite riski

Yetişkinlerle aynı öneriler geçerlidir (yukarıda anlatılmıştır).

Böbrek bozukluğu

Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı

7 / 41

böbrek bozukluğu geliştiren pediyatrik hastalarda durdurulmalıdır.

Kemik etkileri

VEFORİX kemik mineral dansitesinde azalmaya sebebiyet verebilir. Tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili kemik mineral dansitesindeki değişikliklerin uzun dönemdeki kemik sağlığıve gelecekteki oluşabilecek kırıklar hakkındaki etkileri halihazırda bilinmemektedir (bkz.Bölüm 5.1). Kemik anormallikleri saptanırsa veya kemik anormalliklerinden şüphelenilirse,bir endokrinolog ve/veya nefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Karaciğer hastalığı:

Karaciğer transplant hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır.

Tenofovir disoproksil fumaratın dekompanse karaciğer hastalığı olan HBV hastalarında ve Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru > 9 olan HBV hastalarında etkililik ve güvenlilik verilerikısıtlıdır. Bu hastalar hepatik veya renal advers reaksiyonları deneyimleme açısından dahayüksek risk teşkil edebilirler. Bu yüzden, bu hasta popülasyonunda hepatobiliyer ve renalparametreler yakından izlenmelidir.

Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri: Kronik hepatit B'deki spontan alevlenmeler, nispeten yaygın ve geçici olarak artan serum ALT seviyeleri ile karakterizedir. Antiviral tedaviyebaşlandıktan sonra, bazı hastalarda serum ALT seviyeleri artabilir (bkz. bölüm 4.8).Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT seviyelerindeki artışa, genellikleserum bilirubin konsantrasyonunda artış veya karaciğer dekompansasyonu eşliketmemektedir. Sirozlu hastalar hepatit alevlenmesi ardından karaciğer dekompansasyonu içindaha yüksek bir risk altında olabilir ve bu nedenle tedavi süresince yakından izlenmelidir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin kötüleşmesi: Tenofovir disoproksil fumarat dahil hepatit B tedavisinin kesilmesi, şiddetli akut hepatit kötüleşmeleriyle ilişkili olabilir. Tedavisonrası alevlenmeler genellikle HBV DNA'sının artmasıyla ilişkilendirilmektedir veçoğunluğunun kendini sınırladığı görülmektedir. Karaciğer fonksiyonu, Hepatit B tedavisininkesilmesinden sonra en az 6 ay boyunca tekrar eden aralıklarla klinik ve laboratuvar takibi ileizlenmelidir. Tenofovir disoproksil fumaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuşhastalar, tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvartakibi açısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanmasıgerekli görülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrasıhepatitin kötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden anti- hepatit Btedavisinin kesilmesi önerilmez.

Bu bel adresiı

ve bazen de ölümcüldür.

8 / 41

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon: Hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkililiği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

HIV-1 ve hepatit B ile ko-enfeksiyon: Tenofovir disoproksil fumarat, HIV/hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riskinden dolayı, yalnızca uygun antiretroviralkombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanılmalıdır. Kronik etkin hepatit dahil olmaküzere önceden var olan karaciğer disfonksiyonu bulunan hastaların, antiretroviralkombinasyon tedavisi (CART) sırasında, karaciğer fonksiyonu anormalliklerinin sıklığındaartış görülmektedir ve bu durum, standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalardakaraciğer hastalığında kötüleşme kanıtı varsa, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesidüşünülmelidir. Ancak, ALT'deki artışların, tenofovir tedavisi sırasında HBV klerensinin birparçası olabileceği unutulmamalıdır.

Lipodistrofi

HIV ile enfekte olmuş hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçları şu andabilinmemektedir. Bu durumun mekanizması hakkındaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ileproteaz inhibitörleri ve lipoatrofi ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında birbağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofi riski, ilerlemiş yaş gibi

adresibreyselı fütarl§r,eMzuitr(§üreiı _a afltifetravıraktisavlğrfiiibk fca _afeaglıxllktö|5efesve3mei^^k bozukluklar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fiziksel

9 / 41

belirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerinin ölçümüne dikkat edilmelidir. Lipid bozuklukları, klinik olarak uygun şekilde tedaviedilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofi riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş, HIV ile enfektehastalardan elde edilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikteuygulandığında, stavudine göre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofı riskinin dahadüşük olduğunu göstermiştir.

Mitokondriyal disfonksivon

Nükleozid ve nükleotid analoglarınm,

in vitroin vivoİn uteroİn utero

olarak nükleozid ve nükleotid analoglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIVnegatif çocukların, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomlarıngörülmesi durumunda olası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu açısından tam olarakincelenmelidirler. Bu bulgular, HlV'in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcutantiretroviral tedavi kullanım kurallarını etkilemez.

İmmün Reaktivasyon Sendromu: Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcı sırasında, ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veyarezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinikdurumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu reaksiyonlar,tedavinin (CART) başlamasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarlailgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonları ve

Pneumocystis jiroveci

pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli vegerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı gibi) immün reaktivasyon endikasyonunda meydana geldiği rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıcakadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydanagelebilmektedir.

osteonekroz vakaları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı,eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almalarıtavsiye edilmelidir.

Yaşlılar

Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

VEFORİX, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacıalmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

İn vitro

deneylerin sonuçlarına ve tenofovirin bilinen eliminasyon yoluna dayanılarak, diğer tıbbi ürünler ile tenofoviri içeren CYP450 etkileşimlerinin potansiyelinin düşük olduğusöylenebilir.

Eşzamanlı kullanımı önerilmeyen ilaçlar

VEFORİX, tenofovir disoproksil fumarat içeren başka herhangi bir tıbbi ürünle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

VEFORİX, adefovir dipivoksille eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Didanozin

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve Tablo 1).

Renalyoldan elimine edilen tıbbi ürünler

Tenofovir esasen böbreklerden elimine edildiğinden, tenofovir disoproksil fumaratın böbrek fonksiyonunu azaltan veya transportırproteinleri hOAT 1, hOAT 3 veya MRP 4 (örn.sidofovir) aracılığıyla etkin tübüler sekresyon için rekabet eden tıbbi ürünlerle birlikteuygulanması tenofovirin ve/veya birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin serum konsantrasyonlarınıarttırabilir.

pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2 örnek olarak verilebilir, ancak örnekler bunlarla sınırlı değildir (bkz. bölüm 4.4).

Takrolimus böbrek fonksiyonunu etkileyebildiğinden, tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulandığında yakından izlenmesi önerilir.

Diğer etkileşimler

Tenofovir disoproksil fumarat ve proteaz inhibitörleri ile proteaz inhibitörleri dışındaki antiretroviral ajanlar arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo l'de sıralanmaktadır (artış “t” ile,düşüş “I” ile, değişim olmamas “o-”ile, günde iki kez “b.i.d.” ile ve günde bir kez “q.d.” ilegösterilmektedir).

Tablo 1: Tenofovir disoproksil fumarat ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Diğer tıbbi ürünlerle yürütülen çalışmalar

Tenofovir disoproksil fumarat emtrisitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, sakinavir (ritonavir takviyeli), metadon, ribavirin, rifampisin, takrolimus veya hormonalkontraseptif norgestimat/etinil estradiol ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlıfarmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.

Yiyecek tenofovirin biyoyararlanımını arttırdığından tenofovir disoproksil fumarat yiyecekle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hormonal ilaçlarla etkileşime ilişkin bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda tenofovir disoproksil kullanımı için herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları (bkz. bölüm 5.3) doğumdan sonra gebelik / embriyonal/ fetal gelişim / doğum ya da gelişimi için doğrudan ya da dolaylı zararlı etkilergöstermemektedir.

Gebe kadınlardaki makul sayıdaki (300 ila 1000 gebelik sonucu) veriler tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili herhangi bir malformasyon veya fötal/neonatal toksisite varlığıgöstermemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermemiştir,(bkz. Bölüm 5.3). Gebelik sırasında, gerekli görülmesi halinde, tenofovir disoproksil fumaratkullanımı göz önünde bulundurulabilir.

Laktasyon dönemi

Tenofovirin anne sütüne geçtiği gösterilmiştir. Yenidoğanda/infantlarda tenofovirin etkilerine ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. VEFORİX ile tedavi esnasında emzirmenindurdurulması gerekmektedir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV ve HBV bulaşmasını engellemek için, HIV ve HBV ile enfekte kadınların bebeklerini emzirmemeleri gerekmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tenofovir disoproksil fumarat'ın üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi hakkında kısıtlı klinik

veri üzerinde zararlı etkilerin varlığını göstermemiştir.

14 / 414.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi raporedildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Aşağıda belirtilen advers etkiler HIV ve HBV hastalarının dahil olduğu klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası deneyime aittir. Sıklıklar çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000) veya “bilinmiyor” (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olaraktanımlanmaktadır. Çünkü pazarlama sonrası gözlemlerle tespit edilen olaylar, bilinmeyenbüyüklükte bir popülasyondan hasta olarak rapor edildiğinden, sıklık tahminleriyapılamayabilir.

Güvenlilik profilinin özeti

HIV-1 ve hepatit B:

Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, kimi zaman kemik anormalliklerine yol açan (nadiren kırıklara katkı yapan), seyrek görülen böbrek bozukluğu,böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) olayları raporedilmiştir. VEFORİX alan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm4.4).

HIV-1:

Hastaların yaklaşık üçte birinin, diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sonrasında advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir.Bu reaksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddette gastrointestinal olaylardır. Tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1'i, gastrointestinal olaylara bağlıolarak tedaviyi bırakmıştır.

Tenofovir disoproksil fumarat ile laktik asidoz, steatozla ve lipodistrofıyle birlikte şiddetli hepatomegali ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8

Belirli advers reaksiyonlarınaçıklaması).

Advers reaksiyon riskini arttırabileceğinden, VEFORİX ile didanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül de olabilen pankreatit ve laktik asidoz vakalarıseyrek olarak rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Hepatit B:

Hastaların yaklaşık dörtte birinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin ardından, çoğu hafif ciddiyette advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. HBV enfektehastalarda yapılan klinik çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumarata karşı en sık meydana

gelen advers reaksiyon bulantıdır (%5.4).

15 / 41

Tedavi alan hastalarda ve hepatit B tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmesi rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Tenofovir disoproksil fumarat için advers reaksiyon değerlendirmesinde klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen veriler esas alınmıştır. Tüm advers reaksiyonlarTablo l'de sunulmaktadır.

HIV-1 klinik çalışmaları:

Advers reaksiyonların HIV-1 klinik çalışma verilerinden değerlendirilmesi4 hafta süreyle diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halindetenofovir disoproksil fumarat (n = 443) veya plasebo (n =10) tedavisi alan, tedavideneyimine sahip 653 hastadaki iki çalışmada ve ayrıca daha önce tedavi görmemiş 600hastanın 144 hafta süreyle lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde45 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) (n =99) veya stavudin (n = 301) tedavisi aldığı bir çift-körkarşılaştırmalı kontrollü çalışmada edinilen deneyime dayanmaktadır.

Hepatit B klinik çalışmaları:

HBV klinik çalışması verilerinden advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, esasen kronik hepatit B'li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641yetişkin hastanın, 48 hafta süreyle günde45 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n =426) veya günde 10 mg adefovir dipivoksil (n =15) tedavisi aldığı çift kör, karşılaştırmalı,kontrollü iki çalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır.88 hafta boyunca sürekli tedaviile gözlenen advers reaksiyonlar, tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profiliyletutarlıdır.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profili, yetişkin hastaların 48 haftaboyunca tenofovir disoproksil fumarat (n = 45) veya emtrisitabin artı tenofovir disoproksilfumarat (n = 45) veya entekavir (n =2) tedavisi aldığı çift kör, aktif kontrollü çalışmadadeğerlendirilmiştir (GS-US-174-0108).

Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, hastaların %7'si bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır; hastaların %9'u 48. haftaya kadar serum kreatininde > 0.5 mg/dl'likdoğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde < mg/dl'lik doğrulanmış düşüş yaşamıştır;birleştirilmiş tenofovir içeren kollar ile entekavir kolu arasında istatistiksel olarak anlamlıfarklar görülmemiştir. 168 haftadan sonra, tenofovir disoproksil fumarat grubunun %16'sı(7/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun %4'ü (2/45) ve entekavirgrubunun %14'ünde (3/22) tolere edilebilirlik düşük bulunmuştur. Tenofovir disoproksilfumarat grubunun %13'ü (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun

adresi%13oürc(6/45i)ir.Y©veffltâfc&vii£ ig£ubwnu9nı%.9)(ttnâaı₁i^2*k£sıerum aMeataıadşp > ıSıAsmgıdLokk

16 / 41

doğrulanmış artış veya < mg/dL'lik doğrulanmış serum fosfat düzeyi görülmüştür.

168 haftada, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan bu hasta popülasyonda ölüm oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %13 (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksilfumarat grubunda %11 (5/45) ve entekavir grubunda %14 (3/22) olmuştur. Hepatosellülerkarsinom oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %18 (8/45), emtrisitabin artı tenofovirdisoproksil fumarat grubunda %7 (3/45) ve entekavir grubunda %9 (2/22) olmuştur.

Başlangıç Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru yüksek olan gönüllülerin ciddi advers olay geliştirme riski daha yüksek olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalar:

Lamivudine dirençli80 hastanın 96 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n= 141) veya emtrisitabin/tenofovir disoproksilfumarat (n= 139) tedavisi aldığı randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121)tenofovir disoproksil fumarata karşı herhangi bir yeni advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Tedaviyle şüpheli (en azından olası) ilişkisi bulunan advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalanciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Sıklıklar çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10),yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000) veya çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Tablo: Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayanılarak tenofovir disoproksil fumaratla ilişkilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Sıklık Tenofovir disoproksil fumarat Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Çok yaygın: hipofosfatemi1 Yaygın olmayan: hipokalemi1 Seyrek: laktik asidoz3 Sinir sistemi bozuklukları: Çok yaygın: baş dönmesi Yaygın: baş ağrısı Gastrointestinal bozukluklar: Çok yaygın: ishal, kusma, bulantı Yaygın: karın ağrısı, karında şişkinlik, gaz Yaygın olmayan: Pankreatit3 Hepatobiliyer bozukluklar: Yaygın: transaminazlarda arij.ş nzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol sinden kontrol edilebilir. Güvenlit Seyrek: \t3 i • hepatik steatoz3, hepatit

17 / 41

² Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetimle tanımlanmış, fakat randomize kontrollüklinik çalışmalarda veya tenofovir disoproksil fumarat genişletilmiş erişim programındagözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, randomize kontrollü çalışmalarda ve genişletilmiş erişimprogramında (n=7319) tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan toplam hasta sayısınadayalı bir istatistiksel hesaplamadan tahmin edilmiştir.

³ Daha fazla ayrıntı için bkz. bölüm

4.8 Seçilen advers reaksiyonların açıklaması.

Seçilen advers reaksiyonların açıklamasıHIV-1 ve hepatit B:

Böbrek bozukluğu:Güvenlilikprofilinin özeti).

HIV-1:

Didanozinle etkileşim:

Didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olarak didanozine bağlı advers reaksiyon riskini arttırabileceği için, tenofovir disoproksil fumarat iledidanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan pankreatitve laktik asidoz olayları seyrek olarak rapor edilmiştir.

Lipidler, lipodistrofi ve metabolik anormallikler:

Antiretroviral kombinasyon tedavisi, rieli&eridemi, hiperkolesterolemi. insülin .direnci, , hiperglisemi ,ve hiperlaktatemi «gibi

sayılı Elektronik iniz a Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Dokuman nttp://eDs.titck.gov.tr/Basvuru/Elmza/KontroI

18 / 41

Antiretroviral kombinasyon tedavisi, HIV hastalarında periferal ve fasiyal subkütan yağ kaybı, intra-abdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofısi ve dorsoservikal yağ birikimi(buffalo hörgücü) dahil vücut yağının yeniden dağılımı ile (lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir(bkz. bölüm 4.4).

Lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollübir klinik çalışmada, tenofovir disoproksil alan hastalar, stavudin alan hastalara kıyasla çokdaha düşük lipodistrofi insidansı göstermiştir. Tenofovir disoproksil fumarat kolu da,karşılaştırma koluna kıyasla, trigliserid ve toplam kolesterolde anlamlı oranda daha küçükortalama artışlar göstermiştir.

İmmün reaktivasyon sendromu:

Antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntıfırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmünbozukluklar da (Graves hastalığı gibi) rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıcakadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydanagelebilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Osteonekroz:

Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti olanhastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Laktik asidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali:

Nükleozid analoglarının kullanımı ile birlikte genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Semptomatikhiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla yükselenaminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviye sonverilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Hepatit B:

Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri:

Daha önce nükleozid almamış hastalardaki çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumaratla tedavi edilen hastaların %2.6'sında tedavisırasında ULN'nin (normalin üst limiti) > 10 katı ve başlangıç değerinin > katı olan ALTyükselmeleri görülmüştür. ALT yükselmelerinin başlangıcına kadar geçen medyan süre 8haftadır; bunlar, kesintisiz tedaviyle düzelmiştir ve vakaların çoğunluğunda, ALTyükselmesinden önce veya ALT yükselmesiyle aynı anda görülen viral yükteki > logıokopya/ml'lik düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodikolarak izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

19 / 41

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri:

HBV ile enfekte hastalarda, HBV tedavisi kesildikten sonra hepatit alevlenmelerine ilişkin klinik kanıt ve laboratuvar kanıtıgörülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Diğer özelpopülasyonlar:

Pediatrik popülasyon:

HIV-1: Advers reaksiyonların değerlendirilmesi HIV-1 ile enfekte olmuş diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde 48 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n=45) ya daplacebo (n=42) ile tedavi alan 87 adolesan (12 ila 18 yaş arası) hastanın katıldığı birrandomize çalışma (GS-US_104-0321 çalışması) baz alınarak yapılmıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Pediyatrik hastalarda - kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalmalar rapor edilmiştir. HIV-1 ile enfekte adolesanlarda, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur. HIV-1 ile enfekte çocuklarda, tenofovir disoproksil fumarata geçen gönüllülerde gözlenen KMY Z skorları stavudin veyazidovudin içeren rejimde kalan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve5.1).

GS-US-104-0352 çalışmasında (medyan maruziyet 104 hafta) tenofovir disoproksil fumarat alan 89 hastadan (2 ila < 12 yaş) 4 hasta, proksimal renal tübülopati ile tutarlı adversreaksiyonlar nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır.

Kronik hepatit B: Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 72 hafta süreyle45 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 52) veya plasebo (n = 54) tedavisi alan kronikhepatit B'li 106 pediyatrik hastada (12 ila < 18 yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışma(GS-US-174-0115 çalışması) esas alınmaktadır. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi alanpediyatrik hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde yürütülen tenofovirdisoproksil fumarat klinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

HBV ile enfekte adolesanlarda KMY'de azalmalar gözlenmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla dahadüşük olmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Yaşlılar:

Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Tenofovir disoproksil fumarat renal toksisiteye neden

Control i

renal

fonksiyonun yakından izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.2). Böbrek bozukluğu olan

20 / 41

pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil hamaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekemektedir

([email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite belirtileri için izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3) ve gereken şekilde standart destek tedavisi uygulanmalıdır.

Tenofovir, hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; tenofovirin medyan hemodiyaliz klerensi 134 ml/dak'dır. Tenofovirin peritoneal diyaliz ile eliminasyonu araştırılmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral, nukleozid ve nukleotid ters transkriptaz inhibitörleriATC kodu: J05AF07

Etki Mekanizması ve farmakodinamik etki

Tenofovir disoproksil fumarat, ön ilaç olan tenofovir disoproksilin fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan etkin maddetenofovire dönüştürülür. Tenofovir daha sonra yapısal olarak eksprese edilen hücreselenzimler aracılığıyla aktif metaboliti olan tenofovir difosfata dönüştürülür. Tenofovirdifosfatın intrasellüler yarı-ömrü, aktive periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler)10 saat, dinlenme halindeki periferik kan mononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovirdifosfat, doğal deoksiribonükleotid substratı ile doğrudan bağlanma yarışmasına girerek HIV-1 revers transkriptaz ve HBV polimerazları inhibe eder ve DNA'ya girdikten sonra DNAzincirini sonlandırır. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar a, P ve y'nın zayıf birinhibitörüdür. 300 pmol/l'ye kadar olan konsantrasyonlardaki tenofovir,

in vitro

tayinlerde,mitokondriyal DNA sentezi ya da laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etkigöstermemiştir.

HIV ile ilgili veriler

Bu be adresi

te#-F$70sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak-imzalanmıştır. Doküman http://ebs.-jtitck.2pv.tr/Basvuru/EImza/Kontr0k/-.TOmârnrmMmfeh21 / 41

pmol/l, PBMC'lerdeki primer HIV-1 alt tip B izolatlarına karşı ise 1.1 ıımol/l'dir. Tenofovir ayrıca HIV-1 alt tipleri A, C, D, E, F, G ve O'ya ve primer monosit/makrofaj hücrelerindeHIVBaL'a karşı etkindir. Tenofovir, MT-4 hücrelerinde 4.9 ^mol/l'lik IC50 ile HIV-2'ye karşı

in vitro

aktivite gösterir.

Direnç:in vitro

olarak ve bazı hastalarda seçilmiştir (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik).K65R mutasyonunu barındıran suşları bulunan, daha önce antiretroviral almış hastalardatenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Daha önce tedavi almış hastalardaki klinik çalışmalarda, nükleozid inhibitörlerine dirençli HIV-1 suşlarına karşı45 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) anti-HIV aktivitesideğerlendirilmiştir. Sonuçlar, HIV'leri M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonunuiçeren, timidin analoguyla ilişkili 3 veya daha fazla mutasyonu (TAM) eksprese edenhastaların,45 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine cevaplarının azaldığınıgöstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratın tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki etkisi, tedavi deneyimine sahip, HIV-1 ile enfekteyetişkinlerdeki 48 haftalık ve 144 haftalık çalışmalarda gösterilmiştir.

GS-99-907 çalışmasında, tedavi deneyimine sahip 550 yetişkin hasta, plasebo veya45 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile4 hafta tedavi edilmiştir. Başlangıçtaki ortalamaCD4 hücre sayımı 427 hücre/mm³, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 3.4log10 kopya/ml (hastaların %78'inin 5,000 kopya/ml'den az viral yükü vardır) ve önceki HIVtedavisi süresi ortalama 5.4 yıldır.53 hastadan alınan HIV izolatlarının başlangıç genotopikanalizi, hastalarının %94'ünde nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili HIV-1direnç mutasyonlarının bulunduğunu, %58'inde proteaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlarbulunduğunu ve %48'inde non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkilimutasyonlar bulunduğunu ortaya koymuştur.

24. haftada, log10 plazma HIV-1 RNA düzeylerindeki başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişim (DAVG24), plasebo ve45 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alankişiler için -0.03 log10 kopya/ml ve -0.61 log10 kopya/ml'dir (p < 0.0001). CD4 sayımı için4.haftada (DAVG24) başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişimde45 mg tenofovirdisoproksil lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmüştür (245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) için +13 hücre/mm³'e karşı plasebo için -11 hücre/mm³, p değeri

Bu belge S(j7j adresinden'

______________'I..

48 hafta boyunca sürmüştür (DAVG48 -0.57 log10 kopya/ml'dir, HIV-1 RNA düzeyi 400 veya 50 kopya/ml'nin altında

22 / 41

olan hastaların oranı sırasıyla %41 ve %18'dir).45 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile tedavi edilen sekiz hasta (%2) ilk 48 hafta içinde K65R mutasyonu geliştirmiştir.

GS-99-903 çalışmasının 144 haftalık, çift-kör, etkin madde kontrollü fazında, antiretroviral tedavi görmemiş, HIV-1 ile enfekte hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyonhalinde kullanıldığında stavudine karşı45 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak)etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı,79hücre/mm³'tür, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 4.91 log10 kopya/ml'dir,hastaların %19'unda semptomatik HIV-1 enfeksiyonu ve %18'inde AIDS vardır. Hastalarbaşlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımına göre gruplandırılmıştır. Hastaların %43'ününbaşlangıçtaki viral yükü > 100,000 kopya/ml'dir ve %39'unun CD4 hücre sayımı <00hücre/ml'dir.

Tedavi amaçlı analize göre (eksik veriler ve antiretroviral tedavide (ART) değişiklik başarısızlık olarak düşünülmektedir), 48 haftalık tedavide HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/mlve 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı45 mg tenofovir disoproksil fumaratkolunda sırasıyla %80 ve %76 iken, bu oranlar stavudin kolunda %84 ve %80'dir. 144.haftada, HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı,245 mg tenofovir disoproksil (fiımarat olarak) kolunda sırasıyla %71 ve %68 iken, bu oranstavudin kolunda %64 ve %63'tür.

48 haftalık tedavide HIV-1 RNA ve CD4 sayımında başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer olmuştur (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) vestavudin gruplarında sırasıyla -3.09 log10 ve -3.09 log10 kopya/ml; +169 ve +167 hücre/mm³).144 haftalık tedavide, başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzerkalmıştır (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarında sırasıyla-3.07 ve -3.03 log10 kopya/ml; +263 ve +283 hücre/mm³). Başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4sayımından bağımsız olarak,45 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine tutarlıbir cevap elde edildiği görülmüştür.

Tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalarda, etkin tedavi grubuna göre hafif yüksek oranda K65R mutasyonu oluşmuştur (%2.7 karşı %0.7). K65R bulunan tüm vakalardaefavirenz veya lamivudin direnci mutasyon oluşumundan önce vardır veya mutasyonoluşumuyla birlikte ortaya çıkmıştır.45 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolundasekiz hastada K65R'yi gösteren HIV vardır, bunlardan 7'si tedavinin ilk 48 haftasında vesonuncusu 96. haftada meydana gelmiştir. 144. haftaya kadar başka hiçbir K65Rgözlenmemiştir. Hem genotipik hem de fenotipik analizlerden, tenofovire karşı dirence ilişkinbaşka yollar olduğuna dair herhangi bir kanıt elde edilmemiştir.

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : laklUZmxXYnUyQ3NRSHY3SHY3ZmxX

23 / 41

HBV ile ilgili veriler

İn vitro HBVantiviral aktivitesi:in vitro

antiviral aktivitesi HepG2.2.15 hücre dizisinde değerlendirilmiştir. Tenofovire yönelik EC50 değerleri 0.14 ila 1.5pmol/1 aralığındadır, CC50 (%50 sitotoksisite konsantrasyonu) değerleri > 100 pmol/l'dir.

Direnç:ilişkili hiçbir HBV mutasyonu

tanımlanmamıştır (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). Hücre esaslı tayinlerde, lamivudin vetelbivudine direnç ile ilişkili rtV173L, rtL180M ve rtM204I/V mutasyonlarını eksprese edenHBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0.7 ila 3.4 katı arasında değişen bir duyarlılıkgöstermiştir. Entekavire direnç ile ilişkili rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V vertM250V mutasyonlarını eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0.6 ila

6.9 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Adefovir ile ilişkili direnç mutasyonlarırtA181V ve rtN236T'yi eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün.9 ila10 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. rtA181T mutasyonunu içeren virüslertenofovire duyarlı kalmıştır; EC50 değerleri doğal tip virüsün 1.5 katıdır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratın faydasının gösteriminde, önceki tedavinin başarısız olduğuna dair klinik kanıt bulunan kompanse karaciğer hastalığı olan, HBeAg pozitif ve HBeAg negatifkronik hepatit B'li yetişkinlerdeki cevaplar esas alınmaktadır.

Tedavi edilen hastalar, daha önce hiç tedavi almamış, daha önce lamivudin almış, daha önce adefovir dipivoksil almış ve başlangıçta lamivudine ve/veya adefovir dipivoksile dirençmutasyonları olan hastaları içermiştir. Ayrıca, kompanse hastalarda da histolojik cevaplaradayanarak fayda gösterilmiştir.

48 haftada kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda edinilen deneyim (GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103): Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile adefovir dipivoksilin karşılaştırıldığı iki randomize, faz 3 çift körçalışmadan 48 hafta boyunca elde edilen sonuçlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. GS-US-174-0103 çalışması HBeAg pozitif66 (randomize ve tedavi edilmiş) hastadagerçekleştirilirken, GS-US-174-0102 çalışması HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 375(randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilmiştir.

Bu çalışmaların her ikisinde de, tenofovir disoproksil fumarat, tam cevap birincil etkililik bitiş noktası açısından (HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fıbrozunda kötüleşmeolmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az puanlık iyileşme olaraktanımlanmaktadır) adefovir dipivoksilden anlamlı oranda üstündür.45 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) tedavisi ayrıca, adefovir dipivoksil 10 mg tedavisiyle

m http://ebs.titpk.goy.tr/Basvum/EImza/Koatrol1

olan, anlamlı oranda daha fazla hastayla ilişkilendirilmiştir. Her iki tedavide de, 48. haftada histolojik cevap (Knodell

24 / 41

fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır) açısından benzer sonuçlar elde edilmiştir (bkz. Tablo 1).

GS-US-174-0103 çalışmasında, 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubunda adefovir dipivoksil grubuna göre anlamlı oranda daha fazla hasta normal değerlerine dönmüş ALTdüzeylerine sahiptir ve HBsAg kaybına ulaşmıştır (bkz. Tablo 3).

Tablo 3. Kompanse HBeAg negatif ve HBeAg pozitif hastalarda 48. haftadaki etkililik parametreleri

174-0102 Çalışması (HBeAg Negatif) 174-0103 Çalışması (HBeAg Pozitif) Parametre 245 mg tenofovirdisoproksil(fumarat olarak)n=50 10 mg adefovirdipivoksiln= 125 245 mg tenofovirdisoproksil(fumarat olarak)n= 176 10 mg adefovirdipivoksiln= 90 Tam Cevap (%)a 71* 49 67* 12 Histoloji Histolojik Cevap (%)b 72 69 74 68 Başlangıca HBV DNA azalmasıc (logıo kopya/ml) -4.7* -4.0 -6.4* -3.7 HBV DNA (%) < 400 kopya/ml (< 69 IU/ml) 93* 63 76* 13 ALT (%) Normalize ALTc 76 77 68* 54 Seroloji (%) HBeAg Kaybı/ Serokonversiyon Geçerli değildir Geçerli değildir 22/21 18/18 HBsAg Kaybı/ Serokonversiyon 0/0 0/0 3*/l 0/0

* adefovir dipivoksile karşı p < 0.05,

^a Tam cevap, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az puanlık iyileşme olaraktanımlanmaktadır, ^b Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvarskorunda en az puanlık iyileşme, ^c Başlangıçtaki HBV DNA'sına göre medyan değişimyalnızca başlangıçtaki HBV DNA'sı ve tayinin saptanabilirlik limiti (LOD) arasındaki farkı

adresiy&nsfffiy ^{edi le}ALT^üvnörWâl^,izksy0nutiunyⁿanalpzfflde 'kellamlafr ^: pop®asyon&^<2yal8gzca^H'ALT^xsi25 / 41

başlangıçta ULN'nin üzerinde olan hastalar dahildir.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile karşılaştırıldığında HBV DNA düzeyleri saptanamayan (< 169 kopya/ml [<9 IU/ml]; Roche Cobas Taqman HBV tayinininölçüm limiti), anlamlı oranda daha fazla hasta ile ilişkilendirilmiştir (sırasıyla GS-US-174-0102 çalışması; %91, %56 ve GS-US-174-0103 çalışması; %69, %9).

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmaları birleştirildiğinde, başlangıçta nükleozid deneyimi olan (n=51) ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş (n=375) hastalar ile ALT'sinormal (n=21) ve anormal (n=405) olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisineverilen cevap karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Nükleozid deneyimi olan 51 hastadan 49'uönceden lamivudinle tedavi edilmiştir. Nükleozid deneyimi olan hastaların %73'ü ve dahaönce nükleozid tedavisi görmemiş hastaların %69'u tedavide tam cevaba ulaşmıştır; nükleozidtedavisi almış hastaların %90'ı ve daha önce nükleozid deneyimi olmayan hastaların %88'i, <400 kopya/ml'lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır. Başlangıçta ALT'si normal hastalarıntamamı ve başlangıçta ALT'si anormal hastaların %88'i < 400 kopya/ml'lik HBV DNAsupresyonuna ulaşmıştır.

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında 48 haftayı geçen deneyim:

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında, 48 hafta çift kör tedavi gördükten sonra (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 10 mg adefovir dipivoksil), hastalar açık etiketlitenofovir disoproksil fumarat tedavisinde hiçbir kesinti olmadan devam etmiştir. GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında sırasıyla hastaların %78'i ve %65'i çalışmaya88.haftaya kadar devam etmiştir.

96., 144., 192. ve40. haftada, viral supresyon, biyokimyasal ve serolojik cevaplar kesintisiz tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle korunmuştur (bkz. aşağıdaki Tablo 4 ve 5).

Tablo 4: Kompanse HBeAg negatif hastalarda açık etiketli tedavinin 96., 144. 192.40. ve88 haftasındaki etkililik parametreleri

174-0102 Çalışması (HBeAg negatif)

Parametrea Tenofovir disoproksil45 mg (fumarat olarak)n =50 10 mg adefovir dipivoksilden45 mg tenofovir disoproksile (fumaratolarak) geçişcn = 125 Hafta 96b 144e 192g 240i 288l 96c 144f 192h 240j 288m HBV DNA (%) <400 kopya/ml elge 5070 savılı Elektronik ir si(<69 IUml)b 90 ıza Kanuni ;nli elektro 87 ı uyarınca e lik imza as 84 lektronik ol ı ile aynıdi: 83 arak imzak . Doküman 80 nmıştır. Do m doğrulan 89 küman http ta kodu : İt 88 ://ebs.titck. klUZmxX 87 ^ov.tr/Basv YnUyQ3NI 84 ıru/EImza/1 .SHY3SHY 84 kontrol 3ZmxX

26 / 41

ALT (%) Normalize ALTd	72	73	67	70	68	68	70	77	76	74
Seroloji (%) HBeAg kaybı /	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a
serokonversiyonu HBsAg kaybı /	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	M O o	1/1n
serokonversiyonu

Uzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Analizi) dayanılarak -88. haftayı tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktasından dolayı88.haftadan önce herhangi bir zamanda çalışmadan ayrılan hastalar da paydaya eklenir.^b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli.^c 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovirdisoproksil fumarat.

^d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'nin üzerinde olan hastalar dahildir.

^e 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli. ^f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovirdisoproksil fumarat.

^g 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiketli. ^h 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovirdisoproksil fumarat.

ⁱ 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli. ^j 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovirdisoproksil fumarat.

^k Bu gruptaki bir hasta,40. hafta vizitinde ilk kez HBsAg negatif hale gelmiştir ve verilerin kesildiği tarihte çalışmaya devam etmiştir. Ancak bu gönüllünün HBsAg kaybı sonraki vizittenihayet doğrulanmıştır.

^l 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından40 haftalık açık etiketli. ^m 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından40 haftalık açık etiketli tenofovirdisoproksil fumarat.

ⁿ Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden

sonra toplanan verilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM-) dayanan kümülatif

yüzdelerdir.

n/a = uygulanamaz.

27 / 41

Tablo 5: Kompanse HBeAg pozitif hastalarda açık etiketli tedavinin 96, 144, 192,40 ve88. haftasındaki etkililik parametreleri

174-0103 Çalışması (HBeAg pozitif) Parametrea Tenofovir disoproksil45 mg (fumarat olarak) n — 1 7 A 10 mg adefovir dipivoksilden45 mg tenofovir disoproksile (fumaratolarak) geçişc n = 90 Hafta 96b 144e 192h 240> 288m 96c 144f 192i 240k 288n HBV DNA (%) <400 kopya/ml (<69 IU/ml) 76 72 68 64 61 74 71 72 66 65 ALT (%) Normalize ALTd 60 55 56 46 47 65 61 59 56 57 Seroloji (%) HBeAg kaybı / 26/ 29/ 34/ 38/ 37/ 24/ 33/ 36/ 38/ 40/31 serokonversiyonu 23 23 25 30 25 20 26 30 31 HBsAg kaybı / 5/ 8/ 11/ 11/ 12 6/ 8/ 8/ 10/ 11/10! serokonversiyonu 4 6g 8g 8l /8l 5 7g 7g 10l

Uzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Analizi) dayanılarak -88. haftayı tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktasından dolayı88.haftadan önce herhangi bir zamanda çalışmadan ayrılan hastalar da paydaya eklenir.^b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli.^c 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovirdisoproksil fumarat.

^d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'nin üzerinde olan hastalar dahildir.

^e 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli. ^f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovirdisoproksil fumarat.

^g Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin dahil edildiği Kaplan Meier analizine (KM-ITT) dayanan kümülatifyüzdelerdir.

^h 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiketli. ⁱ 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovirdisoproksil fumarat.

^j 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli. ^k 48 haftalık çift, kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir
Bu belge

disoproksil fumarat.

28 / 41

¹ Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM-ITT) dayanan kümülatifyüzdelerdir.

^m 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından40 haftalık açık etiketli. ⁿ 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından40 haftalık açık etiketli tenofovirdisoproksil fumarat.n/a = uygulanamaz

İkili başlangıç ve40. hafta karaciğer biyopsisi verileri, GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında kalan 331/489 hasta için mevcuttur (Tablo 6). Başlangıçta siroz olmayan hastaların yüzde doksan beşinde (225/237) ve başlangıçta siroz olan hastaların %99'unda(93/94) fibrozda değişim veya iyileşme görülmemiştir (Ishak fıbroz skoru). Başlangıçta sirozolan 94 hastanın (Ishak fıbroz skoru 5 veya 6) %26'sı (24), Ishak fibroz skorunda değişimyaşamamış ve %72'si (68) ise40. Hafta itibariyle Ishak fibroz skorunda en az puanlıkdüşüş ile siroz regresyonu yaşamıştır.

Tablo 6. Kompanse HBeAg pozitif ve HBeAg pozitif hastalarda başlangıca göre40. haftadaki histolojik cevap (%)

174-0102 Çalışması (HBeAg negatif) 174-0103 Çalışması (HBeAg pozitif) 245 mg tenofovir disoproksil(fumarat olarak)n =50c 10 mg adefovir dipivoksilden45mg tenofovirdisoproksile(fumarat olarak)geçişcn = 125d 245 mg tenofovir disoproksil(fumarat olarak)n = 176c 10 mg adefovir dipivoksilden45mg tenofovirdisoproksile(fumarat olarak)geçişc n = 90d Histolojik 88 85 90 92 Cevapa,b (%) [130/148] [63/74] [63/70] [36/39]

^a Histoloji analizi için kullanılan popülasyon, yalnızca40. hafta itibariyle karaciğer biyopsisine ilişkin mevcut verileri (Eksik = Dahil Edilmeyen) olan hastaları kapsamıştır.Emtirisitabinin eklenmesinden sonraki cevap hariç tutulmuştur (her iki çalışmada toplam 17hasta).

^b Knodell fibrozu skorunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az puanlık iyileşme

^c 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

^d 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftaya kadar açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

29 / 41

Önceden lamivudin deneyimi bulunan, HIV-1 ve kronik hepatit B ile ko-enfekte hastalardaki deneyim: 48 haftalık randomize, çift kör, kontrollü bir45 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) çalışmasında (ACTG 5127 Çalışması), tenofovir kolunarandomize edilen yetişkin hastalarda başlangıçtaki ortalama serum HBV DNA düzeyleri 9.45logıo kopya/ml'dir (n =7).45 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi, 48haftalık verilerin bulunduğu hastalarda (n = 18), başlangıca göre serum HBV DNA'sında -5.74 log10 kopya/ml'lik ortalama bir değişimle ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, 48. haftadahastaların %61'inde ALT normaldir.

Persistan viral replikasyonu bulunan hastalardan edinilen deneyim:45 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya45 tenofovir disoproksil (fumarat olarak) artı00 mgemtrisitabinin etkililiği ve güvenliliği,4 haftadan uzun süreyle 10 mg adefovir dipivoksilalırken, persistan viremisi (HBV DNA > 1000 kopya/ml) olan HBeAg pozitif ve HBeAgnegatif hastalarda randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0106 Çalışması)değerlendirilmektedir. Başlangıçta, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavisinerandomize edilen hastaların %60'ına

kıyaslakıyaslakıyasla

tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %55'inde (29/53) saptanmayan HBV DNA (<169 kopya/ml [<9 IU/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testinin ölçüm limiti) gözlenmiştir (p= 0.504). Araştırıcılar tedaviyi açık etiketli emtrisitabin artı tenofovir disoproksileyoğunlaştırma seçeneğine sahip olduğundan, tedavi grupları arasında4. haftadan sonrakarşılaştırmaların yorumlanması zordur. HBV ile monoenfekte hastalarda emtrisitabin artıtenofovir disoproksil fumarat ile ikili tedavinin fayda/riskinin değerlendirildiği uzun süreliçalışmalar devam etmektedir.

48. haftada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim:

GS-US-174-0108 Çalışması, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın (n= 45) emtrisitabin + tenofovir disoproksil fumarat (n = 45), ve entekavir (n =2),güvenliliğini ve etkililiğini değerlendiren randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmadır.Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, başlangıçta hastaların ortalama Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru 7.2, ortalama HBV DNA'sı 5.8 log10 kopya/ml ve ortalama serum ALTdeğeri 61 U/L olmuştur. Hastaların yüzde kırk ikisinde (19/45) önceden en az 6 aylıklamivudin deneyimi, hastaların %20'sinde (9/45) önceden adefovir dipivoksil deneyimi ve 45hastadan 9'unda (%20) başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir direnç mutasyonları vardır.

serum kreatininde > 0.5 mg/dl'lik doğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde <

30 / 41

mg/dl'lik doğrulanmış düşüş olmuştur.

CPT skorları < 9 olan hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %74'ü (29/39) ve emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %94'ü (33/35), 48hafta tedaviden sonra HBV DNA < 400 kopya/ml elde etmiştir.

Genel olarak, bu çalışmadan elde edilen veriler tenofovir disoproksil fumarata

kıyasla

emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırmasına ilişkin kesin bir sonucavarılamayacak kadar sınırlıdır (bkz. aşağıdaki Tablo 7).

Tablo 7: 48. haftada dekompanse hastalarda güvenlilik ve etkililik parametreleri

174-0108 Çalışması Parametre Tenofovir disoproksil45mg (fumaratolarak) (n = 45) Emtrisitabin00 mg/ tenofovir disoproksil245 mg (fumarat olarak)(n = 45) Entekavir (0/5 mg veya 1 mg) n =2 Tolere edilebilirlik başarısızlığı (tedavi ileortaya çıkan AE nedeniyleçalışma ilacının kalıcıolarak kesilmesi)n (%)a 3 (%7) 2 (%4) 2 (%9) Serum kreatininde başlangıca göre > 0.5mg/dl'lik doğrulanmış artışveya <2 mg/dl'likdoğrulanmış serum fosfatn (%)b 4 (%9) 3 (%7) 1 (%5) HBV DNA n (%) < 400 kopya/ml n (%) 31/44 (%70) 36/41 (%88) 16/22 (%73) ALT n (%) Normal ALT 25/44 (%57) 31/41 (%76) 12/22 (%55) CPT'de başlangıca göre > puanlık düşüş n (%) 7/27 (%26) 12/25 (%48) 5/12 (%42) CPT skorunda başlangıca göre ortalama değişim" elektronikk imzalann ıslı ile aynıdır.' Dokümanın ıştır. Doküman htt0/9Os.titck.gov.tr/Ba loğrulama kodu : laklUZmxXYnUyQ3 > vuru/E Imaa/S ontro 1 ¦'JRSHY3SHY3 ZmxX

31 / 41

GS-US-174-0108 çalışmasında 48 haftadan sonraki deneyim

Tedaviyi yarıda bırakma/geçiş = başarısızlık analizi kullanıldığında, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin %50'si (21/42), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat alangönüllülerin %76'sı (28/37) ve entekavir alan gönüllülerin %52'si (11/21) 168. haftada HBVDNA < 400 kopya/ml elde etmiştir.

96. haftada lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalarda deneyim:

245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiği ve güvenliliği, kompanse karaciğer hastalığı, viremi(HBV DNA > 1000 IU/ml) ve lamivudine dirence ilişkin genotipik bulgu (rtM204I/V +/-rtL180M) olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda (n =80) randomize, çift kör birçalışmada (GS-US-174-0121) değerlendirilmiştir. Yalnızca beşinde başlangıçta adefovir ileilişkili direnç mutasyonları görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 141 veemtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 139 yetişkin gönüllü randomizeedilmiştir. Başlangıç demografik bilgileri iki tedavi kolu arasında benzer olmuştur:Başlangıçta gönüllülerin %52.5'i HBeAg negatif, %47.5'i HBeAg pozitif, ortalama HBVDNA düzeyi 6.5 log10 kopya/ml ve ortalama ALT 79 U/l olmuştur.

96 hafta tedaviden sonra, tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen 141 gönüllüden 126'sında (%89) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 79 gönüllüden 49'unda (%62) ALTnormalizasyonu görülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile 96 haftatedaviden sonra 139 gönüllüden 120'sinde (%86) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 83gönüllüden 52'sinde (%63) ALT normalizasyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksilfumarata randomize edilen HBeAg pozitif gönüllülerde, 96. haftaya kadar 65 gönüllüden10'unda (%15) HBeAg kaybı görülmüş ve 65 gönüllüden 7'sinde (%11) anti-HBeserokonversiyonu görülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarata randomizeedilen HBeAg pozitif gönüllülerde, 96. haftaya kadar 68 gönüllüden 9'unda (%13) HBeAgkaybı görülmüş ve 68 gönüllüden 7'sinde (%10) anti-HBe serokonversiyonu görülmüştür.Tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen hiçbir hastada HBsAg kaybı veya anti-HBs'ye serokonversiyon görülmemiştir. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumaratarandomize edilen bir gönüllüde HBeAg kaybı görülmüştür.

Klinik Direnç:

Başlangıçta çift kör tenofovir disoproksil fumarat tedavisine randomize edilmiş ve ardından

n=250) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=176) 426 hasta, HBV polimerazdaki

32 / 41

başlangıca göre48 (n39), 96 (n =4), 144. (n = 6), 192 (n = 5),40. (n = 4) ve88. (n = 6) haftada HBVDNA > 400 kopya/ml olantüm hastalarda yapılan tenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipikdeğerlendirmeleri, tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyonungelişmediğini göstermiştir.

Başlangıçta çift kör adefovir dipivoksil tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=125) veHBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=90)15 hasta, HBV polimerazdaki başlangıca göregenotipik değişimler açısından değerlendirilmiştir. 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144. (n = 1), 192(n =) ve40. (n = 1) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılantenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovirdisoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyonun gelişmediğini göstermiştir.

GS-US-174-0108 Çalışmasında 45 hasta (başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir dipivoksil direnç mutasyonları olan 9 hasta dahil) 168 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumaratalmıştır. 48 haftada HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 6/8 hasta için, ikili başlangıç vetedavi sırasındaki HBV izolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Bu izolatlardatenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonubelirlenmemiştir. Genotipik analiz, 48. haftadan sonra tenofovir disoproksil fumarat kolunda 5gönüllüde gerçekleştirilmiştir. Hiçbir gönüllüde tenofovir disoproksil fumarata direnç ileilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0121 çalışmasında başlangıçta lamivudin direnç substitüsyonları olan 141 hasta 96 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. Tenofovir disoproksil fumarat alırkenson zaman noktalarında HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 9 hastadan 6'sı için, ikilibaşlangıç ve tedavi sırasındaki HBV izolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Buizolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asitsubstitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0115 pediyatrik çalışmasında 52 hasta (başlangıçta lamivudine direnç mutasyonları olan 6 hasta dahil) 72 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır.Genotipik değerlendirmeler, 48. haftada (n = 6) ve 72. haftada (n = 5) HBV DNA'sı > 400kopya/ml olan tüm hastalarda yapılmıştır. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata dirençile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

HIV-1

: GS-US-104-0321 çalışmasında, HIV-1 ile enfekte olmuş ve tedavi deneyimi bulunan

Bu bele^5070 sayalı Elektronik imzatKanunu uyarınca elektsonikolaıak imzalanmıştır..Doküman http://abs.ütcEg©v.tr/Baswru/EInam^Centro 11adre_Sil²„i^lat¹lcyâ§iiarasn^e⁸Xfia^siaa_S⁴1⁸Aa^fta.ıoyttafiadop™ze_ls^tafi^dla)if^davbfeiiffli3^(OBl,⁾xi^leil²„i^lat¹lcyâ§iiarasn^e⁸Xfia^siaa_S⁴1⁸Aa^fta.ıoyttafiadop™ze_ls^tafi^dla)if^davbfeiiffli3^(OBl,⁾xi^le

kombine halde tenofovir disoproksil fumarat (n = 45) ya da plasebo (n

33 / 41

almışlardır.

Çalışmadaki sınırlamalar nedeniyle,4. haftadaki plazma HIV-1 RNA düzeylerine göre tenofovir disoproksil fumaratm plaseboya kıyasla bir faydasıgösterilmemiştir. Bununla birlikte, yetişkin verilerinin ekstrapolasyonu ve karşılaştırmalıfarmakokinetik verilerine dayanarak adolesan popülasyon için bir fayda beklenmektedir (bkz.bölüm 5.2).

Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo tedavisi alan hastalarda, lomber KMY Z skoru -1.004 ve -0.809 idi ve total vücut KMY Z skoru başlangıçta, sırasıyla -0.866 ve -0.584 idi.48. haftada değişiklikler (çift kör faz sonu) ortalaması ise, tenofovir disoproksil fumarat veplasebo grupları için toplam vücut KMY Z skoru -0.215 ve -0.165 lomber KMY Z skoru, ve-0.254 ve -0.179 idi. KMY kazanç ort alama oranı plasebo grubuna göre tenofovir disoproksilfumarat grubunda daha azdı. 48. haftada, altı tenofovir disoproksil fumarat grubundakiergenler ve plasebo grubunda ergen bir önemli lomber KMY kaybı (>% 4 kaybı olaraktanımlanır) vardı. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi 96 hafta alan8 hasta arasında,KMY Z skorları toplam vücut için lomber omurga için -0,341 ve -0,458 azaldı.

GS-US-104-0352 çalışmasında, daha önce tedavi almış ve stavudin veya zidovudin içeren rejimlerle stabil, virolojik supresyon elde etmiş ila < 12 yaşındaki 97 hasta, stavudin veyazidovudinin tenofovir disoproksil fumarat ile değiştirilmesine (n = 48) veya 48 hafta boyuncaorijinal rejimlerine devam etmeye (n49) randomize edilmiştir. 48. haftada, tenofovirdisoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %83 'ü ve stavudin veya zidovudin tedavigrubundaki hastaların %92 'sinde < 400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları olmuştur.48. haftada < 400 kopya/ml düzeyini koruyan hastaların oranındaki fark, büyük ölçüdetenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda daha fazla sayıda hastanın tedaviyibırakmasından kaynaklanmıştır. Eksik veriler hariç tutulduğunda, 48. haftada tenofovirdisoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %91 'i ve stavudin veya zidovudin tedavigrubundaki hastaların %94 'ünde < 400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları olmuştur.

Pediyatrik hastalarda KMY'de azalmalar rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat veya stavudin veya zidovudin ile tedavi alan hastalarda, başlangıçtaskoru başlangıçta sırasıyla -1.034 ve -0.498 ve ortalama total vücut KMY Z skoru ise-0.471 ve -0.386 olmuştur.(randomize fazın sonu) ortalama değişimler,tenofovir disoproksil fumarat ve stavudin veya zidovudin grupları için sırasıyla lomberomurga KMY Z skorunda 0.032 ve 0.087 ve total vücut KMY Z skorunda -0.184 ve -0.027olmuştur. 48. haftada lomber omurga kemiği kazancının ortalama oranı, tenofovir disoproksilfumarat tedavi grubu ile stavudin veya zidovudin tedavi grubunda benzer olmuştur. Toplamvücut kemik kazancı, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda stavudin veya zidovudintedavi grubuna kıyasla daha az olmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen bir

Bu belee.502l

gön zidovudin ile tedavi edilen hiçbir gönüllüde bu gözlenmemiştir.34 / 41

disoproksil fumarat ile tedavi edilen 64 gönüllüde KMY Z skorları lomber omurga için -0.012 ve toplam vücut için -0.338 azalmıştır. KMY Z skorlarında boy ve ağırlığa göredüzeltilme yapılmamıştır.

GS-US-104-0352 çalışmasında,

tenofovir disoproksil fnmaratatenofovir disoproksilfumarata

maruziyet 104 hafta).

Kronik hepatit B:72. haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavigrubunda immün-aktif hastaların%96'sında (27/28) ve plasebo grubundaki hastaların %0'ında (0/32) HBV DNA < 400kopya/ml olmuştur. Plasebo grubunda %34'e (11/32) kıyasla, tenofovir disoproksil fumaratgrubundaki immün-aktif hastaların %75'i (21/28) 72. haftada normal ALT'ye sahip olmuştur.

Hiçbir gönüllü, lumbar omurga KMY'sinde %6'lık artış şeklindeki birincil güvenlilik sonlanım noktasını karşılamamıştır. Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo alangönüllülerde, başlangıçta ortalama (SD) lumbar omurga KMY Z skoru sırasıyla -0.43 (0.764)ve -0.28 (0.813), ortalama toplam vücut KMY Z skoru ise sırasıyla -0.20 (1.126) ve -0.26(0.878) olmuştur. Başlangıçtan 72. haftaya kadar lumbar omurga KMY Z skorundaki ortalama(SD) değişiklik, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde -0.05 (0.310) ve plasebo alangönüllülerde 0.07 (0.377) olmuştur. Tüm vücut KMY Z skorundaki ortalama değişiklik,tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde -0.15 (0.379) ve plasebo alan gönüllülerde

adresi0ıû6d(0c3Ğı1)bffitmuşlurei oKMYnZı skorlartudakboy ı ve aği£lığaugöreıdüzeltitmeNyflpdmamıştır.

35 / 41

Başlangıçtan 72. haftaya kadar tüm vücut ve lumbar omurga KMY'sindeki ortalama yüzde artışı, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde sırasıyla %2.84 ve %4.95 olmuştur.Tüm vücut ve lumbar omurga KMY'sindeki ortalama yüzde artışı plasebo alan gönüllülerdekarşılaştırıldığında sırasıyla %2.53 ve %3.19 daha düşüktür. Tenofovir disoproksil fumaratgrubunda 3 gönüllünün ve plasebo grubunda gönüllünün omurga KMY'sinde > %4'lükazalma görülmüştür.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Tenofovir disoproksil fumarat,

in vivo

olarak hızla tenofovir ve formaldehide dönüşen, suda çözünen ester yapısında bir ön ilaçtır.

Tenofovir, hücre içinde tenofovir monofosfata ve aktif bileşen tenofovir difosfata dönüşür.

Emilim:

HIV ile enfekte hastalara tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra, tenofovir disoproksil fumarat hızla emilir ve tenofovire dönüştürülür. HIV ile enfektehastalara yiyecekle birlikte birden çok tenofovir disoproksil fumarat dozu uygulanması,sırasıyla 326 (%36.6) ng/ml, 3324 (%41.2) ng saat/ml ve 64.4 (%39.4) ng/ml olan ortalama(varyasyon katsayısı (CV) %'si) tenofovir Cmaks, EAAve Cmin değerleriyle sonuçlanmıştır.Maksimum tenofovir konsantrasyonları, aç karnına doz verildikten sonra 1 saat içinde veyayiyecek ile alındığında iki saat içinde gözlenmiştir. Açlık halindeki hastalarda tenofovirdisoproksil fumarattan tenofovirin oral biyoyararlanımı yaklaşık %25'tir. Yağ içeriği yüksekyemek, tenofovir EAA'sında yaklaşık %40 ve Cmaks'ta yaklaşık %14'lük bir artışla oralbiyoyararlanımı artırmıştır. Ancak, tenofovir disoproksil fiımaratın hafif bir yiyecekle birlikteuygulanmasının tenofovirin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. Tenofovirdisoproksil fumaratın ilk dozundan sonra, serumdaki medyan Cmaks13 ila 375 ng/ml arasındadeğişmiştir.

Dağılım:

İntravenöz uygulama sonrasında, tenofovirin kararlı durum dağılım hacminin yaklaşık 800 ml/kg olduğu tahmin edilmektedir. Tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasındansonra tenofovir, böbrek, karaciğer ve bağırsak içeriği gibi birçok dokuya en yüksekkonsantrasyonlarda dağılmaktadır (klinik öncesi çalışmalar). 0.01 ila5 pg/ml tenofovirkonsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazma veya serum proteinine

in vitro

proteinbağlanması sırasıyla %0.7 ve %7.2'den daha azdır.

Biyotransformasyon:

İn vitro

çalışmalar, tenofovir disoproksil fumaratın veya tenofovirin CYP450 enzimleri için

konsantrasyonlarda (yaklaşık 300 kat), tenofovir, ilaç biyotransformasyonu ile ilgili CYP450

36 / 41

izoformlarının (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 veya CYP1A1/2) aracı olduğu

in vitro

ilaç metabolizmasını inhibe etmemiştir.

100 pmol/1 konsantrasyondaki tenofovir disoproksil fumarat, CYP1A1/2 substrat metabolizmasında küçük (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya neden olmuştur.Diğer herhangi bir CYP450 izoformu üzerinde etkisi yoktur. Bu verilere dayanarak, tenofovirdisoproksil fumarat ve CYP450 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünleri kapsayan klinikolarak anlamlı etkileşimlerin görülmesinin olası olmadığı söylenebilir.

Eliminasyon:

Tenofovir hem glomerüler fıltrasyon hem de aktif tübüler sekresyon ile esasen böbreklerden atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80'i değişmemişhaldedir. Toplam klerensin yaklaşık30 ml/saat/kg (yaklaşık 300 ml/dak) olduğu tahminedilmektedir. Renal klerensin ise yaklaşık 160 ml/saat/kg (yaklaşık10 ml/dak) olduğutahmin edilmektedir ve glomerüler fıltrasyon hızından fazladır. Bu da aktif tübülersekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oraluygulamadan sonra, tenofovirin terminal yarılanma ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Çalışmalar, tenofovirin etkin tübüler sekresyon yolunun, organik anyon taşıyıcıları (hOAT) 1 ve 3 ile proksimal tübül hücresine alındığını ve birden çok ilaca dirençli protein 4 (MRP 4) ileidrara atıldığını göstermiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tenofovirin farmakokinetiği, tenofovir disporoksil fumaratın 75-600 mg aşırı doz aralığından bağımsızdır ve herhangi bir doz seviyesinde tekrarlanan dozdan da etkilenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Yaşlılarda:

Yaşlılarda (65 yaş üstü) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Cinsiyet:

Kadınlarda tenofovirin farmakokinetiği ile ilgili sınırlı veriler, cinsiyetin önemli bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Etnik köken:

Farklı etnik gruplarda farmakokinetik özel olarak incelenmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

Bu beLg€_TİCV70.savrdı Elektronik İmzaıKanunu uy&ınca elektronik olarakı imzalanm4ştır..Doküman hto:Z/eb&,titGkyg(w tr/Başvum/EImaa/Kpntrol* i

adresi^HIV-mliiQ#

3İ^1Vz¹xk^le enfekte adolesan hastada (12 ile <18 yaş) değerlendirildi. Ortalama (± SD) Cmaks ve EAA

37 / 41

sırasıyla 0.38 ± 0.13 mcg / ml ve 3.39 ± 1.22 mcg.saat / ml'dir. Oral yoldan günlük45 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) doz alan adolesan hastalarda ulaşılan tenofovirmaruziyeti, günlük45 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan yetişkinlerle olantenofovir maruziyetine benzerdir.

Kronik Hepatit B: Oral günlük tenofovir disoproksil45 mg (fumarat olarak) dozu alan HBV ile enfekte adolesan hastalardaki (12 ila < 18 yaş) kararlı durum tenofovir maruziyeti, gündebir kez tenofovir disoproksil45 mg (fumarat olarak) dozu alan yetişkinlerde elde edilenmaruziyete benzerdir.

12 yaşın altındaki veya böbrek yetmezliği olan çocuklarda farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği

Tenofovirin farmakokinetik parametreleri, başlangıç kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan 40 HIV, hepatit B virüsü ile enfekteolmayan yetişkin hastalara tek doz45 mg tenofovir disoproksil uygulanmasından sonrabelirlenmiştir (CrCl > 80 ml/dak olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl = 50-79 ml/dakolduğunda hafif böbrek yetmezliği; CrCl = 30-49 ml/dak olduğunda orta dereceli böbrekyetmezliği ve CrCl = 10-29 ml/dak olduğunda ciddi böbrek yetmezliği). Böbrek fonksiyonunormal hastalar ile kıyaslandığında, ortalama (%CV) tenofovir maruziyeti, CrCl > 80 ml/dakolan hastalarda,185 (%12) ng.saat/ml'den, hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliği olanhastalarda sırasıyla 3,064 (%30) ng.saat/ml, 6,009 (%42) ng.saat/ml ve 15,985 (%45)ng.saat/ml'ye yükselmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda artan doz aralıklı dozönerilerinin, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında böbrek yetmezliğiolan hastalarda daha yüksek pik plazma konsantrasyonları ve daha düşük Cmin seviyelerine yolaçması beklenmektedir. Bunun klinik etkileri bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı bulunan hastalarda (CrCl < 10 ml/dak), diyaliz arasında 48 saat üzerinde ciddi anlamda artan tenofovir konsantrasyonları sırasıyla,ortalama Cmaks 1,032 ng/ml ve ortalama EAA0-48 42,857 ng.saat/ml'dir.45 mg tenofovirdisoproksil fumarat için doz aralığının, kreatinin klerensi < 50 ml/dak. olan hastalarda veyason dönem böbrek hastalığı bulunan ve diyalize ihtiyaç duyan hastalarda ayarlanmasıönerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Kreatinin klerensi <10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalarda ve peritonal veya diğer diyaliz şekillerinin uygulandığı son dönem böbrek yetmezliği bulunan hastalardatenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir.

Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir.

38 / 41

Doz önerisi yapmak için veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer Yetmezliği

Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği bulunan, HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmamış hastalara tek doz45 mgtenofovir disoproksil fumarat uygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğeryetmezliği olan hastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir dozayarlamasma gerek olmadığını ortaya koymaktadır. Karaciğer fonksiyonu normal olanhastalarda tenofovirin ortalama (CV %'si) Cnıaks ve EAA0-®, değerleri sırasıyla23 (%34.8)ng/ml ve,050 (%50.8) ng.saat/ml'dir; bu değerler, orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunanhastalarda89 (%46.0) ng/ml ve,310 (%43.5) ng.saat/ml ve şiddetli karaciğer yetmezliğiolan hastalarda 305 (%24.8) ng/ml ve,740 (%44.0) ng.saat/ml'dir.

Hücre içi farmakokinetik

Non-prolifere insan periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC), tenofovir difosfatın yarılanma ömrü yaklaşık 50 saat iken, fitohemaglutininlerin uyardığı PBMC'lerde yarılanmaömrü yaklaşık 10 saat olarak bulunmuştur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik farmakolojisi çalışmaları insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında bulunan bulgularda maruziyet seviyeleri, klinik maruziyet (klinik kullanımla alakalı böbrek vekemik toksisitesi dahil) seviyesine eşit veya daha fazladır; ve serum fosfat konsantrasyonundaazalma vardır. Kemik toksisitesi tanısı osteomalazi (maymunlarda) ve azalmış kemik mineralyoğunluğu (KMY - KMY) (sıçanlar ve köpekler) tanısı konmuştur. Genç erişkin sıçanlarda veköpeklerde kemik toksisitesi çocuk veya yetişkin hastalardaki maruz kalmanın > 5 katfazlasında oluşmuştur; kemik toksisitesi juvenil enfekte maymunlarda çok yüksek maruziyettesubkutan dozlamayı takiben (hastaların > 40 katı maruziyette) oluşmuştur. Sıçan ve maymunçalışmalarındaki bulgular KMY'daki potansiyel sekonder azalmanın fosfatın intestinalemiliminin azalmasına bağlı olduğunu göstermiştir.

Genotoksisite çalışmaları in vitro fare lenfoma tayininde pozitif, Ames testinde kullanılan suşların birinde şüpheli ve primer sıçan hepatositlerindeki bir USD testinde zayıf pozitifsonuçlar çıkarmıştır. Buna rağmen, in vivo fare kemik iliği mikronükleus tayininde negatiftir.

Sıçanlarda ve farelerde oral karsinojenite çalışmaları yalnızca farelerde çok yüksek dozda

duodenal tümörlerinin düşük insidansını göstermiştir. Bu tümörlerin insanlarda görülmesi pek

39 / 41

olası değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme çalışmaları çiftleşme, doğurganlık, gebelik veya fetal parametreler üzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Buna rağmen,tenofovir disoproksil fumarat maternal olarak toksik dozlarda peri-postnatal toksisiteçalışmalarında yavruların hayatta kalma indeksini ve ağırlığını azaltmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz Monohidrat Prejelatinize NişastaKroskarmelloz SodyumMikrokristalin selülozMagnezyum stearatOpadry II Blue 85F30673

- Polivinil alkol

- Titanyum dioksit

- Polietilen glikol

- Talk

- Indigo karmin alüminyum lake

- Siyah demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliğive içeriği

Bir karton kutuda polietilen şişeler içinde, bir adet nem tutucu silika kapsül ve uygun miktarda pamuk ile 30 veya 90 adet kaplı tablet kullanma talimatı ilebirlikte sunulur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve ŞehircilikBakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.

40 / 41

7. RUHSAT SAHİBİ

Vefa İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Beylikdüzü OSB Mah. Mermerciler San. Sit.. Cadde No:3

Beylikdüzü/İSTANBUL

Telefon: (0212) 438 70 85

Faks : (0212) 438 70 87

8. RUHSAT NUMARASI

2017/169

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:3.03.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

41 / 41