Doren 5 Mg /5 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BESERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DOREN 5 mg /5 ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir ampul, 5 mg midazolama eşdeğer 5.5 mg midazolam hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür 44.05 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMEnjeksiyonluk çözeltiBerrak ve renksiz çözelti

4. KLİNİK OZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DOREN, kısa sürede etki eden sedatif bir ilaç olarak aşağıdaki endikasyonlara sahiptir:Yetişkinlerde

•Diagnostik veya cerrahi girişimler öncesinde ve süresinde, lokal anestezi ile birlikte yada tek başına bilinçli sedasyon oluşturmak.

• Anestezi

- Anestezi indüksiyonu öncesi premedikasyon

- Anestezi indüksiyonu

- Kombine anestezide sedatif olarak

• Yoğun bakım ünitelerinde sedasyon oluşturmak

Çocuklarda

•Diagnostik veya cerrahi girişimler öncesinde ve süresinde, lokal anestezi ile birlikte yada tek başına bilinçli sedasyon oluşturmak.

• Anestezi

- Anestezi indüksiyonu öncesi premedikasyon

• Yoğun bakım ünitelerinde sedasyon oluşturmak

Bubeamacı Sfeteıkultanıilabilir.nunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : laklUZİ AxS3k0aklUSHY3SHY3Q3NR adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : laklUZİ AxS3k0aklUSHY3SHY3Q3NR

1/24

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliKLİNİK KULLANIMA MAHSUSTUR.

Standart doz

Midazolam yavaş uygulamayı ve her hastada ayrı dozlamayı gerektiren potent bir sedatif ajandır.

Doz her bireyde ayrı ayarlanmalı ve hastanın klinik gereksinimi, fiziksel durumu, yaşı ve kullanmakta olduğu ilaçlara bakılarak, istenen sedasyon düzeyine güvenli bir şekildeerişilmesi için doz titrasyonu şiddetle tavsiye edilmektedir.

60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, kritik hastalarda, yüksek risk grubundaki hastalarda ve çocuk hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve her bir hastayla ilgili risk faktörleri dikkatealınmalıdır.

İntravenöz enjeksiyondan sonra ilaç 2 dakika içinde etkisini gösterir. Maksimum etki 5 ila 10 dakika sonra elde edilir.

Standart dozlar aşağıdaki tabloda verilmiştir. Detaylar tablodan sonraki metinde yer almaktadır.

2/24

Standart dozlar

Endikasyon	60 yaşın altındaki yetişkinler	60 yaşın üstündeki yetişkinler, kritik hastalar,yüksek risk grubundakihastalar	Çocuk hastalar
Bilinçli sedasyon	IV Başlangıç dozu: 2-2.5 mg Titrasyon dozları: 1 mgToplam doz: 3.5-7.5 mg	IV Başlangıç dozu: 0.5-1 mg Titrasyon dozları: 0.5-1 mgToplam doz: <3.5 mg	IV 6 aylık-5 yaş Başlangıç dozu: 0.05-0.1 mg/kg Toplam doz: <6 mg IV 6-12 yaş Başlangıç dozu: 0.025-0.05 mg/kg Toplam doz: <10 mg 13-16 yaş Yetişkinlerdeki gibi Rektal >6 aylıkIM 1-15 yaş 0.05-0.15 mg/kg
Anestezi premedikasyonu	IV Tekrarlanabilir 1-2 mg IM 0.07-0.1 mg/kg	IV Başlangıç dozu: 0.5 mg Yavaş titrasyon gerekli IM 0.025-0.05 mg/kg	Rektal 6 aylıktan büyüklerde 0.3-0.5 mg/kg IM 1-15 yaş 0.08-0.2 mg/kg
Anestezi indüksiyonu	IV 0.15-0.2 mg/kg (0.3-0.35 mg/kg premedikasyonsuz)	IV 0.05-0.15 mg/kg (0.15-0.3 mg/kg premedikasyonsuz)	Çocuk hastalarda endike değildir.
Kombine anestezidesedatif olarak	IV Aralıklı 0.03-0.1 mg/kg dozları veya 0.03-0.1mg/kg/saat sürekli infüzyon	IV < 60 yaş yetişkinler için tavsiye edilen dozdan dahaaz	Çocuk hastalarda endike değildir.
Yoğun bakım ünitelerindesedasyonoluşturmak	IV Yükleme dozu: 1-2.5 mg'lık artışlarla 0.03-0.3 mg/kg İdame doz: 0.03-0.2 mg/kg/saat		IV 32 haftadan küçük doğmuş yenidoğanda 0.03 mg/kg/saat IV 32 haftadan büyük doğmuş yenidoğanda (6 ayakadar) 0.06 mg/kg/saat IV 6 aydan büyük Yükleme dozu: 0.05-0.2 mg/kg İdame doz: 0.06-0.12mg/kg/saat

3/24

Bilinçli sedasyon

Tanısal ve cerrahi müdahaleden önce bazal (bilinçli) sedasyon için DOREN IV yolla uygulanır. Doz her hastada ayrı ayarlanmalı, titre edilmeli ve hızlı veya tek bolus enjeksiyonlauygulanmamalıdır. Sedasyon başlangıcı hastanın fiziksel durumuna ve dozlamanınayrıntılarına (uygulama hızı, doz miktarı) göre her hastada farklı olabilir. Gerekirse, bireyinihtiyacına göre sonraki dozlar uygulanabilir. Solunum fonksiyonlarında bozukluk olanhastalarda bilinçli sedasyon belirtilerine özellikle dikkat gerekmektedir (Bkz. 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Yetişkinler

DOREN'in IV enjeksiyonu hızı yaklaşık 1 mg/30 saniye olacak şekilde yavaş uygulanmalıdır.

60 yaşın altındaki yetişkinlerde ilk doz işleme başlanmadan 5-10 dakika önce uygulanan 2-2.5 mg'dır. Gerektiğinde 1 mg'lık dozlarla devam edilebilir. Toplam dozların ortalama 3.5-7.5mg arasında değiştiği saptanmıştır. 5.0 mg'ın üzerinde doz uygulanması genelde gerekmez.

60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, kritik hastalarda ve yüksek risk grubundaki hastalarda ilk doz, işleme başlanmadan 5-10 dakika önce uygulanmalı ve 0.5-1.0 mg civarınadüşürülmelidir. Gerektiğinde 0.5-1 mg'lık dozlarla devam edilebilir. Bu hastalarda maksimumetkiye daha yavaş ulaşıldığından fazladan verilecek DOREN dozu çok yavaş ve dikkatlibiçimde titre edilmelidir. Genel olarak toplamda 3.5 mg'ın üzerindeki dozlara gerekduyulmaz.

Çocuk hastalar

IV uygulama:

DOREN, istenen klinik etkiye ulaşılana kadar yavaş titre edilmelidir. İlk DOREN dozu 2-3 dakika içinde uygulanmalıdır. Doz uygulandıktan sonra işleme başlamadan veya dozutekrarlamadan önce sedatif etkinin tam anlamıyla değerlendirilmesi için 2-5 dakikabeklenmesi tavsiye edilmektedir. Daha ileri düzeyde sedasyon gerekirse, istenen sedasyondüzeyine erişinceye kadar küçük artışlarla titrasyona devam ediniz. Bebeklerde ve 5 yaşınaltındaki çocuklarda büyük çocuklara ve adolesanlara kıyasla anlamlı olarak daha yüksekdozlara gerek duyulabilir.

1) Altı aylıktan küçük çocuk hastalar:Altı aylıktan küçük çocuk hastalar solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha duyarlıdır, bu nedenle altı aylıktan küçükçocuklarda bilinçli sedasyon kullanılması önerilmemektedir. Bu gibi durumlarda

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : laklUZİ AxS3k0aklUSHY3SHY3Q3NR

4/24

klinik etki sağlanana kadar küçük artışlarla titrasyon yapılması ve dikkatli izleme şarttır.

2)Altı aylık ile 5 yaş arasındaki çocuk hastalar:İlk doz 0.05-0.1 mg/kg'dır. İstenen son noktaya ulaşılması için toplam 0.6 mg/kg'lık doza gerek duyulabilir. Ancak toplamdoz 6 mg'ın üzerine çıkmamalıdır. Uzun süreli sedasyon ve hipoventilasyon riskiyüksek dozlarla ilişkilendirilebilir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

3)6-12 yaş arasındaki çocuk hastalar:İlk doz 0.025-0.05 mg/kg'dır. Maksimum doz 10 mg olmak üzere, 0.4 mg/kg toplam doz kullanılabilir. Uzun süreli sedasyon vehipoventilasyon riski yüksek dozlarla ilişkilendirilebilir (Bkz. 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

4) 13-16 yaş arasındaki çocuk hastalar:Yetişkinlerle aynı doz uygulanır.

Rektal uygulama (Altı aylıktan büyük çocuk hastalar):

Toplam DOREN dozu 0.3-0.5 mg/kg arasında olmalıdır. Toplam doz bir kerede uygulanmalı ve tekrarlanan rektal uygulamadan kaçınılmalıdır. Bu popülasyonda mevcut veriler sınırlıolduğundan, altı aylıktan küçük çocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir (Bkz. Özel DozTalimatları).

IM uygulama (1-16yaş çocuk hastalar):

Tavsiye edilen doz aralığı, işleme başlanmadan 5-10 dakika önce 0.05-0.15 mg/kg'dır. Genelde toplam 10.0 mg'ın üzerindeki dozlara gerek duyulmaz. Yalnızca istisnai durumlardaIM uygulama yapılmalıdır. IM enjeksiyon ağrılı olabileceğinden rektal uygulama tercihedilmelidir. 15 kg vücut ağırlığının altındaki çocuklarda, 1 mg/ml'nin üzerindeki midazolamkonsantrasyonları önerilmemektedir. Yüksek konsantrasyonlar 1 mg/ml'ye seyreltilmelidir.

Anestezi - Premedikasyon

İşlemden hemen önce uygulanan DOREN premedikasyonu sedasyon sağlar (uykunun veya uyuklamanın indüksiyonu ve kavrayışta azalma) ve ameliyat öncesinde belleği zayıflatır.DOREN antikolinerjik maddelerle beraber de uygulanabilir. Bu endikasyonda DOREN IVveya IM yolla (anestezi indüksiyonundan 20-60 dakika önce büyük bir kas kitlesininderinlerine) veya tercihen çocuklarda rektal yolla uygulanmalıdır. Hastalar arası hassasiyetçeşitlilik gösterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden uygulamadan sonrahastanın yeterli bir süre gözlenmesi gerekmektedir.

5/24

Yetişkinler

Ameliyat öncesi sedasyonun sağlanması ve ameliyat öncesinde belleği zayıflatmak için ASA Fiziksel Durum I ve II olan ve 60 yaşın altındaki yetişkinler için önerilen doz, gerektikçetekrarlanarak 1-2 mg IV veya 0.07-0.1 mg/kg IM'dir.

DOREN 60 yaşın üstündeki yetişkinlere, kritik hastalara, yüksek risk grubundaki hastalara uygulanacağı zaman doz azaltılmalı ve her hastada ayrı ayarlanmalıdır. Tavsiye edilenbaşlangıç IV dozu 0.5 mg'dır ve gerektikçe yavaş yavaş titrasyonla doz artırımı yapılmalıdır.Dozlar arasındaki etkiyi tam olarak değerlendirebilmek için 2-3 dakika beklenmelidir. Aynıanda narkotik kullanılmıyorsa 0.025-0.05 mg/kg'lık IM doz uygulanması önerilir. Klasik doz2-3 mg'dır.

Çocuk hastalar

Rektal uygulama (Altı aylıktan büyük)

Genelde 0.4 mg/kg'lık toplam DOREN dozu (0.3-0.5 mg/kg arasında değişir) anestezi indüksiyonundan 20-30 dakika önce uygulanmalıdır. Mevcut veriler sınırlı olduğundan, altıaylıktan küçük çocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir.

IM uygulama (1-15 yaş)

IM enjeksiyon ağrılı olabileceğinden yalnızca istisnai durumlarda bu yol kullanılmalıdır. Rektal uygulama tercih edilmemelidir. Bununla birlikte, 0.08-0.2 mg/kg'lık doz sınırlarındaverilen IM midazolamın etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir. 1-15 yaşındaki çocuklardavücut ağırlığıyla ilişkili olarak yetişkinlerdekinden oransal olarak daha yüksek dozlarınuygulanması gerekir. DOREN'in anestezi indüksiyonundan sonra 30-60 dakika önce büyükbir kas kitlesinin derinlerine uygulanması önerilir. 15 kg vücut ağırlığının altındakiçocuklarda, 1 mg/ml'nin üzerindeki midazolam konsantrasyonları önerilmemektedir. Yüksekkonsantrasyonlar 1 mg/ml'ye seyreltilmelidir.

Anestezi indüksiyonu

Yetişkinler

Başka anestetik ajanlar uygulanmadan önce anestezi indüksiyonu için DOREN kullanıldığında hastaların verdikleri yanıtlar değişebilir. Doz, hastanın yaşına ve klinikdurumuna bakılarak istenen etkiye ulaşılıncaya kadar titre edilmelidir. Başka IV veyainhalasyon ajanları uygulanmadan önce ve kombine olarak anestezi indüksiyonu için DOREN

amitserscıaeazıtiı^aslteigâiiiiilfftiKdştup^n

6/24

%25'ine kadar). İstenen anestezi düzeyine aşamalı titrasyonla ulaşılır. DOREN'in IV indüksiyon dozu küçük artışlarla yavaş uygulanmalıdır. Birbirini izleyen her artış arasında 2dakika bırakacak biçimde, her artış 20-30 saniye 5 mg'ı geçmeyen doza verilmelidir.

60 yaşın altındaki yetişkinlerde

20-30 saniye içinde, IV yolla uygulanır ve etki görülmesi için 2 dakika beklenen 0.2 mg/kg'lık doz yeterli olur. Premedikasyon uygulanmamış hastalarda, doz daha yüksek olabilir(0.3-0.35 mg/kg); bu doz 20-30 saniye içinde IV yolla uygulanır ve etki görülmesi için 2dakika beklenir. İndüksiyon tamamlanmak isteniyorsa hastanın başlangıç dozunun yaklaşık%25'i kadar artışlar yapılabilir. İndüksiyon, inhalasyonla alınan uçucu, sıvı anestezikmaddelerle de tamamlanabilir. Dirençli vakalarda indüksiyon için toplam 0.6 mg/kg'lık dozkullanılabilir ancak bu tip büyük dozlar iyileşme dönemini uzatabilir.

60 yaşın üstündeki yetişkinlerde (kritik hastalar ve yüksek risk grubundaki hastalar)

1.Premedikasyon uygulanmamış hastalarda,en düşük başlangıç dozu 0.15-0.2 mg/kg olarak önerilmektedir.

2.Premedikasyon uygulanmış hastalarda,20-30 saniye içinde, IV yolla uygulanan veetki sağlaması için 2 dakika beklenen 0.05-0.15 mg/kg'lık doz yeterli olur.

Çocuk hastalar

Çocuklardaki deneyimleri çok sınırlı olduğu için, anestezi indüksiyonu için midazolam kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır.

Kombine anestezide sedatif bileşen

Yetişkinler

DOREN kombine anestezide sedasyon için ya aralıklı olarak küçük IV dozları şeklinde (0.030.1 mg/kg arasında değişir) veya sürekli IV DOREN infüzyonu şeklinde (saatte 0.03- 0.1 mg/kg arasında değişir), tipik olarak analjeziklerle beraber uygulanır. Doz ve doz aralıklarıhastanın bireysel yanıtına göre değişir, 60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, kritik hastalardave/veya yüksek risk grubundaki hastalarda daha düşük idame dozlar gerekecektir.

Çocuk hastalar

Çocuklardaki deneyimleri çok sınırlı olduğu için, kombine anestezide sedatif olarak midazolam kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır.

7/24

Yoğun bakım ünitelerinde sedasyon

İstenen sedasyon düzeyine erişmek için DOREN dozu hastanın klinik gereksinimine, fiziksel durumuna, yaşına ve kullanmakta olduğu ilaçlara bakılarak, sürekli infüzyondan veya aralıklıbolustan sonra aşamalı olarak titre edilmelidir (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

Yetişkinler

IV yükleme dozu; 0.03-0.3 mg/kg, artışlarla yavaş uygulanmalıdır. l-2.5 mg'lık artışlar, birbirini izleyen artışlar arasında 2 dakika beklenerek, 20-30 saniye içinde enjekte edilmelidir.Hipovolemik, vazokonstriksiyonlu veya hipotermik hastalarda yükleme dozu azaltılmalı veyaatlanmalıdır. DOREN potent analjeziklerle beraber verilecekse, analjezikten kaynaklanansedasyondan sonra DOREN'in etkilerinin güvenle titre edilebilmesi için analjezik ajan dahaönce verilmelidir.

IV idame dozu; 0.03-0,2 mg/kg/saat arasında değişir. Hipovolemik, vazokonstriksiyonlu veya hipotermik hastalarda idame dozu azaltılmalıdır. Sedasyon düzeyi hastanın durumu izinveriyorsa düzenli olarak izlenmelidir. Uzun süreli sedasyonda, tolerans gelişebilir ve dozartırılmak zorunda kalınabilir.

Çocuk hastalar

Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vücut ağırlığının altındaki çocuk hastalarda 1 mg/ml'nin üzerindeki midazolam konsantrasyonlarıönerilmemektedir. Yüksek konsantrasyonlar 1 mg/ml'ye seyreltilmelidir.

Altı aylığa kadar olan çocuk hastalar

DOREN sürekli IV infüzyon şeklinde verilmelidir:

• 32 haftadan küçük yenidoğanlarda: başlangıç dozu 0.03 mg/kg/s (0.5 pg/kg/dak)

• 32 haftadan büyük yenidoğanlardan altı aylığa kadar olan çocuklarda: başlangıç dozu0.06 mg/kg/s (1 pg/kg/dak)

İntravenöz yükleme dozları yenidoğanlarda uygulanmamalıdır, onun yerine terapötik plazma düzeylerine ulaşılması için ilk birkaç saatte infüzyon daha hızlı yapılabilir. Etkili olması endüşük dozu uygulamak ve ilacın birikme potansiyelini azaltmak için özellikle ilk 24 saattensonra infüzyon hızı dikkatle ve sık sık izlenmelidir. Hastalar, solunum hızı ve oksijensatürasyonu açısından dikkatle izlenmelidirler.

8/24

Altı aylıktan büyük çocuk hastalar

Entübe ve ventile edilen hastalarda, istenen klinik etkinin sağlanması için 0.05-0.2 mg/kg'lık yükleme IV DOREN dozu en azından 2-3 dakika süreyle yavaşça uygulanmalıdır. DORENhızlı intravenöz doz biçiminde verilmemelidir. Yükleme dozunu, saatte 0.06-0.12 mg/kg'lık(1-2 gg/kg/dak) sürekli IV infüzyon izler. İnfüzyon hızı gerekirse artırılabilir veya azaltılabilir(genelde ilk veya sonraki infüzyon hızının %25'i oranında) veya istenen etkinin artırılması yada korunması için destekleyici IV DOREN dozları uygulanabilir. Hemodinamik dengesibozulmuş hastalarda DOREN infüzyonuna başlanırken klasik yükleme dozu küçük artışlarlatitre edilmelidir ve hasta hemodinamik dengesizlikler açısından (örn. hipotansiyon)izlenmelidir. Bu hastalar DOREN'in solunum depresan etkisine karşı da duyarlıdır vesolunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmelidirler.

Nokta yukarıda bulunacak şekilde tutulur. Ampulün baş kısmı ok yönünde aşağıya çekilir. Testerekullanılmasına gerek yoktur.

Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < l0 ml/dak), bağlanmamış midazolamın sağlıklı gönüllülerle rapor edilenler ile benzerdir. Kronik böbrek hastalığı olanlarda, a-hidroksimidazolam birikimi ve midazolamın klinik etkilerine, uzun süreli sedasyon ilesonuçlanan bir katkıda bulunabileceği gösterilmiştir.Tablo 2 Midazolam infüzyonunun kesilmesini takiben ayılma süresi

Böbrek ve karaciğer 2 - 124-140 yetmezliği olan hastalar

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği, IV midazolam klerensini azaltarak atılım yarı-ömrünü artırır. Bu nedenle, klinik etkiler daha kuvvetli ve uzun süreli olabilir. İhtiyaç duyulan midazolam dozuazaltılabilir ve hayati belirtilerin düzenli izlenmesi sağlanmalıdır (Bkz. 4.2 Pozoloji veuygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Çocuk hastalar

•Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler ve yeni doğanlarda veya 15 kg vücut

ağırlığının altındaki çocuk hastalarda 1 mg/ml'nin üzerindeki midazolam konsantrasyonlarıönerilmemektedir. Yüksek konsantrasyonlar 1 mg/ml'ye

seyreltilmelidir.

• 6 aylıktan küçük çocuk hastalarda, solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyonadaha duyarlı olmalarından dolayı, yoğun bakım ünitelerinin haricinde IV ve rektaluygulama önerilmemektedir.

• DOREN, veriler sınırlı olduğundan çocuklarda anestezi indüksiyonunda ve kombineanestezide sedatif olarak endike değildir.

Geriyatrik popülasyon

60 yaşın üstündeki geriyatrik hastalar için gerekli dozlar daha düşüktür ve hayati fonksiyon değişikliklerinin erken belirtileri için sürekli olarak izlenmelidirler (Bkz. 4.2 Pozoloji veuygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Özel doz talimatları

İnfüzyon çözeltileri ile birlikte kullanımı:DOREN ampul çözeltisi, %0.9 sodyum klorür, %5 ve %10 dekstroz ve laktatlı ringer solüsyonları ile 100-1000 ml infüzyon solüsyonu içinde 15mg midazolam oranında seyreltilebilir. Bu solüsyonlar, oda sıcaklığında 24 saat veya 5°C'de3 gün, fiziksel ve kimyasal olarak stabil kalır.

Diğer çözeltilerle yaşanabilecek potansiyel geçimsizlikleri engellemek için, DOREN ampul çözeltileri yukarıda bahsedilenlerin dışındaki çözeltilerle karıştırılmamalıdır. Ürünmikrobiyolojik açıdan hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa uygun saklamasüresinde ve koşullarında saklanması kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : laklUZİ AxS3k0aklUSHY3SHY3Q3NR

10/24

ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı sürece normalde bu süre 2-8°C'de 24 saatten fazla olmamalıdır. DOREN ampuller tek kullanımlıktır. Kullanılmamış çözelti atılmalıdır.Kullanmadan önce çözelti görsel olarak incelenmelidir. Sadece partikülsüz berrak çözeltilerkullanılmalıdır.

Rektal Uygulama:Ampul çözeltisinin rektal uygulaması, şırınganın ucundaki plastik uygulama aracı ile yapılmaktadır. Eğer uygulanacak hacim çok küçükse, toplam hacim l0 mlolana kadar su eklenebilir.4.3. Kontrendikasyonlar

Benzodiazepinler veya ilacın içerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda DOREN kullanımı kontrendikedir.

Ağır solunum yetersizliği olan veya akut solunum depresyonlu hastalarda bilinçli sedasyon için kullanım kontrendikedir.4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Midazolam, tecrübeli hekim tarafından ve tam teşekküllü solunum ve kardiyovasküler desteğin ve izlenmenin gerçekleştirilebileceği yerde ve solunum ve kardiyak advers olaylarıtanıma ve giderebilme üzerine eğitim almış kişilerce yalnızca yaşa ve büyüklüğe uygunresüsitasyon yapılabilen yerlerde uygulanmalıdır, çünkü midazolamın IV uygulamasımiyokard kasılmasını deprese edebilir ve apneye yol açabilir. Ender durumlarda ciddikardiyorespiratuar advers olaylar gözlenmiştir. Bunlar solunum depresyonu, apne, solunumdurması ve/veya kalbin durmasıdır. Bu tip yaşamı tehdit eden olaylar, enjeksiyon çok hızlıyapıldığında veya yüksek doz uygulandığında daha sık görülür (Bkz. 4.8 istenmeyen etkiler).Solunum fonksiyonu bozuk hastalarda bilinçli sedasyonda kullanımında özel dikkat gerektirir.

Premedikasyon

Midazolam premedikasyon için kullanıldığında, hastalar arasında duyarlılık, farklılık gösterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden, uygulamadan sonra hastanınyeterli bir süre gözlenmesi gerekmektedir.

Yüksek risk grubunda yer alan hastalar

Yüksek risk grubunda yer alan hastalara midazolam uygulanırken özel dikkat gösterilmelidir:

*60 yaşın üstündeki yetişkinler

11/24

o

Solunum fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar

o

Böbrek fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar

o

Karaciğer fonksiyonlarında bozukluk

o

Kalp fonksiyonlarında bozukluk

• Özellikle kardiyovasküler durumu instabil olan pediyatrik hastalar

Bu yüksek riskli hastalara daha düşük doz uygulanması gerekir(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli)ve hayati fonksiyonlardaki değişikliklerin erken belirtileri açısından sürekliizlenmelidirler. Alkol ve ilaç bağımlılığı olan hastalarda benzodiazepinler dikkatli bir şekildekullanılmalıdır.

Myastenia gravisli bir hastaya midazolam ile birlikte MSS depresanı ve/veya kas gevşetici özellikteki bir madde verilirken özel önlem alınmalıdır.

Taburcu etme kriterleri

DOREN aldıktan sonra, tedavi eden hekim tarafından önerildiği ve refakatçileri yanlarında olduğu zaman, hastalar hastaneden taburcu edilebilirler. Uygulama sonrasında eve giderken,hastaya refakat edilmesi önerilmektedir.

Tolerans

DOREN yoğun bakım ünitelerinde (YBÜ) uzun süreli sedasyon amacıyla kullanıldığında etkinlik kaybı olduğu bildirilmiştir.

Yoksunluk semptomları

İlacın yoksunluk semptomlarının görülme riski tedavinin aniden kesilmesinden sonra artacağından, özellikle uzun süreli sedasyon (örn: >2-3 gün) sonrası, dozun yavaş yavaşazaltılması önerilir. Aşağıdaki yoksunluk semptomları ortaya çıkabilir; baş ağrısı, kas ağrısı,anksiyete, gerginlik, huzursuzluk, konfüzyon, kolayca uyarılabilme (irritabilite), reboundinsomnia, ruh hali değişiklikleri, halüsinasyonlar ve konvülsiyonlar.

Amnezi

Midazolam anterograd amneziye yol açar. Uzun süreli amnezi, müdahaleden sonra taburcu edilen ve hastane dışında izlenen hastalarda sorun yaratabilir.

12/24

Paradoksal reaksiyonlar

Midazolam uygulamasından sonra ajitasyon, istemsiz hareketler (tonik/klonik konvülsiyonlar ve kas tremoru dahil), hiperaktivite, düşmanlık, öfke reaksiyonu, saldırganlık, paroksismalheyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlarenjeksiyon çok hızlı yapıldığında veya yüksek doz uygulandığında oluşabilir. Bu tipreaksiyonlara karşı eğilim insidansı nadir olarak çocuklarda ve yüksek doz IV uygulamayapılan yaşlılarda bildirilmiştir.

Midazolamın değişen eliminasyonu

CYP3A4'ü inhibe eden veya uyaran bileşikleri kullanan hastalarda, midazolam eliminasyonu değişkenlik gösterebilir ve midazolam dozunun duruma göre ayarlanması gerekebilir(Bkz. 4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).Karaciğer yetmezliği olanhastalarda, düşük kardiyak verimi olanlarda ve yenidoğanlarda midazolam eliminasyonugecikebilir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli; özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler).

Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler

Trakeaları entübe edilmemiş, 36. gebelik haftasından önce doğan preterm bebeklere sedasyon yapılırken, apne riskinde artış nedeniyle aşırı dikkatli olunması öneri 1ir. 36. gebelikhaftasından önce doğan preterm bebeklerde hızlı enjeksiyondan kaçınılmalıdır. Hastalarsolunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmelidirler.

Altı aylıktan küçük çocuk hastalar

Altı aylıktan küçük çocuk hastaların, solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha duyarlı olmalarından dolayı, klinik etki sağlanana kadar küçük artışlarla titrasyon yapılmasıve solunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmesi gerekmektedir (Ayrıcabkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri: Vaktinden önce dolan (preterm) bebekler).

Alkol ve MSS depresanlarının birlikte kullanımı

DOREN'in alkol ve/veya MSS depresanlarla birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Bu gibi birlikte kullanım, DOREN'in ağır sedasyon, klinikle ilişkili solunum ve/veya kardiyovaskülerdepresyon gibi muhtemel klinik etkilerini artırma potansiyeline sahiptir. (Bkz. 4.5 Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

13/24

Alkol veya ilaç bağımlılığına dair medikal geçmiş

Alkol veya ilaç bağımlılığına dair medikal geçmişi olan hastalarda DOREN kullanımından kaçınılmalıdır.

Diğerleri

MS S depresanı ve/veya kas gevşetici özelliklere sahip diğer maddelerde olduğu gibi, myastenia gravis hastalarına midazolam verilirken özel olarak dikkat edilmelidir.

Bağımlılık

Midazolamın uzun süreli sedasyonu sonucunda fiziksel bağımlılık gelişebilir. Bağımlılık riski, doza ve tedavi süresine bağlı olarak artabilir; ayrıca alkol veya ilaç bağımlılığına dair medikalgeçmişi olan hastalarda daha fazladır.

Yardımcı maddelere ilişkin uyarılar:

Bu tıbbi ürün her ampulde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakokinetik İlaç-llaç Etkileşmeleri

Midazolam, çoğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir. CYP3A4 inhibitör ve uyarıcılarının, plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamınfarmakodinamik özelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır. CYP3A aktivitesininmodülasyonundan başka hiçbir mekanizma, midazolam ile klinik olarak ilişkilifarmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi için kaynak olarak gösterilmemiştir. Bununla birlikte,albuminden akut protein yer değimi, hep varsayıldığı gibi (örneğin valproik asit için) tercihenyüksek terapötik serum konsantrasyonları olan ilaçlarla ilaç etkileşiminin teorik olasılığıdır.Midazolamın diğer ilaçların farmakokinetiklerini değiştirdiği bilinmemektedir. CYP3A inhibeedici ilaçlarla birlikte uygulanmasından sonra, midazolamın klinik etkisinde artma ve uzunsürme olasılığı göz önünde bulundurularak, midazolam kullanımı sırasında klinik etkilerin vehayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir. CYP3A inhibisyonunun büyüklüğüne bağlıolarak, midazolam dozu azaltılabilir. Tam aksine, CYP3A uyarıcı ilaç uygulanmış olması da,istenilen etkiyi elde etmek için yüksek dozlarda midazolam gereksinimine sebep olabilir.

CYP3A uyarılması ve irreversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon) midazolam farmakokinetiği üzerindeki etki, CYP3A inhibitörü uygulanmasından sonraki

14/24

birkaç gün ila birkaç hafta boyunca sürebilir. Mekanizma bazlı CYP3A inhibitör örnekleri: antibakteriy eller (örn. klaritromisin, eritromisin, izoniyazid), anti HIV ajanları (örn. HIVproteaz inhibitörleri, delavirdin), antihipertansifler (örn. verapamil, diltiazem), seks steroidlerive onların reseptör modülatörleri (örn. gestoden, raloksifen) ve birkaç bitkisel öğe (örn.bergamut (greyfurt)). Diğer mekanizma bazlı inhibitörlere kıyasla, oral kontrasepsiyon içinkullanılan etinilestradiol/norgestrel ve greyfurt suyu (200 ml), IV midazolamın plazmakonsantrasyonlarını değiştirmemektedir.

İlaçların inhibe etme/uyarma etkilerinin aralığı geniştir. Çok etkili bir CYP3A inhibitörü olan antifungal ketokonazol, IV midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır. Engüçlü CYP3A uyarıcılarından tüberkülostatik ilaç rifampisin ile birlikte uygulanması,intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonunda %60 azalmayla sonuçlanmıştır.

Midazolamın kullanım şekli, CYP3A modülasyonunda farmakokinetik değişikliklerin büyüklüğünü belirler: (i) intravenöz kullanımının, plazma konsantrasyonunda yarattığıdeğişikliğin az olması beklenir. (ii) CYP3A modülasyonunun, rektal ve intramüsküleruygulamadan sonra midazolam farmakokinetiği üzerindeki etkinliğini gösteren bir çalışmamevcut değildir. Rektal uygulamadan sonra, ilacın bir kısmı karaciğerden geçer ve kolondagastrointestinal kanalın üst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir veCYP3A modülasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundakideğişikliğin rektal uygulamada az olması beklenir. İntramüsküler uygulamadan sonra ilaçdirekt sistemik dolaşıma girer, etki süresi uzayabilse de CYP3A modülasyon etkisininintravenöz midazolam ile benzer olması beklenir. (iii) Farmakokinetik kurallara paralelolarak, klinik çalışmalar tek doz IV midazolam uygulamasının ardından, etki süresi uzayabilsede CYP3A modülasyonuna klinik etkinin minör olacağını göstermektedir.

Bununla birlikte, uzun süreli midazolam uygulamasından sonra, CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem büyüklüğü hem de sürekliliği artacaktır.

Aşağıdaki liste midazolamın intravenöz uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaç etkileşimlerini göstermektedir. İn-vivo ve in-vitro olarak CYP3A modüle edici etki gösterenherhangi bir ilacın, midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini dedeğiştirme potansiyeli vardır. Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi, intravenözmidazolamın plazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir.

15/24

CYP3A inhibe edici ilaçlar

Azole antifungaller:Ketokonazol, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarım 5 kat arttırırken, atılım yarı-ömrünü de 3 kat artırır. Eğer parenteral midazolam güçlü CYP3Ainhibitörü ketokonazol ile beraber uygulanacaksa, solunum depresyonu ve/veya uzamışsedasyon durumuna karşı, bir yoğun bakım ünitesinde veya klinik gözlem ve gerekirse uygunmedikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır. Midazolamın özellikle birdenfazla IV dozu uygulanacaksa, ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasınadikkat edilmelidir.

Flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol,intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2-3 kat artırırken, atılım yarı-ömrünü itrakonazol 2.4 kat ve flukonazol 1.5 kat arttırır.

Posakonazol,intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır.

MakroIid antibiyotikler:Eritromisin, midazolamın atılım yarı-ömrünü 1.5-1.8 kat arttırarak intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 1.6-2 kat arttırmıştır. Klaritromisin,atılım yarı-ömrünü 1.5-2 kat arttırarak midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2.5 katarttırmıştır.

HIV proteaz inhibitörleri:Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitörleri: Lopinavir ve ritonavir ile birlikte kullanımı üzerine, atılım yarı-ömrünün artmasına bağlı olarak, intravenözmidazolamın plazma konsantrasyonları 5.4 kat artmıştır. Eğer parenteral midazolam HIVproteaz inhibitörleri ile birlikte kullanılacaksa tedavi koşulları azol antifungallerdenketakonazol ile beraber kullanımı bölümünde anlatılan gibi olmalıdır.

Histamin reseptör 2 antagonisti:Simetidin, midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu %26 arttırmıştır.

Kalsiyum kanal blokörleri:Diltiazem: Diltiazemin tek dozu, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonunu %25 arttırmıştır ve atılım yarı-ömrünü yaklaşık %43 uzatmıştır.

Çeşitli ilaçlar/Bitkiler: Atorvastatin, kontrol grubuna kıyasla IV midazolamın plazma konsantrasyonlarında yaklaşık 1.4 katlık bir artış göstermiştir.

CYP3A uyarıcı ilaçlar

Rifampisin, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7 günlük 600 mg rifampisin kullanımı sonunda, yaklaşık %60 azaltmıştır. Atılım yarı-ömrü ise %50-60 oranındakı salmıştır.

16/24

Bitkiler ve yiyecekler.Echinacea purpurea kökünün ekstraktı, yarı-ömür zamanını yaklaşık %42 kısaltarak, IV midazolam plazma konsantrasyonunu %20 azaltmıştır. St John's wort,atılım yarı-ömrünü yaklaşık %15-17 kısaltarak, midazolamın plazma konsantrasyonlarınıyaklaşık %20 - 40 azaltmıştır.

Akut protein yer değişimi: Valproik asit: Bir çalışmada midazolamın valproik asit tarafından yapılan protein, potansiyel ilaç etkileşim mekanizması olarak söz edilmiştir. Metodolojikkaygılardan dolayı, bu çalışmanın klinik ilişkisinden çok az söz edilmiştir. Bununla birlikte,valproik asidin yüksek terapötik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak, midazolamın gözeçarpan klinik etkisiyle sonuçlanan akut doz ayarlamalarında, midazolamın protein yerdeğişimi gözardı edilemez.

Farmakodinamik İlaç-llaç Etkileşmeleri

Midazolamın diğer sedatif/hipnotik ajanlarla, alkol dahil, birlikte uygulanmasının artmış sedatif/hipnotik etkiler ile sonuçlanması muhtemeldir. Örnekler şunlardır; opiyatlar/opioidler(analjezik, antitussif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında), antipsikotikler,anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler, barbitüratlar, propofol,ketamin, etomidat, sedatif antidepresanlar, antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansifilaçlar. Midazolam, inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK)düşürür. Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikteuygulandığında, sedasyon, solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkileroluşabilir, bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir. Midazolam alanhastalarda alkolden kaçınmalıdır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Bkz. Alkol dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyarı

Spinal anestezinin, IV midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği gösterilmiştir. Bu nedenle midazolam dozu azaltılabilir. Aynca, lidokain ve bupivakain intramüsküler olarakuygulandığında, sedasyon için gerekli IV midazolam dozu azalmıştır. AchE inhibitörüfizostigmin gibi uyanıklığı/hafızayı arttıran ilaçlar, midazolamın hipnotik etkilerini tersineçevirir. Benzer olarak, 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine çevirir.4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D.

17/24

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Midazolamın gebelik sırasındaki güvenliğiyle ilgili yeterli bilgi yoktur. Benzodiazepinler, daha güvenli bir alternatif olmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yüksek dozlarda uygulanması ile fetal kalp atımında düzensizlik, hipotoni, emmenin azalması, hipotermi ve yenidoğandaorta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir. Ayrıca gebeliğinin sondönemlerinde uzun süre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılıkgelişebilir ve doğum-sonrası dönemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir.Midazolam gebelik döneminde kesinlikle gerekli görülmedikçe kullanılmamalıdır. Sezeryaniçin kullanımından kaçınılması tercih edilir.Laktasyon dönemi

Midazolam anne sütüne düşük miktarlarda geçmektedir. Emziren anneler, midazolam uygulandıktan sonra 24 saat süreyle emzirmemeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme yeteneği üzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Sedasyon, amnezi, konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar, araç ve diğer makineleri kullanma becerilerini bozar. DOREN uygulanmadan önce hastaya tamiyileşene kadar araç veya makine kullanmaması konusunda uyarıda bulunulmalıdır. Buaktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir.4.8. İstenmeyen etkiler

Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır.

Çok yaygın (>l/10); yaygın (>1/100 ila <l/10); yaygın olmayan (>l/1.000 ila <l/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Pazarlama sonrası deneyim

DOREN enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir:

sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman hup://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : laklUZİ AxS3k0aklUSHY3SHY3Q3NR

18/24

Bağışıklık sistemi bozuklukları:Bilinmiyor: Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları, kardiyovasküler reaksiyonlar, bronkospazm), anafilaktik şok.

Psikiyatrik bozukluklar:Konfüzyon, öfori, halüsinasyonlar, ajitasyon, istemsiz hareketler (tonik/klonik hareketler ve kas titremeleri), hiperaktivite, düşmanlık, öfke reaksiyonu,saldırganlık, paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar özellikleçocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir.

Bağımlılık: Terapötik dozlarda olsa bile DOREN kullanımı fiziksel bağımlılık oluşturabilir. Uzun süreli IV uygulamadan sonra ilacın kesilmesi özellikle de ilacın aniden kesilmesiyoksunluk konvülsiyonlarını da içeren yoksunluk semptomlarına neden olabilir.

Sinir sistemi bozuklukları: Bilinmiyor: Uzamış sedasyon, dikkat azalması, baş ağrısı, baş dönmesi, ataksi, ameliyat sonrası sedasyon; uygulanan dozla doğru orantılı anterogradamnezi. Anterograd amnezi işleminin sonunda görülmeye devam edebilir ve izole olgulardauzun süreli amnezi bildirilmiştir.

Prematüre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvülsiyonlar bildirilmiştir.

Kardiyak bozukluklar:Bilinmiyor: Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuar yan etkiler görülmüştür. Bunlar kalp durması, hipotansiyon, bradikardi, vazodilatatif etkilerdir. Yaşamıtehdit eden olaylar 60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, önceden solunum yetmezliği olanlardaveya kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda özellikle de enjeksiyon çok hızlı yapıldığındaveya yüksek doz uygulandığında daha sık görülür(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Solunum bozuklukları:Bilinmiyor: Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuar yan etkiler görülmüştür. Bunlar, solunum durması, apne, dispne, laringospazmdır. Yaşamı tehdit edenolaylar 60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, daha önceden solunum yetmezliği olanlarda veyakardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda, özellikle de enjeksiyon çok hızlı yapıldığında veyayüksek doz uygulandığında daha sık görülür (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),hıçkırık görülebilir.

Gastrointestinal sistem bozuklukları: Bilinmiyor; Bulantı, kusma, konstipasyon, ağız kuruması

Deri ve diğer bölgeler:Deri döküntüsü, ürtiker, pruritus.

Tüm vücutta ve uygulama bölgesinde görülen bozukluklar: Enjeksiyon bölgesinde eritem ve

Bu be^ağrı)!ı7$^romb:^oflı^ebi^itİni^rı^ombı^ozuyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : laklUZİ AxS3k0aklUSHY3SHY3Q3NR adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : laklUZİ AxS3k0aklUSHY3SHY3Q3NR

19/24

Yaralanma, zehirlenme veprosedürsel komplikasyonlar.Yaşlı benzodiazepin kullanıcılarında, düşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Benzodiazepinler genel olarak uyuklama, ataksi, konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden olur. Eğer DOREN tek başına kullanıldıysa, doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir amaarefleksi, apne, hipotansiyon, kardiyorespiratuar depresyon ve nadir durumlarda komaya yolaçabilir. Koma, eğer ortaya çıkarsa genellikle birkaç saat içinde sona erer ama özellikle yaşlıhastalarda devam edebilir ve yineleyebilir. Benzodiazepinlerin solunum depresyonu etkileri,solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir. Benzodiazepinler alkol dahil MSSdepresanlarının etkilerini artırır.

Tedavi

Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi destekleyici ölçümleri başlatılmalıdır. Özel durumlarda kardiyorespiratuar etkiler ve merkezisinir sistemi etkileri için hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaç duyabilir. Eğer ağızdanalınmışsa ileri absorbsiyon, uygun bir metot kullanılarak engellenmelidir, örneğin 1-2 saatiçerisinde aktif kömür ile tedavi edilmelidir. Eğer aktif kömür kullanıldıysa, uykuya meyillihastalarda hava yolu koruması zorunludur. Rutin bir yöntem olmamasına rağmen, karmabeslenme durumlarında gastrik lavaj düşünülebilir.

MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil (Anexate) kullanımı düşünülebilir. Bu yalnızca sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır.Çok kısa bir yarılanma ömrüne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulananhastalar, etkileri geçmiş olsa bile en az 1 saat gözlemlenmelidir. Nöbet eşiğini düşürenilaçların (örn. Trisiklik antidepresanlar) varlığında Flumazenil olağan üstü dikkatle

sayılı Elektronik imza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : laklUZİ AxS3k0aklUSHY3SHY3Q3NR

20/24

uygulanmalıdır. Bu ilacın doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi için, Flumazenil'in (Anexate) kullanma talimatına bakınız.5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmasötik grubu: Sedatif ve hipnotikler; benzodiazepin türevleri ATC kodu: N05CD08

Etki mekanizması:DOREN'in etkin maddesi olan midazolam, bir imidazobenzodiazepin grubu türevidir. Serbest bazdır ve suda çözünürlülüğü düşük olan lipofilik bir maddedir.İmidazobenzodiazepin halkasının 2. konumunda bulunan bazik özellikteki azot atomu,midazolamın asitlerle suda çözünebilen tuz oluşturmasını sağlar. Midazolamın farmakolojiketkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu için kısa sürer. Midazolam, düşük toksisitesindendolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir. Midazolam çok hızlı bir sedatiftir ve belirginyoğunlukta sedasyon özelliğine sahiptir. Anksiyolitik, antikonvülsan ve kas gevşetici etkileride bulunmaktadır. IM ve IV uygulamadan sonra kısa süreli anterograd amneziye sebep olur(Hasta, ilacın etkisinin en güçlü olduğu dönemdeki olayları hatırlayamaz).5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

intramüsküler enjeksiyondan sonra emilim:Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır. Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika içinde ulaşır. IM, enjeksiyonsonrası mutlak biyoyararlanım %90'ın üzerindedir.

Rektal uygulamadan sonra emilim:Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir. Mutlakbiyoyararlanım yaklaşık %50'dir.

Dağılım:

Midazolam IV enjekte edildiğinde, plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı dağılım fazı görülür. Sabit durumda dağılım hacmi, 0.7-1.2 l/kg'dır. Midazolamın proteinlerebağlanma oranı %96-98 arasındadır. Plazma protein bağlanmasının majör fraksiyonualbumindir. Serebrospinal sıvı içine yavaş ve önemsiz bir midazolam geçişi vardır. İnsanlarda,

21/24

midazolamın plasentadan yavaşça geçtiği ve fetal dolaşıma girdiği gösterilmiştir. Midazolam az miktarda anne sütünde bulunmuştur.

Metabolizma

Midazolam hemen hemen tümüyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır. Midazolam sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve majör idrar ve plazma metaboliti a-hidroksimidazolamdır. a-hidroksimidazolamın plazma konsantrasyonu, ana bileşiğin%12'sidir. a-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir, fakat intravenöz midazolamınetkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık %10) düzeydedir. Midazolamın oksidatifmetabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde, eliminasyon yarı-ömrü 1.5-2.5 saat, plazma klerensi ise 300-500 ml/dak arasında değişmektedir. Midazolam genel olarak böbrek yoluyla vücuttan atılır; dozun %60-80 kadarı idrardan glukurokonjuge a-hidroksimidazolam olarak atılır. Dozun %1'den azı,değişmemiş halde idrardan geri alınır. Metabolitin eliminasyon yarı-ömrü 1 saatten kısadır.Midazolamıneliminasyon kinetiği IV infüzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde

uygulandığında, farklılık göstermez.

Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:Kronik böbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-ömrü, sağlıklı gönüllülere yakındır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.2 Pozoloji veuygulama şekli; Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; Böbrek yetmezliği).

Karaciğer yetmezliği:Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-ömrü daha uzun ve klerensi sağlıklı gönüllüler ile kıyaslandığında daha düşüktür (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan veönlemleri).

Yaşlılar:İlacın eliminasyon yarı-ömrü, 60 yaşın üstündeki yetişkin hastalarda dört katına kadar uzayabilir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Özel popülasyonlara ilişkinek bilgiler: Geriyatrik kullanım).

Çocuklar:Çocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır, fakat biyoyararlanımı daha düşüktür (%5-18). Bununla beraber, 3-10 yaşlarındaki çocuklarda IV verektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-ömrü (t¹/*) yetişkinlerdekine kıyasla daha kısadır(l-1.5 saat). Bu farklılık çocuklarda yüksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz. 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri)./*) yetişkinlerdekine kıyasla daha kısadır(l-1.5 saat). Bu farklılık çocuklarda yüksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz. 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : laklUZİ AxS3k0aklUSHY3SHY3Q3NR

22/24

Yenidoğanlar:Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda büyük olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-ömrü ortalama 612 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Obezler:Obezlerde ortalama yarı-ömür, obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (8.4-2.7 saat). Bu toplam vücut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki %50 artıştan dolayıdır. Obezve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur.

Kritik hastalar:Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-ömür uzamıştır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Kalp yetmezliği:Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-ömrü, sağlıklı örneklere karşılaştırıldığında, daha uzundur (Bkz. 4.4 Özet kullanım uyarıları ve önlemleri).5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geçerli değildir.6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum Klorür

Hidroklorik asit (pH ayarlaması için)

Enjeksiyonluk su6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, özel doz talimatlarında belirtilen parenteral çözeltiler dışında diğer çözeltilerle seyreltilmemelidir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Diğer ilaçlarla karıştırılarak uygulanacaksa, uygulamadan önce geçimsizlik olup olmadığı kontrol edilmelidir.

Midazolam, bikarbonat içeren çökeltilerde çöker. Teorik olarak, midazolamın enjeksiyonluk çözeltisi, nötr veya alkali pH'larda stabil olmayabilir. Midazolam, albümin, amoksisilinsodyum, ampisilin sodyum, bumetanit, deksametazon sodyum fosfat, dimenhidrinat,floksasilin sodyum, furosemid, hidrokortizon sodyum süksinat, pentobarbital sodyum,perfenazin, proklorperazin edisilat, ranitidin veya tiyopental sodyum veya trimetoprim-sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir çökelti oluşur.

Nafsilin sodyum ile birlikte bulanıklık oluşumunu takiben beyaz bir çökelti oluşur. Seftazidim ile birlikte bulanıklık oluşur.

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : laklUZİ AxS3k0aklUSHY3SHY3Q3NR

23/24

Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir çökelti oluşur. Klonidin hidroklorür ile birlikte turuncu bir renk değişikliği meydana gelir. Omeprazol sodyum ile kahverengi bir renkdeğişikliğini takiben kahverengi bir çökelti oluşur. Foscarnet sodyum ile bir gaz çıkışı olur.Ayrıca midazolam, asiklovirin, albümin, alteplaz, asetazolam disodyum, diazepam,enoksimon, flekainid asetat, fluorourasil, imipenan, mezlosilin sodyum, fenobarbital sodyum,fenitoin sodyum, potasyum kanrenoate, sulbaktam sodyum, teofilin, trometamol, ürokinaz ilekarıştırılmamalıdır.6.3. Raf ömrü

24 ay6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

DOREN ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır. Oda sıcaklığında çalkalama ile çözünen bir çökelme görülebilir. Işıktan koruyunuz.6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

DOREN 5 mg ampul, 5 ml'lik 10 adet cam ampul içeren ambalajlarda sunulmaktadır.6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.7. RUHSAT SAHİBİ

PharmaVision Sanayi ve Ticaret Anonim Şirketi Davutpaşa Cad. No:145 34010 Topkapı İstanbulTelefon: 0212 482 00 00Faks: 0212 482 00 868. RUHSAT NUMARASI

2017/1879. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.04.2017 Ruhsat yenileme tarihi:-

BU BE105 (KÜB'ÜN¥£NİLENMETARİH» olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : laklUZİ AxS3k0aklUSHY3SHY3Q3NR adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : laklUZİ AxS3k0aklUSHY3SHY3Q3NR

24/24