Valcor Plus 320/12,5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VALCOR PLUS 80 mg / 12,5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Her bir film kaplı tablet etkin madde olarak; 80 mg valsartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat.........37,125 mg

Günbatımı sarısı FCF.......0,06 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Turuncu renkli, oval, film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Hipertansiyon tedavisi

• VALCOR PLUS, kan basıncı monoterapiyle yeterince kontrol altına alınamayanhastalardaki hipertansiyonun tedavisinde endikedir. Bu sabit doz kombinasyonu,ikinci basamak tedavisi olarak kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde önerilen VALCOR PLUS dozu, günde 1 film kaplı tablettir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik olarak uygun olduğunda 80 mg valsartan / 12,5 mg hidroklorotiyazid veya 160 mg valsartan / 12,5 mg hidroklorotiyazid ya da 320 mg valsartan / 12,5 mghidroklorotiyazid kullanılabilir. Gerektiğinde160 mg valsartan / 25 mg

hidroklorotiyazid veya 320 mg valsartan / 25 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Maksimal antihipertansif etki, 2-4 hafta içerisinde görülür.

Uygulama şekli:

VALCOR PLUS besinlerle birlikte ya da tek başına su ile birlikte alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi >30 ml/dakika) dozaj ayarlanmasına ihtiyaç yoktur. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle

1/22

VALCOR PLUS anürisi olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR < 30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır (Bkz.Bölüm 4.4.). Tiyazid diüretikleri, şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk)monoterapi olarak etkili değildirler ancak bir kıvrım diüretiği ile birlikte dikkatlekullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlı olabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Kolestazın eşlik etmediği hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz, 80 mg'ı aşmamalıdır. Valsartan bileşeni nedeniyle şiddetli karaciğer yetmezliği ya dasafra sirozu ve kolestazı bulunan hastalarda VALCOR PLUS kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3, 4.4. ve 5.2).

Pediatrik popülasyon:

VALCOR PLUS'ın güvenlilik ve etkililik verilerinin olmaması sebebiyle 18 yaş altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

• Valsartan, hidroklorotiyazid, diğer sülfonamid kökenli tıbbi ürünler veya VALCOR PLUS'ın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırıduyarlıkta,

• Gebelikte (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6),

• Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda,

• Hidroklorotiyazid nedeniyle VALCOR PLUS anürisi olan hastalarda,

• Refrakter hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatikhiperürisemide,

• VALCOR PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diabetes mellitusveya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalardakontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Serum elektrolit değişiklikleri:

Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlar VALCOR PLUS ile birliktedikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hipokalemiyi hızlandırabilirya da önceden mevcut hipokalemiyi şiddetlendirebilir. Tiyazid diüretikleri, örneğin tuzkaybettirici nefropatiler ve böbrek fonksiyonunun prerenal (kardiyojenik) bozukluğugibi ilerlemiş potasyum kaybının bulunduğu koşullara sahip hastalarda dikkatlekullanılmalıdır. Eğer hipokalemiye klinik bulgular eşlik ediyor ise (Örn. kas zayıflığı,parezi ya da EKG değişiklikleri) VALCOR PLUS kullanımına son verilmelidir.Tiyazidlere başlamadan önce hipokaleminin ve eşlik eden hipomagnezeminindüzeltilmesi tavsiye edilir. Potasyum ve magnezyum serum konsantrasyonları periyodik

2/22

olarak kontrol edilmelidir. Tiyazid diüretiklerini kullanmakta olan tüm hastalar, elektrolit dengesizlikleri (özellikle potasyum) açısından izlenmelidir.

Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hiponatremi ve hipokloremik alkalozu hızlandırabilir ya da önceden mevcut hiponatremiyi şiddetlendirebilir. İzole vakalarda nörolojikbelirtilerin (bulantı, progresif oryantasyon bozukluğu) eşlik ettiği hiponatremigözlemlenmiştir. Serum sodyum konsantrasyonlarının düzenli takibi tavsiye edilir.

Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar:

Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretik alan hastalar sıvı ya da elektrolit dengesizliği ile ilgili klinik belirtiler açısından gözlenmelidir.

Yüksek doz diüretik kullananlarda olduğu gibi ileri derecede sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalarda VALCOR PLUS tedavisine başlanmasından sonra nadir de olsasemptomatik hipotansiyon görülebilir. VALCOR PLUS, sadece önceden var olansodyum ve/veya hacim açığı düzeltme yapıldıktan sonra kullanılmalıdır aksi durumdatedaviye yakın tıbbi gözetim altında başlanmalıdır.

Hipotansiyon görülürse hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik infüzyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, tedaviyedevam edilebilir.

Şiddetli kronik kalp yetmezliği/post-miyokardiyalinfarktüsü ya da

renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin stimülasyonu ile ilgili başka rahatsızlıkları olan hastalar:

Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olabilecek hastalarda (Örneğin şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar) anjiyotensin dönüştürücüenzim inhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör antagonistleri ile tedavi oligüri ve/veyaprogresif azotemi ve nadir vakalarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümle ile ilişkilibulunmuştur. Kalp yetmezliği ya da post-miyokardiyal infarktüsü olan hastalarındeğerlendirmesi, her zaman böbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır.Şiddetli kronik kalp yetmezliği olan hastalarda VALCOR PLUS kullanımı ile ilgili bilgibulunmamaktadır.

Bu nedenle, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu nedeniyle, VALCOR PLUS uygulamasının böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla da ilişkili olma olasılığıdışlanamamaktadır. VALCOR PLUS bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Böbrek arter stenozu:

Bir veya her iki böbrek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde stenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda kandaki üre ve kreatinin düzeyleriyükselebileceğinden VALCOR PLUS kullanılmamalıdır.

3/22

Primer hiperaldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin sistemlerinin aktif durumda olmaması nedeniyle, VALCOR PLUS ile tedavi edilmemelidir.

Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati:

Diğer tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati si (HOCM) olan hastalarda özel dikkatgerekmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi >30 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle VALCORPLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR<30 ml/dk.) dikkatlekullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, kronik böbrek hastalığı olanlarda azotemiyitetikleyebilir. Tiyazid diüretikleri, şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk.)monoterapi olarak etkili değildirler ancak bir kıvrım diüretiği ile birlikte dikkatlekullanıldığında GFR<30 ml/dk. olan hastalarda bile yararlı olabilir (Bkz. Bölüm 4.2. ve5.2). Böbrek yetmezliği olan hastalarda VALCOR PLUS kullanılırken serum potasyum,kreatinin ve ürik asit düzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir.

Böbrek transplantasyonu:

Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda valsartan/hidroklorotiyazid güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyimmevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Kolestazın eşlik etmediği, hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrekfonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır.RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptörblokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altındayapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takipedilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Anjiyoödem:

Valsartan ile tedavi edilmiş hastalarda, larinks ve glotisin şişmesi dahil olmak üzere solunum yolu obstrüksiyonu ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilin şişmesine

4/22

neden olan anjiyoödem bildirilmiştir; bu hastaların bazıları, ADE inhibitörleri dahil olmak üzere diğer ilaçlarla da anjiyoödem yaşamıştır. VALCOR PLUS anjiyoödemgeliştiren hastalarda acilen bırakılmalıdır ve bu hastalara VALCOR PLUS yenidenuygulanmamalıdır.

Sistemik lupus eritematozus

Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus eritematozusu aktif duruma geçirebildiği veya şiddetlendirebildiği bildirilmiştir.

Diğer metabolik bozukluklar:

Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretikler, glukoz toleransını değiştirebilir; kolesterol ve trigliserit düzeylerini yükseltebilir. Diyabetik hastalardainsülin ya da oral hipoglisemik ajanlarda doz ayarlamaları gerekebilir.

Diğer diüretikler gibi hidroklorotiyazid de azalmış ürik asit klerensinden ötürü serum ürik asit seviyesini yükseltebilir veya hiperürisemiye yol açabilir veya hiperürisemiyialevlendirebilir ve duyarlı bireylerde gutu tetikleyebilir. Bilinen kalsiyum metabolizmasıbozukluklarının olmadığı durumlarda, tiyazidler idrarla kalsiyum atılımını azaltarakserum kalsiyum düzeylerinde aralıklı ve hafif artışlara neden olabilir. Hidroklorotiyazid,serum kalsiyum konsantrasyonlarını artırabildiğinden dolayı, hiperkalsemili hastalardadikkatli kullanılmalıdır. Tiyazidin kesilmesine ya da >12 mg/dl düzeyinde olmasınayanıt vermeyen belirgin hiperkalsemi altta yatan hiperparatiroidizmin göstergesi olabilir.Paratiroid fonksiyonu için yapılan testlerden önce tiyazidler kesilmelidir.

Hiperkalsemi ve hipofosfatemili hastalarda uzun süreli tiyazid tedavisi altındaki birkaç hastada paratiroid bezinin patolojik değişiklikleri gözlenmiştir. Eğer hiperkalsemigörülürse daha fazla tanı sal tetkik gerekmektedir.

Işığa duyarlılık (fotosensitivite):

Tiyazid diüretiklerin kullanımında ışığa duyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili vakalar bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonu meydanageldiği takdirde tedavinin durdurulması önerilir. Diüretiğin yeniden uygulanması gerekligörüldüğü takdirde, güneşe ya da suni UVA'ya (ultraviole ışınlarına) maruz kalanbölgelerin korunması önerilir.

Gebelik:

Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA'lar) tedavisine gebelik sırasında başlanmamalıdır. AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğüdurumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım içingüvenlilik profili kanıtlanmış alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebeliksaptandığında, AIIRA tedavisi derhal kesilmeli ve eğer uygunsa alternatif tedaviyebaşlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

5/22

Genel:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerine daha önce aşırı duyarlılık göstermiş olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Alerjisi ve astımı olan hastalarda hidroklorotiyazide aşırıduyarlılık reaksiyonlarının meydana gelme olasılığı daha yüksektir.

Akut dar açılı glokom:

Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, akut geçici miyop ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonla ilişkilendirilmiştir. Semptomlar arasında görselkeskinlik azalmasının akut olarak başlaması veya göz ağrısı bulunmaktadır ve genellikleilacın başlamasını takiben saatler içinde ortaya çıkmaktadır. Tedavi edilmeyen dar açılıglokom, kalıcı görme kaybına yol açabilmektedir.

Ana tedavi, hidroklorotiyazid tedavisinin bir an önce sonlandırılmasıdır. Göz içi basınç kontrol altına alınamadığı takdirde hemen tıbbi veya cerrahi tedavi gerekebilmektedir.Akut dar açılı glokom oluşumundaki risk faktörleri arasında sülfonamide veya penisilinekarşı alerji öyküsü bulunmaktadır.

Bu tıbbi ürün laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

VALCOR PLUS, günbatımı sarısı FCF ihtiva eder. Alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriValsartan-hidroklorotiazid

Valcor Plus'un her iki bileşiğine bağlı olarak (valsartan ve/veya hidroklorotiazid) aşağıdaki ilaç etkileşimleri ortaya çıkabilir:

Lityum: Lityumun ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri veya tiyazid grubu diüretikler ile birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarda geridönüşümlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Lityum klirensi tiyazidler ile azaldığından,Valcor Plus ile lityum toksisitesi riskinin artabileceği varsayılmaktadır. Bu nedenle,eşzamanlı kullanım sırasında serum lityum konsantrasyonlarının dikkatle izlenmesiönerilir.

Valsartan

Klinik çalışmaverileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS),

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yükseksıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrekyetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4ve 5.1).

6/22

Aliskiren ile birlikte kullanım:

Diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1,73 m² ) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Potasyum: Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlarla birlikte dikkatleve serum potasyum düzeyleri sık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır.

Seçici siklooksijenaz-2 inhibitörleri (COX-2 İnhibitörleri) dahil inflamatuvar ajanlar (NSAİİ): Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ ile eşzamanlı uygulandığında,antihipertansif etkinin hafiflemesi yönünde bir etki ortaya çıkabilir. Ayrıca hacim-açığıolan (diüretik tedavi alanlar dahil) yaşlı hastalarda veya böbrek fonksiyonu bozulmuşolan hastalarda eşzamanlı anjiyotensin II antagonistleri ve NSAİİ kullanımı böbrekfonksiyonlarının kötüleşme riskini artırabilir. Dolayısıyla, valsartan ve eşzamanlı olarakNSAİİ alan hastaların tedavisine başlarken veya modifiye ederken böbrekfonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir.

Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan

in vitro

çalışmadan elde edilen bulgular, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin birsubstratı olduğunu göstermiştir. Alım taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya akıştaşıyıcısı (ritonavir) inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama valsartana sistemik maruziyetiartırabilir.

Valsartan ile monoterapi sırasında aşağıdaki ilaçlarla, klinik önemi olan herhangi bir ilaç etkileşimi bildirilmemiştir:Simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol

indometazin, hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.

Hidroklorotiyazid:

Aşağıdaki potansiyel ilaç etkileşimleri, VALCOR PLUS'ın tiyazid bileşeni sebebiyle gelişebilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar: Tiyazidler, diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif etkisini artırabilir [Örn. guanitidin, metildopa, beta blokörler, vazodilatörler, kalsiyumkanal blokörleri, ADE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokorleri (ARB) ve direktrenin inhibitörleri (DRI)].

İskelet kası gevşeticileri: Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler, kürar türevleri gibi iskelet kası gevşeticilerinin etkisini artırabilir.

Serum eşzamanlı diüretikler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G, salisilik asit türevleri veya antiaritmiklerin uygulamasıyla artabilir (Bkz.Bölüm 4.4). Potasyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hipokalemiketkisi.

7/22

Torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünler:

• Sınıf Ia antiaritmikler (örneğin kinidin, hidrokinidin, disopiramid),

• Sınıf III antiaritmikler (örneğin amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

• Bazı antipsikotikler (örneğin tioridazin, klorpromazin, levomepromazin,trifluoperazin, siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid,pimozid, haloperidol, droperidol)

• Diğerleri (örneğin bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin i.v., halofantrin,ketanserin, mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Hipokalemi riski nedeniyle, torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünlerle ilişkili durumlarda hidroklorotiyazid dikkatle uygulanmalıdır.

Serum sodyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hiponatremik etkisi antidepresanlar, antipsikotikler, antiepileptikler gibi ilaçların eşzamanlı uygulamasıylaartabilir. Bu ilaçların uzun vadeli uygulamasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Antidiyabetik ajanlar: Herhangi bir tiyazid ile tedavi glukoz toleransını etkileyebilir. İnsülinin veya oral antidiyabetik ajanların dozajınıayarlamak gerekebilir.

Hidroklorotiyazide bağlı olası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metformin dikkatle kullanılmalıdır.

Dijitalis glikozidleri: İstenmeyen etki olarak gelişebilen, tiyazidlere bağlı hipokalemi veya hipomagnezemi, digitalise bağlı kalp aritmilerinin başlamasını kolaylaştırabilir(Bkz. Bölüm 4.4).

NSAİİ'ler ve Seçici COX-2 İnhibitörleri: Salisilik asit türevleri, indometazin gibi nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçların birlikte kullanılması, VALCOR PLUS'ın tiyazidkomponentinin diüretik ve antihipertansif etkilerini zayıflatabilir. Aynı zamanda mevcuthipovolemi, akut böbrek yetersizliğini başlatabilir.

Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sülfinpirazon ve allopurinol): Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebileceğinden, ürikozürik ilaçlardadoz ayarlaması gerekebilir. Probenesid ya da sülfinpirazon dozunun artırılmasıgerekebilir. Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması,allopurinole karşı aşırı hassasiyet reaksiyonlarının insidansını artırabilir.

Amantadin: Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması amantadinin advers etki riskini yükseltebilir.

Antineoplastik ajanlar (mesela siklofosfamid, metotreksat): Tiyazid diüretikleriyle eşzamanlı uygulanması sitotoksik ajanların böbreklerden atılımını azaltabilir vemiyelosupresif etkileri artabilir.

8/22

Antikolinerjik ajanlar: Tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlanımı antikolinerjik ajanlarla (mesela atropin, biperiden) artabilir. Muhtemelen bunun nedeni gastrointestinalmotilitenin ve mide boşalma hızının azalmasıdır. Tam tersine sisaprid gibi prokinetikilaçlar tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlanımını azaltabilir.

İyon değiştirici reçineler: Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretiklerinin emilimi, kolestiramin veya kolestipol ile azalmaktadır. Bununla birlikte, hidroklorotiyazid vereçine dozajı ayarlanarak reçinenin uygulanmasından en az dört saat önce veya 4-6 saatsonra hidroklorotiyazid uygulanması etkileşim ihtimalini minimum seviyeyeindirecektir.

D vitamini: Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin D vitamini veya kalsiyum tuzlarıyla birlikte verilmesi, serum kalsiyumundaki yükselmeyiartırabilir.

Siklosporin: Siklosporin ile birlikte kullanılması, hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyon gelişme riskini artırabilir.

Kalsiyum tuzları: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı kullanım tübüler kalsiyum yeniden emilimini artırarak hiperkalsemiye yol açabilir.

Diazoksit: Tiyazid diüretikleri diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.

Beta blokörler: Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerin beta blokörlerle eş zamanlı kullanımı, hiperglisemi riskini artırabilir.

Metildopa: Literatürde, hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanılmasından kaynaklanan hemolitik anemi vakaları vardır.

Alkol, barbitüratlar veya narkotikler: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı alkol, barbitüratlar veya narkotikler kullanımı ortostatik hipotansiyonu artırabilir.

Pressör aminler: Hidroklorotiyazid, noradrenalin gibi uyarıcı aminlere yanıtı azaltabilir. Bu etkinin klinik anlamı belirsizdir ve kullanım önünde bir engel oluşturmak açısındanyetersizdir.

İyotlu kontrast madde:

Diüretikle indüklenen dehidrasyon durumunda, özellikle de yüksek dozlarda iyotlu ürün kullanımıyla, akut böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Uygulamadan önce hastalarrehidrate edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

Pediatrik popülasyon:

Pediatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

9/22

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VALCOR PLUS'ın gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi VALCOR PLUS gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili bir ilaç reçeteeden hekimler, gebe kalma potansiyeli olan kadınlara bu gruptaki ilaçların gebeliksüresince ortaya çıkabilecek potansiyel riskleri-konusunda bilgi vermelidirler.

Gebelik dönemi

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi VALCOR PLUS da gebelik sırasında (Bkz. Bölüm 4.3) kullanılmamalıdır.

Anjiyotensin II antagonistlerin etki mekanizması nedeniyle, fetüs için bir risk olacağı göz ardı edilemez. Gebeliğin ikinci ve son üç aylık dönemlerindeki kadınlaraanjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteronsistemi - RAAS üzerinde etkili spesifik bir ilaç grubu) verilmesi sonucu bu bileşiklere

inutero

maruz kalmasının, gelişmekte olan fetüse zarar verdiği (azalmış böbrekfonksiyonu, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve fetüs ölümlerine (hipotansiyon,hiperkalemi) neden olduğu bildirilmiştir. Ayrıca retrospektif verilerde, gebeliğin ilktrimesterinde ADE inhibitörlerinin kullanımı potansiyel doğum defektleri riski ileilişkilendirilmiştir. İstemeyerek valsartan kullanan gebe kadınlarda spontan düşük,oligohidramniyon ve yenidoğan böbrek bozukluğu vakaları bildirilmiştir. AnjiyotensinII Reseptör Antagonistlerine (AIIRA'lara) maruziyetin gebeliğin ikinci trimesterindenitibaren gerçekleşmesi durumunda, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrason ilekontrolü önerilir. Anneleri AIIRA almış olan bebekler hipotansiyon açısından yakındanizlenmelidir.

AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlanmışalternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Tedavi sırasında gebelik fark edilecekolursa, VALCOR PLUS kullanımı mümkün olan en kısa zamanda durdurulmalıdır.

Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklere intrauterin olarak maruz kalınmasına fetal veya neonatal sarılık ya da trombositopeniye eşlik eder ve erişkinlerdegörülen diğer advers reaksiyonlarla birlikte görülebilir.

Gebelik sırasında, özellikle de ilk trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili deneyimlersınırlıdır.Hayvanlar üzerindekiçalışmalaryetersizdir.

Hidroklorotiyazid plasentadan geçer. hidroklorotiyazidin farmakolojik etki

10/22

mekanizmasına dayanarak, ikinci ve üçüncü trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımı föto-plasental perfüzyonu tehlikeye atabilir ve sarılık, elektrolit dengesindebozulma gibi fötal ve neonatal etkilere neden olabilir.

Laktasyon dönemi

Valsartanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanın sütle atıldığını göstermektedir.Hidroklorotiyazid, plasentaya geçer ve anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle VALCORPLUS'ın laktasyon döneminde kullanımı önerilmemektedir.

Özellikle yenidoğanın ya da prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasında, emzirmede kullanım için güvenlilik profilinin daha iyi olduğu kanıtlanmış alternatif tedaviler tercihedilebilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Valsartanın ya da hidroklorotiyazidin insan fertilitesi üzerindeki etkilerine dair bilgiler bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar, valsartanın ya dahidroklorotiyazidin fertilite üzerindeki etkilerine işaret etmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VALCOR PLUS'ın araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanılırken, zaman zaman başdönmesi ya da bitkinlik olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Diğer antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, araç veya makine kullanırken dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Plasebo ile karşılaştırıldığında valsartan + hidroklorotiyazid ile daha sık meydana gelen, klinik çalışmalarda bildirilmiş advers ilaç reaksiyonları ve laboratuvar bulguları sistemorgan sınıfına göre aşağıda sunulmaktadır. Bireysel olarak verilen her bir bileşenlemeydana geldiği bilinen, fakat klinik çalışmalarda gözlenmemiş advers reaksiyonlar,valsartan/hidroklorotiyazid tedavisi sırasında meydana gelebilir.

Advers ilaç reaksiyonları, en sık olan başta olmak üzere sıklığa göre aşağıdaki standart terim kullanılarak sıralanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000); bilinmiyor (mevcut veriler kullanılarak hesaplanamaz). Her bir sıklıkgruplaması içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sıralanmaktadır.

Valsartan/hidroklorotiyazid

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dehidrasyon

11/22

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Baş dönmesi Yaygın olmayan: ParesteziBilinmiyor: Senkop

Göz hastalıklarıKulak ve iç kulak hastalıklarıVasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük
Bilinmiyor: Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Diyare

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji Çok seyrek: Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Bozulmuş böbrek fonksiyonu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk

Araştırmalar

Bilinmiyor: Serum ürik asit düzeyinde artış, serum bilirubin ve serum kreatinin düzeyinde artış, hipokalemi, hiponatremi, kan üre azotunda yükselme, nötropeni.

Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı,anksiyete, artrit, asteni, sırt ağrısı, bronşit, akut bronşit, göğüs ağrısı, postüral başdönmesi, dispepsi, dispne, ağız kuruması, epistaksi, erektil fonksiyon bozukluğu,gastroenterit, baş ağrısı, hiperhidroz, hipoestezi, grip, uykusuzluk, eklem bağıburkulması, kas spazmları, kas gerginliği, burun tıkanıklığı, nazofarenjit, mide bulantısı,boyun ağrısı, ödem, periferik ödem, otitis media, uzuvlarda ağrı, palpitasyonlar,faringolaringeal ağrı, pollakiüri, pireksi, sinüzit, sinüs tıkanıklığı, uyku basması,taşikardi, üst solunum yolu enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları, baş dönmesi, viralenfeksiyonlar, görme bozukluğu.

Bireysel bileşenlerle ilgili ilave bilgiler:

Bireysel bileşenlerin birisi ile daha önce bildirilmiş advers reaksiyonlar, klinik çalışmalar ya da pazarlama sonrası dönemde gözlenmemiş olsa bile VALCOR PLUS'ında potansiyel istenmeyen etkileri olabilir.

12/22

Valsartan:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemoglobinde azalma; hematokritte azalma; trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil diğer aşırı duyarlılık/alerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıklarıKulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinin yükselmesi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyödem, büllöz dermatit, deri döküntüsü, prurit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği

Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Artralji, asteni, sırt ağrısı, ishal, başdönmesi, baş ağrısı, uykusuzluk, libido azalması, mide bulantısı, ödem, farenjit, rinit,sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.

Hidroklorotiyazid:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Kimi zaman purpura ile birlikte trombositopeni

Çok seyrek: Lökopeni, agranülositoz, kemik iliği yetmezliği ve hemolitik anemi Bilinmiyor: Aplastik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları - pnömonit ve pulmoner ödem dahil olmak üzere solunum güçlüğü

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Büyük oranda yüksek dozlarda kan lipidlerinde artış Yaygın: Hiponatremi, hipomagnezemi ve hiperürisemi

Seyrek: Hiperkalsemi, hiperglisemi, glikozüri ve diyabetik metabolik durumun ağırlaşması

Çok seyrek: Hipokloremik alkolozis

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku bozuklukları, depresyon ve parestezi

Göz hastalıkları

13/22
Seyrek: Özellikle tedavinin ilk birkaç haftasında görme bozukluğu
Bilinmiyor: Akut açı kapanması glokomu

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Aritmiler

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Alkol, anestezikler ya da sedatiflerle artabilen ortostatik hipertansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Azalmış apetit (iştahsızlık), hafif mide bulantısı ve kusma
Seyrek: Abdominal rahatsızlık, kabızlık ve ishal
Çok seyrek: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Kolestaz ya da sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ürtiker ve diğer deri döküntüsü formları Seyrek: Işığa duyarlılık reaksiyonu
Çok seyrek: Nekrotizan vaskülit ve toksik epidermal nekroliz, kutanöz lupus eritematozus benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozus reaktivasyonuBilinmiyor: Eriteme multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas spazmları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Pireksi, asteni

Genito-üriner sistem bozuklukları

Yaygın: İmpotans

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Valsartan ile doz aşımı bilinç bulanıklığı, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilen belirgin hipotansiyonla sonuçlanabilir. Ayrıca, hidroklorotiyazid bileşeninin dozaşımına bağlı olarak şu belirti ve semptomlar ortaya çıkabilir: bulantı, somnolans,hipovolemi, kardiyak aritmiler ve kas spazmlarıyla ilişkili elektrolit bozuklukları.

Terapötik tedbirler, yutma zamanına ve semptomların tipine ve şiddetine bağlıdır; birincil öncelik dolaşım durumunun stabilizasyonu olmalıdır. Hipotansiyon görüldüğütakdirde, hasta sırt üstü yatırılmalı ve tuz ve hacim desteği hızla verilmelidir.

14/22

Eğer hasta ilacı yeni almışsa kusturulmalıdır. Aksi taktirde intravenöz yoldan serum fizyolojik infüzyonu uygulanır.

Valsartan plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlandığından, hemodiyaliz yoluyla vücuttan uzaklaştırılamaz, hidroklorotiyazid ise diyalizle vücuttan uzaklaştırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan) - diüretikler (hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.

ATC kodu: C09D A03

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I(AT₁)'den meydana getirilen anjiyotensin II(AT₂)'dir. Anjiyotensin II çeşitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptörlerebağlanır, özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesiolmak üzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlüvazokonstriktör etkisi nedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücuttasodyum tutulmasını ve aldosteron salgılanmasını teşvik eder.

Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) reseptör antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan AT1 reseptöralt-tipi üzerinde selektif etki gösterir. AT₁ reseptörünün Valsartan ile blokajını takibenartan plazma Ang II düzeyleri, bloke olmamış AT2 reseptörünü uyarabilir ve bu durumda AT1 reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. AT1 reseptöründe hiçbirkısmi agonist etkisi olmayan valsartanın bu reseptöre olan afinitesi, AT₂ reseptörüneolanın yaklaşık 20.000 katıdır.

Valsartan. aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I' i anjiyotensin II'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi(ADE) inhibe etmez. Bradikininle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisisırasında beklenmez. Valsartanın bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinikçalışmalarda, valsartan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük görülme sıklığının,ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalardan anlamlı olarak (p < 0,05) az olduğugözlenmiştir (sırasıyla

%%

7,9). ADE inhibitör tedavisi süresince kuruöksürük öyküsü olan hastalar ile yapılan bir klinik çalışmada, valsartan alan hastaların %19,5'i ve tiyazid diüretiği alan hastaların % 19,0'unda öksürük görülürken, ADEinhibitör tedavisi görenlerin % 68,5'inde öksürük görülmüştür (p < 0,05).

Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli oldukları bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.

Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksinde, tiyazidlerin diüretik etkilerini ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibe edicietkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afinitesi yüksek bir reseptörün mevcutolduğu gösterilmiştir. Tiyazid grubu diüretikler, Na⁺Cl^- ortak taşıyıcısını inhibe ederek

15/22

etki gösterirler; burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona girerek elektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur;böylece doğrudan etkiyle sodyum ve klorür iyonlarının atılması yaklaşık eşit miktarlardaartırılır; dolaylı olarak da diüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma reninaktivitesinin ve aldosteron salgısının artmasına, idrar ile daha fazla potasyum kaybına veserum potasyum düzeyinin azalmasına yol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran,angiotensin II'dir; bu nedenle tiyazid grubu bir diüretikle birlikte bir angiotensin IIreseptör antagonistinin verilmesi, bu diüretiklerin kullanımı ile ilişkili potasyum kaybınıönleme eğilimi gösterir.

Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin kan basıncı azalır.

Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben, 2 saat içinde antihipertansif etki başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir.Antihipertansif etki dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder.Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi dozkullanılırsa kullanılsın genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavisırasında aynı şekilde devam eder. Valsartanın hidroklorotiyazid ile birliktekullanılması, kan basıncında önemli bir ilave azalma sağlar.

160/12,5 mg doz ile başlayan, valsartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonu ile başlangıç tedavisi, şiddetli hipertansiyonu (oturur durumda diyastolik kan basıncı 110 mmHg vesistolik kan basıncı 140 mmHg) olan hastalarda 160 mg doz ile başlayan valsartanmonoterapisi ile karşılaştırıldığında kan basıncında anlamlı oranda daha yüksekazalmalara yol açmıştır. Diğer çalışmalarda, sistolik ve diyastolik kan basıncı kontrolüneulaşma olasılığı, tüm başlangıç kan basıncı düzeylerinde valsartan ve hidroklorotiyazidmonoterapisi ile karşılaştırıldığında başlangıç kombinasyon tedavisi ile daha yüksekolmuştur.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint trial) ve VA NEPHRON-D (TheVeterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin IIreseptör blokörüyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarıve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri

16/22

dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisibulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da biranjiyotensin II reseptörü blokörü tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmekiçin tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyleçalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla,kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüşve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renaldisfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı %30 kadar azalır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekildeetkilenmez. Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrıayrı verilmesine veya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunugösterdiğinden, gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombinekullanımını etkilemez.

Valsartan

Emilim:

Tek başına valsartanın oral uygulamasını takiben, valsartanın pik plazma konsantrasyonlarına 2-4 saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlakbiyoyararlanım %23'tür. Valsartan yemeklerle birlikte alındığında, plazmakonsantrasyonu/zaman eğrisi altındaki alan (EAA değeri) %48 kadar azalır, ama dozdan8 saat sonraki plazma valsartan konsantrasyonları, ilacı aç karnına ve tok karnına alangruplar arasında benzerdir. EAA değerindeki bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemiolan bir azalma eşlik etmez.

Dağılım:

Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (%94-97) bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartanın kararlı durum dağılımhacmi yaklaşık 17 litredir ve valsartanın dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığınaişaret etmektedir.

Biyotransformasyon:

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun %20'si metabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir

17/22

hidroksi metaboliti tanımlanmıştır (valsartanın EAA'nin %10'undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (ty₂ alfa < 1 saat ve ty₂ beta yaklaşık 9 saat). Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık %83'ü) ve idrar (dozun yaklaşık %13'ü)yoluyla, büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben,valsartanın plazma klerensi yaklaşık 2 L/s'tir ve renal klerensi 0.62 L/s'tir (total klerensinyaklaşık %30'u). Valsartanın yarı ömrü 6 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği, test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek azbirikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının benzerolduğu gözlenmiştir.

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin emilimi hızlıdır (T_max yaklaşık 2 saat). Yiyeceklerle birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımı açlıkdurumuna nazaran artırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür veklinik önemi azdır.Oral uygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak

biyoyararlanımı yüzde 70 olarak bulunmuştur.

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olarak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur.Dolaşımdaki hidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerinebağlıdır (%40-70). Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç mislikadar seviyede eritrositlerde birikmektedir.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarılanma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazidkinetiği değişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir.Emilen dozun yüzde 95'ten fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılıdır.

18/22

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR < 30 ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hastalarda Valsartan-hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir.Valsartan, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vücuttanuzaklaştırılamaz. Buna karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.

Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve EAA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceliböbrek yetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yarılanma ömrü neredeyseikiye katlanmıştır. Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonları normalolan, 300 mL/dakika civarında renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktardaazalmaktadır. Bundan dolayı. VALCOR PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR<30 mL/dakika) hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (n=6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farmakokinetikçalışmada,valsartanınplazmadakalışsüresinin,sağlıklı

gönüllülerdekinin yaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.

Valsartanın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlışekilde etkilemez ve bu hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltılmasının gerekliolduğu düşünülmez. Ancak VALCOR PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda ve biliyer obstrüktifi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm4.4.).

Pediatrik popülasyon:

Pediatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Geriatrik popülasyon:

Bazı yaşlı hastalardaki valsartanın sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hem de hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriValsartan: hidroklorotiyazid

Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetini araştıran çeşitli klinik-öncesi çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan: hidroklorotiyazidkullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25-600:187.5 mg/kg) valsartan + hidroklorotiyazid, eritrosit parametrelerinde (sayı,

19/22

hemoglobin, hematokrit) azalmaya ve böbrek hemodinamiğinde değişiklik kanıtlarının (plazma üre düzeyinde orta-ileri derecede yükselme, plazma potasyum ve magnezyumdüzeylerinde artış, idrar hacminde ve idrara çıkan elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksekdozlarda minimal-hafif tübüler bazofili ve afferent arteriol hipertrofisi) ortaya çıkmasınaneden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.375 - 400:125 mg/kg) yine benzer değişiklikler,özellikle yüksek dozlarda olmak üzere daha şiddetli bir şekilde belirmiş ve nefropatisonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmiştir. Marmosetlerde 30:9.373 ila 400:125mg/kg'da gastrointestinal mukozal değişiklikler meydana gelmiştir.

Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi görülmüştür. Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonununözellikle marmosetlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımındanaditif değil de sinerjik nitelikteki farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonunhipotansif etkisi, valsartan monoterapisindekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan -hidroklorotiyazidin insanlardaki terapötik dozlarında, böbrek jukstaglomerülerhücrelerde hipertrofi herhangi bir öneme sahip gözükmemektedir. Klinik-öncesindekibaşlıca ilaç emniyeti bulguları, aralarında etkileşim kanıtı olmaksızın sinerjik etkisergileyen iki bileşiğin farmakolojik etkisine bağlanmıştır. İki bileşiğin kliniktekietkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik öncesi bulguların herhangi bir klinikönem taşıdığı gösterilmemiştir.

Valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinojen etki olasılıkları, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyle testedilmemiştir.

Valsartan

Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

Birçok hayvan türü üzerinde yürütülen klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgularaulaşılmamıştır. Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında yüksek dozlarda valsartan (200ila 600 mg/kg vücut ağırlığı) sıçanlarda eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya(eritrositler, hemoglobin, hematokrit) ve böbrek hemodinamiğinde değişikliklere (birazyükselmiş plazma üresi ve erkeklerde renal tübüler hiperplazi ve bazofili) nedenolmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gün) mg/m² temelinde önerilenmaksimum insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplamalar 320 mg/gün oral dozve 60 kg'lık bir hastayı varsaymıştır). Marmosetlerde benzer dozlarda benzer fakat dahaşiddetli değişiklikler meydana gelmiştir; özellikle böbreklerde, artmış üre ve kreatinindahil olmak üzere değişiklikler nefropatiye doğru ilerlemiştir. Her iki türde de renaljukstaglomerular hücrelerde hipertrofi gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin, özelliklemarmosterlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyon oluşturan valsartanınfarmakolojik etkisinden kaynaklandığı düşünülmüştür. İnsanlarda valsartanın terapötikdozları için renal jukstaglomerular hücrelerdeki hipertrofinin bağlantısı yok gibi

20/22

görünmektedir. Fareler, sıçanlar ve tavşanlardaki embriyofötal gelişim çalışmalarında (Segment II), sıçanlarda >200 mg/kg/gün valsartan dozlarında ve tavşanlarda >10mg/kg/gün dozlarda maternal toksisite ile bağlantılı fetotoksisite gözlenmiştir. Peri vepostnatal gelişim toksisitesi (segment III) çalışmalarında son trimester ve laktasyonsırasında 600 mg/kg verilen sıçan yavruları biraz azalmış sağkalım oranı ve hafif gelişimgecikmesi sergilemiştir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Titanyum dioksit Kırmızı demir oksitTalk

Polietilen glikol Günbatımı sarısı FCFMagnezyum stearatLaktoz monohidratMikrokristalin selülozKrospovidonPolivinil alkolKolloidal silikon dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Nemden korumak için ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda 28 film kaplı tablet içeren PVC/PE/PVDC/Alu blister ambalajlarda kullanıma sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygunolarak imha edilmelidir.

21/22

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A. Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok.

No:10 / 34885 Sancaktepe /İstanbul Tel: 0216 564 80 00Fax: 0216 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

2015/186

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.02.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ:

22/22