Hixar 80mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HİXAR® 80 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Valsartan 80 mg

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Oblong, pembe renkli film tabletlerdir.

4. j^Lİlvjİj^ ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasvonlar

Hipertansiyon tedavisi.

6-18 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanlann hipertansiyonu ile yetişkinlerde esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir. Tek başına veya diğer antihipertansiflerle kombineolarak kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3., 4.4., 4.5. ve 5.1.).

Kalp yetmezliği (NYHA sınıf II, III ve IV).

Semptomatik kalp yetmezliği olan yetişkin hastaların tedavisinde; ADE inhibitörleri tolere edilmediğinde veya beta-blokerine toleranssız hastalarda mineralokortikoid reseptörantagonistleri kullanılamadığında ADE inhibitörlerine ilave tedavi olarak (Bkz. Bölüm 4.2.,4.4., 4.5. ve 5.1.).

Miyokard infarktüsü sonrası

Miyokard infarktüsünden sonra sol ventrikül yetmezliğine ait belirtiler, semptomlar veya radyolojik kanıtlar ve/veya sol ventrikül sistolik disfonksiyonu gelişen, klinik bakımdanstabil hastaların yaşam süresinin uzatılmasında kullanılır (Bkz. Bölüm 5.1.).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlar uygulanır. Hipertansiyon

Önerilen HİXAR® dozu, hastanın ırkına, yaşma ve cinsiyetine bakılmaksızın günde 1 defa 80 mg veya 160 mg film kaplı tablettir. Antihipertansif etki, 2 hafta içerisinde kendinigösterir ve 4 hafta sonra en yüksek düzeye varır.

1/19

Kan basıncı yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda günlük HİXAR® dozu 320 mg'a yükseltilebilir veya bir diüretik ilave edilebilir. Tedaviye diüretik olarak hidroklorotiazideklendiğinde kan basıncı daha fazla düşecektir.

HİXAR, ayrıca diğer antihipertansif ajanlar ile birlikte kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3., 4.4., 4.5. ve 5.1.).

Kalp yetmezliği

HİXAR® tedavisinde önerilen başlangıç dozu, günde 2 defa 40 mg film kaplı tablettir. Daha sonra bu doz, hasta tolere ettiği sürece günde 2 defa 80 mg ve günde 2 defa 160 mg'a (enyüksek doza) yükseltilmelidir. Bu sırada, birlikte kullanılan diüretik dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir. Klinik çalışmalarda verilmiş olan en yüksek doz, bölünmüş dozlarda günde320 mg film kaplı tablettir.

Kalp yetmezliği olan hastaların değerlendirmesi her zaman böbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır.

Valsartan, diğer kalp yetmezliği tedavileri ile birlikte uygulanabilir. Bununla birlikte, bir ADE inhibitörü, valsartan ve beta blokeri veya bir potasyum tutucu diüretikten oluşan üçlükombinasyon önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.1.). Kalp yetmezliği olan hastalarındeğerlendirmesi, her zaman renal fonksiyon değerlendirmesini içermelidir.

Miyokard infarktüsü sonrası

Tedaviye, infarktüs gelişmesinden 12 saat sonra gibi erken bir dönemde başlanabilir. Başlangıçta günde 2 defa 20 mg olan valsartan dozu, sonraki birkaç hafta içerisinde günde 2defa 40 mg, günde 2 defa 80 mg ve daha sonra da günde 2 defa 160 mg film kaplı tableteyükseltilmelidir. Başlangıç dozu, 40 mg'dır.

Hedef alman maksimum doz günde 2 defa 160 mg'dır. Genel olarak, hastaların tedaviye başladıktan sonra günde 2 defa 80 mg doz seviyesine 2 haftaya kadar ulaşması ve hedefalınan maksimum doza 3 aya kadar ulaşılması önerilir. Titrasyon sırasında hastanınvalsartanı tolere etme derecesi temel alınmalıdır. Semptomatik hipotansiyon veya böbrekfonksiyon bozukluğu gelişecek olursa, dozun azaltılması düşünülmelidir.

Valsartan, miyokard infarktüsünden sonra kullanılan diğer ilaçlarla; örneğin trombolitikler, asetilsalisilik asit, beta blokörler ve statinler ile birlikte kullanılabilir.

Miyokard infarktüsü sonrasındaki hastaların değerlendirmesi daima renal fonksiyon değerlendirmesini de içermelidir.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir. Yemekten bağımsız olarak su ile birlikte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi >10 ml/dk olan hastalarda dozaj ayarlanmasına ihtiyaç yoktur (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.).

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazı bulunan hastalarda valsartan kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3., 4.4. ve 5.2.). Kolestazın

2/19

eşlik etmediği hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz, 80 mg'ı aşmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Pedivatrik hipertansiyon

6 ila 18 yaşındaki çocuklar ve ergenler

35 kg'dan daha zayıf çocuklar ve adölesanlar için başlangıç dozu günde bir kez 40 mg ve 35 kg veya daha ağır çocuklar için günde bir kez 80 mg'dır. Doz kan basıncı yanıtına dayalıolarak ayarlanmalıdır. Klinik çalışmalarda araştırılan maksimum dozlar için lütfen aşağıdakitabloyu inceleyiniz.

Listeli olanlardan daha yüksek dozlar araştırılmadığından önerilmemektedir.

Kilo Klinik çalışmalarda araştırılan maksimum doz

> 18 kg - <35 kg arası80 mg

> 35 kg - <80 kg arası160 mg

> 80 kg - <160 kg arası320 mg

Renal bozukluğu olan 6-18 yaş arasındaki pediatrik hastalarda kullanım:

Kreatinin klirensi <30 ml/dak. olan pediatrik hastalarda ve diyaliz yaptıran pediatrik hastalarda kullanım araştırılmadığından, valsartan bu hastalarda önerilmemektedir. Kreatininklirensi >30 ml/dak. olan pediatrik hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Renalfonksiyon ve serum potasyumu yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.).

Hepatik bozukluğu olan 6-18 yaş arasındaki pediatrik hastalarda kullanım

Yetişkinlerde olduğu gibi, HİXAR şiddetli hepatik bozukluğu, biliyer sirozu olan pediatrikhastalarda ve kolestaz görülen hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3., 4.4. ve 5.2.).Hafif ila orta şiddette hepatik bozukluğu olan pediatrik hastalarda valsartan ile klinikdeneyim kısıtlıdır. Valsartan dozu bu hastalarda 80 mg'ı aşmamalıdır.

6 yaşın altındaki çocuklar

6 yaşın altındaki çocuklarda valsartanm güveni iliği ve etkililiği belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.8., 5.1. ve 5.2.).

Pediatrik kalp yetmezliği ve yeni miyokard enfarktüsü

Valsartan çocuklarda ve 18 yaş altındaki ergenlerde, güvenlilik ve etkililik verilerinin olmamasından ötürü kalp yetmezliği veya yeni miyokard enfarktüsün tedavisi içinönerilmemektedir.

Uygulama sekli

HİXAR bir aç veya tok kama almabilir ve su ile uygulanmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş veya üzerindeki hastalarda, valsartanm etkinliği ve güvenliğinde bir fark gözlenmemiştir. Ancak bu popülasyonda, tedavide daha fazlahassasiyet gösterilmesi göz ardı edilmemelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

3/19

• Valsartana veya HİXAR®'ın yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşınduyarlılık.

• Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda,

• HİXAR ile aliskirenin içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrekyetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5.ve 5.1.)

• Gebelikte (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon).kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hiperkalemi

Potasyum takviyelerinin, potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum içeren yapay tuzların veya potasyum düzeylerini artıran diğer ajanlann (heparin vs.) HİXAR ile birlikte kullanımıönerilmemektedir. Potasyumunun uygun aralıklarla izlenmesi önerilir.

Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar

İleri derecede sodyum açığı ve/veya hacim açığı olan hastalarda, örneğin yüksek doz diüretik kullananlarda, HİXAR tedavisi başlanmasından sonra seyrek vakalardasemptomatik hipotansiyon gelişebilir. Bu nedenle de HIXAR tedavisine başlanmadan önce,örneğin kullanılan diüretik dozu azaltılarak, sodyum ve/veya hacim açığı düzeltilmelidir.

Hipotansiyon gelişecek olursa hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik infuzyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, HİXARtedavisine devam edilebilir.

Böbrek arter stenozu

Her iki böbrek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde stenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda valsartanm güvenli bir şekilde kullanılabileceğigösterilmemiştir.

Tek yanlı böbrek arter stenozuna bağlı renovasküler hipertansiyon gelişmiş olan 12 hastada kısa süreli valsartan tedavisi böbrek hemodinamiğinde, serum kreatinin düzeyinde veya kanüre azotunda (BUN) anlamlı değişikliklere neden olmamıştır. Ancak renin-anjiotensinaldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlar, tek ya da iki yanlı renal arter stenozu olanhastalarda, kan üre ve serum kreatinin düzeylerini yükseltebildiğinden, bir güvenlik önlemiolarak her iki parametrenin izlenmesi önerilir.

Böbrek transplantasyonu

Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda valsartanm güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcut değildir.

Primer hiperaldosteronizm

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyötensin sistemlerinin aktif durumda olmaması nedeniyle, HİXAR ile tedavi edilmemelidir.

Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati

Diğer tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da hipertrofik

obstrüktif kardiyomiyopatisi (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.

4/19

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Kreatinin klerensi < 10 ml/dak olan hastalarda güvenli kullanımına ilişkin halihazırda deneyim bulunmamaktadır, bu nedenle bu hastalarda valsartan dikkatli kullanılmalıdır.Kreatinin klerensi >10 ml/dak olan hastalarda doz ayarlanmasına gerek bulunmamaktadır(Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Karaciğer yetmezliği olan hastalar dikkatle takip edilmelidir. Valsartanın çoğunluğu değişmemiş olarak safra yoluyla uzaklaştırılır ve safra yolu obstrüksiyonu olan hastalarda,valsartan klerensinin azaldığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler). Buhastalarda valsartan kullanılırken özellikle dikkatli olmak gerekir.

Kalp yetmezliği / Miyokard infarktüsü sonrası

Kaptopril ve valsartan kombinasyonu ilave bir fayda sağlamamıştır, aksine tek başına kullanımlarına kıyasla advers olay riski artmıştır (Bkz. Bölüm 5.1.). Bu nedenle, valsartanınbir anjiyötensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü ile kombinasyonu önerilmemektedir.

Kalp yetmezliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastalara HlXAR kullanılması çoğu zaman kan basıncının bir miktar azalmasıyla sonuçlanır ama dozajla ilgili talimatizlendiği sürece HİXAR tedavisine semptomatik hipotansiyonun devam etmesi nedeniyleson vermek, genellikle gerekli değildir.

HİXAR bir ADE inhibitörüyle kombine olarak kullanılması durumunda özellikle hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil)olmak üzere advers reaksiyon riski artabilir. Kalp yetmezliği olan hastalarda, bir ADEinhibitörü, bir beta blokeri ve valsartanın üçlü kombinasyonu hiçbir klinik faydagöstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.1.). Bu kombinasyon advers olaylar riskini artırdığındanönerilmemektedir. Bir ADE-inhibitörü, bir mineralokortikoid reseptör antagonisti vevalsartandan oluşan üçlü kombinasyon da önerilmez. Bu kombinasyonlar uzman gözetimialtında kullanılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takipedilmelidir.

Kalp yetmezliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastalarda tedaviye başlanırken, dikkatli olunmalıdır. Kalp yetmezliği olan hastaların değerlendirmesi, herzaman renal fonksiyon değerlendirmesini içermelidir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Kalp yetmezliği olan hastalarda, valsartan kullanımı yaygın olarak kan basıncında bir miktar azalma ile sonuçlanmakla birlikte, doz uygulama talimatları izlendiği sürece devam edensemptomatik hipotansiyon nedeniyle tedavinin bırakılması her zaman gerekli değildir (Bkz.Bölüm 4.2.).

Böbrek fonksiyonu, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivasyonuna bağlı olabilen hastalarda (öm. şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar) ADE inhibitörleri ile tedavi oligürive/veya progresif azotemi veya nadir durumlarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölüm ileilişkilendirilmiştir. Valsartan bir anjiyotensin II reseptörü blokeri olduğundan HİXAR'ınkullanılmasının böbrek fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olabileceği göz ardı edilemez.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı

5/19

ADE-inhibitörleri, anjiyötensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'm dualblokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiy ötensin II reseptör blokerleri ya daaliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5. ve 5,1.).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Anjiyoödem

Solunum yolunun tıkanmasına neden olacak şekilde larinks ve glottisin şişmesi ve/veya yüzde, dudaklarda, farinkste ve/veya dilde şişme dahil olmak üzere, valsartanla tedavi edilenhastalarda anjiyoödem bildirilmiştir; bu hastalardan bazılarında ADE inhibitörleri de dahilolmak üzere başka ilaçlarla da anjiyoödem meydana gelmiştir. Anjiyoödem meydana gelenhastalarda HİXAR derhal kesilmeli ve tekrar uygulanmamalıdır.

Gebelik

Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA'lar) gebelik sırasında başlatılmamalıdır. Gebe kalmayı planlayan kadınlar, gebelikte kullanım açısından kanıtlanmış güvenlilikprofiline sahip alternatif anti-hipertansif tedavilere geçirilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde,AIIRA'lar ile tedaviye derhal son verilmeli ve uygun ise alternatif bir tedavi başlatılmalıdır(Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.6.).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının,tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemive böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3., 4.4. ve 5.1.).

Aliskiren ile birlikte kullanım:

ARB ya da ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. ve

4.4.).

Potasyum: Spironolakton, triamteren, amilorid gibi potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum takviyelerinin veya potasyum içeren yapay sofra tuzlanmn birlikte kullanılması, serumpotasyumunda artışlara ve kalp yetersizliği olan hastalarda serum kreatininde yükselmeyeneden olabilir. Eş zamanlı ilaç kullanımı gerekli görülürse, serum potasyum düzeyininizlenmesi tavsiye edilir.

Lityum: ADE inhibitörleriyle ya da anjiyotensin II reseptör antagonistleri (valsartan dahil) ile birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşümlü artışlar vetoksisite bildirilmiştir. Bu nedenle, eşzamanlı kullanım sırasında serum lityum düzeylerinin

6/19

dikkatlice takip edilmesi önerilir. Ayrıca bir diüretik de kullanılıyor ise, lityum toksisitesi riskinin valsartan ile daha da artabileceği düşünülmektedir.

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAli'ler) (seçici COX-2 inhibitörlerini, asetil salisilik asit > 3 g/gün'ü içeren) ve seçici olmayan NSAİİ'lerin valsartan ile bir aradakullanımında dikkatli olunmalıdır.

Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'lerle eş zamanlı verildiğinde, antihipertansif etkide azalma ortaya çıkabilir.

Buna ilaveten anjiyotensin II antagonistleri ve NSAİİ'lerin bir arada kullanılması böbrek fonksiyonunun kötüleşme riskinde ve serum potasyum düzeyinde bir artışa yol açabilir. Bunedenle, tedavinin başında böbrek fonksiyonunun izlenmesi ve hastada yeterli düzeydehidrasyon sağlanması önerilir.

Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan bir

in vitro

çalışmadan elde edilen veriler, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B ve hepatik eflüks taşıyıcısı MRP2'nin birsubstratı olduğunu göstermektedir. Alım taşıyıcısı inhibitörlerinin (rifampin, siklosporin)veya eflüks taşıyıcısı inhibitörlerinin (ritonavir) eş zamanlı olarak uygulanması sistemikvalsartan maruziyetini artırabilir.

Yiyecekler ile birlikte alındığında, absorpsiyon oranı % 50 ve absorpsiyon miktarı

%

40 düşer. Bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez ve bu yüzdende HİXAR, yemeklerde veya aç kamına alınabilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar gibi, dong quai, ephedra, yohimbin, ginseng ve sarımsak preparatlan ile birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır.

Klinik önemi olan herhangi bir ilaç etkileşimi bulunmamıştır. Klinik çalışmalarda valsartanla birlikte kullanımı incelenen ilaçlar arasında simetidin, varfarin, furosemid,digoksin, atenolol, indometazin, hidroklorotiyazid, amlodipin ve glibenklamid yeralmaktadır.

Valsartan önemli ölçüde metabolize olmadığından, sitokrom P450 sisteminin metabolik indüksiyonu veya inhibisyonu şeklindeki klinik olarak önemli ilaç-ilaç etkileşimleri,valsartan ile beklenmez. Valsartanın metabolizasyonundan sorumlu olan enzimtanımlanmamıştır. Valsartan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmasına rağmen

invitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

7/19Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Valsartanın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

RAAS üzerinde de doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi, HİXAR gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili olan herhangi bir ilaç reçeteeden sağlık profesyonelleri, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara bu ajanların gebeliksırasındaki potansiyel risklerini anlatmalıdır.

Bu nedenle valsartan kullanan doğurganlık çağındaki kadınlar, etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi HİXAR gebelik sırasında (Bkz. Bölüm 4.3.) kullanılmamalıdır. Anjiotensin II antagonistlerinin etki mekanizmasına bağlıolarak, fetus için oluşturacağı risk göz ardı edilemez. Gebeliğin ikinci ve üçüncüdönemlerindeki kadınlarda kullanılan ADE inhibitörlerine

in uteroLaktasyon dönemi

Valsartan insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanın sütle atıldığını göstermektedir. HİXAR'ın sütveren annelerde kullanılması önerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

HİXAR'm insanlarda fertilite üzerindeki etkilerine dair bilgi yoktur. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda valsartanın fertilite üzerinde herhangi bir etkisi gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer antihipertansif ilaçlar gibi valsartan kullanılması sırasında da, araç ya da makine kullanırken dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Hipertansiyonlu yetişkin hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmalarda advers reaksiyonların (ADR) genel insidansı, plasebo ile benzer ve valsartan farmakolojisi ileuyumludur. ADR insidansı dozla veya tedavi süresiyle alakalı görünmemektedir ve cinsiyet,yaş veya ırkla herhangi bir ilişki ortaya konmamıştır.

Klinik çalışmalardan, pazarlama sonrası deneyimden bildirilen advers reaksiyonlar ve laboratuar bulgulan sistem organ sınıfına göre aşağıda sıralanmıştır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100,<1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar(azalan) şiddet yoğunluğuna göre sıralanmıştır.

8/19

Pazarlama sonrası deneyimden bildirilen advers reaksiyonlara ve laboratuar bulgularına ADR sıklığını uygulamak mümkün olmadığı takdirde "bilinmiyor" olarak sıralanmaktadır.

Hipertansiyonda Advers İlaç ReaksiyonlarıKan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemoglobin azalması, hematokrit azalması, nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil olmak üzere aşırı hassasiyet

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Karın ağrısı

Hepato-biliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Serum bilirubin artışı dahil olmak üzere karaciğer fonksiyonu değerlerinde artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, büllöz dermatit, deri döküntüsü, kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıklar

Bilinmiyor: Renal yetmezlik ve bozukluk, serum kreatinin yüksekliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan: Halsizlik

Hipertansif hastalardaki klinik çalışmalar sırasında, çalışma ilacıyla herhangi bir nedensel ilişki olup olmamasından bağımsız olarak aşağıdaki olaylar da gözlenmiştir: Artralji, asteni,sırt ağrısı, ishal, baş dönmesi, baş ağrısı, insomnia, libido azalması, bulantı, ödem, farenjit,rinit, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.

Pediatrik popülasvon

Hipertansiyon

Valsartanın antihipertansif etkisi, 6-18 yaş arasındaki 561 pediatrik hastada yapılan iki randomize, çift kör klinik çalışmada değerlendirilmiştir. İzole gastrointestinal bozukluklar

9/19

(karın ağrısı, bulantı ve kusma gibi) ve baş dönmesi haricinde, 6-18 yaş arasındaki pediatrik hastalar için güvenlilik profili ve yetişkinler için daha önce bildirilen güvenlilikprofili arasında advers reaksiyonların tipi, sıklığı ve şiddeti açısından ilgili farklılıklar tespitedilmemiştir.

6-16 yaş arasındaki pediatrik hastalarda nörobilişsel ve gelişimsel değerlendirme valsartan ile tedaviden sonra bir yıla kadar klinik olarak ilgili advers etki ortaya koymamıştır.Hiperkalemi altta yatan kronik böbrek hastalığı görülen 6-18 yaş arasındaki çocuklarda veergenlerde daha sık olarak gözlenmiştir.

Miyokard infarktüsü sonrası ve/veya Kalp yetmezliği

Miyokard infarktüsü sonrası ve/veya kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmalarda gözlenen güvenlik profili hipertansif hastalarda gözlenen genel güvenlikprofilinden farklılık göstermektedir. Bunun nedeni altta yatan hastalıklar olabilir. Miyokardinfarktüsü sonrası ve/veya kalp yetmezliği olan hastalarda görülen advers reaksiyonlaraşağıda sıralanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil olmak üzere aşırı hassasiyet

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperkalemi

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, postural baş dönmesi Yaygın olmayan: Senkop, baş ağnsı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon Bilinmiyor: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Bulantı, ishal

Hepato-biliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinde yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

10/19

Yaygın olmayan: Anjiyoödem

Bilinmiyor: Büllöz dermatit, deri döküntüsü, kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Renal yetmezlik ve bozukluk

Yaygın olmayan: Akut renal yetmezlik, serum kreatinin yüksekliği Bilinmiyor: Kan üre azotunda artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan: Asteni, halsizlik

Miyokard infarktüsü sonrası ve/veya kalp yetmezliği olan hastalardaki klinik çalışmalar sırasında, çalışma ilacıyla herhangi bir nedensel ilişki olup olmamasından bağımsız olarakaşağıdaki olaylar da gözlenmiştir: Artralji, karın ağrısı, sırt ağrısı, insomnia, libido azalması,nötropeni, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirimleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]::

tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı dozda FIİXAR kullanılması bilinç kaybına, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilen hipotansiyon, bradikardi ve hiperkalemi ile sonuçlanabilir. Eğer hasta ilacı yeni almışsahemen kusturulmalıdır. Aksi takdirde intravenöz serum fizyolojik infuzyonu uygulanır. Eğerhipotansiyon gelişmişse, hasta sırt üstü yatırılır ve volüm düzeltilir.

Valsartanm vücuttan hemodiyalizle uzaklaştırılma olasılığı yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri, düz ATC kodu: C09C A03

Anjiotensin I (ATı), ADE (anjiotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiotensin II (AT

2

)'ye dönüştürülür. Anjiotensin II renin-anj iotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktifhormonudur.

Anjiotensin II çeşitli dokuların hücre membranlanndaki spesifik reseptörlere bağlanır.

11/19

Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmak üzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisi nedeniyledoğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasım ve aldosteronsalgılanmasını arttırır.

Valsartan oral yoldan aktif, güçlü ve spesifik bir anjiotensin II (Ang II) reseptör blokörüdür, Anjiotensin IFnin bilinen etkilerinden' sorumlu olan ATı reseptör alt-tipini selektif olaraketkiler. Valsartan ile ATı reseptör blokajından sonra yükselen anjiotensin II plazmaseviyeleri, bloke olmayan ve ATı reseptörlerin etkisini ortadan kaldırıyor gibi görünen AT

22

reseptörüne olan ilgisinden çok daha fazladır(yaklaşık 20 000 misli).

Valsartan, anjiotensin I'i Il'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan, kininaz II olarak da bilinen, anjiotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe etmez. ADE üzerinde etkiliolmamaları ve aynca ne bradikinini, ne de P maddesini güçlendirici etki göstermemelerinedeniyle, anjiotensin II reseptör blokörlerinin öksürükle ilişkisi yoktur. Valsartanın birADE inhibitöriiyle karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda kuru öksürük görülme sıklığıvalsartan grubunda, ADE inhibitörü kullanan gruba kıyasla anlamlı şekilde (p<0.05) dahadüşük olmuştur (% 2,6'ya karşılık 7.9). ADE inhibitörü kullanırken kuru öksürük şikayetleriolan hastalar üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, valsartan kullanan hastaların %19.5'inde,tiyazid grubundan bir diüretik kullanan hastaların %19.0'unda ve bir ADE inhibitörü alanhastaların ise % 68.5'inde öksürük görülmüştür (p<0.05). Valsartan, diğer hormonreseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli olduğu bilinen iyon kanallarınabağlanmaz veya bunları bloke etmez.

Hipertansiyon

Hipertansiyon hastalarına HİXAR verilmesi, nabız sayısında değişiklik yapmaksızın, kan basıncını azaltır.

Hastaların çoğunda, bir tek oral dozun verilmesinden sonra, 2 saat içerisinde antihipertansif etki başlar ve 4-6 saat içerisinde doruk düzeye yükselir. Antihipertansif etki dozunverilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman,kan basıncında maksimal azalma, hangi doz kullanılırsa kullanılsın, genellikle 2-4 haftaiçerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartan,hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında kan basıncında önemli bir ek düşüş sağlanır.

Valsartan kullanımına birdenbire son verildiğinde rebound hipertansiyon veya başka bir klinik advers olay görülmemiştir.

Hipertansif hastalarda yapılan çoklu doz çalışmalarında valsartanın total kolesterol, açlık trigliseridleri, açlık serum glukozu veya ürik asit düzeylerine kayda değer etkilerigörülmemiştir.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında

12/19

yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisibulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da biranjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek içintasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandınlmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm veinme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar veciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubundaplasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Kalp yetmezliği

Hemodinamik ve Nörohormonlar:

Pulmoner kapiller basıncı 15 mmHg veya daha yüksek olan, NYHA sınıf II, III veya IV kalp yetmezliği vakalarının katıldığı 2 kısa süreli, kroniktedavi çalışmasında, hemodinamik parametreler ve plazmadaki nörohormon düzeyleriölçülmüştür. Bunlardan, kronik olarak ADE inhibitörü kullanan hastaların yer aldığı birçalışmada, ADE inhibitörüyle birlikte verilen tek veya çoğul valsartan dozları, hemodinamikparametrelerde ve bu arada pulmoner kapiller basınçta, pulmoner arter diastolik basıncındave sistolik kan basıncında düzelme sağlamıştır. 28 günlük tedaviden sonra plazmaaldosteron ve plazma noradrenalin düzeyleri azalmıştır. Yalnızca önceki 6 ay içerisindeADE inhibitörü kullanmamış olan hastaların katıldığı ikinci çalışmada ise valsartan; 28 gündevam eden tedavi sonunda pulmoner kapiler basınçta, sistemik damar direncinde, kalpdakika hacminde ve sistolik kan basıncında anlamlı düzelme sağlamıştır. Uzun sürelivalsartan kalp yetersizliği çalışmasında (Val-HeFT), valsartan grubundaki plazmanorepinefrin ve beyindeki natriüretik peptid düzeyleri, plasebo grubuna göre başlangıcakıyasla anlamlı şekilde azalmıştır.

Morbidite ve mortalite:

Val-HeFT çalışması, valsartamn; standart kalp yetmezliği tedavisi gören, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%40 ve sol ventrikülün diastol sırasındaki iç çapı>2.9 cm/m² olan, NYHA sınıf II (%62), sınıf III (%36) veya sınıf IV (%2) kalp yetmezliğivakalarında morbidite ve mortalite üzerindeki etkisini plaseboyla karşılaştıran, kontrollü,çok-uluslu, randomize bir çalışmadır. Bu çalışmaya 16 ülkeden katılan 5010 hasta; ADEinhibitörleri (%93), diüretikler (%86), digoksin (%67) ve beta-blokör (%36) dahil standartkalp yetmezliği tedavisine ilave olarak valsartan ya da plasebo kullanmak üzere rastgelegruplandınlmıştır. Hastaların ortalama yaklaşık 2 yıl izlendiği bu çalışmada kullanılangünlük valsartan dozu, ortalama 254 miligramdır. Val-HeFT çalışmasında; bütün nedenlerebağlı mortaliteyle (ölüme kadar geçen süre); hastanın ölmesi, reanimasyonla hayatadöndürüldüğü ani kardiyak ölümün gerçekleşmesi, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneyeyatırılması veya hasta hastaneye yatınlmasa da, en az 4 saat süreyle intravenöz inotrop ya da

13/19

vazodilatör ilaçlar kullanılması şeklinde tanımlanan kalp yetmezliği morbiditesi (ilk morbidite olayına kadar geçen süre) olmak üzere, 2 primer bitiş noktası üzerindedurulmuştur. Bütün nedenlere bağlı mortalite, valsartan ve plasebo gruplarında birbirineyakın olmuş; buna karşılık valsartan grubundaki morbidite, plasebo grubuna kıyasla anlamlıolarak %13.2 azalmıştır. Valsartanla sağlanan başlıca fayda, kalp yetersizliği nedeniyle ilkhastaneye yatırılmaya kadar geçen zamanda % 27.5 azalma şeklinde olmuştur. Bu faydalaren çok, ADE inhibitörü ya da beta-blokör kullanmayan hastalarda elde edilmiştir. Bunakarşılık beta blokör, ADE inhibitörü ve ARB (anjiotensın II reseptör blokörü), valsartan danoluşan üçlü kombinasyon tedavisi olan hastalardaki risk oranlan, plasebo lehine olmuştur.Alt-grup analizlerinin yorumlanması kolay olmayabilir ve bütün bunlann gerçek farklan mıyansıttığı, yoksa şans eseri olarak mı ortaya çıktığı bilinmemektedir. Ölüm oranınınartmadığı hastalarda yapılan VALIANT benzeri diğer çalışmalar (Miyokard enfarktüsüsonrası bölümüne bakınız) üçlü kombinasyonlar hakkmdaki kaygılan azaltmıştır.

Efor toleransı ve kapasitesi;

Her zamanki kalp yetmezliği tedavisine ilave olarak kullanılan valsartanın, sol ventrikül disfonksiyonu (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu < %40) olanNYHA sınıf II, III ve IV vakalarda efor toleransı üzerindeki etkisi, Modifıye NaughtnonProtokolü kullanılarak değerlendirilmiştir. Efor süresinin bütün tedavi gruplarında,başlangıca kıyasla uzadığı; bu süredeki ortalama artışların, aradaki fark istatistik anlamdüzeyine ulaşmamış bile olsa valsartan grubunda, plaseboya kıyasla daha fazla olduğugörülmüştür. Efor süresindeki en fazla uzama, ADE inhibitörü kullanmayan hastalardagörülmüş ve bu grupta valsartanla elde edilen süre uzaması, plaseboyla elde edilenin 2 katıolmuştur. Çalışma başlangıcından önce en az 3 aydır ADE inhibitörü kullanan ve solventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%45 olan NYHA sınıf II ve III kalp yetmezliği vakalarındavalsartanın efor kapasitesi üzerindeki etkisi, 6 dakikalık yürüme testi kullanılarak enalaprilile karşılaştınlmıştır. Alman sonuçlar, günde 80-160 mg arasında değişen valsartandozlarının, daha önce ADE inhibitörü tedavisiyle stabilize olan ve doğrudan doğruyavalsartan ya da enalapril kullanmaya başlayan hastalarda 6 dakikalık yürüme testiyle ölçülenefor kapasitesi üzerinde en az, günde 2 defa 5-10 mg enalapril kadar etkili olduğunugöstermiştir.

NYHA sınıfı, Belirti ve Semptomlar, Yaşam Kalitesi, Ejeksiyon fraksiyonu:Miyokard infarktüsü sonrası

VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion); akut miyokard infarktüsü gelişen ve konjestif kalp yetersizliğine ait belirtiler, semptomlar veya radyolojik kanıtlar ve/veya solventrikül sistolik disfonksiyonuna ait kanıtları (ejeksiyon fraksiyonu radyoizotopventrikülografısiyle ölçüldüğünde <%40, ekokardiyografiyle veya kontrastlı ventrikülanjiyografısiyle ölçüldüğünde < %35) olan 14.703 hastanın katıldığı, randomize, kontrolgrubuna yer veren, çift-kör bir çalışmadır. VALIANT çalışmasına katılan hastalar, miyokardinfarktüsüne ait semptomların ortaya çıkmasından 12 saatle 10 gün arasında değişen bir süresonra valsartan (günde 2 defa 20 miligramla başlanan ve en fazla günde 2 defa 160 mg

14/19

olmak üzere tolere edilen en yüksek doza kadar artırılan dozlarda), bir ADE inhibitörü olan kaptopril (günde 3 defa 6.25 miligramla başlanan ve en fazla günde 3 defa 50 mg olmaküzere tolere edilen en yüksek doza kadar artırılan) veya bunların kombinasyonunukullanmak üzere 3 tedavi grubundan birine rastgele ayrılmıştır.

Kombinasyon grubunda, valsartan dozu günde iki kere 20 mg'dan, günde iki kere maksimum 80 mg'a kadar tolere edilen en yüksek doza çıkarılmış; kaptopril tedavisimonoterapi ile aynı dozlarda uygulanmıştır. Ortalama iki yıl tedavi uygulanmıştır.Monoterapi grubunda ortalama 217 mg'lık bir günlük valsartan dozu uygulanmıştır.Başlangıç tedavisi asetilsalisilik asit (%91), beta-blokör (%70), ADE inhibitörü (%40),trombolitik (%35) ve statinleri (%34) kapsamıştır. İncelenen popülasyonun %69'unu erkekhastalar, %94'ünü beyaz ırktan hastalar ve %53'ünü de 65 yaş ve üzeri hastalaroluşturmuştur. Primer son nokta tüm nedenlere bağlı mortaliteye kadar geçen süre olaraktayin edilmiştir.

Valsartan, miyokard infarktüsü sonrası bütün nedenlere bağlı mortalitenin azaltılmasında kaptopril kadar etkili olmuştur. Bütün nedenlere bağlı mortalite, her 3 tedavi grubunda dabirbirine yakın (valsartan monoterapisiyle %19.9, kaptopril monoterapisiyle %19.5,valsartan + kaptopril kombinasyonuyla %19.3) olmuştur. Valsartan ayrıca kardiyovaskülermortalitenin azaltılmasında, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatmlmaya, tekrarlayanmiyokard enfarktüsünde, geri döndürülmüş kardiyak arrestte ve ölümcül olmayan felçte(ikincil kompozit son noktada) etkilidir ve bunların gelişmesi için gerekli süreyi uzatmaklaayrıca etkilidir.

Bu çalışma aktif kontrollü (kaptopril) bir çalışma olduğu için, valsartanın plaseboya karşı performansını değerlendirmek üzere, tüm nedenlere bağlı mortalitenin ilave bir analizigerçekleştirilmiştir. Geçmiş referans miyokard infarktüsü çalışmalarının (SAVE, AIRE veTRACE) bulgulan kullanıldığında, valsartanın hesaplanan etkisi kaptoprilin etkisinin%99.6'sım muhafaza etmiştir (%97,5GA=%60-139). Valsartanın kaptopril ile

kombinasyonu tek başına kaptopril tedavisine kıyasla ilave bir fayda sağlamamıştır. Yaş, cinsiyet, ırk, başlangıç tedavileri ya da temelde var olan hastalıklara dayalı olarak tümnedenlere bağlı mortalitede herhangi bir farklılık saptanmamıştır.

Beta blokörler valsartan + kaptopril kombinasyonu, tek başına valsartan ya da tek başına kaptopril ile birlikte uygulandığında, tüm nedenlere bağlı mortalite ya da kardiyovaskülermortalite ya da morbiditede herhangi bir farklılık görülmemiştir. Çalışma ilacı tedavisindenbağımsız olarak, mortalitenin beta blokör verilmeyen hasta grubunda daha yüksek olduğugözlenmiş ve bu, beta blokör tedavisinin bu popülasyonda bilinen faydalarının bu çalışmadada muhafaza edildiğini akla getirmiştir. Ayrıca, valsartan + kaptopril kombinasyonunun,valsartan monoterapisinin ve kaptopril monoterapisinin faydalan beta blokörlerle tedaviedilen hastalarda da sürdürülmüştür.

Pediatrik popülasyon

Hipertansiyon:

Valsartanın antihipertansif etkisi, 6 ila 18 yaşındaki 561 pediatrik hastada yapılan dört, randomize, çift kör klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Renal ve üriner bozukluklar ileobezite, potansiyel olarak bu çalışmalara kaydedilen çocuklarda hipertansiyona katkıdabulunan en yaygın altta yatan tıbbi durumlardır.

15/19

6 yaş veya üzerindeki çocuklarda ve adölesanlarda klinik deneyim:

6 - 16 yaş arasındaki 261 hipertansif pediatrik hastayı içeren bir klinik çalışmada, <35 kg ağırlığındaki hastalar günlük 10, 40 veya 80 mg valsartan tabletleri (düşük, orta ve yüksekdozlar) ve >35 kg ağırlığındaki hastalar günlük 20, 80 ve 160 mg valsartan tabletleri (düşük,orta ve yüksek dozlar) kullanmıştır. 2 haftanın sonunda, valsartan hem sistolik hem dediyastolik kan basıncını doza bağımlı bir şekilde azaltmıştır. Genelde, üç valsartan dozdüzeyi (düşük, orta ve yüksek) sistolik kan basıncını başlangıca göre sırasıyla 8, 10 ve 12mm Hg oranında anlamlı olarak azaltmıştır. Hastalar ya aynı dozda valsartan kullanımınadevam etmek ya da plaseboya geçirilmek üzere yeniden randomize edilmiştir. Orta veyayüksek dozlarda valsartan kullanmaya devam eden hastalarda çukurda sistolik kan basıncıplasebo tedavisi gören hastalardan -4 ve -7 mm Hg daha düşüktür. Düşük dozda valsartankullanan hastalarda, çukurda sistolik kan basıncı plasebo tedavisi gören hastalannkinebenzerdir. Genelde, valsartanın doza bağımlı antihipertansif etkisi, tüm demografik altgruplarda tutarlıdır.

6-18 yaş arasındaki 300 hipertansif pediatrik hastayı içeren bir diğer klinik çalışmada, uygun hastalar 12 hafta boyunca valsartan veya enalapril tablet kullanımına randomizeedilmiştir. >18 kg ve <35 kg ağırlığında çocuklar valsartan 80 mg veya enalapril 10 mgkullanmıştır; >35 kg ve <80 kg ağırlığındaki çocuklar valsartan 160 mg veya enalapril 20mg kullanmıştır; >80 kg ağırlığındakiler valsartan 320 mg veya enalapril 40 mgkullanmıştır. Sistolik kan basıncındaki azalmalar valsartan (15 mm Hg) ve enalapril (14 mmHg) kullanan hastalarda benzerdir (eşit etkinlik p-değeri <0.0001). Valsartan ve enalapril ilesırasıyla 9.1 mmHg ve 8.5 mmHg'lik azalmalarla diyastolik kan basıncı için tutarlı bulgulargözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Valsartan, beyaz ya da hemen hemen beyaz renkte tozdur. Etanol ve metanolde çözünür, suda ise az çözünür.

Emilim:

Oral yoldan tek başına valsartan uygulamasının ardından, valsartan pik plazma konsantrasyon düzeyine 2-4 saatte erişilir. Ortalama mutlak biyoyararlanımı %23'tür.Dozdan 8 saat sonraki plazma konsantrasyonları, ilacı aç kamına veya tok kamına alankişilerde birbirine yakın olmasına rağmen, valsartan yemeklerle birlikte alındığında, plazmakonsantrasyonu/zaman eğrisinin altındaki alan (EAA değeri)

%

48 azalır. Ancak EAAdeğerindeki bu azalma, terapötik etkide klinik olarak anlamlı bir azalma görülmez vedolayısıyla valsarian yemeklerde veya aç kamına alınabilir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamanın ardından valsartan, kararlı durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 17 litre olup, valsartanın dokulara kapsamlı şekilde dağılmadığını göstermektedir. Başlıcaserum albümini olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (% 94-97) bağlanır.

Bivotransformasvon:

Valsartan, dozun sadece %20'si metabolit olarak atıldığından, yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz. Düşük konsantrasyonlarda plazmada bir hidroksi metaboliti

16/19

tespit edilmiştir (valsartan EAA'sınm %10'undan az). Bu metabolit farmakolojik olarak aktif değildir.

Eliminasvon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir

(XmXm

beta yaklaşık 9 saat). Valsartan öncelikli olarak dışkı (dozun yaklaşık %83'ü) ve idrar yoluyla (dozun yaklaşık%13'ü) büyük ölçüde değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamanın ardından,valsartanm plazma klerensi yaklaşık 2 1/saat ve renal klerensi 0.62 L/saattir (toplamklerensin yaklaşık %30'u). Valsartanm yan ömrü 6 saattir.

Valsartanm kalp yetersizliği olan hastalardaki ortalama pik konsantrasyonu zamanının ve eliminasyon yan ömrünün, sağlıklı gönüllülerdekine benzer olduğu gözlenmiştir.Valsartanm EAA ve

Cmaks.

değerleri doğrusal artış gösterir ve klinik doz aralığınınüzerindeki artan dozda (günde iki defa 40 ila 160 mg) hemen hemen orantılıdır. Ortalamaakümülasyon faktörü yaklaşık 1,7'dir. Valsartanm oral yolla alimini takiben görünür klerensiyaklaşık olarak 4.5 L/h'dir. Kalp yetersizliği olan hastalarda yaş, görünür klerensi etkilemez.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

Valsartanm farmakokinetiği, test edilen dozlarda doğrusaldır. Tekrarlanan kullanımda valsartanm farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde bir doz alındığında valsartan,vücutta pek az birikir. Kadınlardaki ve erkeklerdeki plazma konsantrasyonları birbirinebenzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda:

Bazı yaşlılarda, valsartan sistemik düzeylerinin gençlerdekinden biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir; ancak bunun, klinikte herhangi bir önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Pedivatrik:

Tekli valsartan süspansiyon dozu verilen 26 pediatrik hipertansif hastada (1-16 yaş arasında) yapılan bir çalışmada (ortalama: 0.9 ila 2 mg/kg, maksimum 80 mg'lık doz ile) valsartanmklirensi (litre/saat/kg) 1-16 yaş arasında benzer olup, aynı formülasyonu kullananyetişkinlerine benzerdir.

Böbrek yetmezliği:

Renal klerensi total plazma klerensinin ancak %30'u kadar olan bir maddeden beklendiği şekilde, böbrek fonksiyonlarıyla sistemik valsartan düzeyleri arasında herhangi bir bağlantıgörülmemiştir. Bu nedenle de böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.Diyaliz uygulanmakta olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak valsartanplazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından vücuttan diyalizle uzaklaştırılmasıbeklenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Emilen dozun %70 kadarı, başlıca değişikliğe uğramamış bileşik olarak safraya salgılanır. Valsartan, geniş kapsamlı biyotransformasyona uğramaz ve beklendiği gibi sistemikvalsartan düzeyleriyle karaciğer yetmezliği derecesi arasında bağlantı yoktur. Bu nedenle de,safra kökenli olmayan ve kolestaz görülmeyen karaciğer yetmezliği vakalarında, valsartandozunun ayarlanmasına gerek yoktur. Safra sirozu veya safra obstrüksiyonu olan hastalarda,valsartanm EAA değerinin yaklaşık ikiye katlandığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özelkullanım uyarılan ve önlemleri).

17/19

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Muhtelif hayvan türlerinde gerçekleştirilen çeşitli klinik öncesi ilaç emniyeti çalışmalarında, insanlarda terapötik valsartan dozu kullanımını dışlayacak bir bulguya rastlanmamıştır.Klinik Öncesi güvenlilik çalışmalarında, sıçanlarda yüksek valsartan dozları (200 ila 600mg/kg kilo) alyuvar parametrelerinde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) düşüşe ve renalhemodinamik değişikliği bulgularına (plazma üre düzeyinde hafif yükselme, renal tübülerhiperplazi ve erkeklerde bazofili) neden olmuştur. Sıçanlara uygulanan bu dozlar, mg/m²bazında insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 6 ve 18 katıdır (hesaplamalarda biroral doz 320 mg/gün ve hasta kilosu 60 kg varsayılmaktadır). Benzer dozlar uygulananmarmosetlerde, özellikle değişikliklerin yükselen üre ve kreatinin düzeylerini de kapsayanneffopatiye dönüştüğü böbrek olmak üzere daha şiddetli olmakla birlikte benzerdir. Ayrıcaher iki türde renal jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi de gözlenmiştir. Tüm budeğişikliklere özellikle marmosetlerde uzun süreli hipotansiyon meydana getiren valsartanmfarmakolojik etkisinin neden olduğu düşünülmektedir. İnsanlarda valsartanm terapötikdozları için renal jukstaglomerüler hücre hipertrofisinin anlamlı olmadığı düşünülmektedir.Fareler, sıçanlar ve tavşanlarla yapılan embriyofötal gelişim çalışmalarında (Segment II),sıçanlarda >200 mg/kg/gün ve tavşanlarda > 10 mg/kg/gün valsartan dozları ile matemaltoksisiteye bağlı olarak fötotoksisite gözlenmiştir. Bir peri-postnatal gelişim toksisitesiçalışmasında (Segment III), gebeliğin son üç aylık döneminde ve laktasyon sırasında 600mg/kg valsartan verilen farelerin yavrularında sağ kalma oranının hafifçe azaldığı vegelişmede hafif bir gecikmenin ortaya çıktığı görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik velaktasyon). Klinik öncesi ilaç emniyeti konusundaki başlıca bulgular, bileşiğin farmakolojiketkisine bağlanmaktadır ve bunların klinikte ortaya konulabilecek bir önem taşıdığıgösterilmemiştir.

Sıçanlarda mutajenisite, klastojenisite, anormal üreme performansı veya farelerde ve sıçanlarda karsinojenisite bulgusuna rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz (Avicel PH 102)

Krospovidon (Collidon CL)

Kolloidal silikon dioksit (Aerosil 200)

Magnezyum stearat HipromellozPolietilen glikolTitanyum dioksit (E 171)

Kırmızı demir oksit (E 172)

San demir oksit (E 172)

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrii

24 ay

18/19

6.4. Saklamaya yönelik Özel tedbirler

25°C' nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

P V C/PE/P VDC-Alu blister ambalajlar 28 ve 84 film tablet içeren blister ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç Sanayi A.Ş.

Yeşilce Mahallesi Doğa Sokak No: 434418 Kağıthane/İ ST ANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2014/813

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.11.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19/19