Zodinasil 5 Mg/100 Ml İv İnf. İçin Çöz. İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZODİNASİL 5 mg/100 mİ IV infıizyon için çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Zoledronik asit monohidrat 0.0533 mg (mİ başına 0.05 mg susuz zoledronik asite eşdeğer bazda)

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat 30 mg

Mannitol 4950.0mg

Sodyum hidroksit k.m.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için çözelti Partikül içermeyen berrak sıvı.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonları

ZODİNASİL, '

• Osteoporozu olan, postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde vertebra ve vertebra dışıkırıkların önlenmesinde,

•

Kadınlarda ve erkeklerde osteoporoza bağlı kalça kırığı sonrası yeni klinik kırıklarınönlenmesinde,

• Günde 7,5 mg prednizolon veya eşdeğeri sistemik glukokortikoid tedavisine başlananveya tedavisi devam eden ve tedavinin 12 aydan daha uzun süre devam etmesi beklenenkadın ve erkeklerde glukokortikoide bağlı osteoporozun tedavisinde,

• Kadın ve erkeklerde kemikteki Paget hastalığının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Postmenopozal osteoporoz, erkeklerde osteoporoz tedavisi ve uzun süren glukokortikoid tedavisine bağlı osteoporoz tedavisi için önerilen doz, yılda bir kez uygulanan 5 mg intravenözZODİNASİL infüzyonudur.

Yakın zamanda düşük travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan hastalarda, ZODİNASİL infüzyonunun kalça kırığının onanırımdan iki hafta ya da daha uzun bir süre sonrauygulanması önerilir (bkz. Bölüm 5.1).

I

Paget hastalığının tedavisi için, ZODİNASİL yalnızca kemikteki Paget hastalığının tedavisi konusunda deneyim sahibi hekimler tarafından reçete edilmelidir. Önerilen doz, 5 rngdık tekbir intravenöz ZODİNASİL inftizyonudur.

Paget hastalığı tedavisinin tekrarlanması: Paget hastalığında ZODİNASİL ile başlangıç tedavisinden sonra tedaviye cevap veren hastalarda, uzun bir remisyon dönemi gözlemlenir.Yeniden tedavi, nüksün olduğu hastalarda başlangıç tedavisini takiben bir yıl ya da daha uzunbir aralık sonrasında ilave bir intravenöz infıizyon yoluyla 5 mg ZODİNASİL uygulamasındanoluşmaktadır. Paget hastalığının yeniden tedavisi ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır (bkz.Bölüm 5.1).

Kalsiyum ve D vitaminin diyetle aliminin yetersiz olduğu osteoporozlu kadınlarda yeterli kalsiyum ve D vitamini desteği verilmesi önemlidir (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Sonraki kullanım 12 ay geçtikten sonra hekim tarafından belirlenmelidir.

Uygulama şekli:

ZODİNASİL 5'mg/100 mL IV infüzyon için çözelti, delikli bir infüzyon seti aracılığıyla intravenöz yoldan ve sabit bir infıizyon hızında uygulanır. İnfüzyon süresi 15 dakikadan dahakısa olmamalıdır. ZODİNASİL infuzyonu ile ilgili bilgi için, bkz.Bölüm 6.6.

Hastalar, ZODİNASİL verilmeden önce, gereken şekilde hidrate edilmiş olmalıdırlar. Bu, özellikle yaşlılarda ve diüretik tedavisi gören hastalarda önemlidir.

ZODİNASİL uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementerkalsiyuma karşılık gelen yeler miktardaki kalsiyum takviyesinin ZODİNASİL uygulandıktansonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4).

Yakın zamanda kalça kırığı geçirmiş hastalarda, ilk ZODİNASİL uygulamasından önce oral yolla ya da intramüsküler yolla 50,000 ila 125,000 IU Vitamin D verilmesi önerilir.ZODİNASİL uygulandıktan sonraki üç gün içinde ortaya çıkan doz sonrası belirtilerininsidansı, ZODİNASİL uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofen uygulanarakazaltılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğcr yetmezliği:

Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda

ZODİNASİL kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Kreatinin klerensi >35 mL/dakika olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki erişkinlerde güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle bu yaş gruplarında ZODİNASİL kullanılması önerilmez.

Geriyatrik Popülasyon (>65 yaş):

Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzer olması sebebiyle doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, herhangi bir bifosfonata ya da yardımcı maddelerden herhangi birisinekarşı aşırı duyarlılıkta,

• Hipokalsemisi bulunan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4)

• Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda ve akut böbrek bozukluğu kanıtıolanlarda (bkz. Bölüm 4.4)

• Gebelik ve laktasyonda (bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek bozukluğu:

Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <35 mL/dakika) ZODİNASİL kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir.

Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya ileri yaş, eş zamanlı nefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alan ya da zoledronik asit uygulamasından sonradehidratasyon oluşumu dahil diğer risk faktörlerini taşıyan hastalarda zoledronik asituygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Hastalarda tek birzoledronik asit uygulamasından sonra böbrek bozukluğu gözlenmiştir. Önceden böbrekbozukluğu olan ya da yukarıda tanımlanan risk faktörlerinden herhangi birini taşıyan hastalardanadir olarak diyaliz gerektiren ya da ölüm ile sonuçlanan böbrek yetmezliği meydana gelmiştir.Renal yan etki riskini en aza indirmek için aşağıdaki önlemler alınmalıdır:

• Her ZODİNASİL dozundan önce kreatinin klerensi hesaplanmalıdır (örneğin;Cockcroft-Gault formülü ile). Önceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaserum kreatinin düzeyindeki geçici artış daha fazla olabilir, risk altında olan hastalardaserum kreatinin düzeyinin ara kontrolü düşünülmelidir.

• ZODİNASİL, böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek diğer tıbbi ürünler ile bir aradaverildiğinde dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

• Hastalar, özellikle yaşlı ve diüretik tedavisi alanlar ZODİNASİL uygulamasından önceuygun şekilde hidrate edilmelidir.

• Tek bir ZODİNASİL dozu 5 mg'ı aşmamalıdır ve infüzyon süresi en az 15 dakikaolmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Önceden var olan hipokalsemi:

ZODİNASİL tedavisine başlanmadan önce yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı ile önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.3). Diğer minefal metabolizmabozuklukları da (örn. paratiroid rezervi yetersizliği, ince bağırsaklarda kalsiyum emilimbozukluğu) etkin biçimde tedavi edilmelidir. Hekimler, bu hastaların klinik gözetimini yapmayıgöz önünde bulundurmalıdır.

Paget'de hipokalsemi:

Kemik döngüsünün (tumover) artmış olması kemikteki Paget hastalığının tipik bir özelliğidir. Zoledronik asitin kemik döngüsü üzerindeki kısa etki başlama süresi yüzünden, bazensemptomatik olabilen, geçici hipokalsemi gelişebilir ve bu durum ZODİNASİL infüzyonundansonraki ilk 10 gün içerisinde maksimum düzeydedir (bkz.bölüm 4.8).

3

ZODİNASİL uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementerkalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin ZODİNASİL uygulandıktansonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2). Hastalar,hipokalseminin belirlileri hakkında bilgilendirilmeli ve risk altında olunan dönem boyuncayeterli klinik gözetim altında tutulmalıdırlar. Paget hastalığı bulunan hastalarda ZODİNASİLinfüzyonu öncesinde hastaların serum kalsiyum düzeylerinin ölçülmesi önerilir.

ZODİNASİL dahil bifosfonat alan hastalarda, şiddetli ve bazen iş göremezliğe yol açan kemik, eklem ve/veya kas ağrısı seyrek olarak bildirilmiştir.

Çene osteonekrozu (ONJ):

Zoledronik asil dahil olmak üzere bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir. Bu olguları esas olarak bifosfonat tedavisi alan kanser hastaları oluşturmaktadır.Bu hastaların pek çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroid de almaktadır. Bildirilenolguların büyük çoğunluğu, örneğin diş çekilmesi gibi dental işlemler ile il i şkilendiri İmiştir.Pek çoğunda osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulguları vardır. Eşlik eden risk faktörlerine(örn., kanser, kemoterapi, kortikosteroid, kötü ağız hijyeni) sahip hastalar, bifosfonatlar iletedavi edilmeden önce diş sağlığını koruyucu uygun bir önlem olarak diş muayenesindengeçmelidirler. Tedavi sırasında bu kişilerde mümkünse invazif dental prosedürleruygulanmamalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, dişcerrahisi uygulanması durumun alevlenmesine neden olabilir. Dental prosedür gereken hastalariçin bifosfonat tedavisini bırakmanın çene osteonekrozu riskini azalttığını ya da azaltmadığınıdüşündürecek herhangi bir veri yoktur. Her hasta için tedavi planı, tedaviyi yapan hekiminklinik kararına göre ve kişisel yarar/risk değerlendirmesine dayanarak yönlendirilmelidir.ZODİNASİL, onkoloji hastalıklarında kullanılan Zometa ile aynı etkin maddeyi (zoledronikasil) içermektedir. Zometa ile tedavi görmekle olan bir hasta ZODİNASİL ile tedavigörmemelidir.

Atipik fenıur kırıkları:

Bifosfonat tedavisi ile öncelikle osleoporoz için uzun süreli tedavi gören hastalarda atipik subtrokanterik ve femur şaft kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblik kırıklar, femurboyunca küçük trokanterin alt kısmından suprakondiler çanın üst kısmına kadar herhangi biryerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimal travma sonrasında ya da travma olmaksızınmeydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan önce haftalar ila aylar boyuncauyluk veya kasık ağrısı yaşar. Kırıklar sıklıkla iki taraflıdır; bu nedenle femur şaft kırığı yaşayanbifosfonat ile tedavi edilen hastalarda kontralateral femur muayene edilmelidir. Bu kırıklarıniyileşmesinin kütü olduğu da bildirilmiştir. Atipik femur kırığı şüphesi olan hastalarda bireyselrisk/yarar analizine dayalı olarak hasta değerlendirmesi yapılana kadar bifosfonat tedavisininbırakılması düşünülmelidir.

Bu kırıklar aynı zamanda bifosfonatlarla tedavi edilmeyen osteoporotik hastalarda da meydana geldiğinden nedensellik belirlenememiştir.

4

ZODİNASİL dahil, bifosfonat tedavisi sırasında hastalara herhangi bir uyluk, kalça veya kasık ağrısını bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran her hasta olası femurkırığı açısından değerlendirilmelidir

Dış kulak yolunda osteonekroz: Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundakiosteonekroz için olası risk faktörleri steroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon vetravma gibi lokal risk faktörlerini içermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzerekulak semptomları görülen bifosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığıdüşünülmelidir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 4950 mg mannitol içerse de dozu ve kullanım yolu nedeniyle herhangi bir uyarıya gerek yoktur.

Bu tıbbi ürün her dozunda 30 mg sodyum sitral ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmaz ve insan sitokrom P450 enzimlerini

in vitro

olarak etkilemez(bkz. Bölüm 5.2). Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaz (yaklaşık%43-55 bağlıdır) ve bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülen yerdeğiştirme etkileşimleri olası değildir.

Zoledronik asit, böbrek yoluyla atılır. ZODİNASİL böbrek fonksiyonunu önemli derecede etkileyebilecek ilaçlar (örn. aminoglikozidler ya da dehidratasyona neden olan diüretikler) ilebirlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda öncelikli olarak böbreklerden atılan eş zamanlı ilaç kullanımına sistemik maruziyet artabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ZODİNASİL çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez ve tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Zoledronik asidin gebelerde kullanılmasına ilişkin yeterli veri yoktur. Deney hayvanlarında yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler gözlenmiştirZODİNASİL, gebelik döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Zoledronik asidin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ZODİNASİL, laktasyon döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

5

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3.)- İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemekledir.

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

ZODİNASİL in araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileniri inceleyen herhangi bir çalışma yapılmamış olsa da. baş dönmesi gibi yan etkileri aıaç ve makina kullanımı üzerineetkili olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Zoledronik asidin birinci, ikinci ve üçüncü iniıizyonu ardından doz sonrası belirtilerin görüldüğü genel hasta yüzdesi sırasıyla %44.7, % 16.7 ve % 10.2"dir. Birinci iniıizyonu takibenbireysel belirtiler ve sıklıkları şu şekildedir: ateş (% 17.1). kas ağrısı (%7.8). grip benzeribelirtiler (%6.7), eklem ağrısı (%4.8). baş ağrısı (%5.1). Bu belirtilerin sıklığı, zoledronik asituygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkmıştır. Bu belirtilerin çoğu hafif-orta derecedeetkilidir ve olay başladıktan sonraki 3 gün içinde ortadan kaybolmuştur. Doz sonrasısemptomlar yaşayan hastaların yüzdesi. daha az sayıdaki bir çalışma grubunda daha düşükbulunmuştur (ilk. ikinci ve üçüncü infüzyondan sonra sırasıyla % 19.5, % 10.4, % 10.7).ZODİNASİL uygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkan doz sonrası belirtilerin insidansıZODİNASİL uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofen uygulanarakazaltılabilir (bkz.Bölüm 4.2).

HOR1ZON - Pivotal Kırık Çalışması [PFI] (bkz. bölüm 5.1), zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda alriyal fibrilasyonun genel sıklığı sırasıyla %2.5 (3.862 hastadan 96'sı) ve %1.9(3.852 hastadan 75 i) idi. Atriyal fibrilasyon ciddi yan etkisinin oranı, zoledronik asit alanhastalarda (%1.3. 3.862 hastadan 51M) plasebo alan hastalara (%0.6, 3.852 hastadan 22'si)kıyasla artmıştır. Artan atriyal fibrilasyon insidansının ardındaki mekanizma bilinmemektedir.Osteoporoz çalışmalarında (PFT, HORIZON - Yineleyen Kırık Çalışması [RFT]) toplu atriyalfibrilasyon insidansları zoledronik asit ile plasebo arasında karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur(sırasıyla %2.6 ve %2.1). Atriyal fibrilasyon ciddi advers olayları için toplu insidans, zoledronikasit için %1.3, plasebo için %0.8 olmuştur.

ZODİNASİL ile ilişkili olduğundan şüphe duyulan advers reaksiyonlar; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (> 1/1000, < 1/10,000);çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak

Tablo

l'de gösterilmiştir.

Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.

6

t

Tablo 1*

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın olmayan İnfluenza, nazofarenjit Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Yaygın olmayan Anemi İnımün sistem bozuklukları Bilinmiyor** Nadir görülen bronkokonstriksiyon, ürliker ve anjiyoödem vakaları ve çoknadir görülen anafilaktik reaksiyon/şokdahil olmak üzere aşırı duyarlılıkreaksiyonları Metabolizma ve beslenme bozuklukları Yaygın Yaygın olmayan Hipokalsemi* Anoreksi, iştah azalması Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan Uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Yaygın olmayan Baş ağrısı, baş dönmesi Letarji, parestczi, somnolans (uyku hali). tremor, senkop, tat bozukluğu Göz hastalıkları Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Bilinmiyor** Göz kızarıklığı Konjuktivit, göz ağrısıÜveit, episklerit, iritisSklerit, ve orbital iltihap Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan Çok seyrek Vertigo Dış kulak yolunda osteonekroz (bifosfanal sınıfı advers reaksiyonu) Damar hastalıkları Yaygın olmayan Bilinmiyor** Hipertansiyon, flushing Hipotansiyon (risk faktörü taşıyan bazı hastalarda) Kalp hastalıkları Yaygın Yaygın olmayan Alriyal fıbrilasyon Çarpıntı Solunum, toraks ve mediasten bozuklukları Yaygın olmayan Öksürük, dispne Gastrointestinal hastalıkları Yaygın Yaygın olmayan Bulantı, kusma, ishal Dispepsi, üst karın ağrısı, karın ağrısı, ağız kuruluğu, özofajit, kabızlık, diş ağrısı,gastroözofajiyal reflü hastalığı, gastrit# Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan Döküntü, hiperhidrozis, kaşıntı, eritem Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın Yaygın olmayan ___j Kas ağrısı, eklem ağrısı, kemik ağrısı, bel ağrısı, ekstremite ağrısı Boyun ağrısı, kas-iskelet tutulması, eklem şişmesi, omuz ağrısı, kas spazmları, kas güçsüzlüğü, eklem katılığı kas-iskelet ağrısı, kas ve iskelete bağlı göğüs ağrısı, artrit

7

	Bilinmiyor**	Çene osteonekrozu
Böbrek ve idrar bozuklukları	Yaygın olmayan Bilinmiyor**	Kan kreatinin artışı, pollaküri, proteinüri Renal bozukluk (Özellikle daha öncedenböbrek rahatsızlığı olan veya eş zamanlınefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlıdiüretik tedavisi alan ya da zoledronik asituygulamasından sonra dehidratasyonoluşumu dahil ilave risk faktörleri taşıyan,diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği dahilnadir böbrek bozukluğu vakalarıkaydedilmiştir)
Genel bozuklukları ve uygulama yeri ile ilgilisorunlar	Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Bilinmiyor**	Ateş Grip benzeri belirtiler, titreme, yorgunluk, asteni, ağrı, keyifsizlik, infiizyonbölgesinde reaksiyon. Periferik ödem, susuzluk, akut faz reaksiyon, kardiyak kökenli olmayangöğüs ağrısı Kusma, ateş ve diyare gibi doz sonrası belirtilerle ikincil dehidratasyon
Laboratuvar bulguları	Yaygın Yaygın olmayan	C-reaktif protein artması Kanda kalsiyum azalması

# Glukokortikoidlerle birlikte kullanan hastalarda gözlendi.

**Pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır. Bu raporlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan alınmış olduğundan ve karıştırıcı faktörlere tabi olduğundan, bunların sıklığınıngüvenilir bir şekilde hesaplanması ya da tıbbi ürüne maruziyetle nedensel bir ilişkinin kurulmasımümkün değildir.

* Yalnızca Paget hastalığında yaygın. Hipokalsemi için ayrıca aşağıdaki metne bakımz.

Sınıf etkileri (İlacın ait olduğu gruba bağlı etkileri:

Böbrek bozukluğu:

Zoledronik asit de dahil intravenöz bifosfonatlar böbrek fonksiyonundaki azalma (yani serum kreatinin artışı) olarak belirti veren böbrek bozukluğu ve seyrek olgularda akut böbrekyetmezliği ile ilişkili bulunmuştur. Özellikle daha önceden böbrek sorunları olan veya ilave riskfaktörleri taşıyan (örn. ileri yaş. kemolerapi alan onkoloji hastaları, birlikte kullanılannefrotoksik ilaçlar, eş zamanlı diüretik tedavi, şiddetli dehidratasyon) çoğunluğu her 3-4haftada bir 4 mg zoledronik asit dozu alan hastalarda zoledronik asit uygulamasını takibenböbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Ancak tek doz uygulamasından sonra da budurum gözlenmiştir.

Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, kreatinin klerensindeki değişiklik (doz uygulamasından önce yıllık olarak ölçülen) ve böbrek yetmezliği ile bozukluğunun insidansı 3 yıl süreylezoledronik asit ve plasebo tedavi grupları için birbirine yakın bulunmuştur. Zoledronik asit ile

8

tedavi edilenlerin %1.8 ve plasebo ile tedavi edilenlerin %0.8'inde, uygulamadan sonraki 10 gün içinde serum kreatinin düzeyinde geçici bir artış gözlenmiştir.

Hipokalsemi:

Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, hastaların yaklaşık %0.2'sinde zoledronik asit uygulamasını takiben serum kalsiyum düzeylerinde azalma (1.87 mmol/L'dan daha az)görülmüştür. Semptomatik hipokalsemi olgusu hiç gözlenmemiştir.

Paget hastalığı çalışmalarında, yaklaşık hastaların %1'inde semptomatik hipokalsemi gözlenmiş ve tümü iyileşmiştir.

Laboratuvar değerlendirmelerine göre Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %2Finde geniş kapsamlı bir klinik çalışmada ise zoledronik asit iletedavi edilen hastaların %2.3'ünde normal referans aralığının (2.10 mmol/L'dan daha az)altında geçici asemptomatik kalsiyum düzeyleri gelişmiştir.

Hem post-menopozal osteoporoz, hem yeni bir kalça kırığını takip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, hem de Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda tüm hastalar yetermiktarda vitamin D ve kalsiyum takviyesi almıştır (bkz. Bölüm 4.2). Yeni bir kalça kırığını takipeden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, vitamin D seviyesi düzenli olarak ölçülmediancak zoledronik asit uygulanması öncesi hastaların çoğu vitamin D almıştı.

Lokal reaksiyonlar:

Zoledronik asit uygulamasını takiben infüzyon yerinde kızarıklık, şişlik ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar olduğu bildirilmiştir (%0.7).

Çene osteonekrozu:

Yaygın olmamakla birlikte zoledronik asit dahil bifosfonatlar ile tedavi edilen çoğunlukla da kanser hastalarında osteonekroz olguları (başlıca çenede) bildirilmiştir.

Bu hastaların çoğu osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulgularına sahiptir ve bildirilen raporların birçoğu diş çekimi veya diğer dental cerrahi işlem uygulanan kanser hastalarına aitti.Çene osteonekrozu; kanser tanısı, birlikte uygulanan tedaviler (örn., kemoterapi, radyoterapi,kortikosteroidler) ve eşlik eden durumlar (örn, anemi, pıhtılaşma bozuklukları, enfeksiyon,önceden var olan diş hastalığı) gibi iyi dokümante edilmiş çoğul risk faktörlerine sahiptir.Nedensellik ilişkisi saptanamamış olmasına karşın, iyileşme süreci uzun sürebileceğindendental cerrahiden sakınılması akıllıca bir davranış olacaktır (bkz. Bölüm 4.4). Geniş kapsamlıbir klinik çalışmada, 7736 hastadan zoledronik asit ile tedavi edilen bir hastada ve plaseboverilen bir hastada çene osteonekrozu bildirilmiştir. Her iki olgu da iyileşmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

9

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Zoledronik asit ile doz aşımı vakası henüz bildirilmemiştir. Önerilen dozun üzerinde doz alan hastalar dikkatle izlenmelidirler. Klinik olarak anlamlı hipokalsemiye yol açan doz aşımıdurumunda, oral kalsiyum ve/veya intravenöz kalsiyum glukonat infüzyonu takviyesi ile budurum düzeltilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Famıakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC Kodu; M05B A08

Etki mekanizması:

Zoledronik asit, azot içeren bifosfonatlar grubundandır ve öncelikli olarak kemik üzerinde etkilidir. Osteoklastın aracılık ettiği kemik rezorpsiyonunu inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler:

Kemik üzerinde bifosfonatların seçici etkisi, mineralize kemiğe olan yüksek afinitelerine bağlıdır.

Osteoklastdaki zoledronik asidin asıl moleküler hedefi, enzim famesil pirofosfat sentezidir. Zoledronik asidin uzun süren etkisi, onun tarnesil pirofasfat sentezinin aktif bölümüne olanyüksek bağlanma afinitesine dayandırılabilir.

Zoledronik asit tedavisi sonrasında kemik döngüsü (turnover) hızı, yüksek olan postmenopozal düzeylerden hızla azalarak kemik yıkım belirteçleri 7. günde ve kemik yapım belirteçleri 12.haftada en düşük noktasına ulaşır. Daha sonra kemik belirteçleri, menopoz öncesi değer aralığıiçerisinde değişmeden kalır. Yinelenen yıllık dozlar sonrasında kemik döngüsü belirteçlerindeprogresif bir azalma gözlenmemiştir.

Posı-ıııçncıpozal ostcopoıo

z tedavisinin klinik etkililiği (PFT (Pivotal Fraclure Trial lAna kırık çalışması I):

Zoledronik asidin etkililiği ve güvenliliği, femur boynu KMY-T skoru -1.5 ya da daha düşük olan ve en az iki hafif veya bir orta düzeyde vertebra kırığı bulunan veya femur boynu KMY-T skoru -2.5 ya da daha düşük olup vertebra kırığı bulgusu olmayan 65-89 yaş arası 7736kadında yapılan randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Vertebrakırığı insidansı için değerlendirilen kadınlar ek, bir osteoporoz tedavisi almazken, kalça ve tümkırıklar için değerlendirilen kadınlarda diğer bifosfonatlar hariç osteoporoz tedavisine(kalsitonin, raloksifen, tamoksifen, hormon replasman tedavisi, tibolon) izin verilmiştir. Tümhastalar ayrıca her gün 1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 400-1200 IU D vitamini takviyesialmıştır.

Morfometrik vertebra kırıklan üzerindeki etki:

Zoledronik asit, ilk yıldan itibaren yeni vertebra kırığı insidansını azaltmıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 2 12 ay, 24 ay ve 36 ayda vertebra kırıklarındaki etkililiğin özeti

Sonuç Zoledronik asit (%) Plasebo (%) Kırık insidansındaki mutlak azalma%'si (GA) Kırık insidansındaki rölatif azalma %'si (GA) En az bir, yeni vertebra kırığı (0-1 yıl) 1.5 3.7 2.2 (1.4, 3.1) 60 (43, 72 )2 En az bir, yeni vertebra kırığı (0-2 yıl) 2.2 7.7 5.5 (4.4, 6.6) 71 (62, 78)2 En az bir, yeni vertebra kırığı (0-3 yıl) 3.3 10.9 7.6 (6.3, 9.0) 70 (62, 76)2 '

2P <0.0001

Kalça kırığı üzerindeki etki:

Zoledronik asit, 3 yıl içinde kalça kırığı riskini %41 azaltmıştır (%95 GA, %17 ila %58). Kalça kırığı oranı, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda %1.44 plasebo grubunda %2.49olmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki:

Tüm kırıklar, radyografik ve/veya klinik kanıt temelinde doğrulanmış olup, bulgular

Tablo

3^Tte özetlenmiştir.¦

Tablo 3 3 yıl içinde temel kırık değişkenleri insidansının, gruplar arası karşılaştırması

Sonuç Zoledronik asit (N=3875)Olay oranı (%) Plasebo (N=3861)Olay oranı (%) Kırık olayı oranındamutlakazalma (%) Kırık insidansında bağıl riskazalması (%) Herhangi bir kırık(l) 8.4 12.8 4.4 (3.0, 5.8) 33 (23, 42)** Vertebral kırık(2> 0.5 2.6 2.1 (1.5, 2.7) 77 (63, 86)** Vertebra dışı kırık(l) 8.0 10.7 2.7 (1.4, 4.0) 25 (13,36)*

- *p-değeri < 0.001, **p-değeri <0.0001
^(l) parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç

^,2) Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıklarını içerir

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:

Zoledronik asit, lomber omur, kalça ve distal radius KMY değerini (6, 12, 24 ve 36 ay) plaseboya göre anlamlı derecede artırmıştır.

Zoledronik asit ile tedavi sonucunda plaseboya göre 3 yıl sonunda KMY, lomber omurda %6.7, total kalçada %6.0, femur boynunda %5.1 ve distal radiusta %3.2 artmıştır.

Kemik histolojisi:

Üçüncü yıllık dozdan bir yıl sonra zoledronik asit (N^82) ya da plasebo (N=70) grubundaki 152 post-menopozal hastaya yapılan iliak krest biyopsisinin histomorfomelrik analizinde,kemik döngüsünde (turnover) %63'lük azalma gösterilmiştir. Mikrobilgisayarlı tomografi(gCl) analizi, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna kıyasla trabekülerkemik hacminin arttığı trabeküler kemik yapısının korunduğunu göstermiştir.

Kemik döngüsü (turnover) belirteçleri:

Kemiğe özgü alkalen fosfataz (BSAP), tip I kolajen serum N-terminal propeptidi (P1NP) ve serum beta-C-telopeptid (b-CTx), alt grup analizi ile (517 ila 1246 hastada) değerlendirilmiştir.12t ayda zoledronik asil ile başlangıca göre BSAP'ta %30, P1NP ve b-CTx'te %61 azalmasağlanmış olup; 36. aydaki azalma oranlan sırasıyla %28, %52 ve %55 bulunmuştur. Tümbelirteçler, menopoz öncesi düzey aralığı içerisinde kalmıştır.

Boy üzerindeki etki:

3 yıllık osteoporoz çalışmasında zoledronik asit grubunda plaseboya göre yaklaşık 2.5 mm daha az boy kaybı görülmüştür [(%95 CıA, 1.6 mm, 3.5 mm), (p<0.0001)].

İş göremezlik günleri:

Zoledronik asit, sırt ağrısı ve kırık nedeniyle aktivitenin kısıtlandığı veya yatak istirahati gerektiren gün sayılarını plaseboya göre anlamlı olarak azaltmıştır (tümünde p <0.01).

Pauet kemik hastalığı tedavisinde klinik etkililik:

Zoledronik asit 30 yaş üzeri, tanıları radyolojik olarak doğrulanmış hafif-orta Paget kemik hastalığı olan, ort. kemik alkalen fosfataz düzeyi, çalışmaya girişte yaşa özgü referans değeraralığı üst sınırının 2.6 - 3.0 katı düzeyinde olan hastalarda incelenmiştir.

6 aylık iki karşılaştırmalı çalışmada, 2 ay süreyle günlük alınan 30 mg risedronat dozu ile bir kez uygulanan 5 mg zoledronik asit infüzyonunun etkililiği karşılaştırmıştır. 6 ay sonrazoledronik asit ile yanıt ve serum alkelen fosfataz (SAP) normalleşmesi oranları sırasıyla %96(169/176) ve %89 (156/176); risedronat ile %74 (127/171) ve %58 (99/171) olmuştur (tümündep<0.001). Her iki tedavi ile 6 ay sonunda ağrı şiddeti ve ağrının engelleyiciliği skorlarındabenzer bir azalma gözlenmiştir.

Tedaviye yanıt veren ve uzatılmış gözlem çalışmasına dahil edilen 153' ü zoledronik asit, 115' i risedronat ile tedavi edilen hastalardan dozun uygulanmasından itibaren ortalama 3.8 yıllıktakip süresinin sonunda yeniden tedavi gereksinimi (klinik değerlendirme) nedeniyle UzatılmışGözlem Dönemi sonlandırılanların oranı risedronat için (48 hasta ya da %41.7) zoledronikasitten (11 hasta ya da %7.2) daha yüksek bulunmuştur. Başlangıç dozundan yeniden tedavigereksinimi nedeniyle Uzatılmış Gözlem Döneminin sonlandırılmasına kadar geçen ortalamasüre, zoledronik asit için (7.7 yıl) risedronattan (5.1 yıl) daha uzun olmuştur.

5 mg zoledronik asit ile tedavi edildikten 6 ay sonra Paget hastalığı bulunan 7 kişide kemik histolojisi değerlendirilmiştir. Kemik biyopsisi bulguları kemik kalitesinin normal olduğunugöstermiş ve kemikte 'Temodeling” ve mineralizasyon kusuruna dair herhangi bir bulgugözlenmemiştir.

12

Yakın zamanda meydana gelen bir kalça kırığındanııra artan kırık riski altında olan hastalarda ostconoro/ tedisindeki klinik etkililik (RF1: Vincleııcn kırık çalışması)

:

Vertebra. vertebra dışı ve kalça kırıkları dahil kırıkların insidansı. yakıtı zamanda (90 gün içinde) travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan 50-95 yaş grubundaki (ortalama yaş:74.5) 2127 hastada değerlendirilmiş ve hastalar ortalama 2 yıl takip edilmiştir. Hastaların%95'inc inflizyon kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonrauygulanmış ve infüzvonun medyan zamanlaması kalça kırığının onarımından altı hafta sonraolmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki

Önemli klinik kırık değişkenlerinin insidans oranları Tablo 4'te sunulmuştur.

Tablo 4 Önemli kırık değişkenlerinin insidansı açısından tedaviler arası karşılaştırma

Sonuç Zoledronik asit (!N=1065)Olay oranı (%) Plasebo (N=1062)Olay oranı (%) Kırık olayı oranındamutlak azalma (%) (GA) Kırık insidansında bağıl riskazalması (%)(GA) Herhangi bir kırık"' 8.6 13.9 5.3 (2.3. 8.3) 35 (16, 50)** Vcrtebral kırık'2' 1.7 3.8 2.1 (0.5. 3.7) 46 (8.68)** Vertebra dışı kırık"' 1± _ 10.7 3.1 (0.3. 5.9) 27(2. 45)*

- *p-değeri < 0.05. **p-değeri <0.01

parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç ¹²¹ Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıkları dahil

Çalışma kalça kırıklarındaki anlamlı farklılıkları ölçecek şekilde tasarlanmamıştır. ancak yeni kalça kırıklarında azalmaya yönelik bir eğilim gözlenmiştir.

Herhangi bir nedene bağlı mortalite zoledronik asit tedavisi alan grupta %10 (101 hasta) plasebo grubunda ise %13 (141 hasta) olmuştur. Bu değerler, herhangi bir nedene bağlımortalite riskinde %28 azalmaya karşılık gelmektedir (p=0.01).

Kalça kırığı iyileşmesinin gecikme insidansı zoledronik asit (34 f%3.2j) ve plasebo (29 [%2.7]) gruplarında benzer bulunmuştur.

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki

HOR1ZON-RFT çalışmasında, zoledronik asit tedavisi total kalça ve femur boynunda KMY' yi plaseboya göre anlamlı düzeyde artırmıştır. 24. ayda zoledronik asit tedavisi, total kalçada%5.4'lük, femur boynunda ise %4.3'lük KMY artışı sağlamıştır.

Erkeklerde klinik etkilil

ik

HOR1ZON-RFT çalışmasında, randomize edilen 508 erkek hastanın 185'inin K.MY'si 24. ayda değerlendirilmiş ve zoledronik asil ile tedavi edilen hastalarda total kalça KMY'sinde, anlamlıartış (%3.6) gözlenmiştir.

CZOL446M2308 çalışmasında da. yıllık zoledronik asit infuzyonu ve haftada bir uygulanan alendronalın 24. aydaki lomber omur KMY'sine etkisi benzer bulunmuştur.

Glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesi:

Zoledronik asidin, glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesindeki etkililiği ve güveni iliği >7.5 mg/gün oral prednizolon (veya eşdeğeri) ile tedavi edilen 18-85 yaşlarında(ortalama yaş 54.4) 833 erkek ve kadın üzerinde yapılan raııdomize (yılda bir kez Zoledronikasit veya günde bir kez oral risedronal), çok merkezli, çift kör. aktif kontrollü. 1 yıl süreli birçalışmada araştırılmıştır. Tüm katılımcılara her gün 1000 mg element kalsiyum ve 400 1 000 1U1) vitamini desteği verilmiştir. Zoledronik asit ve risedronatın 12. aydaki lomber omurKMY'sine etkisi benzer bulunmuştur.

Kemik Mineral Yoğunluğuna (KMY) Etkisi: 12 ay sonunda zoledronik asit lomber omur, femur boynu, total kalça, trokanter ve distal radius gibi tüm alanlarda KMY' yi risedronaltan dahafazla artırmıştır (tümünde p<0.03). Randomizasyon öncesi 3 aydan daha uzun süreglukokortikoid alan alt grupta, lomber omur KMY'si. zoledronik asit ile %4.06. risedronal ile%2.71 artmıştır (ortalama fark % 1.36: p<0.001).

S.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler:

64 hastada 2. 4. 8 ve 16 mg zoledronik asidin tekli ve çoklu 5 ve 15 dakikalık infüzyonlarının uygulanmasını takip eden farmakokinetik veriler doza bağımlı bulunmuştur.

Emilim:

Zoledronik asit infuzyonu başlandıktan sonra, etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızla artmış ve infüzyon döneminin sonunda zirve düzeyine ulaşmıştır ve bunu 4 saat sonra zirvedüzeyinin %10'una ve 24 saat sonra zirve düzeyinin %1'ine ulaşan hızlı bir azalma izlemiştirve daha sonra zirve düzeylerin %0.1'ini aşmayan çok düşük konsantrasyonla çok uzun birdönem takip etmiştir.

Dağılım:

Zoledronik asit plazma proteinlerine yükse oranda bağlanmaz (yaklaşık %43-55 bağlıdır) ve bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle, yüksek oranda proteine bağlı ilaçlarınyer değiştirmesinden kaynaklanan ilaç etkileşimi olasılığı bulunmamaktadır.

Bivolransformasvon:

Zoledronik asit, metabolize olmaz ve böbrekler yoluyla değişmeden atılır. Melabolize olmadığından ve P450 enzimi inhibitörü kapasitesi bulunmadığından, zoledronik asidinsitokrom P450 enzim sistemleri ile metabolize edilen maddelerin metabolik klerensini azaltmaolasılığı da yoktur.

Eliminasvon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit üç fazlı bir süreçle elimine edilir: f ^ 0.24 ve U;|i 1.87 saatlik yarılanma ömrü ile sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu takiben terminalyarılanma ömrü tv;_Y 146 saat olan uzun süreli eliminasyon fazı. Her 28 günde bir verilen çoklu

14

dozdan sonra plazmada etkin madde birikimi gözlenmemiştir. Erken dağılım fazların (yukarıdaki

t'A±

2.5 1/saattir ve cinsiyet, yaş. ırk ve vücut ağırlığından etkilenmez. Zoledronik asitplazma klerensiııdeki vakalar arasında ve vaka içi değişkenliğin sırasıyla %36 ve %34 olduğugösterilmiştir. İnfüzyon zamanının 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması zoledronik asidininfüzyon sonrası konsantrasyonunda %30 azalma sağlamıştır fakat zamana karşı plazmakonsantrasyon eğrisinin altındaki alan üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Intravenöz uygulanan zoledronik asit, trifazik farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensi ile bağıntılıdır ve incelenen 64 hastada renal klerens kreatinin klerensinin %75

±

33'ünü temsil etmektedir yani ortalama 84 ± 29 ml/dakika(22 - 143 ml/dakika arasında) gerçekleşmiştir. Normal böbrek fonksiyonu bulunanlar ilekarşılaştırıldığında hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliğinde 24 saat içindeki eğri altındakialan (EAA) değerlerinde % 30-40 düzeyinde küçük artışların gözlenmiş olması ve çokludozlarda böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak ilaç birikimi olmaması hafif (Clcr = 50-80ml/dakika) ve orta (Clcr = 30 50 ml/dakika) böbrek yetmezliğinde zoledronik asitte dozayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermiştir. Kreatinin klerensi <35 ml/dakika olanhastalarda zoledronik asit kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlıolarak kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kreatinin klerensi > 35 mİ olan hastalarda herhangi birdoz ayarlamasına gerek yoktur.

K araç i iter velmezli.ui:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir

Pedivatrik popülasvotı:

Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasvoıı:

Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzerdir (bkz. Bölüm 4.2).

Farmakokinctik/Farmakodinamik ilişkiler

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak melabolize olmadığından ve etkin maddenin sitokrom P450 enzimlerinedoğrudan etki gösteren ve/veya geri dönüşiimsüz metabolizmalanna-bağlı inhibitör etki olarakkapasitesinin çok az ya da hiç olmaması nedeniyle zoledronik asit, sitokrom P450 enzim sistemiile metabolize olan maddelerin metabolik klerensini muhtemelen azaltmamaktadır. Zoledronikasit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamaktadır (yaklaşık %43-55 bağlanma) vebağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle proteine yüksek oranda bağlananilaçlarda görülen yer değiştirme etkileşimleri olası değildir,

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Ölümcül olmayan en yüksek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg-vücut ağırlığı ve sıçanlarda 0.6 mg/kg'dır. Tek doz inlüzyon çalışmaları köpeklerde yapıldığında, 15 dakika içinde 1.0 mg/kguygulandığında (EAA temelinde önerilen insan terapötik maruziyetinin 6 katı) iyi tolereedilmiştir ve herhangi bir renal etki gözlenmemiştir

Subkronik ve kronik toksisite:

Bolus parentcral çalışmalarında, sıçanlara subkutan ve köpeklere intravenöz olmak üzere 4 hafta süreyle her gün 0.02 mg/kg'a varan dozlarda uygulanan zoledronik aside iyi tolereedilmiştir. 52 hafta süreyle her 2-3 günde bir sıçanlara subkutan 0.001 mg/kg/gün ve köpeklereintravenöz 0.005 mg/kg yapılan uygulamaya da iyi tolere edilmiştir.

İntravenöz infüzyon çalışmalarında, sıçanlarda 3 günlük aralıklar ile 6 infüzyonda 0.6 mg/kg'a varan dozlarda (klinik dozun 6 katı) renal tolerabilite gözlenirken, köpeklerde 2-3 haftaaralıklarla 5 infüzyonda 0.25 mg/kg (klinik dozun 7 katı) dozlara köpekler iyi tolere etmiştir.İnsanların maksimum maruz kalmaları planlanan miktarları aşan kümülatif maruziyetdozlarının uzun sürede yinelenerek uygulanması gastrointestinal sistem ve karaciğer dahil diğerorganlarda ve intravenöz uygulama bölgelerinde toksikolojik etkiye neden olmuştur. Bubulguların klinik önemi bilinmemektedir. Yinelenen doz çalışmalarında en sık görülen bulgu,hemen hemen tüm dozlarda, büyümekte olan hayvanların uzun kemik metafızlerinde primerspongiosa artışından oluşmuştur ve bu bulgu bileşiğin antirezorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

Üreme toksisitesi:

Teratoloji çalışmaları iki türde subkutan uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir. >0.2 mg/kg dozda sıçanlarda teratojenik etki gösterilmiştir ve bunun dışa vurumu ekstemal, viseral veiskelet malformasyonları şeklinde olmuştur. Tavşanda teratolojik ve/veya embriyo/fetusüzerinde etki gözlenmemiştir, ancak serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi sebebiyle 0.1mg/kg'da matemal toksisite belirgindir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:

Mutajenite testlerinde zoledronik asidin mutajenik etkisi bulunmamıştır ve karsinojenite testleri karsinojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol 4950.0 mg

Sodyum sitrat 30.0 mg

Hidroklorik asit k.m.

Sodyum hidroksit k.m.

Enjeksiyonluk su k.m.

Nitrojen k.m.

6.2. Geçimsizlikler

ZODİNASİL IV iniuzyon için çözelti, kalsiyum içeren çözeltiler ile temas etmemelidir. ZODİNASİL diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı ya da intravenöz yolla birlikteverilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonları 25° C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

İnfüzyonluk çözelti ilk kez açıldıktan sonra çözelti, HEMEN kullanılmalıdır.

Kabın ilk kez açılması, uygulama ve uygulama bitimi arasındaki toplam süre 24 saatten fazla olmamalıdır.

Açıldıktan sonra kullanılmayacaksa en fazla 24 saat, 2-8°C'de bekletilmesi uygundur.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ZODİNASİL 5 mg/100 mİ IV iniuzyon için çözelti içeren flakon, renkli bromobüti! tıpa üzerinde alüminyum flip-off kapak ile kapatılmış Tip I, renksiz, transparan cam flakonlaradoldurulur. 100 mİ flakon alma kapasiteli, 1 adet flakon, hasta kullanma talimatı ile beraberkarton kutulara ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tek bir uygulama içindir.

ZODİNASİL diğer herhangi bir ilaçla karıştırılmamalı veya başka bir ilaçla intravenöz olarak aynı anda verilmemelidir. Ayrı bir infüzyon seti kullanılarak sabit bir iniuzyon hızındauygulanmalıdır. Eğer açılmış ürün, buzdolabından alınarak tekrar kullanılacaksa kullanılmadanönce, oda sıcaklığına getirilmelidir. İnfüzyon, asepsi tekniklerine uyularak hazırlanmalıdır.Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve“Ambalaj Alıklarının Kontrolü Yönetmeliğr'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

CONSENTİS İLAÇ SAN. VE TİC. LTD. ŞTİ.

Dikilitaş Mah. Yıldız Posta Cad. 48/4 Esentepe-İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

252/68

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 06.08.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

17