Miol 50 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MİOL 50 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde :

Yardımcı maddeler :

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Beyaz renkte düz yüzeyli, yuvarlak tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MİOL tip 2 diabetes mellituslu yetişkinlerde glisemik kontrolün iyileştirilmesi için diyet ve egzersize ek olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

MİOL veya diğer herhangi bir farmakolojik madde ile diabetes mellitus tedavisi için sabit doz rejimi yoktur.

Başlangıç Dozu

MİOL için önerilen başlangıç dozu 25 mg olup bu doz her ana öğün başlangıcında günde üç kez oral yolla alınmalıdır. Bununla birlikte, gastrointestinal yan etkilerin minimizeedilmesi için tedaviye günde bir kez 25 mg dozu ile başlanarak ve kademeli şekildedozlama sıklığı günde üç sefere artırılarak yarar sağlanabilir.

İdame Dozu

MİOL için mutad idame dozu günde üç kez 50 mg olmakla birlikte bazı hastalarda günde üç kez 100 mg dozuna çıkılmasından yarar sağlanabilir. Potansiyel gastrointestinal yanetkilere adaptasyona izin verilmesi amacıyla MİOL tedavisine günde üç kez 25 mg dozuile başlanması (en düşük etkin doz) ve daha sonra adaptasyona izin vermek için dozunkademeli şekilde titre edilmesi önerilmektedir.

Günde 3 kez 25 mg dozunun 4-8 hafta uygulanmasından sonra dozaj yaklaşık üç aylık süre için günde 3 kez 50 mg'a çıkarılmalı ve bunu takiben terapötik yanıtın değerlendirilmesi içinGlikoz ile hemoglobin düzeyi ölçülmelidir.

1 /14

Bu süre içerisinde glikozile hemoglobin düzeyi yeterli değilse doz önerilen maksimum doz olan günde 3 kez 100 mg'a artırılabilir. Kontrollü çalışmalardan birleştirilmiş verilerönerilen dozaj aralığında HbAlc ve bir saatlik postprandial plazma glukozu için bir doz-yanıt ilişkisini düşündürmektedir. Bununla birlikte, aynı çalışmada hastalarda dozun yukarıtitrasyonunun glisemik kontrol üzerinde bir etkisi herhangi bir çalışmada incelenmemiştir.Postprandial glukoz veya glikozile hemoglobin düzeylerinde günde 3 kez 100 mg'atitrasyon ile başka azalma gözlenmezse dozun düşürülmesi düşünülmelidir. Etkin ve tolereedilen doz belirlendiğinde bu doz idame dozu olarak kullanılmalıdır.

Maksimum Dozaj

Önerilen maksimum MİOL dozu günde 3 kez 100 mg'dır. Bir klinik çalışmada günde 3 kez 200 mg dozu daha iyi ek glisemik kontrol sağlamış olmakla birlikte yukarıdatanımlanan gastrointestinal semptomların insidansını artırmıştır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

MİOL dozu etkinlik ve toleransa göre bireyselleştirilmeli ve önerilen maksimum doz olan günde üç kez 100 mg dozu aşılmamalıdır. MİOL her ana öğün başlangıcında günde üç kezalınmalıdır.

MİOL tedavisine 25 mg dozuyla başlanılmalı ve kademeli şekilde artırılmalıdır. Böylelikle gastrointestinal yan etkilerin azaltılması ve hastada yeterli glisemik kontrol için gerekenminimum dozun tanımlanması sağlanmaktadır.

Tedaviye başlanırken ve doz titrasyonu sırasında MİOL için terapötik yanıtın belirlenmesi ve hasta için minimum etkin dozun tanımlanması için bir saatlik yemek sonrası plazmaglukoz değeri kullanılabilir.

Daha sonra Glikozile hemoglobin yaklaşık üç aylık aralıklarla ölçülmelidir. Terapötik amaç monoterapi olarak veya bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde en düşük etkinMİOL dozu kullanılarak yemek sonrası plazma glukoz ve glikozile hemoglobindüzeylerinin normal veya normale yakın düzeylere düşürülmesi olmalıdır.

Uygulama şekli:

MİOL 50 mg tablet oral uygulama içindir. Her MİOL dozunu, ana öğünün başlangıcında bir bardak su ile alınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek hastalığı olan gönüllülerde miglitol plazma konsantrasyonları böbrek yetmezliğinin seviyesine bağlı olarak orantısal bir şekilde artmıştır. Uzun süreli klinik deneyler, belirginböbrek yetmezliği (serum kreatinin >2.0 mg/dl) olan diyabetli hastalarda yürütülmemiştir.Dolayısıyla, bu hastalarda MİOL kullanılması önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına ilişkin herhangi bir veri mevcut olmamakla birlikte miglitol farmakokinetiği sağlıklı kişilere kıyasla sirotik hastalardadeğişmemiştir. Miglitol metabolize edilmediğinden karaciğer fonksiyonunun miglitol

2 /14

kinetiğinde etkisinin olması beklenmemektedir.

Pediatrik popülasyon:

Çocuklarda kullanımın güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yetişkinler için verilen doz tavsiyeleri, yaşlı hastalar için de geçerlidir.

ABD'de miglitol klinik çalışmalarındaki toplam kişi sayısından güvenlilik analizleri için uygun olan hastaların %24'ü 65 ve %3'ü 75 yaş üzerindeydi. Bu kişiler ve daha gençkişiler arasında güvenilirlik ve etkinlik açısından genel bir fark gözlenmemiştir. Miglitolfarmakokinetiği yaşlı ve genç erkeklerde incelenmiştir (grup başına n=8). 3 gün süreylegünde 3 kez 100 mg dozunda iki grup arasında bir fark görülmemiştir.

Sülfonilüre alan hastalar:

Sülfonilüre maddeler hipoglisemiye neden olabilir. Herhangi bir klinik çalışmada tek başına sülfonilüre alan hastalarda hipoglisemi insidansına kıyasla sülfonilüre ilekombinasyon halinde miglitol alan hastalarda hipoglisemi insidansında artış mevcutdeğildi. Bununla birlikte miglitol bir sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında kan şekerindedaha fazla azalmaya neden olacaktır ve iki maddenin ilave etkileri nedeniyle hipoglisemiriskinin artışına neden olabilir. Hipoglisemi meydana gelirse bu maddelerin dozundauygun ayarlama yapılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

MİOL aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• İlacın etkin maddesi olan miglitole ve/veya bu ilacın içeriğinde yer alanherhangi bir bileşene duyarlı olan kişilerde,

• İnflamatuvar bağırsak hastalığı, kolon ülseri veya kısmi intestinal obstrüksiyonve intestinal obstrüksiyon eğilimi olan hastalarda,

• Ciddi sindirim veya emilim bozukluklarıyla ilişkili kronik intestinal hastalıklarveya bağırsakta artan gaz oluşumunun sonucunda kötüleşebilen koşullarınbulunduğu hastalarda,

• Diyabetik ketoasidoz'u olanlarda.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Makrovasküler sonuçlar

Miglitol veya diğer antidiyabetik ilaçlar ile makrovasküler risk azalmasının kanıtlayıcı sonucuna ait klinik çalışma bulunmamaktadır.

Hipoglisemi

Etki mekanizmasından dolayı MİOL tek başına uygulandığında açlık veya tokluk durumlarında hipoglisemiye neden olmaz. Sülfonilüreler ve insülin hipoglisemiye nedenolabilir. Sülfonilüre veya insülin ile kombine kullanılan MİOL tabletler kan şekerinin dahafazla düşmesine neden olduğundan, sülfonilüreler veya insülinin hipoglisemik

3 /14

potansiyelini artırabilir. Sülfonilüreler veya insülin ile MİOL kombine kullanıldığı zaman, sülfonilüre veya insülinin dozunun düşürmek göz önünde bulundurulmalıdır.

Hafif-orta şiddetli hipoglisemi tedavisinde sukroz (şeker kamışından yapılan) yerine miglitol tarafından absorpsiyonu geciktirilmeyen oral glukoz (dekstroz) kullanılmalıdır.Miglitol inhibisyonuyla glukoz ve früktoza parçalanan sukroz, hipogliseminin hızlıtedavisinde kullanımı uygun değildir. Ciddi hipoglisemilerde glukozun intravenöz yollauygulanması veya glukagon enjeksiyonu gerekli olabilir.

Kandaki glikozun kontrolünün kaybedilmesi

Diyabet hastaları, ateş, travma, enfeksiyon veya ameliyat gibi strese maruz kaldıklarında geçici olarak kandaki glikozun kontrolünün kaybedilmesi ortaya çıkabilir. Bu gibizamanlarda, geçici insülin tedavisi gerekli olabilir.

Laboratuar testleri

Hastaların MİOL'e verdiği yanıt düzenli olarak yapılan kan glikozu testleriyle izlenmelidir. Gliseminin uzun dönemli kontrolü için glikolize hemoglobin seviyelerininizlenmesi önerilmektedir.

Sodyum: Bu tıbbi ürün her dozunda (50 mg'da) 10 mg sodyum nişasta glikolat içermektedir. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Birçok çalışmada miglitol ve glibürid arasındaki olası etkileşim araştırılmıştır. Miglitol ile (4 gün günde 3 kez 50 mg ve takiben 2 gün günde 3 kez 100 mg) veya plasebo ile 6 günlüktedaviden sonra tek doz 5 mg glibürid verilen altı sağlıklı gönüllüde, glibürid için ortalamaCmaks ve EAA (Eğri Altında Kalan Alan) değerleri glibürid ve miglitol birlikte verildiğindesırasıyla %17 ve %25 idi.

7 gün boyunca günde 3 kez 100 mg miglitol veya plasebo rejiminin 3.5 mg/gün glibüride eklenmesinin diyabetik hastalardaki etkilerinin incelendiği bir çalışmada ortalama EAA,miglitol ile kombinasyon grubunda glibürid için %18 daha düşük olmakla birlikte bu farkistatistiksel açıdan anlamlı değildi. Glibürid ile potansiyel etkileşime ilişkin diğer bilgiler,günde iki kez 10 mg glibürid rejiminde miglitol veya plasebo verilen hastalarda yapılanbüyük ölçekli bir ABD çalışmasında (Çalışma 7) elde edilmiştir. 6 ay ve 1 yıllık klinikvizitlerinde eşzamanlı olarak miglitol 100 mg/günde üç kez dozu alan hastalarda tek başınaglibürid alan hastalara kıyasla glibürid için ortalama Cmaks değerleri sırasıyla %16 ve %8daha düşüktü. Bununla birlikte bu farklılıklar istatistiksel açıdan anlamlı değildi.Dolayısıyla, miglitol ile birlikte uygulandığında glibürid için daha düşük EAA ve Cmaksdeğerlerine doğru bir eğilim olmasına karşın, devam eden üç çalışmaya göre potansiyel biretkileşime yönelik kesin bir beyanda bulunulamamaktadır.

(7 gün boyunca günde 3 kez 100 mg) Miglitol kullanmanın, tek doz 1000 mg metformin farmakokinetiğindeki etkisi sağlıklı gönüllülerde araştırılmıştır. Metformin için ortalama

4 /14

EAA ve Cmaks değerleri, gönüllülere plaseboya kıyasla miglitol verildiğinde %12 ila %13 daha düşük olmakla birlikte bu fark istatistiksel açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada digoksin ile birlikte günde üç kez 50 mg veya 100 mg miglitol uygulandığında digoksin ortalama plazma konsantrasyonlarında sırasıyla%19 ve %28 azalma meydana gelmiştir. Bununla birlikte, digoksin tedavisi görendiyabetik hastalarda plazma digoksin konsantrasyonları 14 gün süreyle günde 3 kezmiglitol 100 mg uygulanmasıyla değişmemiştir.

Diğer sağlıklı gönüllü çalışmaları miglitolün ranitidin ve propranolol biyoyararlanımını sırasıyla %60 ve %40 azaltabildiğini göstermiştir. Varfarin veya nifedipin farmakokinetiğiveya farmakodinamisinde miglitolün etkisi gözlenmemiştir.

İntestinal adsorbanlar (örn, aktif kömür) ve karbonhidrat parçalayan enzimler içeren sindirim enzimi preparatları (örn, amilaz, pankreatin) MİOL'ün etkisini azaltabilir veeşzamanlı olarak kullanılmamalıdır.

12 sağlıklı erkekte eşzamanlı uygulanan antasid, miglitol farmakokinetiğini etkilememiştir.

Sülfonilüre maddeler hipoglisemiye neden olabilir. Herhangi bir klinik çalışmada tek başına sülfonilüre alan hastalarda hipoglisemi insidansına kıyasla sülfonilüre ilekombinasyon halinde MİOL alan hastalarda hipoglisemi insidansında artış mevcut değildir.Bununla birlikte miglitol bir sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında kan şekerinde dahafazla azalmaya neden olacaktır ve iki maddenin ilave etkileri nedeniye hipoglisemi riskininartışına neden olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi B'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik öncesinde, glisemik kontrol elde edilene kadar etkili doğum kontrolü kullanılmalıdır. Diyabeti olan kadınlarda, metarnal hipoglisemi, kongenitalmalformasyonlarla beraber eşlik edilebilir ayrıca fetüs, yeni doğan ve annede advers etkilerolabilir. Advers etkileri önlemek amacıyla, gebe kalma öncesinde ve gebelik boyuncaönemli ölçüde hipoglisemiye sebep olmadan, metranal kan glukozu ve HbA1c hedef amacamümkün olduğunca yakın tutulmalıdır.

5 /14

Gebelik dönemi

MİOL için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizidir (bkz. Kısım 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel riski bilinmemektedir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Gebe kadınlarda miglitolün güvenilirliği gösterilmemiştir. Bununla birlikte gebe kadınlarda yapılmış yeterli ve iyi kontrollü çalışma mevcut değildir. Hayvanlarda yapılanüreme çalışmaları insanlarda elde edilecek yanıtı her zaman öngörmediğinden bu ilaçgebelik sırasında gerekli olduğu takdirde kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Miglitol, anne sütünde MİOL'ün terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde memedeki çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde atılmaktadır. MİOL emzirmedöneminde kullanılmamalıdır.

Miglitolün anne sütüne çok düşük miktarda geçtiği gösterilmiştir. Anne sütüne geçen toplam miktarın 100 mg maternal dozun %0.02'sine karşılık geldiği belirlenmiştir.Emzirilen bebekteki hesaplanan maruziyet maternal dozun yaklaşık %0.4'üdür.

Üreme yeteneği/ Fertilite

300 mg/kg vücut ağırlığı doz düzeylerinde (vücut yüzey alanına göre maksimum insan maruziyetinin yaklaşık 8 katı) oral yolla miglitol verilen Wistar sıçanlarda bir kombineerkek ve kadın fertilite çalışmasında üreme performansı veya üreme yeteneğindebeklenmedik bir etki gözlenmemiştir. Buna ek olarak yavruların yaşama, büyüme, gelişimve fertilite parametrelerinde bozulma görülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı gibi dikkat gerektiren etkinliklerde dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki sıklık listesine göre istenmeyen etkiler sıralanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Gastrointestinal hastalıkları

#Çok yaygın: Abdominal ağrı*(%11,7), diyare* (%28,7), flatulans (%41,5)

Bilinmiyor: Bağırsak tıkanması (paralitik ileus dahil), subileus, gastrointestinal ağrı, bulantı, abdominal distansiyon, pnömatozis sistoides intestinalis**.

**Miglitol dahil alfa-glukozidaz inhibitörleri kullanılmasıyla ilişkili olarak diyare, mukus akıntısı, rektal kanama ve konstipasyon septomları ile ortaya çıkabilir.

6 /14

Komplikasyonlar; pnömoperituan, volvulus, bağırsak tıkanıklığı, intususepsiyon, bağırsak kanaması ve bağırsak perforasyonunu kapsayabilir. Eğer pnömatozis sistoidesintestinalis'ten şüpheleniliyorsa, miglitol kesilir ve uygun tanı görüntüleme gerçekleştirilir.*Diyare ve abdominal ağrının insidansı tedavinin devamında azalma eğilimindedir.

#Tedavi sonlandırıldığında yan etkilerde hızlı bir şekilde iyileşme görülür.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Deri döküntüsü (%4,3)

Döküntüler genellikle geçicidir ve araştırmacı doktorlar tarafından bunların çoğunun miglitol ile ilişkili olmadığı yönünde değerlendirilmiştir.

Araştırmalar

Yaygın: Serumda düşük demir (Anormal laboratuar bulgusu) (%9,2)

Vakaların çoğunluğunda devamlılık göstermez ve hemoglobinde düşme veya diğer hematolojik endekslerde değişimler eşlik etmemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

MİOL doz aşımı durumunda sülfonilüre veya insülinin aksine hipoglisemi meydana gelmeyecektir. Doz aşımı flatulans, diyare ve abdominal rahatsızlıkta geçici artışa nedenolabilir. MİOL ile ekstra-intestinal etkiler görülmediğinden doz aşımı durumunda ciddisistemik reaksiyon beklenmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Alfaglukozidaz inhibitörü ATC kodu: A10BF02

Miglitol tüketilen karbonhidratların sindirimini geciktiren ve böylelikle öğünlerden sonra kan glukoz konsantrasyonunda daha düşük artışa neden olan bir desoksinojirimisintürevidir. Plazma glukozundaki azalma sonucunda MİOL Tablet, Tip II (insüline bağımlıolmayan) diabetes mellitus hastalarında glikozile hemoglobin düzeylerini azaltmaktadır.Glikozile hemoglobin düzeyleriyle yansıtıldığı gibi sistemik enzimatik olmayan proteinglikozilasyonu zaman içerisinde ortalama kan glukozu konsantrasyonunun birfonksiyondur.

7 /14

Etki mekanizması

Sülfonilürelerin aksine MİOL insülin sekresyonunu artırmaz. Miglitolün antihiperglisemik etkisi membrana bağlı intestinal a-glukozid hidrolaz enzimlerinin bir reversiblinhibisyonundan kaynaklanmaktadır. Membrana bağlı intestinal a-glukozidaz incebağırsağın fırçamsı yüzeyinde oligosakkaridler ve disakkaridleri glukoz ve diğermonosakkaridlere hidrolize eder. Diyabetik hastalarda bu enzimin inhibisyonu, gecikenglukoz emilimi ve postprandial hiperglisemide azalmaya neden olmaktadır.

Etki mekanizması farklı olduğundan MİOL'ün glisemik kontrolü güçlendirme etkisi kombinasyon halinde kullanıldığında sülfonilürelere aditif niteliktedir. Buna ek olarakMİOL sülfonilürelerin insülinotropik ve kilo artırıcı etkilerini azaltmaktadır.

Miglitol laktaza karşı minör inhibitör aktiviteye sahiptir ve sonuç olarak önerilen dozlarda laktoz intoleransına neden olması beklenmemektedir.

İnsüline bağımlı olmayan diyabet (NIDDM) hastalarında sadece diyet tedavisi üzerinden klinik deneyim

Miglitol ile tedavi edilen 735 hasta etkililik analizleri için değerlendirmiştir (Bkz. Tablo 1) ve Miglitol tabletler, Amerika'da iki ve Amerika dışında üç kontrollü sabit doz, monoterapiçalışmaları ile değerlendirilmiştir.

1 yıllık bir çalışma olan Çalışma 1'de, miglitol monoterapi olarak ve ayrıca kombinasyon terapisi olarak değerlendirilmiş, günde 3 kez 50 mg miglitol monoterapi kolunda zamanüzerinde ortalama glikolize hemoglabin (HbAlc)'de anlamlı derecede daha küçük bir artışolmuştur. Miglitol ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna kıyasla ortalama açlık veyemek sonrası plazma glukoz seviyelerinde ve ortalama yemek sonrası insülinseviyelerinde belirgin düşüşler gözlenmiştir.

14 haftalık bir çalışma olan Çalışma 2'de, günde 3 kez 50 mg miglitol veya günde 3 kez 100 mg miglitol alan hastalarda, plaseboya kıyasla HbAlc'de belirgin bir düşüş olmuştur.Ek olarak, yemek sonrası plazma glukozda ve yemek sonrası serum insülin seviyelerindeplaseboya kıyasla belirgin düşüşler olmuştur.

Çalışma 3, miglitol'ün 6 aylık doz-aralığı çalışması olup günde 3 kez 25 mg dozdan, günde 3 kez 200 mg'a kadar değerlendirmeyi içerir. Miglitol tüm dozlarda, plaseboya göre,HbAlc'de daha fazla azalma sağlanmıştır, ancak günde 3 kez 100 mg'da ve günde 3 kez200 mg'da etki istatistiksel olarak anlamlıdır. İlave olarak, miglitol'ün tüm dozları,plaseboya kıyasla yemek sonrası plazma glukozunda ve yemek sonrası insülin seviyelerindebelirgin azalışlar sağlamıştır.

Çalışma 4 ve 5, 6 aylık çalışmalar olup sırasıyla günde 3 kez 50 ve 100 mg miglitol ile günde 3 kez 100 mg miglitol'ü değerlendirmektedir. Ploseboya kıyasla miglitol, HbA1c'deazalma hem de her iki çalışmada da kullanılan dozlarda yemek sonrası plazma glukozundabelirgin bir azalma sağlamıştır.

8 /14

Tablo 1 Miglitol ile Monoterapi Çalışmasının Sonuçları

Çalışma Tedavi HbA1c (%) 1-saat yemek sonrası glukoz (mg/dL) Temel değerden ortalama değişiklik* Tedavi Etkisi** Temel değerden ortalama değişiklik Tedavi etkisi** 1 Plasebo +0,71 — +24 — (ABD) Günde 3 kez 50 mg miglitol +0,13 -0,58+ -39 -63+ 2 Plasebo +0,47 — +15 — (ABD) Günde 3 kez 50 mg miglitol -0,22 -0,69+ -52 -67+ Günde 3 kez 100 mg miglitol -0,28 -0,75+ -59 -74+ 3 Plasebo +0,18 — +2 — (ABD Günde 3 kez 25 mg miglitol -0,08 -0,26 -33 -35+ harici) Günde 3 kez 50 mg miglitol -0,22 -0,40 -45 -47+ Günde 3 kez 100 mg miglitol -0,63 -0,81+ -62 -64+ Günde 3 kez 200 mg -0,84 -1,02+ -85 -87+ miglitol++ 4 Plasebo +0,01 — +8 — (ABD Günde 3 kez 50 mg miglitol -0,35 -0,36+ -20 -28+ harici) Günde 3 kez 100 mg miglitol -0,57 -0,58+ -25 -33+ 5 Plasebo +0,32 --- +17 --- (ABD Günde 3 kez 100 mg miglitol -0,43 -0,75+ -38 -55+ harici)

* Bu çalışmalarda ortalama temel değer %7,54-8,72 aralığındadır.

**plasebo grup oratamasının çıkarıldığı sonuç + p<0,05

++ günde 3 kez 200 mg sonuçları bütünlük için sunulmuş olsa da, miglitolün önerilen maksimum dozu günde 3 kez 100 mg'dır.

Sülfonilür Alan NIDDM Hastalarında Klinik Deneyim

Maksimal veya maksimala yakın sülfonilüre (SFÜ) tedavisine, miglitol ek tedavi olarak üç geniş, çift-kör, randomize çalışmalarda (iki ABD ve bir ABD harici) çalışılmış olupmiglitol ile tedavi edilen 47l hastada etkililik açısından değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 2).

Çalışma 6 başlangıçta SFÜ'niin maksimal dozu ile tedavi altında olan hastaları kapsamıştır. Bu l4-haftalık çalışmanın sonunda, günde 3 kez 50 mg miglitole ek SFÜ ve günde 3 kez100 mg miglitole ek SFÜ alan hastaların glikolize hemoglobin (HbAlc) üzerinde ortalamatedavi etkileri sırasıyla -0.82% ve -0.74%'dir.

Çalışma 7, l yıllık bir çalışma olup günde 3 kez 25, 50 veya l00 mg'daki miglitol, glibüridin maksimal dozuna (günde iki kez l0 mg) eklenmiştir. Çalışmanın sonunda, günde

9 /14

3 kez 25, 50 ve 100 mg miglitol dozları ile miglitol, maksimum glibürid tedavisine eklendiğinde, HbAlc üzerinde ortalama tedavi etkileri sırasıyla -0.30%, -0.62% ve -0.73%olmuştur.

Çalışma 8'de, glibürid ile tedaviye günde 3 kez 100 mg miglitol eklenmesi, HbAlc üzerinde -%0.66'lık ilave bir ortalama tedavi etkisi sağlamıştır.

Tablo 2

Miglitol'e ek Sülfonilüre (SFÜ) ile Kombinasyon Tedavisinin Sonuçları

Çalışma Tedavi HbA1c (%) 1-saat yemek sonrası glukoz (mg/dL) Temel değerden ortalama değişiklik* Tedavi Etkisi** Temel değerden ortalama değişiklik Tedavi etkisi** 6 Plasebo +SFÜ +0,33 — -1 — (ABD) Günde 3 kez 50 mg miglitol+SFÜ -0,49 -0,82+ -69 -68+ Günde 3 kez 100 mg miglitol+SFÜ -0,41 -0,74+ -73 -72+ 7 Plasebo +SFÜ +1,01 — 48 — (ABD) Günde 3 kez 25 mg miglitol+SFÜ +0,71 -0,30+ -2 + O ın Günde 3 kez 50 mg miglitol+SFÜ +0,39 -0,62+ -13 -61+ Günde 3 kez 100 mg miglitol+SFÜ +0,28 -0,73+ -33 -81+ 8 Plasebo +SFÜ +0,16 — +10 — (ABD harici) Günde 3 kez 100 mg miglitol+SFÜ -0,50 -0,66+ -36 -46+ *Bu ça ışmalarda ortalama temel değer %8,56-9,16 aralığındadır.

**Plasebo grup ortalamasının çıkarıldığı sonuç +p<0,05

Doz cevabı

Şekil 1 ve 2'de verildiği gibi, Miglitolün monoterapi olarak veya sülfonilüre ile kombinasyon tedavisi olarak, yemek sonrası plazma glukozunda ve glikolize hemoglobin(HbA1c)'de, temel değerden ortalama değişikliğinde plasebodan farklılığını saptamak üzerekontrollü, sabit doz çalışmalarının sonuçları birleştirilmiştir.

10 /14

Şekil 1 HbAlc (%)

Temel değerlerden ortalama değişiklik: Tedavi Etkisi

Tablo 1 ve 2'de Kontrollü sabit doz çalışmalarından Toplanan sonuçlar

Şekil 2 HbAlc (%)

1 saat yemek sonrası plazma glukozunda Temel değerlerden ortalama değişiklik:Tedavi Etkisi

Tablo 1 ve 2'de Kontrollü sabit doz çalışmalarından

11 /14

Daha önceki tüm majör klinik çalışmalarda gösterildiği gibi, etki mekanizması dolayısıyla, miglitolün primer farmakolojik etkisi yemek sonrası plazma glukozunda azalma ile kendinigöstermiştir. Herbir bireysel çalışmada, miglitol tüz dozlarda, bir saat yemek sonrası plazmaglukozunda etkisi açısından plasebodan anlamlı derecede farklıdır ve bu etkililikparametresi için günde 3 kez 25'ten 100 mg'a kadar doz cevabı bulunmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Miglitolün emilimi yüksek dozlarda doyurulabilir: 25 mg dozu tamamen emilirken 100 mg dozu sadece %50 - %70 oranında emilir. Tüm dozlar için pik konsantrasyona 2-3 saatteerişilmektedir. Miglitolün sistemik emiliminin terapötik etkisine katkıda bulunduğunugösteren kanıt yoktur.

Dağılım:

Miglitolün proteine bağlanım oranı çok düşüktür (<%4.0). Miglitol temelde ekstrasellüler sıvıya dağılımla tutarlı şekilde 0.18 L/kg dağılım hacmine sahiptir.

Biyotransformasyon:

Miglitol insanlarda veya incelenen herhangi bir hayvan türünde metabolize olmamaktadır. Plazma, idrar veya feçeste metabolit tespit edilmemiş olup bu durum sistemik veyapresistemik metabolizmanın olmadığını göstermektedir.

Eliminasyon:

Miglitol değişmemiş ilaç olarak renal atılım yoluyla elimine edilmektedir. Dolayısıyla 25-mg dozunu takiben dozun %95'inden fazlası 24 saat içerisinde idrarda geri kazanılmaktadır. Yüksek dozlarda idrardan kümülatif ilaç geri kazanımı tam olmayanbiyoyararlanım nedeniyle biraz daha düşüktür. Miglitolün plazmadan eliminasyon yarıömrü yaklaşık 2 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Miglitol temelde böbrekler tarafından atıldığından böbrek yetmezliği olan hastalarda miglitol birikimi beklenmektedir. Kreatinin klerensi <25 mL/dak olan ve günde 3 kez 25mg dozunu alan hastalar kreatinin klerensi >60 mL/dak olan kişilere kıyasla miglitolplazma düzeylerinde iki katı aşan artış göstermiştir. Miglitol etkisini lokal olarakgösterdiğinden artan plazma konsantrasyonlarının düzeltilmesi için dozaj ayarlamasıyapılamaz. Kreatinin klerensi <25 mL/dak olan hastalarda miglitol güvenilirliğine ilişkinçok az bilgi mevcuttur. Bu yüzden, bu hastaların miglitol ile tedavisi önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Miglitol farmakokinetiği sağlıklı kişilere kıyasla sirotik hastalarda değişmemiştir. Miglitol metabolize edilmediğinden karaciğer fonksiyonunun miglitol kinetiğinde etkisinin olmasıbeklenmemektedir.

12 /14

Cinsiyet:

Vücut ağırlığı dikkate alındığında yaşlı erkek ve kadınlar arasında miglitol farmakokinetiğinde anlamlı fark gözlenmemiştir.

Irk:

Japon gönüllülerde birçok farmakokinetik çalışma yapılmış olup beyaz ırktan kişilerle benzer bulgular gözlenmiştir. Siyah ve beyaz ırktan sağlıklı gönüllülerde 50 mg tek dozaverilen farmakodinamik yanıtın karşılaştırıldığı bir çalışma her iki popülasyonda benzerglukoz ve insülin yanıtları göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Miglitol 21 ay süreyle yaklaşık 500 mg/kg vücut ağırlığı gibi yüksek dozlarda diyet yoluyla farelere uygulanmıştır (EAA'ya göre insanlarda maruziyetin 5 katından dahayüksek değerlere karşılık gelmektedir). İki yıllık sıçan çalışmasında miglitol, EAA'ya göreinsanlardaki maksimum maruziyetlere benzer düzeylerde diyet yoluyla uygulanmıştır.Diyet yoluyla miglitol tedavisinden kaynaklanan karsinojenisite kanıtı yoktur.

İn vitroin-vivo

faremikronükleus testinde klastojenik etkilere sahip çıkmamıştır. Dominant letal testindekalıtımsal mutasyon tespit edilmemiştir.

300 mg/kg vücut ağırlığı doz düzeylerinde (vücut yüzey alanına göre maksimum insan maruziyetinin yaklaşık 8 katı) oral yolla miglitol verilen Wistar sıçanlarda bir kombineerkek ve kadın fertilite çalışmasında üreme performansı veya üreme yeteneğindebeklenmedik bir etki gözlenmemiştir. Buna ek olarak yavruların yaşama, büyüme, gelişimve fertilite parametrelerinde bozulma görülmemiştir.

Gelişim toksikolojisi çalışmaları sıçanlarda 50, 150 ve 450 mg/kg dozlarıyla yapılmış olup bu dozlar vücut yüzey alanına göre insanlarda önerilen maksimum maruziyetin sırasıyla1.5, 4 ve 12 katı dozlara karşılık gelmektedir. Tavşanlarda insanlardaki maruziyetinyaklaşık 0.5, 3 ve 10 katına karşılık gelen 10, 45 ve 200 mg/kg dozları incelenmiştir. Buçalışmalar miglitol kaynaklı fetal malformasyon kanıtı göstermemiştir. Sıçanlar vetavşanlar için insanlardaki dozun 4 ve 3 katına kadarki miglitol dozları (vücut yüzeyalanına göre) bozulan fertilite veya fetüste riske ilişkin kanıtlar göstermemiştir. Buçalışmalarda test edilen en yüksek dozlarda sıçanlarda 450 mg/kg ve tavşanlarda 200mg/kg maternal ve/veya fetal toksisiteyi artırmıştır. Fetotoksisite sıçan çalışmasında fetalağırlıkta hafif ancak anlamlı azalma ve tavşan çalışmasında fetal ağırlıkta hafif azalma,fetal iskelette geciken osifikasyon ve canlı olmayan fetüs oranında artış gözlenmiştir.Sıçanlarda perinatal-postnatal çalışmada Yan Etki Gözlenmeyen Etki Düzeyi 100 mg/kgidi (vücut yüzey alanına göre insanlardaki maruziyetin yaklaşık dört katına karşılıkgelmektedir). Perinatal-postnatal çalışmada yüksek dozda (300 mg/kg) ölü doğan yavrusayısında bir artış gözlenirken sıçan gelişimsel toksisite çalışmasının doğum bölümünde

13 /14

yüksek dozda bu durum gözlenmemiştir (450 mg/kg). Bunun dışında sıçan gelişimsel toksisite ve perinatal-postnatal çalışmalarda yaşama, büyüme, gelişim, davranış veyafertilitede yan etki mevcut değildi.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Mısır nişastasıPrejelatinize mısır nişastasıSodyum nişasta glikolatMagnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, şeffaf PVC /Alu folyo blister ambalajda, 100 adet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikler” ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

HELBA İLAÇ İÇ ve DIŞ SAN. TİC. LTD. ŞTİ.

Yenibosna Merkez Mah. 29 Ekim Cad. İstanbul Vizyon Park A1 plaza No: 17/1 Bahçelievler/İstanbul

TelefonFaks(08. RUHSAT NUMARASI

2015/894

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.11.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14 /14