Tiofix 18 Mcg Discair İnhalasyon İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TİOFİX 18 mcg Discair İnhalasyon İçin Toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Tiotropium bromür anhidrus* 21,7 mcg

*18 mcg Tiotropium'a eşdeğer

Yardımcı madde:

Laktoz 12,9783 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon için toz içeren blister

Blisterlenebilen alü folyo içerisinde beyaz toz şeklindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyoniar

Tiotropium bromür, orta ve ağır KOAH (kronik obstrüktif akciğer hastalığı) olgularında düzenli kullanıldığında atak sıklığını azaltmakta, semptomları ve yaşam kalitesini düzeltebilmekte, ancakuzun dönemdeki FEVı düşüşünü değiştirmemektedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu ilaç sadece inhalasyon yolu ile kullanılmalıdır.

Erişkinler

Pozoloji ve uygulama sıklığı:

TİOFİX'in önerilen dozu, günde bir kez bir inhalasyon dozunun inhale edilmesidir.

Önerilen dozdan daha fazla ilaç kullanılmamalıdır.

Uygulama şekli:

İnhalasyon her gün, günün aynı saatinde Discair inhalasyon cihazı kullanılarak yapılmalıdır. İnhalasyon cihazı yoluyla nefes alındığında ilaç akciğerlere ulaşır. Bu nedenle, cihazın ağızparçası aracılığıyla derin ve güçlü nefes alınması önemlidir.

Bu ilacın doğru şekilde kullanımını sağlamak için hasta, doktore veya diğer sağlık çalışanlarınca, bu inhaleri nasıl kullanması gerektiği konusunda eğitilmelidir.

1

İnhalasyon cihazı kullanım talimatları

Karton kutuda piyasaya sunulan inhalasyon cihazı güvenlik amaçlı koruyucu ambalaj içerisinde yer almaktadır.

m X

Ji

İnhalasyon cihazınızı kullanmadan önce şekilde gösterildiği gibi ambalajından çıkarınız,

İnhalasyon cihazı, ambalajdan çıkardığınızda kapalı durumda olacaktır.

Kullanılmamış bir inhalasyon cihazı içinde ayrı ayrı korunmuş olarak toz halde 60 dozluk ilaç bulunur. Doz göstergesi, inhalasyon cihazı içinde kaç doz ilaç kaldığını gösterir. Her doz tamolarak ölçülmüş olup hijyenik şartlara uygun olarak korunmaktadır. Bakıma veya yenidendoldurmaya gerek yoktur.

2

İnhalasyotı cihazını kullanmak kolaydır. İlacı alacağınız zaman yapacaklarınız aşağıdaki üç basamakta gösterilmiştir.

1. Açma

2. İçine çekme

3. Kapatma

TİOFİX İnhalasyon Cihazı Nasıl Çalışır?

Kırmızı düğmeye (çocuk kilidi) basılarak dış kapak itilir. Dış kapak itilince ağızlık içinde küçük bir delik açılır ve bir dozluk ilaç inhale edilmek için hazırdır. İnhalasyon cihazı kapatılınca dışkapak ilk pozisyonuna döner ve bir sonraki kullanım için hazır hale gelir. Dış kapak,kullanılmadığı zamanlarda inhalasyon cihazını korur.

1. Açma - İnhalasyon cihazını nasıl kullanmalısınız?

İnhalasyon cihazını açmak ve inhalasyon için hazır hale getirmek için kırmızı düğmeye basarak dış kapağı itmeniz yeterli olacaktır. İnhalasyon cihazını ağızlığı size dönük olacak şekildetutunuz. İnhalasyon cihazı artık kullanıma hazırdır. Dış kapağın her açılışında inhalasyon için birdoz hazır hale gelir. Bu doz göstergesinde görülür. İlacı ziyan etmemek için dış kapak ileoynamayınız.

2. İçine çekme

İlacı içinize çekmeden önce bu bölümü dikkatli bir şekilde okuyunuz.

* İnhalasyon cihazını ağzınızdan uzak tutunuz. Nefesinizi rahatça yapabileceğiniz kadar dışarı veriniz.

Unutmayınız - asla inhalasyon cihazının içine nefes vermeyiniz.

3

Ağızlığı dudaklarınıza yaslayınız. Uzun ve derin nefes alınız-nefesi burnunuzdan değil, inhalasyon cihazının içinden alınız.

• İnhalasyon cihazını ağzınızdan uzaklaştırınız.

• 10 saniye veya rahatça tutabildiğiniz kadar uzun bir süre nefesinizi tutunuz.

• Yavaşça nefes veriniz.

3. Kapatma

• İnhalasyon cihazını kapatmak için dış kapağı ilk pozisyonuna kaydırmanız yeterlidir.

• İnhalasyon cihazı yeniden kullanıma hazır hale gelmiştir.

UNUTMAYINIZ!

İnhalasyon cihazını kuru tutunuz.

Kullanılmadığı zaman kapalı tutunuz.

İnhalasyon cihazının içine asla nefes vermeyiniz.

Dış kapağı ilacı almaya hazır olduğunuzda açınız.

Söylenen dozdan daha fazla almayınız.

Özel popUlasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrekleri bozuk olan hastalar TİOFİX'i önerilen dozlarda kullanabilirler. Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dk) TİOFİX kullanımı yakındanizlenmelidir (Bkz. 4.4. ve 5.2).

4

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğerleri bozuk olan hastalar TİOFİX'i önerilen dozlarda kullanabilirler. (Bkz. 4.4. ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük hasta grubunda KOAH durumunda TİOFİX'in kullanım alanı yoktur. Tiotropium bromürün kistik fibrozda, çocuklar ve adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiğibelirlenmemiştir. Bu konuda veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar TİOFİX'i önerilen dozlarda kullanabilirler.

4.3. Kontrendikasyonlar

TtOFİX, tiotropium bromüre, atropin veya türevlerine, örn. ipratropium ya da oksitropium veya bu ilacın bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalardakontrendikedir (Bkz. Bölüm 2 ve Bölüm 6.1; Yardımcı maddeler).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

TİOFİX, günde bir kez kullanılan bir idame tedavisi bronkodilatörüdür, akut bronkospazm epizotlarının başlangıç tedavisinde, yani kurtarma tedavisi şeklinde kullanılmamalıdır.

TİOFİX uygulamasından sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşabilir.

Diğer antikolinerjik ilaçlarla olduğu gibi, TİOFİX dar-açılı glokomu kötüleştirebileceğinden, prostat hiperplazisi ya da mesane boynu obstrüksiyonu bulunan hastalarda idrar güçlüğüoluşturabileceğinden bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

İnhalasyon yoluyla alınan ilaçlar, inhalasyonun indüklediği bronkospazma neden olabilirler.

Yeni (<6 ay) miyokard enfarktüsü geçiren hastalarda; stabil olmayan veya yaşamı tehdit edici veya girişim gerektiren veya son 1 yıl içinde tedavisinde değişiklik yapılmış kardiyak aritmidurumlarında; son 1 yıl içinde kalp yetmezliği nedeniyle (NYHA Sınıf III veya IV) hastaneyeyatırılan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Bu hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir vebu koşullar antikolinerjik etki mekanizmasından etkilenebilir.

Ren al fonksiyonlardaki azalmaya bağlı olarak plazma konsantrasyonu arttığı için, orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 mL/dk) TİOFİX, sadece beklenenyararlar potansiyel risklere göre daha üstünse kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda uzun süreli deneyim yoktur (Bkz. 5.2).

Hastalara, TİOFİX'in doğru bir şekilde nasıl kullanılacağı öğretilmelidir. Hastalara tozun göze kaçmaması için dikkatli olmaları öğütlenmelidir. Bu ilacın göze kaçması durumunda, dar-açılı

5

glokomunun ortaya çıkabileceği veya kötüye gidebileceği, konjonktivada konjesyon veya korneada ödem sonucunda gelişen göz kızarmasıyla birlikte gözde ağrı veya rahatsızlık hissi,geçici bulanık görme, haleler veya renkli görüntüler görme, akut dar açılı glokom belirtileriolabileceği konusunda hasta bilgilendirilmelidir. Bu semptomların herhangi bir kombinasyonugelişirse, hasta ilacı kesmeli ve hemen bir uzman hekime başvurmalıdır. Miyotik gözdamlalarının, etkili bir tedavi sağlamadıkları kabul edilmektedir.

Antikolinerjik ilaçlarla gözlenen ağız kuruluğu uzun dönemde diş çürüklerine yol açabilir.

TİOFİX günde bir defadan daha sık kullanılmamalıdır (Bkz. 4.9).

TİOFİX doz başına 12,9783 mg laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Düzenli ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemiş olmakla birlikte, tiotropium bromür inhalasyon tozu, KOAH tedavisinde yaygın olarak kullanılan diğer ilaçlar ile beraber, ilaç etkileşimineyönelik klinik bulgular görülmeksizin kullanılmıştır. Sempatomimetik bronkodilatatörler,metilksantinler, oral ve inhale steroidler, bu ilaçlar arasındadır.

Uzun etkili beta agonistlerin veya inhale kortikosteroidlerin tiotropium maruziyetini değiştirmediği bulunmuştur.

Tiotropium bromürün diğer antikolinerjik içeren ilaçlarla birlikte uygulanması henüz çalışılmamıştır ve bu nedenle önerilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Özel veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğumkontrol yöntemleri kullanmalıdır.

6

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalara dayanan veri mevcut değildir. Hayvanlar çalışmaları, klinik olarak ilgili dozlarda üremetoksisitesi açısından direkt veya indirekt zararlı etkilere işaret etmemiştir (Bkz. 5.3). İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir. TİOFİX, olası yararlar fetüs üzerindeki olası riske üstünolmadıkça, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi: Tiotropium bromürün insanlarda süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Laktasyondaki kemirgenlerde yapılan çalışmalarda, az miktarda tiotropiumun süte geçtiğibelirlenmiştir. Bununla birlikte, TİOFİX emziren annelerde önerilmez. Tiotropium bromür uzunetkili bir maddedir. Emzirmenin kesilip kesilmeyeceği veya TİOFİX tedavisine devam edilipedilmeyeceği kararı, emmenin bebeğe olan yararlan ve TİOFİX tedavisinin anneye yararlarıbirlikte değerlendirilerek verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite:4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkilerine yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Baş dönmesi, bulanık görme veya baş ağrısı olaylarının ortaya çıkması, araç ye makine kullanmabecerilerini etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Listelenmiş olan istenmeyen etkilerin çoğu, tiotropiumun antikolinerjik özelliklerine bağlanabilir.

Advcıs reasiyonların lahlolıı özeli

Aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonları için belirlenen sıklıklar, dört hafta ile dört yıl arasında değişen tedavi dönemlerini kapsayan 28 plasebo kontrollü klinik araştırmaya aithavuzun tiotropium grubunda (9,647 hasta) gözlenen advers reaksiyonların ham (crude) insidansoranlarına (yani, tiotropiuma atfedilen olaylar) dayanmaktadır.

Aşağıdaki listede belirtilen istenmeyen etkilerin sıklık oranları şöyle tanımlanır:

Çok yaygın >1/10; yaygın >1/100 ilâ <1/10; yaygın olmayan >1/1.000 ilâ <1/100; seyrek >1/10.000 ilâ <1/1.000; çok seyrek <1/10.000; Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Dehidratasyon

7

Sinir sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Baş dönmesi, baş ağrısı, tat alma bozuklukları

Seyrek: Uykusuzluk Göz hastalıkları Yaygın olmayan: Seyrek: Bulanık görme Glokom, göz içi basıncında artış

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Atriyal fıbrilasyon

Seyrek: Supraventriküler taşikardi, taşikardi, palpitasyonlar

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Farenjit, disfoni, öksürük

Seyrek: Bronkospazm, burun kanaması,larenjit,sinüzit

Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın olmayan: Seyrek: Gastroözofajiyal reflü hastalığı, konstipasyon, orofarenjiyal kandidiyazis İntestinal obstrüksiyon (paralitik ileus dahil), gingivit, glossit, disfaji,stomatit, bulantı Bilinmiyor: Diş çürümesi

Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan: Döküntü

Seyrek: Bilinmiyor: Ürtiker, kaşıntı, anjiyoödem Deri enfeksiyonu ve deri ülseri, deride kuruluk

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ani reaksiyonlar dahil),

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Eklemlerde şişme

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar retansiyonu, idrar yapmada güçlük

Seyrek: İdrar yolu enfeksiyonu

8

Se

çilmişdversaksiyonçıklaması

Kontrollü klinik çalışmalarda yaygın olarak gözlenen istenmeyen etkiler, hastaların yaklaşık %4'ünde ortaya çıkan ağız kuruluğu gibi antikolinerjik etkilerdir. 28 klinik çalışmada tiotropiumile tedavi edilen 9.647 hastanın 18'i (%0.2) ağız kuruluğu nedeniyle çalışmayı bırakmıştır.

Antikolinerjik etkilerle tutarlı ciddi istenmeyen etkiler arasında, glokom, konstipasyon, paralitik ileus dahil intestinal obstrüksiyon ve idrar retansiyonu bulunur.

Diücr özel popiilasvon

hır

İlerleyen yaşla birlikte antikolinerjik etkilerde artış görülebilir.

Siinhcli advers reaksiyonların raporlnnması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; Tel: O 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Yüksek dozlarda TİOFİX, antikolinerjik bulgu ve semptomlara yol açabilir.

Ancak, sağlıklı gönüllülerde 340 mikrogram tiotropium dozuna kadar inhale edilen tek doz sonrasında, hiçbir sistemik antikolinerjik istenmeyen etki görülmemiştir. Ek olarak, sağlıklıgönüllülerde 170 mikrogram doza kadar tiotropium bromürün 7 gün uygulanmasını takiben ağızkuruluğu dışında ilgili bir advers etki gözlenmemiştir. KOAH hastalarında yapılan çoklu doz birçalışmada, 4 hafta boyunca günlük maksimum 43 mikrogram tiotropium bromür uygulanması ileönemli bir istenmeyen etki gözlenmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde, günde bir kez 141 mg dozunda tekrarlı inhalasyonları izleyerek, ağız kuruluğu ile birlikte bilateral konjonktivit görülmüş ve bu durum tedavi halen sürmekte ikenortadan kaybolmuştur. KOAH'ı olan kişilerde dört hafta süreyle, günlük maksimum 36mikrogram tiotropium dozları ile uygulanan çok-dozlu bir çalışmada gözlenen tiotropiumabağlanabilecek tek istenmeyen olay, ağız kuruluğu olmuştur.

Tiotropium inhalasyon tozunun oral yoldan yanlışlıkla alınması ile akut intoksikasyon pek olası değildir, çünkü oral yoldan biyoyararlanımı düşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif akciğer hastalıkları için diğer ilaçlar, inhalerler,

Antikolinerjikler, tiotropium

9

ATC kodu:

l'.lki mekani/ması

Tiotropium, klinik tıpta genellikle antikolinerjik olarak adlandırılan, uzun etkili spesifik bir muskarinik reseptör antagonistidir. Tiotropium bromür, bronşiyal düz kaslarda bulunanmuskarinik reseptörlere bağlanarak, parasempatik sinir uçlarından salıverilen asetilkolininkolinerjik (bronkokonstrüktif) etkilerini inhibe eder. Mı'den M₅'e kadar olan muskarinik reseptöralt-tiplerine karşı benzer bir afinite gösterir. Hava yollarında, M₃ reseptörlerini kompetitif ve geridönüşümlü olarak inhibe ederek gevşeme sağlar. Antagonizmanın yarışmacı ve geri-dönüşümlüolduğu, insan ve hayvan kaynaklı reseptörlerde ve izole organ preparatlarında gösterilmiştir.Klinik öncesi

in vitroin vivo

çalışmalarda, bronkoprotektif etkiler doza bağımlı olmuş ve 24saatten daha uzun sürmüştür. Etkisinin uzun süreli oluşu, muhtemelen M₃ reseptörlerinden sonderecede yavaş ayrışmasına bağlıdır; ipratropium ile gözlenenden anlamlı derecede daha uzun birayrışma yarı ömrüne sahiptir. N-kuatemer bir antikolineıjik olarak tiotropium, inhalasyon yoluylauygulandığında, topikal olarak (bronko-) selektiftir; sistemik antikolinerjik etkilere yol açmadanönce kabul edilebilir bir terapötik aralık gösterir.

Farınakodinamik etkile

r

Tiotropium inhalasyonunu izleyen bronkodilatasyon, esas olarak bölgeye özgü (havayolları üzerinde) bir etki olup, sistemik bir etki değildir.

M

2in vitro2

reseptörlerinden fazla olduğu gösterilmiştir. Yüksek düzeydeki potens ve reseptörden yavaşayrışmanın klinikteki karşılığı, KOAH'lı kişilerdeki belirgin ve uzun etkili bronkodilatasyondur.

Kardiyak elektrofızyoloji

Elektrofizyoloji: QT için özel olarak tasarlanmış ve 53 sağlıklı gönüllüyü kapsayan bir çalışmada, 12 gün boyunca 18 meg ve 54 meg (yani, terapötik dozun 3 katı) tiotropium uygulanması,EKG'de QT intervalini anlamlı şekilde uzatmamıştır.

Klinik

etkililik ve tuivcnlilik

Klinik geliştirme programında 2663 KOAH hastası üzerinde yürütülen (1308'ine tiotropium verilmiştir) dördü bir yıl süreli, ikisi ise altı ay süreli randomize, çift-kör çalışma bulunmaktadır.Bir yıllık program, iki plasebo kontrollü ve iki ipratropium kontrollü araştırmadan oluşmuştur.Altı ay süreli araştırmalar, hem salmeterol hem de plasebo kontrollü olmuştur. Bu çalışmalar,akciğer fonksiyonlarının, dispne, KOAH'ta alevlenme şeklindeki sağlıkla ilgili sonuçlanımölçümlerinin ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinin hastaların kendileri tarafındandeğerlendirilmesini içermiştir.

10

Akciğer fonksiyonu

Sözü edilen bu çalışmalarda, günde bir kez uygulanan tiotropium bromür, akciğer fonksiyonlarında (bir saniyelik zorlu ekspirasyon hacmi, FEVı ve zorlu vital kapasite, FVC) ilkdozu izleyen 30 dakika içinde belirgin iyileşmeye yol açmış ve bu etki 24 saat süreyle kalıcıolmuştur. Bronkodilatasyon büyük çoğunlukla üçüncü gün gözlenmeye başlanmış vefarmakodinamik kararlı duruma bir hafta içinde ulaşılmıştır. Tiotropium bromür sabah ve akşamdoruk ekspiratuar akım hızı (PEFR) düzeylerini, hastalarda yapılan günlük kayıtlarda ölçüldüğüşekliyle, anlamlı olarak iyileştirmiştir, Tiotropium bromürün bronkodilatör etkisi, herhangi birtolerans belirtisi olmaksızın, 1 yıl boyunca devam etmiştir.

105 KOAH hastasıyla yürütülen randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında, sabah veya akşam uygulanmasından bağımsız olarak, 24 saat süreylebronkodilatasyon etkisinin devam ettiği gösterilmiştir.

Uzun dönemlinik çalışmalar (6 ay ve 1Dispne, Egzersiz toleransı

Tiotropium bromür dispnede anlamlı iyileşmeler sağlamıştır (Geçiş Dispne Endeksi (Transition Dysponea Index) kullanılarak değerlendirilmiştir). Bu iyileşme, tedavi dönemi boyunca devametmiştir.

Dispnedeki iyileşmenin egzersiz toleransı üzerindeki etkisi, 433 orta-şiddetli KOAH hastasında yürütülen, 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalarda, 6hafta süreli tiotropium bromür tedavisi, bisiklet ergometrisinin semptomlarla sınırlanandayanıklılık süresini anlamlı oranda (plasebo ile karşılaştırıldığında, %75 maksimum çalışmakapasitesinde %19.7 (Çalışma A) ve %28.3 (Çalışma B) oranında) iyileştirmiştir.

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi

492 hastada yürütülen, 9 ay süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, tiotropium bromür, St. George Solunum Anketi (St. George's Respiratory Questionnaire =SGRQ) total skoru ile değerlendirilen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesini iyileştirilmiştir. Tiotropiumbromür ile tedavi edilen hastalardan SGRQ total skorunda anlamlı iyileşmeler (yani >4 birim)gösteren hastaların oranı, plasebo ile karşılaştırıldığında, %10.9 daha yüksek bulunmuştur(tiotropium bromür gruplarında %59.1'e karşı plasebo grubunda %48.2, p=0.029). Gruplararasındaki ortalama farklılık 4.19 birimdir (p=0.001; güven aralığı: 1.69-6.68). SGRQ skoru altalanlarındaki iyileşmeler, “semptomlar” için 8.19 birim, “aktivite” için 3.91 birim ve “günlükyaşam üzerindeki etkileri” için 3.61 birimdir. Bu alt alanların tümündeki iyileşmeler istatistikselolarak anlamlıdır.

KOAH alevlenmeleri

1.829 orta - şiddetli KOAH hastasını içeren bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, tiotropium bromür KOAH alevlenmesi yaşayan hastaların oranında istatistiksel olarak anlamlı bir

11

azalma (%32.2'den %27.8'e) sağlamış ve alevlenme sayısında da istatistiksel olarak anlamlı şekilde %19 oranında azaltmıştır (1.05 olay/maruziyet hasta yılından 0.85 olay/maruziyet hastayılına). Ayrıca, KOAH alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatan hastaların oranı, tiotropiumbromür grubunda %7.0 ve plasebo grubunda %9.5 olmuştur (p=0.056). KOAH nedeniylehastaneye yatanların sayısı %30 oranında azalmıştır (0.25 olay/maruziyet hasta yılından 0.18olay/maruziyet hasta yılına).

Önceki yıl içinde alevlenme öyküsü olan 7.376 KOAH hastasında 1 yıl süreli randomize, çift kör, çift sağır maskeleme (double-dummy), paralel gruplu çalışmada, günde bir kez 18 mikrogramtiotropium tedavisi ile, günde iki kez 50 mikrogram salmeterol HFA pMDI tedavisinin, orta veşiddetli alevlenmelerin insidansı üzerindeki etkisi karşılaştırılmıştır.

Tablo 1. Alevlenme sonlanım noktalarının özeti

Sonlanım noktası Tiotropium 18 jı (Kuru toz inhaleri)N=3.707 Salmeterol 50 p (HFA pMDI)N=3.669 Oran (%95 GA) P değeri İlk alevlenmeye kadar geçen süre (gün)t 187 145 0.83 (0.77 - 0.90) <0.001 ilk şiddetli alevlenmeye (hastaneye yatma) kadargeçen zaman5 - - 0.72 (0.61 -0.85) <0.001 >1 alevlenme geçiren hasta, n (%)* 1.277 (34.4) 1.414(38.5) 0.90 (0.85-0.95) <0.001 >1 şiddetli (hastaneye yatma) alevlenmegeçiren hasta, n (%)* 262 (7.1) 336 (9.2) 0.77 (0.66 - 0.89) <0.001

t Zaman (gün) hastaların ilk çeyreğini refere eder. Zamana karşı olay analizleri, Cox orantılı tehlike regresyon modeli kullanılarak merkez (havuzlanmış) ve kovaryant olarak tedavi ile yapılmıştır; oran,tehlike oranını refere eder.

^§ Zamana karşı olay analizleri, Cox orantılı tehlike regresyon modeli kullanılarak merkez (havuzlanmış) ve kovaryant olarak tedavi ile yapılmıştır; oran, tehlike oranını refere eder. Hastaların ilk çeyreği içinzaman (gün) hesaplanamaz, çünkü şiddetli alevlenme yaşayan hastaların oranı çok düşüktür.

* Olay yaşayan hastaların sayısı, havuzlanmış merkezle tabakalandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi kullanılarak analiz edilmiştir; oran, risk oranını işaret eder.

Salmeterol ile karşılaştırıldığında, tiotropium ilk alevlenmeye kadar geçen zamanı uzatmış (187 güne karşı 145 gün), riskte %17 oranında düşme sağlamıştır (tehlike oram 0.83; %95 güvenaralığı (GA) 0.77-0.90; p<0.001).

Tiotropium aynı zamanda ilk şiddetli alevlenmeye (hastaneye yatma) kadar geçen zamanı da uzatır (tehlike oranı 0.72; %95 GA 0.61-0.85; p<0.001).

12

Uzualışmala(1 yıldyıla

kadar)

5.993 randomize hastada yürütülen (3.006 hasta plasebo ve 2.987 hasta tiotropium almıştır) 4 yıl süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, tiotropium bromür ile elde edilenFEVı iyileşmesi, plasebo ile karşılaştırıldığında, 4 yıl süreyle tutarlı bir seyir izlemiştir.Tiotropium grubunda >45 ay tedaviyi tamamlayan hasta oranı plasebo ile karşılaştırıldığındadaha yüksektir (%63.8'e karşı %55.4, p<0.001). FEVı'deki azalmanın yıllık oranı tiotropium ileplasebo arasında benzerdir. Tedavi sırasında ölüm riskinde %16 azalma olmuştur. Ölüm insidanshızı plasebo grubunda 4.79/100 hasta yılına karşı tiotropium grubunda 4.10/100 hasta yılıbulunmuştur (tehlike oranı (tiotropium/plasebo)=0.84, %95 GA=0.73, 0.97). Tiotropium iletedavi respiratuvar yetmezlik (advers olay bildirimleri ile kaydedilmiştir) riskini %19 oranında(2.09'a karşı 1.68 vaka/100 hasta yılı, rölatif risk (tiotropium/plasebo)=0.81, %95 GA= 0.65,0.999) düşürmüştür.

Tiotropium akli/ kontrollü çalışımı

Uzun süreli, geniş bir randomize, çift kör, aktif kontrollü, gözlem süresi 3 yıla kadar uzayan çalışmada tiotropium inhalasyon tozu ile tiotropium inhalasyon çözeltisinin etkililiği vegüveni il iği karşı laştırılmıştır (5.694 hasta tiotropium inhalasyon tozu, 5.711 hasta tiotropiuminhalasyon çözeltisi almıştır). Primer sonlanım noktaları, ilk KOAH alevlenmesine kadar geçenzaman, tüm nedenlere bağlı mortaliteye kadar geçen zaman ve bir alt çalışmada (906 hasta) çukurFEVı'dir (dozlama öncesi).

İlk KOAH alevlenmesine kadar geçen zaman, tiotropium inhalasyon tozu ve tiotropium inhalasyon çözeltisi çalışmasında sayısal olarak benzerdir (tehlike oranı (tiotropium inhalasyontozu/tiotropium inhalasyon çözeltisi) 1.02'dir, %95 GA 0.97-1.08). İlk KOAH alevlenmesinekadar geçen medyan gün sayısı, tiotropium inhalasyon tozu için 719 gün ve tiotropiuminhalasyon çözeltisi için 756 gündür.

Tiotropium inhalasyon tozunun bronkodilatör etkisi 120 hafta boyunca devam etmiştir ve tiotropium inhalasyon çözeltisi ile benzerdir. Tiotropium inhalasyon çözeltisine karşı tiotropiuminhalasyon tozu için çukur FEVı'deki ortalama farklılık 0.010 litredir (%95 GA -0.018-0.038 1).

Tiotropium inhalasyon çözeltisi ile tiotropium inhalasyon tozunu karşılaştıran pazarlama sonrası TIOSPIR çalışmasında, vital durum takibini de içeren tüm nedenlere bağlı mortalite, çalışmasırasında tiotropium inhalasyon tozu ve inhalasyon çözeltisi için benzer bulunmuştur (tehlikeoranı (tiotropium inhalasyon tozu/tiotropium inhalasyon çözeltisi) 1.04, %95 GA 0.91-1.19).

Pcdi

yatrik popiil

asyoıı

Avrupa İlaç Ajansı, KOAH ve kistik fıbroz için pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında tiotropium bromür ile yapılacak çalışmaların sonuçlarını sağlama zorunluluğunu kaldırmıştır(pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiler için Bkz. 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Tiotropium bromür, kiralite göstermeyen bir kuatemer amonyum bileşiğidir ve suda kısmen çözünür. Tiotropium bromür, kuru toz inhalasyonu şeklinde uygulanır. İnhalasyon yolu ileuygulamada genel olarak, verilen dozun büyük çoğunluğu gastrointestinal kanalda, daha az birkısmı ise, amaçlanan organ olan akciğerde tutulur. Aşağıda açıklanan farmakokinetik verilerinçoğu, tedavi için önerilenden daha yüksek dozlar ile elde edilmiştir.

Emilim:

Sağlıklı genç gönüllüler tarafından kuru toz inhalasyonundan sonra elde edilen %19.5 düzeyindeki mutlak biyoyararlanım değeri, akciğere ulaşan bölümün yüksek ölçüdebiyoyararlanılabilir olduğunu düşündürmektedir. Bileşiğin kimyasal yapısından (kuatemeramonyum bileşiği), tiotropiumun gastro-intestinal kanaldan iyi absorbe edilmemesi beklenir.Aynı nedenle besinlerin tiotropium absorpsiyonu üzerinde etkili olması beklenmemektedir. Oraltiotropium solüsyonları, %2-3 düzeyinde bir mutlak biyoyararlanıma sahiptirler. Maksimumplazma tiotropium konsantrasyonları, inhalasyondan 5-7 dakika sonra gözlenmiştir.

Kararlı durumda doruk tiotropium düzeyleri KOAH hastalarında 12.9 pg/ml'dir ve çok kompartmanlı modele uygun olarak, hızla azalır. Kararlı durum çukur plazma konsantrasyonları1.71 pg/ml'dir.

Kum toz inhaleri ile tiotropium inhalasyonunu takiben elde edilen sistemik maruziyet, çözelti içeren inhaler ile inhale edilen tiotropium ile benzerdir.

Daftılım:

İlaç plazma proteinlerine %72 oranında bağlanır ve 32 L/kg'lık bir dağılım hacmi gösterir. Akciğerdeki lokal konsantrasyonlar bilinmemektedir, ancak uygulama şekli, akciğerlerde önemlioranda daha yüksek konsantrasyonların varlığını düşündürmektedir. Sıçanlarda yapılançalışmalarda, tiotropiumun kan beyin bariyerini önemli bir düzeyde geçmediği gösterilmiştir.

B i votıans formasyon:

Biyotransformasyona uğrama derecesi küçüktür. Bu durum, sağlıklı genç gönüllülerde bir doz intravenöz uygulamadan sonra %74 oranında değişmemiş maddenin idrarla atılmasıylabelirlenmiştir. Ester yapısındaki tiotropium, enzimatik olmayan bir yol ile parçalanarak, bir alkololan N-metilskopin ve ditiyenilglikolik aside parçalanır; bu maddelerin her ikisi de muskarinikreseptörlere bağlanmazlar.

İnsan karaciğer mikrozomları ve insan hepatositleriyle yapılan

in vitro

deneyler bir miktar ilacın (intravenöz uygulama sonrasında dozun %20'sinden azı), sitokrom P450'ye bağımlı oksidasyonve daha sonrasında glutatyon konjügasyonu yoluyla, çeşitli Faz II metabolitlerine metabolizeolduğunu düşündürmektedir. Bu enzimatik yol CYP450 2D6 (ve 3A4) inhibitörleri olan kinidin,

14

ketokonazol ve gestoden ile inhibe edilebilir. Böylelikle CYP450 2D6 ve 3A4, dozun küçük bir bölümünün eliminasyonundan sorumlu metabolik yolda yer almaktadırlar. Tiotropium bromür,supra-terapötik konsantrasyonlarda bile, insan karaciğer mikrozomlarındaki sitokrom P450 1A1,1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ya da 3A'yı inhibe etmez.

Eliıninasyon:

Tiotropiumun efektif yanlanma ömrü, KOAH hastalarında, 27-45 gündür. Sağlıklı genç gönüllülerde intravenöz uygulanan dozdan sonra total klerens 880 mL/dk, bireyler arasıdeğişkenlik ise %22 oranında olmuştur. İntravenöz uygulanan tiotropium, idrar yoluyla esasolarak değişmemiş halde atılır (%74). KOAH hastalarında kuru toz inhalasyonunundan sonrakararlı duruma kadar üriner ekskresyon, 24 saat içinde, değişmemiş ilacın %7'sidir (1.3 pg) gerikalanı büyük oranda barsaklarda emilmemiş ilaç halinde bulunur ve feçes ile elimine edilir.Tiotropiumun renal klerensi, kreatinin klerensini geçer; bu durum idrara sekrete olduğunu işaretetmektedir. KOAH'lı kişiler tarafından, günde bir kez kronik inhalasyondan sonra,farmakokinetik kararlı duruma 7nci günde ulaşılır ve daha sonrasında herhangi bir birikimgörülmez.

Doürusallıkoûı usaolmayaurum:

Tiotropium, gerek intravenöz uygulama, gerekse kuru toz inhalasyonu sonrasında terapötik aralıkta, formülasyondan bağımsız olarak, doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas:

Pediyatrikpopülasyon:

Bkz. 4.2.

Geriyatrikpopülasyon:

Esas olarak böbrekler yoluyla atılan bütün ilaçlardan beklendiği gibi, ileri yaş tiotropiumun renal klerensinde bir azalma ile ilişkili bulunmuştur (<65 yaşındaki KOAHhastalarında 365 ml/dk iken, >65 yaşındaki KOAH hastalarında 271 ml/dk). Bu durum, EAAo-6,_ssveya C_maks,ss değerlerinde ilişkili bir artışla sonuçlanmamıştır.

Böbrek yetmği:

KOAH hastalarında tiotropiumun inhalasyonla kararlı duruma kadar günde bir kez uygulamalarını takiben, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla (CLcr > 80 ml/dk)kıyaslandığında, hafif böbrek bozuklukları (CLcr 50-80 ml/dk), hafifçe daha yüksek EAA₀-6.ssdeğerleri ile (% 1.8-30 daha yüksek) sonuçlanmış, C_mak_s,ss değerleri ise benzer bulunmuştur.

Böbrek fonksiyonları normal

KOAH<50KOAH(EAAo-4saat%82Cmaks%52

artış) ve bu durum kuru toz inhalasyonundan sonraki plazmakonsantrasyonları ile doğrulanmıştır.

15

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetersizliğinin tiotropium farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisinin olması beklenmemektedir. Tiotropium büyük çoğunlukla renal eliminasyon yoluyla (sağlıklı gençgönüllülerde %74) ve enzimatik olmayan basit ester parçalanmasıyla muskarinik reseptörlerebağlanmayan ürünlere ayrılarak vücuttan temizlenmektedir.

Ja

pon KOAtaları:

Çalışmalar-arası karşılaştırmada, tiotropium inhalasyonunu takiben, kararlı durumda dozlamadan 10 dakika sonra, Japon hastalardaki ortalama doruk tiotropium konsantrasyonları, beyaz ırktanKOAH hastalarına göre, %20-70 daha yüksek bulunmuştur. Bununla birlikte, Japon hastalardabeyaz ırktan olanalara göre daha yüksek mortalite veya kardiyak risk sinyali saptanmamıştır.Diğer etnik orijinden ve ırktan kişilerle ilgili farmakokinetik veriler yetersizdir.

Fannakokiııelik/Farmakodinamik ilişkiler:

Doğrudan bir ilişki yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve üreme toksisitesi için yürütülen konvansiyonel çalışmalarda gözlenen birçok etki, tiotropium bromürün antikolinerjiközellikleriyle açıklanabilir. Tipik olarak, hayvanlarda, gıda tüketiminde azalma, vücut ağırlığıartışının inhibisyonu, ağız ve burunda kuruluk, lakrimasyonda ve tükürük salgısında azalma,midriyaz ve kalp atım hızında artma gözlenmiştir. Tekrarlı doz toksisite çalışmalarındakaydedilen diğer ilgili etkiler, sıçan ve farelerde rinit ve nazal boşluk ve larinkste epitelyaldeğişikliklerle ortaya çıkan hafif solunum yolu irritasyonu ile sıçanlarda proteinli depozitlerlebirlikte prostatit ve idrar torbasında taş oluşumudur.

Gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum veya postnatal gelişim üzerindeki zararlı etkiler, sadece anneye toksik olan doz düzeylerinde gösterilmiştir. Tiotropium bromür, sıçanlar vetavşanlarda teratojenik değildir. Sıçanlarda yürütülen genel bir üreme ve fertiiite çalışmasında,ilaç uygulanan ebeveynlerin veya yavrularının fertiiite veya çiftleşme performansı üzerinde,hiçbir dozda, hiçbir advers etki saptanmamıştır.

Solunum (irritasyon) ve ürogenital (prostatit) değişiklikler ve üreme toksisitesi, terapötik maruziyetin 5 katından daha yüksek lokal veya sistemik maruziyet düzeylerinde gözlenmiştir.Genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmaları, insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz

16

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C^!nin altında oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

60 dozluk inhalasyon için toz içeren Alü/Alü blister, inhalasyon cihazında, güvenlik ambalajı içerisinde, karton kutuda kullanma talimatı ile birlikte piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş.

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi Dİ Blok Kat:3

Esenler/İSTANBUL

Tel: 0 850 201 23 23

Faks: 0 212 482 24 78

E-posta: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2014/10

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.01.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17