Adrimisin 50 Mg Liyofilize Enjeksiyonluk Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ADRİMİSİN 50 mg liyofilize enjeksiyonluk toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Bir flakonda;

Etkin madde:

Doksorubisin hidroklorür....................50 mg

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat.......................263.15 mg

Metil paraben.....................................5.00 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Liyofilize toz içeren enjektabl flakon.

Turuncu - kırmızı renkte, gözenekli liyofilize kek veya kütle

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ADRİMİSİN, meme, akciğer, mesane, tiroid bezi, yumurtalık kanserleri, kemik sarkomu ve yumuşak doku sarkomu, Hodgkin ve Hodgkin olmayan lenfomalar, nöroblastoma, Wilms'tümörü, akut lenfoblastik lösemi, akut miyeloid lösemi gibi çeşitli neoplastik hastalıklarıngerilemesinde endikedir. ADRİMİSİN gerek transüretral rezeksiyon (önleyici tedavi)sonrasında gerekse terapötik amaçlar için intravesikal yoldan verildiğinde yüzeyel mesanetümörlerinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İntravenöz uygulama:

Siklus başına toplam doksorubisin dozu, belirli bir tedavi rejimi dahilindeki kullanımına (örneğin, tek ajan olarak veya diğer sitotoksik ilaçlarla kombinasyon halinde verilmesi) göreve endikasyona göre farklılık gösterebilir.

Çözelti, enjeksiyon süresince 3 dakikadan az, 10 dakikadan fazla sürmeyecek şekilde serbest hareketli bir intravenöz infüzyon seti aracılığıyla verilir. Bu teknik, şiddetli selülite,vezikasyona (kabarcıklanmaya) ve nekroza yola açabilen tromboz ve perivenözekstravazasyon riskini minimize eder. İğne aspirasyonu nedeniyle yeterli kan dönüşüvarlığında dahi oluşabilecek ekstravazasyon riskinden ötürü hızlı enjeksiyon önerilmez. (bkz.bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri).

Dozaj, genellikle vücut yüzey alanı olarak hesaplanır. Tek bir ajan olarak, yetişkinlerde siklus başına önerilen standart doksorubisin başlangıç dozu, vücut yüzey alanının her m 'si başına60-75 mg'dır. Siklus başına toplam başlangıç dozu, tek bir doz olarak veya üç ardışık güne

1 / 14

bölünerek veya 1. ve 8. günlere bölünerek verilebilir. İlaçla indüklenen toksisiteden (özellikle kemik iliği depresyonundan ve stomatitten) normal iyileşme koşullarında, her tedavi siklusuher 3 ile 4 haftada bir tekrarlanabilir. Örtüşen toksisitesi bulunan diğer anti-tümör ajanlarlakombinasyon halinde kullanıldığı takdirde, doksorubisinin dozajının her üç haftada bir 30-60mg/m 'ye azaltılması gerekebilir.

Dozaj, vücut ağırlığı bazında hesaplandığı takdirde, doksorubisinin tek doz olarak üç haftada bir verilmesinin sıkıntı verici bir toksik etki olan mukoziti azalttığı gösterilmiştir. Ancak,dozu üç ardışık güne bölmenin (her gün 0.4-0.8 mg/kg veya 20-25 mg/m ) daha yüksektoksisiteye rağmen daha etkili olduğuna halen inananlar da mevcuttur. Dozaj, vücut ağırlığıbazında hesaplandığı takdirde, 1.2-2.4 mg/kg üç haftada bir tek bir doz olarak verilmelidir.Doksorubisinin haftalık bir rejimde uygulanmasının 3 haftalık rejim kadar etkili olduğugösterilmiştir. Objektif yanıtlar 16mg/m 'de görülmüş olsa dahi, önerilen dozaj haftalık 20mg/m 'dir. Haftalık uygulama, kardiyotoksisitede azalmaya yol açmaktadır.

Dozajın çocuklarda, obez hastalarda ve yaşlılarda azaltılması gerekebilir.

Daha önceden ağır bir şekilde tedavi almış veya neoplastik kemik iliği infiltrasyonu bulunan hastalar için daha düşük başlangıç dozlarının veya sikluslar arasında daha uzun aralıklarındüşünülmesi gerekebilir (bkz. bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri).

ADRİMİSİN' in dozajı, global toksisiteyi engellemek amacıyla karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarda azaltılmalıdır (bkz. Tablo 1). Ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır(bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Genel bir kural olarak, kandaki bilirubin seviyeleri 1.23 mg/100 ml civarında olduğunda ve bromosülfatalein (BSF) retansiyonu % 9-15 olduğunda,ADRİMİSİN' in normal dozunun yarısının verilmesi tavsiye edilir. Kandaki bilirubinseviyeleri ve BSF retansiyonu bundan çok daha yüksekse, normal dozun dörtte biriverilmelidir. ADRİMİSİN' in böbrek yoluyla düşük oranda atıldığı göz önüne alındığında,orta şiddetli böbrek bozukluğu, önerilen dozların değiştirilmesi için bir neden oluşturmaz.

İntravesikal uygulama:

Intravesikal yolla uygulanacak topikal tedavi için önerilen doz, 1 hafta ile 1 ay arasında değişen aralıklarda instilasyon ile verilecek olan 30-50 mg' dır. Tedavinin önleyici veyaterapötik özelliği dikkate alınmak suretiyle, uygulama sıklığı ve tedavi süresi her vakadadoktor tarafından belirlenmelidir.

İlacın genel dolaşımdaki emilimi ve geçişi çok sınırlı olduğundan intravenöz yolla gerçekleştirilecek ADRİMİSİN tedavisine yönelik sınırlamalar intravesikal kullanım içingeçerli değildir.

Uygulama şekli:

ADRİMİSİN oral yolla alındığında etkili değildir ve intramüsküler veya intratekal yolla verilmemelidir. İntravenöz yoldan uygulanmalı veya katater yardımıyla topikal intravesikalyolla kullanılmalıdır. Daha iyi tolere edilen izotonik bir solüsyon elde edilmesinisağladığından çözücü olarak serum fizyolojik tercih edilmelidir. ADRİMİSİN serum

2 / 14

fizyolojikte tamamen ve hızla çözünür. İntravenöz kullanım, iğnenin damara istenilen şekilde yerleşmiş olduğundan emin olunduktan sonra serum fizyolojik içeren intravenöz infüzyon setikanalıyla 5-10 dakika boyunca sürdürülmelidir. Bu teknik, ciddi sellülit veya nekroza yolaçacak tromboz veya perivenöz ekstravazasyon tehlikesini azaltır. Küçük damarlaraenjeksiyon veya aynı damara tekrarlanan enjeksiyonlar venöz skleroza yol açabilir. Bu teknik,ilacın sızma tehlikesini azaltır ve kullanımdan sonra damarın yıkanmasını sağlar.

İntravesikal tedavi için ilacın 1 mg/ml konsantrasyonda verilmesi önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hepatik disfonksiyon

Hepatik fonksiyon bozulduğu takdirde, doksorubisin dozajı aşağıdaki tabloya göre azaltılmalıdır:

Tablo 1
Serum Bilirubin Seviyeleri	Önerilen Doz
1.2-3.0 mg/100mL	Normal dozun %50'si
> 3.0 mg/100ml	Normal dozun %25'i

Doksorubisin ciddi karaciğer yetmezliği bulunan hastalara uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği ile ilgili veri mevcut değildir.

Obez hastalar:

Dozajın obez hastalarda azaltılması gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Dozajın çocuklarda azaltılması gerekebilir. Yaş bazında doz ayarlaması ile ilgili veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Dozajın yaşlılarda azaltılması gerekebilir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Doksorubisine veya ürünün diğer bileşenlerine, diğer antrasiklinlere veya antrasenediyonlara karşı aşırı duyarlılık.

İntravenöz (IV) kullanım:

• Kalıcı miyelosüpresyon

• Ciddi karaciğer yetmezliği

• Ciddi kalp yetmezliği

• Son zamanlarda geçirilen miyokart enfarktüsü

3 / 14

• Ciddi aritmiler

• Doksorubisinin, daunorubisinin, epirubisinin, idarubisinin ve/veya diğer antrasiklinlerinveya antrasenediyonların maksimum kümülatif dozları ile daha önceden tedaviuygulanmış olması (bkz. bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri).

İntravezikal kullanım:

• Üriner enfeksiyonlar

• Mesanenin inflamasyonu

• Hematüri

• Üretral kateterizasyonu engelleyen üretral striktürlü mesane tümörleri olan hastalarda

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doksorubisin sadece sitotoksik tedavi kullanımında deneyimli hekimlerin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Hastalar, doksorubisin ile tedaviye başlamadan evvel, önceki sitotoksik tedaviye bağlı akut toksisitelerden (stomatit, nötropeni, trombositopeni ve yaygın enfeksiyonlar) iyileşmişolmalıdır.

Doksorubisinin sistemik klerensi, obez hastalarda (ideal vücut ağırlığının %130' undan fazla) azalmaktadır (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Kardiyak Fonksiyon

Kardiyotoksisite, antrasiklin tedavisinin kendini erken (akut) veya geç (gecikmiş) dönem olayları ile gösteren bir riskidir.

Erken Dönem (Akut) Olaylar:

Doksorubisinin erken dönem kardiyotoksisitesi, sinüs taşikardisinden ve/veya EKG' de spesifik olmayan ST-T dalga değişiklikleri gibianormalliklerinden oluşmaktadır. Atriyoventriküler ve dal bloklarının yanı sıra prematüreventriküler kontraksiyonlar ve ventriküler taşikardi, bradikardi dahil taşiaritmiler debildirilmiştir. Bu etkiler, genellikle gecikmiş kardiyotoksisite gelişiminin habercisi değildir vegenellikle doksorubisin tedavisinin durdurulmasını gerektirmez.

Geç Dönem (Gecikmiş) Olaylar:

Gecikmiş kardiyotoksisite, genellikle doksorubisin ile tedavi sürecinde geç dönemde veya tedavinin sonlanmasından sonraki 2 ile 3 ay içerisindegelişmektedir, ancak tedavinin tamamlanmasından sonraki birkaç aydan birkaç yıla kadar birsüre içinde geliştiği bildirilen olaylar da mevcuttur. Gecikmiş kardiyomiyopati, sol ventrikülerejeksiyon fraksiyonu (LVEF) azalması ve/veya dispne, pulmoner ödem, bağımlı ödem,kardiyomegali ve hepatomegali, oliguri, assit, plevral efüzyon ve galop ritmi gibi konjestifkalp yetmezliğinin (KKY) bulgu ve semptomları ile seyreder. Perikardit / miyokardit gibi sub-akut etkiler de bildirilmiştir. Yaşamı tehdit edici KKY, antrasiklin ile oluşankardiyomiyopatinin en şiddetli biçimidir ve ilacın doz sınırlayıcı kümülatif toksisitesinigöstermektedir.

4 / 14

Kardiyak fonksiyon, hastalardadoksorubisin ile tedaviye başlamadan önce

değerlendirilmelidir ve şiddetli kardiyak bozukluk riskini asgariye indirmek için tedavi boyunca izlenmelidir. Risk, tedavi süresince LVEF' i düzenli olarak izleyerek azaltılabilir vebozulan fonksiyonun ilk belirtisinde doksorubisin tedavisinin derhal durdurulmasınıgerektirir. Kardiyak fonksiyonun (LVEF'in değerlendirilmesi) tekrarlanan değerlendirmesiiçin uygun kantitatif yöntem,

multi-gated

radyonüklid anjiyografiyi (MUGA) veyaekokardiyografiyi (ECHO) kapsar. Özellikle artan kardiyotoksisiteye dair risk faktörleribulunan hastalarda, başlangıçta EKG ve MUGA taraması veya ECHO ile bir başlangıçkardiyak değerlendirme önerilir. Özellikle antrasiklinin daha yüksek ve kümülatif dozuLVEF'nin MUGA veya ECHO aracılığıyla tekrarlı değerlendirilmesi koşuluylauygulanmalıdır. Takip süresince, değerlendirme için kullanılan teknik aynı olmalıdır.

300 mg/m kümülatif dozunda %1 ile %2 arasında olduğu tahmin edilen KKY geliştirme olasılığı, 450-550 mg/m toplam kümülatif dozuna kadar yavaşça artış gösterir. Bu nedenle,KKY geliştirme riski dik bir şekilde artmaktadır ve 550 mg/m azami kümülatif dozunaşılmaması önerilmektedir.

Kardiyak toksisiteye dair risk faktörleri, aktif veya pasif kardiyovasküler hastalığı, mediastinal / perikardiyal alana uygulanan daha önceki veya eşzamanlı radyoterapiyi, dahaönceden diğer antrasiklinlerle veya antrasenediyonlarla tedavi alınmış olmasını ve kardiyakkontraktiliteyi baskılayabilen ilaçların veya kardiyotoksik ilaçların (örneğin, trastuzumab) eşzamanlı kullanımını içermektedir. Doksorubisin dahil antrasiklinler, hastanın kardiyakfonksiyonu yakından izlenmediği takdirde diğer kardiyotoksik ajanlarla birlikteuygulanmamalıdır. Özellikle trastuzumab gibi uzun yarılanma ömrü olan diğer kardiyotoksikajanlarla tedavi durdurulduktan sonra bile antrasiklin alan hastalarda, kardiyotoksisite gelişmeriski belirgin olarak artmıştır. Trastuzumabın yarılanma ömrü, yaklaşık 28-38 gündür vedolaşımda 27 haftaya kadar kalabilir. Bu nedenle, hekimlerin mümkünse trastuzumabtedavisini sonlandırdıktan 27 hafta sonrasına kadar antrasiklin tedavisinden kaçınmasıgereklidir. Bu süre bitmeden antrasiklinlerin kullanılması durumunda, kardiyak fonksiyonundikkatli bir şekilde izlenmesi önerilir.

Yüksek kümülatif dozlar alan hastalarda ve risk faktörleri bulunan hastalarda kardiyak fonksiyon dikkatli bir şekilde izlenmelidir. Ancak, doksorubisin ile kardiyotoksisite, kardiyakrisk faktörleri mevcut olsun veya olmasın daha düşük kümülatif dozlarda da oluşabilir.

Çocuklar ve ergenler doksorubisin uygulamasını takiben gecikmiş kardiyotoksisite gelişmesi bakımından daha yüksek risk altındadırlar. Kadınlardaki risk erkeklerden daha fazla olabilir.Bu etkiyi izlemek için periyodik olarak kardiyak değerlendirmeler ile takip önerilir.

Doksorubisinin ve diğer antrasiklinlerin veya antrasenediyonların toksisitesinin aditif olması muhtemeldir.

5 / 14

Hematolojik Toksisite

Doksorubisin miyelosüpresyon oluşturabilir. Diferansiyel beyaz kan hücresi (WBC) sayımları dahil hematolojik incelemeler, doksorubisin ile tedavinin her siklusundan önce ve her siklussırasında değerlendirilmelidir. Doza bağımlı, geri dönüşlü lökopeni ve/veya granülositopeni(nötropeni), doksorubisin hematolojik toksisitesinin en belirgin klinik tablosudur ve bu ilacınen yaygın akut doz sınırlayıcı toksisitesidir. Lökopeni ve nötropeni, genel olarak ilaçuygulamasından sonraki 10. ve 14. günler arasında en alt düzeye düşmektedir; olgularınçoğunda 21. gün itibariyle beyaz kan hücresi/nötrofil sayımları normale dönmektedir.Trombositopeni ve anemi de oluşabilir. Şiddetli miyelosupresyonun klinik sonuçları arasında,ateş, enfeksiyonlar, sepsis/septisemi, septik şok, hemoraji, doku hipoksisi veya ölüm bulunur.

İkincil Lösemi

Antrasiklinlerle tedavi edilen hastalarda pre-lösemik fazı içeren veya içermeyen sekonder lösemi, bildirilmiştir. Sekonder lösemi, bu gibi ilaçlar, DNA'da hasar oluşturan antineoplastikajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, hastalar daha önceden sitotoksik ilaçlarla ağırbir şekilde tedavi edildiklerinde veya antrasiklinlerin dozları yükseltildiğinde daha yaygındır.Bu lösemilerin latans dönemi 1 ile 3 yıl arasında değişebilir.

Gastrointestinal

Doksorubisin emetojeniktir. Genellikle ilacın uygulanmasından sonra erken dönemde mukozit/stomatit görülür ve eğer şiddetli ise birkaç gün içerisinde mukozal ülserasyonlarakadar ilerleyebilir. Çoğu hastada bu advers olay tedavinin üçüncü haftasında iyileşir.

Doksorubisin ve sitarabin dahil olmak üzere, polikemoterapi ile üç ardışık gün boyunca tedavi edilen lenfatik olmayan akut lösemi hastalarında, kolon ülserasyonu veya nekrozunarastlanabilir. Bu olaylar kanama veya enfeksiyonların ortaya çıkması nedeniyle ölümlesonuçlanabilir.

Karsinogenez. Mutagenez ve Doğurganlığın Bozulması

Doksorubisinin,

in vitroin vivo

testlerde genotoksik ve mutajenik olduğu gösterilmiştir.

Doksorubisin, kadınlarda ilaç uygulaması süresince infertiliteye neden olabilir. Doksorubisin, amenoreye neden olabilir. Prematür menopoz oluşabilse de tedavinin sonlandırılmasındansonra ovülasyonun ve menstruasyonun geri geldiği görülmektedir.

Doksorubisin mutajeniktir ve insan spermatozoasında kromozom hasarına neden olabilir. Oligospermi veya azoospermi kalıcı olabilir, ancak sperm sayılarının bazı durumlarda normalseviyelere geri döndüğü bildirilmiştir. Bu durum, tedavinin sonlanmasından birkaç yıl sonragerçekleşebilir. Doksorubisin tedavisi alan erkekler, etkili doğum kontrolü yöntemlerinikullanmalıdır.

6 / 14

Heyatik fonksiyonlar

Doksorubisinin eliminasyonunun ana yolu, hepatobiliyer sistemdir. Doksorubisin ile tedavi öncesinde ve süresince serum toplam bilirubini değerlendirilmelidir. Yükselmiş bilirubindeğerleri bulunan hastalarda, genel toksisite artabilir, ilacın klerensi yavaşlayabilir. Buhastalarda daha düşük dozlar önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).Ağır hepatik bozukluğu bulunan hastalar, doksorubisin kullanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3Kontrendikasyonlar).

Diğer

Doksorubisin, diğer anti-kanser tedavilerin toksisitesini potensiyalize edebilir. Siklofosfamid ile indüklenen hemorajik sistitin alevlendiği ve 6-merkaptopurin hepatotoksisitesinde artışolduğu bildirilmiştir. Radyasyon ile indüklenen toksisiteler de (miyokardiyum, mukoza, derive karaciğer) bildirilmiştir.

Diğer sitotoksik ajanlar gibi, doksorubisin kullanımı ile de çok nadiren tromboflebit ve pulmoner emboli dahil tromboembolik olaylar (bazı durumlarda ölümcül) bildirilmiştir.

Enjeksiyon Bölgesindeki Etkileri

Küçük bir damardan yapılan enjeksiyon sonucu veya aynı venden yapılan tekrarlanan enjeksiyonlar sonucu fleboskleroz meydana gelebilir.

Ekstravazasyon

İntravenöz enjeksiyon esnasında doksorubisinin ekstravazasyonu lokal ağrıya, ciddi doku lezyonlarına (vezikasyon, şiddetli selülit) ve nekroza neden olur. Doksorubisin'in intravenözuygulanması esnasında ekstravazasyona ilişkin semptom ve bulgular görüldüğü takdirdeinfüzyon derhal durdurulmalıdır.

Tümör-Lizis Sendromu

Doksorubisin, neoplastik hücrelerin ilaçla indüklenen hızlı lizisine (tümör-lizis sendromu) eşlik eden yaygın pürin katabolizmasının bir sonucu olarak hiperürisemiyi indükleyebilir. Kanürik asit seviyeleri, potasyum, kalsiyum fosfat ve kreatinin, ilk tedavi sonrasındadeğerlendirilmelidir. Hidrasyon, idrar alkalinizasyonu ve hiperürisemiyi önlemek üzereallopurinol ile profilaksi, tümör lizis sendromunun potansiyel komplikasyonlarını asgariyeindirebilir.

Aşılamalar

Doksorubisin dahil kemoterapötik ajanlarla immünitesi zayıflamış olan hastalarda canlı veya canlılığı azaltılmış aşıların uygulanması, ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara neden olabilir.Doksorubisin alan hastalarda canlı bir aşı ile aşılamadan kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktiveedilmiş aşılar uygulanabilir, ancak bu gibi aşılara verilen yanıt azalabilir.

Diğer Uygulama Şekillerine ilişkin İlave Uyarılar ve Önlemler:

İntravezikal yol: Doksorubisinin intravezikal yolla uygulanması kimyasal sistit semptomlarına (dizüri, poliüri, noktüri, strangüri, hematüri, mesane huzursuzluğu, mesane duvarının nekrozu

7 / 14

gibi) ve mesane konstriksiyonuna neden olabilir. Kateterizasyondan kaynaklanan problemlere (örn. Masiv intravezikal tümörlerden kaynaklanan üretral obstrüksiyon) son derece dikkatedilmelidir.

Bu ürün her bir flakonda yardımcı madde olarak 263.15 mg laktoz monohidrat içerir ancak uygulama yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmez.

Bu ürün her bir flakonda yardımcı madde olarak 5.00 mg metil paraben içerir. Metil paraben alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) ve olağanüstü olan bronkospazma sebebiyetverebilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yüksek dozda siklosporin, doksorubisinin serum seviyelerini ve miyelotoksisitesini artırır.

Doksorubisin, başlıca diğer sitotoksik ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır. Özellikle kemik iliği/hematolojik ve gastrointestinal etkilere ilişkin aditif bir toksisite oluşabilir (bkz.bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri). Doksorubisinin diğer kardiyoaktifbileşenlerle (örneğin, kalsiyum kanal blokerleri) eş zamanlı kullanımının yanı sıra potansiyelolarak kardiyotoksik diğer ilaçlarla kombinasyon kemoterapisinde kullanımı, tedavi süresincekardiyak fonksiyonun izlenmesini gerektirir. Hepatik fonksiyonda eş zamanlı tedavilertarafından indüklenen değişimler, doksorubisinin metabolizmasını, farmakokinetiğini,terapötik etkililiğini ve/veya toksisitesini etkileyebilir.

Paklitaksel, doksorubisinden önce verildiğinde doksorubisinin ve/veya metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. Ancak, bazı veriler, doksorubisinpaklitakselden önce uygulandığında bu artışın daha düşük olduğunu belirtmektedir.

Bir klinik araştırmada, günde iki kez sorafenib 400 mg ile birlikte verildiğinde doksorubisin eğri altı alan değerinde %21'lik bir artış gözlemlenmiştir. Bu bulgunun klinik anlamıbilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim bilgisi mevcut değildir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurma potansiyeli bulunan kadınların tedavi süresince etkili doğum kontrolü kullanmaları gerekmektedir (bkz. bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri).

Gebelik dönemi

Doksorubisinin, gebelik / fetüs / yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

8 / 14

Doksorubisinin embriyo-toksik potansiyelinden ötürü, bu ilaç açıkça gerekli olmadığı takdirde gebelik süresince kullanılmamalıdır. Eğer bir kadın, gebelik süresince doksorubisinalırsa veya ilacı alırken gebe kalırsa, fetüse yönelik potansiyel tehdide dair uyarılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Doksorubisin, anne sütüne geçmektedir. Kadınlar, doksorubisin tedavisi alırken emzirmemelidir.

Fertilite

Doksorubisin, kadınlarda ilaç uygulaması süresince infertiliteye neden olabilir. Doksorubisin, amenoreye neden olabilir. Prematür menopoz oluşabilse de tedavinin sonlandırılmasındansonra ovülasyonun ve menstruasyonun geri geldiği görülmektedir.

Doksorubisin mutajeniktir ve insan spermatozoasında kromozom hasarına neden olabilir. Oligospermi veya azoospermi kalıcı olabilir, ancak sperm sayılarının bazı durumlarda normalseviyelere geri döndüğü bildirilmiştir. Bu durum, tedavinin sonlanmasından birkaç yıl sonragerçekleşebilir. Doksorubisin tedavisi alan erkekler, etkili doğum kontrolü yöntemlerinikullanmalıdır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Doksorubisinin araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri belirtilmemiştir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, < 1/100); seyrek (>1/10.000, < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Doksorubisin tedavisi ile ilişkili olarak aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir:

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Pre-lösemik faz içeren veya içermeyen sekonder akut miyeloid lösemi oluşumu, DNA'da hasar yapıcı anti-neoplastik ajanlarla ilişkili olarak doksorubisin ile eş zamanlı tedavi edilenhastalarda nadiren bildirilmiştir. Bu gibi olguların kısa (1 ile 3 yıllık) bir latans dönemiolabilir.

Bilinmiyor: Akut lenfositik lösemi ve akut miyolojen lösemi.

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Uygulama zamanından yaklaşık on gün sonra belirginleşebilen kemik iliği depresyonu olasılığından ötürü hem hematolojik hem de hematolojik olmayan durumlarda düzenli olarakhematolojik izlem gerçekleştirilmelidir. Doksorubisin kemik iliği/hematolojik toksisitesininklinik sonuçları arasında, ateş, enfeksiyonlar, sepsis/septisemi, septik şok, hemoraji, dokuhipoksisi veya ölüm olabilir.

Çok yaygın: Lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni.

9 / 14Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaksi.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Anoreksi, dehidrasyon, hiperürisemi.

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjunktivit.

Bilinmiyor: Keratit, lakrimasyon.

Kardiyak hastalıklar

Kardiyotoksisite, supraventriküler taşikardi ve EKG değişiklikleri dahil taşikardi şeklinde seyredebilir. Rutin EKG izlemi önerilir. Bozulmuş kardiyak fonksiyonu bulunan hastalardadikkatli olunmalıdır. Uyarıcı EKG değişimleri olmaksızın şiddetli kardiyak yetmezlik anidenoluşabilir.

Yaygın: Konjestif kalp yetmezliği.

Bilinmiyor: Taşiaritmiler, atrio-ventriküler blok ve dal blokları, sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda asemptomatik azalma.

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Flebit, tromboflebit, tromboemboli, sıcak basması ve şok.

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Mide bulantısı, kusma, mukozit/stomatit, diyare.

Yaygın: Özofajit, abdominal ağrı

Bilinmiyor: Oral mukozanın hiperpigmentasyonu, gastrik erozyonlar, gastrointestinal yolu kanaması, kolit.

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın: Transaminaz seviyelerinde değişiklikler.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Sakal uzamasının durması dahil alopesi sıklıkla meydana gelmektedir, ancak tedavi durdurulduktan sonra tüm kıl büyümesi normal şekilde devam etmektedir.

Çok yaygın: Alopesi

Yaygın: Ürtiker, deri döküntüleri/kaşıntı, deri ve tırnak hiperpigmentasyonu.

Bilinmiyor: Lokal toksisite, deri değişiklikleri, fotosensitivite, radyasyon almış ciltte aşırı duyarlılık (radyasyon geri çekme (recall) reaksiyonu), akral eritem, plantar-palmar disestezi.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Doksorubisin, özellikle enjeksiyon sonrası alınan ilk idrar numunesine kırmızı renk verebilir ve hastalar bunun önemsenmemesi konusunda bilgilendirilmelidir.

10 / 14Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Bilinmiyor: Amenore, oligospermi, azoospermi.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Enjeksiyon yerinde tromboflebit riski, yukarıda önerilen uygulama işlemine uyulması ile asgariye indirilebilir. Uygulama yerindeki batma veya yanma hissi, az derecedeekstravazasyona işaret etmektedir ve infüzyon durdurulup bir başka damarda yenidenbaşlatılmalıdır.

Çok yaygın: Ateş, asteni, üşüme.

Bilinmiyor: Halsizlik.

Araştırmalar

Çok yaygın: EKG anormallikleri

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0800 314 0008; faks: 03122183599)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doksorubisinin tekli 250 mg ve 500 mg dozlarının ölümcül olduğu kanıtlanmıştır. Bu gibi dozlar, 24 saat içerisinde akut miyokart dejenerasyonuna ve şiddetli miyelosupresyona(başlıca lökopeni ve trombositopeni) neden olabilir ve bunların etkileri de uygulamadansonraki 10 ile 15 gün arasında en yüksek noktaya ulaşır. Tedavi, bu dönem süresince hastayıdesteklemeyi amaçlamalıdır ve kan transfüzyonları ve koruyucu izolasyon gibi önlemlerdenfaydalanmalıdır.

Doksorubisin ile akut doz aşımı, gastrointestinal toksik etkilere (başlıca mukozit) neden olacaktır. Bu durum genellikle ilaç uygulaması sonrasında erken dönemde görülür, ancak budurum pek çok hastada üç hafta içerisinde iyileşir.

Doz aşımından altı ay sonrasına kadar gecikmiş kardiyak yetmezlik meydana gelebilir. Hastalar dikkatli bir şekilde gözlemlenmeli ve kardiyak yetmezlik belirtileri ortaya çıktığıtakdirde, olağan yollarla tedavi edilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastikler ve immunomodülatör ilaçlar ATC kodu: L01DB01

11 / 14

Doksorubisin bir anti-tümör ajandır. Etki mekanizması henüz tam olarak açıkça aydınlatılmış olmasa da, tümör hücreleri, muhtemelen nükleik asit sentezinde ilaç ile indüklenendeğişiklikler aracılığıyla öldürülür.

İleri sürülen etki mekanizması aşağıdakileri içermektedir:

DNA interkalasyonu (DNA, RNA ve protein sentezinde bir inhibisyona yol açan), yüksek oranda reaktif serbest radikallerin ve süper-oksitlerin oluşumu, iki değerlikli katyonlarınşelasyonu, Na-K-ATPaz' ın inhibisyonu ve doksorubisinin hücre membranının bazıbileşenlerine (özellikle membran lipidlerine, spektrine ve kardiyolipine) bağlanması. Enyüksek ilaç konsantrasyonlarına akciğerde, karaciğerde, dalakta, böbrekte, kalpte, incebağırsakta ve kemik iliğinde ulaşılır. Doksorubisin kan-beyin bariyerini geçmez.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

I.V. uygulama sonrasında, doksorubisinin plazmadan yok oluş eğrisi, 12 dakikalık, 3.3 saatlik ve 30 saatlik yarılanma ömürleriyle seyreden üç fazdan oluşmaktadır. Göreceli olarak uzunterminal eliminasyon yarılanma ömrü, doksorubisinin derin doku bölümlerine dağılımınıyansıtır. Floresan veya tritiye ilacın (veya bozunma ürünlerinin) sırasıyla sadece yaklaşık %33ile %50'si, i.v. uygulama sonrasında 5 güne kadar idrarda, safrada ve dışkıda görülebilir.Doksorubisinin ve bozunma ürünlerinin vücutta kalması, uzun süreler boyunca dokulardatutulduğunu göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Kanser hastalarında, doksorubisin, aktif bir sitotoksik ajan olan adriamisinole indirgenir. Bu indirgenme muhtemelen tüm dokularda bulunan ve doksorubisinin genel farmakokinetiğininbelirlenmesinde önemli bir rol oynayan sitoplazmik NADPH (nikotinamid adenin dinükleotitfosfat)bağımlı aldo-keto redüktazlar tarafından katalize edilir.

Eliminasyon:

Pek çok dokuda bulunan mikrozomal glikosidazlar, doksorubisini ve adriamisinolu inaktif aglikonlara ayırmaktadır. Daha sonra aglikonlar O-demetilasyondan geçebilir, bunu sülfataveya glukuronid esterlere konjügasyon ve safrada atılım takip eder.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Doksorubisinin,

in vitroin vivo

testlerde genotoksik ve mutajenik olduğu gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Toz:

Laktoz monohidrat Metil paraben

12 / 14

Çözücü:

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Bir çökelti oluşabileceğinden doksorubisin heparin ile karıştırılmamalıdır. Doksorubisinin diğer ilaçlarla da karıştırılması önerilmez. İlacın hidrolizine yol açacağı için alkali pH'lıherhangi bir çözelti ile süresi uzayan temastan kaçınılmalıdır.

Bir çökelti oluşabileceği için doksorubisinin ve fluorourasilin geçimsiz olduğu bildirilmiş olduğundan (örneğin, aynı IV infüzyon torbası içinde veya bir infüzyon yolunun Y yerinde)bu ilaçlar karıştırılmamalıdır. Doksorubisin ve fluorourasil ile eş zamanlı tedavi gerektiğitakdirde, bu ilaçların uygulanmaları arasında IV hattının yıkanması önerilmektedir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır.

Sulandırıldıktan sonra 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 24 saat, buzdolabında (2-8°C'de) 48 saat saklanabilir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Flip off alüminyum emniyet kapsülü ile kapatılmış, çentikli tıpa ile kapatılmış 50 ml'lik cam flakonlar ve 25 ml enjeksiyonluk su içeren ampul.

Her bir karton kutu 1 adet flakon ve 1 adet çözücü ampul içermektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Bu maddenin toksik niteliğinden ötürü aşağıdaki koruyucu öneriler verilmektedir:

• Personel sulandırma ve uygulama konularına dair iyi bir teknik edinmesi açısındaneğitilmelidir.

• Hamile personelin bu ilaçla çalışması engellenmelidir.

• Doksorubisin ile işlem yapan personel koruyucu giysiler giymelidir: gözlükler, önlükler,tek kullanımlık eldivenler ve maskeler.

• Sulandırma için tahsis edilmiş ayrı bir alan (tercihen laminar akış sistemi kapsamında)tanımlanmalıdır. Çalışma alanının yüzeyi, tek kullanımlık, arkası plastik ve emici kâğıtlakorunmalıdır.

• Eldivenler dahil sulandırma, uygulama veya temizlik için kullanılan tüm maddeler,yüksek riskli atıkların yüksek sıcaklıkta yakımı için kullanılan imha torbalarınakonmalıdır.

• Dökülme veya sızıntı halinde seyreltilmiş sodyum hipoklorit (%1 mevcut klorin) çözeltisi(tercihen önce bu çözeltiye batırılarak daha sonra suya batırılarak) uygulanmalıdır.

• Tüm temizleme materyalleri daha önce belirtildiği üzere atılmalıdır.

13 / 14

• Deri ile temas halinde, etkilenen alan sabun ve suyla veya sodyum bikarbonat çözeltisi ileiyice yıkanmalıdır. Ancak, deri bir fırçayla ovalanarak temizlenmemelidir.

• Gözle (gözlerle) temas halinde, göz kapağı (göz kapakları) geriye doğru çekilmeli ve etkilenen gözler en az 15 dakika boyunca bol miktarda su ile yıkanmalıdır. Daha sonra birhekime muayene olunmalıdır.

• Eldivenleri çıkardıktan sonra eller mutlaka yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Saba İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. No: 1 Kat: 1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL

Tel :Fax:8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

228/43

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.12.2010 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14 / 14