Flomek 20 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoanaleptikler » Antidepresanlar

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FLOMEK 20 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her kapsül 20 mg fluoksetin (fluoksetin hidroklorür olarak) içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bkz. bölüm 6.1

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül

Kapsüller yeşil ve bej renktedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FLOMEK depresyon, obsesif-kompulsif bozukluk, bulimia nervoza ve pre-menstrüel disforik bozukluk tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Yetişkinler

Depresyon

Erişkinler ve yaşlılarda:

Günde 20 mg'lık doz önerilmektedir. Doz, tedavi başlangıcından sonraki 3-4 hafta içinde değerlendirilmeli ve eğer gerekliyse ayarlanmalı ve bundan sonraklinik olarak uygun doza karar verilmelidir. Daha yüksek dozlarda yan etki olasılığı artsa da 20mg'lık dozun yeterli olmadığı bazı hastalarda doz kademeli olarak maksimum 60 mg'a kadarartırılabilir (bkz. bölüm 5.1). Doz ayarlaması bireysel hasta bazında, hastanın minimum etkindozu alacağı şekilde dikkatlice yapılmalıdır.

Depresyon tedavisi gören hastalar semptomlardan tamamen kurtulmak için en az 6 ay tedavi edilmelidir.

Obsesif-kompulsif bozukluk (OKB):

Erişkinler ve yaşlılarda: Günde 20 mg'lık doz önerilmektedir. Daha yüksek dozlarda yan etki olasılığı artsa da, iki hafta sonunda 20 mg'lık dozun yeterli olmadığı bazı hastalarda dozkademeli olarak maksimum 60 mg'a kadar artırılabilir.

Eğer 10 hafta içinde hiç iyileşme görülmezse, fluoksetin ile tedavi tekrar değerlendirilmelidir.

Eğer uygun terapötik etki sağlanırsa bireysel bazda doz ayarlaması ile tedaviye devam edilebilir.

Fluoksetin tedavisine ne kadar süre devam edileceğine cevap verecek sistematik çalışma bulunmazken, OKB kronik bir hastalıktır ve 10 haftaya kadar tedaviye devam edildiğindehastalarda cevap alınması olasıdır. Doz ayarlaması hasta minimum etkin dozu alacak şekildedikkatlice yapılmalı ve tedavinin gerekliliği periyodik olarak tekrar gözden geçirilmelidir. Bazıdoktorlar ilaçla tedavi ile iyileşmiş hastalarda tedaviye davranış psikoterapisinin de eşliketmesini savunmaktadır. OKB'ta uzun süreli etkililik (24 haftadan fazla) kanıtlanmamıştır.

Bulimia nervoza:

Erişkin ve yaşlılarda: Günde 60 mg'lık doz önerilmektedir. Bulimia nervoza'da uzun süreli etkililik (3 aydan fazla) kanıtlanmamıştır.

Pre-menstrüel disforik bozukluk (PMDB):

Menstrüel siklus boyunca her gün 20 mg doz ya da aralıklı olarak menstrüasyonun başlangıcından 14 gün önce başlayarak adetin ilk gününe kadar ve her siklusta tekrarlayacakşekilde doz önerilmektedir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tüm endikasyonlar:Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir. Fluoksetin tek başına ya da bölünmüş dozlar halinde, aç ya da tok karnına yalnız erişkin hastalarda oral yoldan uygulanabilir.

İlaç kesildikten sonra etkin madde vücutta haftalar boyu kalır. Tedaviye başlarken ya da sonlandırırken bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.

Kapsül ve likit dozaj formları biyo eşdeğerdir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

: Karaciğer bozukluğu (bkz. bölüm 5.2) veya beraber kullandıkları ilaçların FLOMEK ile etkileşime girme olasılığı olan hastalarda (bkz. bölüm 4.5)dozun ya da doz sıklığının azaltılması (örn. gün aşırı 20 mg) düşünülmelidir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doktor tarafından önerilen doz dışında özel bir doz ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve ergenlerde (18 yaşın altındaki) FLOMEK kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Dozu artırırken dikkat edilmesi ve günlük dozun genelde 40 mg'ı aşmaması tavsiye edilir. Maksimum tavsiye edilen doz günde 60 mg'dır.

FLOMEK tedavisi kesildiğinde görülen yoksunluk semptomları:

Tedavinin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır. FLOMEK tedavisi kesileceği zaman yoksunluk reaksiyonuriskini azaltmak için doz kademeli olarak en az 1-2 haftalık sürede azaltılmalıdır (bkz. bölüm4.4 ve 4.8). Eğer dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesinden sonra tolere edilemeyensemptomlar gelişirse, devamında önceden reçetelenen doz ile devam etmek düşünülmelidir.Sonrasında doktor dozu kademeli olarak azaltmaya devam edebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenmiş yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri:

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) bir monoamin oksidaz inhibitörü (MAOİ) ile birlikte kullanıldığında ve SSRI tedavisininkesilmesinden hemen sonra MAOİ tedavisine geçen hastalarda ağır ve bazen ölümlesonuçlanabilen reaksiyonlar görüldüğü bildirilmiştir. İrreversibl MAOİ kullanımına sonverildikten en az 2 hafta ve reversibl MAOİ-A kullanımına son verildikten en az 1 gün sonrafluoksetin tedavisine başlanmalıdır.

Bazı vakalarda serotonin sendromuna benzer (nöroleptik malign sendromuna benzer ve teşhis edilebilen) özellikler görülmüştür. Siproheptadin veya dantrolen bu tür reaksiyon geçirenhastalar için yararlı olabilir. MAOİ'lerle ilaç etkileşim semptomları: hipertermi, rijidite,miyoklonus, yaşamsal belirtilerde olası hızlı dalgalanmalarla birlikte otonomik instabilite,deliryum ve koma yönünde ilerleyen konfüzyon, iritabilite ve aşırı ajitasyon dahil mentaldurum değişiklikleridir.

Bu nedenle, fluoksetinin seçici olmayan MAOİ'lerle birlikte kullanımı kontrendikedir. Benzer olarak fluoksetin tedavisinin durdurulup MAO inhibitörü tedavisine başlanacağı zaman en az 5haftalık bir süre geçmelidir. Eğer fluoksetin kronik ve/veya yüksek dozda reçetelendirileceksedaha uzun zaman aralığı dikkate alınmalıdır.

Fluoksetinin bir reversibl MAOİ(örn. moklobemid, linezolid, metiltiyoninyum klorür (metilen mavisi olarak da bilinen geri dönüşümlü seçici olmayan MAOİ)) ile birlikte kullanımı daönerilmemektedir. Reversibl MAOİ kullanımına son verildikten 1 gün sonra fluoksetintedavisi başlatılabilir.

İstisnai durumlarda, serotonin sendromu semptomlarının yakın gözlemi ve kan basıncının izlenmesinin mümkün olduğu tesislerde linezolid (geri dönüşümlü selektif olmayan MAOİolan bir antibiyotik) fluoksetin ile kombine olarak verilebilir.

Pimozid: Hastalarda pimozid ile birlikte fluoksetin kullanımı kontrendikedir.

Tiyoridazin: Tiyoridazin FLOMEK ile birlikte kullanılmamalıdır ya da FLOMEK kullanımı bırakıldıktan en az 5 hafta sonra kullanılmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını arttırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenleözellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarda, ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya dakesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibibeklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerekailesi gerekse tedavi edicilerce yakinen izlenmesi gereklidir. 18 yaşın altındakiergenlerde ve çocuklarda FLOMEK kullanımı önerilmez._

Pediyatrik yoyülasyon - 18 yaşın altındaki çocuklar ve ergenler,

SSRI'lar (sertralin, sitalopram, paroksetin, fluoksetin, fluvoksamin gibi) ve diğer yeni antidepresanların(venlafaksin, mirtazapin) gerek yetişkin gerekse çocuklarda kullanımlarında, tedavininözellikle ilk haftalarında ajitasyon şeklinde zarar verici davranış değişikliklerine neden olabilir.Plaseboyla karşılaştırmalı olarak antidepresanlarla tedavi olan çocuklar ve ergenlerde yapılanklinik çalışmalarda en yaygın olarak intiharla ilişkili davranışlar (intihara teşebbüs ve intihardüşüncesi) ve saldırgan tutum ve davranışlar (ağırlıklı olarak agresyon, karşı gelme ve öfke)gözlenmiştir. Eğer klinik ihtiyaca dayanarak, tedavi kararı yine de alınmışsa, hasta intiharsemptomlarının ortaya çıkmasına karşı dikkatle izlenmelidir. Bunun yanı sıra, çocuklar veergenlerdeki büyüme, cinsel olgunlaşma, bilişsel, duygusal ve davranışsal gelişime ait etkilerindahil olduğu uzun süreli güvenlilikle ilişkili çok sınırlı kanıt bulunmaktadır (bkz. bölüm 5.3).

19 haftalık klinik çalışmada fluoksetinle tedavi edilen çocuklar ve ergenlerin boyunda kısalma ve kilosunda azalma gözlenmiş (bkz. bölüm 5.1) ancak bunun normal yetişkin boyunaulaşmada bir etkisinin olduğu tespit edilmemiştir. Pubertedeki gecikme olasılığı göz ardıedilmemelidir (bkz. bölüm 5.3 ve 4.8). Fluoksetinle tedavi sırasında ve tedavi sonrasındabüyüme ve pubertal gelişim (boy, kilo ve TANNER derecelendirmesi) izlenmelidir. Eğer herikisinde de yavaşlama olursa, bir çocuk hastalıkları uzmanına danışılmalıdır.

Pediyatrik çalışmalarda, mani ve hipomani yaygın olarak rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu e, mani/hipomani oluşumu yönünden düzenli izleme tavsiye edilir. Manik fazagiren hastalarda fluoksetin kullanımı sonlandırılmalıdır.

Doktorların tedavinin riskleri ve yararlarını çocuk/ergen ve/veya onların aileleri ile dikkatli bir şekilde tartışması çok önemlidir.

Döküntü ve alerjik reaksiyonlar:

Döküntü, anafilaktoid olaylar ve kimi zaman ciddi olabilen progresif sistemik olaylar (deri, böbrek, karaciğer ya da akciğerleri etkileyen) bildirilmiştir.Döküntü ya da diğer alerjik durumlar için başka bir etiyoloji belirlenemediğinde, FLOMEKtedavisi kesilmelidir.

Epileptik nöbetler:

Antidepresan ilaçların potansiyel risklerinden birisi de nöbetlerdir. Bu nedenle diğer antidepresanlarda olduğu gibi, epilepsi öyküsü bulunan hastalarda fluoksetindikkatle kullanılmalıdır. Nöbet geçiren ya da nöbet sıklığında artış olan hastalarda tedavikesilmelidir. Stabil olmayan nöbet bozukluğu/epilepsisi bulunan hastalarda fluoksetinkullanımından kaçınılmalı ve hastalığı kontrol altında olan epilepsi vakaları, fluoksetinkullanımı sırasında yakından izlenmelidir.

Mani:

Mani/hipomani öyküsü bulunan hastalarda antidepresan kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Tüm antidepresanlarda olduğu gibi, manik faza giren hastalarda fluoksetintedavisi kesilmelidir.

Karaciğer Böbrek fonksiyonu:

Fluoksetin büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edilir ve böbrekler tarafından atılır. Belirgin karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda dahadüşük doz (örn. gün aşırı) önerilir. Hemodiyaliz gerektirecek derecede ağır böbrek yetersizliği(GFR (Glomerüler Filtrasyon Hızı) <10 ml/dak) olan ve 2 ay boyunca günde 20 mg fluoksetinverilen hastalardaki plazma fluoksetin ya da norfluoksetin düzeyleri, böbrek fonksiyonlarınormal olanlardan farklı bulunmamıştır.

Tamoksifen:

CYP2D6'nın potent inhibitörü olan fluoksetin, tamoksifen'in en önemli etkin metaboliti olan endoksifen'in konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Bu nedenlefluoksetinin tamoksifen tedavisi sırasında kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Kardiyovasküler etkiler:

Pazarlama sonrası dönemde QT aralığı uzaması ve Torsade de Pointes'i de içeren ventriküler aritmi vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5, 4.8 ve 4.9).

Fluoksetin, konjenital uzun QT sendromu olan, ailesinde QT uzaması öyküsü veya aritmilere yatkınlığa neden olabilecek başka klinik durumu olan (örn. Hipokalemi, hipomagnezemi,bradikardi, akut miyokardiyal enfarktüs ya da kompanse edilemeyen kalp yetmezliği) veyaartmış fluoksetin maruziyeti (ör. hepatik yetmezlik) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Eğer stabil kardiyak hastalığı olan hastalar tedavi edilirse, tedaviye başlamadan önce EKG değerlendirmesi dikkate alınmalıdır. Eğer fluoksetin ile tedavi esnasında kardiyak aritmibelirtileri oluşursa, tedavi durdurulmalı ve EKG çekilmelidir.

Kilo kaybı:

Fluoksetin kullanan hastalarda kilo kaybı gözlense de, bu kayıp genellikle hastanın başlangıçtaki vücut ağırlığına göre değişir.

Diyabet:

Diyabetik hastalarda SSRI tedavisi glisemik kontrolü etkileyebilmektedir. Fluoksetin tedavisi sırasında hipoglisemi oluşabilir ya da fluoksetin tedavisinin kesilmesinden sonrahiperglisemi gelişebilir. Bu nedenle fluoksetin uygulanan diyabetli hastalarda insülin ve/veyaoral hipoglisemik dozunun ayarlanması gerekebilir.

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon doğası gereği intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intiharla ilgili olaylar) riskini artırır. Belirgin remisyona kadarbu risk devam eder. İyileşme, tedavinin ilk birkaç haftası ve sonrasında ortaya çıkmayabilir, onedenle hasta iyileşinceye kadar yakından izlenmelidir. Klinik deneyimler depresyontedavilerinin erken evrelerinde intihar riskinin artabileceğini göstermektedir.

FLOMEK reçetelendirildiğinde görülebilecek diğer psikiyatrik durumlar intihar ile ilgili olaylarda artan risktir. Bununla birlikte bu durum majör depresyon nedeniyle de olabilir. Aynıdurum depresyon tedavisi gören hastalarda da olabildiğinden diğer psikiyatrik bozukluklar içintedavi gören hastalar yakından izlenmelidir.

İntihar öyküsü olan hastalarda tedavi öncesi ve tedavi tamamlanana kadar intihar fikrini gerçekleştirme olasılığı, intihar düşüncesi ya da intihar girişimi riski anlamlı derecede dahafazladır ve bu hastalar tedavi süresince yakından izlenmelidir. Psikiyatrik bozukluğu olanyetişkin hastalarda yapılan plasebo-kontrollü klinik çalışmaların meta analizinde, 25 yaşınaltındaki hastalarda plaseboya göre antidepresan kullananlarda intihar davranışlarında artan birrisk oluşmuştur.

Hastalar yakından izlenmeli ve özellikle risk altında olanlarda tedavinin başlangıcı ve takip eden doz değişikliklerinde ilaç tedavisine devam edilmelidir. Hastalar (ve hastalarınbakımlarını yapanlar), herhangi bir klinik kötüleşme, intihar niteliğinde davranış veyadüşüncelerde ve davranışta olağandışı değişikliklerle ilgili olarak gözlem ihtiyacı konusundauyarılmalı ve eğer bu belirtiler varsa derhal doktora başvurmalıdırlar.

Akatizi/ysikomotor bozukluk:

Fluoksetin kullanımı kişisel huzursuzluk ya da sıkıntı ve sakin biçimde oturamama ya da ayakta duramama durumuna eşlik eden sıkça hareket etme ilekarakterize akatizi gelişimi ile sonuçlanabilir. Bu durum büyük çoğunlukla tedavinin ilk birkaçhaftasında görülür. Bu semptomları gösteren hastalarda dozun artırılması zararlı olabilir.

SSRI tedavisi kesildiğinde görülen yoksunluk semptomları:

Özellikle tedavide aniden ilaç bırakımında görülen yoksunluk semptomları yaygındır (bkz. bölüm 4.8.). Klinik çalışmalardatedavi kesildiğinde fluoksetin ve plasebo hasta gruplarının yaklaşık %60'ında advers olaylargörülmüştür. Bu advers olayların fluoksetin grubunda %17'si ve plasebo grubunda ise %12'siciddi yapıdadır.

Yoksunluk semptomları görülme riski tedavi dozu ve süresi ve doz azaltma hızı gibi çeşitli faktörlere bağlı olabilir. Sersemlik hali, duyusal rahatsızlıklar (parestezi dahil), uykubozuklukları (insomnia ve yoğun rüyalar dahil), asteni, ajitasyon ya da anksiyete, bulantıve/veya kusma, titreme ve baş ağrısı en sık bildirilen olaylardır. Bazı hastalarda ciddi olsa da busemptomlar genellikle hafif ila orta şiddettedir. Bunlar genellikle tedavi kesildikten sonra ilkbirkaç gün içinde görülür. Semptomlar bazı bireylerde uzun sürmesine rağmen (2-3 ay ya dadaha fazla) genellikle kendiliğinden iyileşir ve 2 hafta içinde ortadan kalkar. Bu nedenleFLOMEK tedavisi hastanın ihtiyacına göre en az bir iki haftalık sürede kademeli olarakazaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Kanama:

SSRI'ların kullanımı sırasında ekimoz ve purpura gibi kutanöz kanama bozuklukları bildirilmiştir. Fluoksetin tedavisi sırasında ekimoz ender olarak görülür. Diğer hemorajikolaylar da (örn. jinekolojik kanama, gastrointestinal kanama ve diğer kutanöz ya da muközkanamalar) nadiren bildirilmiştir. SSRI'ların özellikle oral antikoagülanlarla birlikte kullanımı,trombosit fonksiyonlarını etkilediği bilinen ilaçlarla (örn. klozapin, fenotiyazinler, trisiklikantidepresanların çoğu, aspirin ve Non Steroidal Antienflematuar İlaçlar (NSAİİ'ler)) veyakanama riskini artıran diğer ilaçlarla ve kanama bozukluğu öyküsü bulunan hastalardakullanımı sırasında dikkatli olunması gerekir.

Midriyazis:

Fluoksetinle birlikte midriyazis rapor edilmiştir; o nedenle intraoküler basıncı artmış ya da akut dar açılı glokom riski olan hastalarda reçete edilirken dikkat edilmelidir.

Elektrokonvülzif tedavi (EKT):

Fluoksetin kullanımı sırasında EKT uygulanan hastalarda nadiren de olsa nöbetlerde uzama bildirilmiştir. Bu nedenle dikkatli olunması önerilir.

Hiponatremi:H

iponatremi vakaları (bazılarında serum sodyum 110 mmol/L'den düşük) rapor edilmiştir. Bu vakaların çoğunluğu yaşlı hastalarda ve diüretik ya da bir başka deyimle sıvıkaybına uğramış hastalarda meydana gelir.

St. John's Wort bitkisi:(Hypericum perforatum)

birlikte kullanıldığında serotonin sendromu gibi serotonerjiketkilerde artış görülebilir.

Serotonin sendromu ya da nöroleptik malign sendrom benzeri olaylar:

Özellikle diğer serotonerjik (L-triptofan gibi) ve/veya nöroleptik ilaçlarla birlikte fluoksetin kullanımı ilenadiren serotonin sendromu ya da nöroleptik malign sendrom benzeri olayların geliştiğibildirilmiştir. Bu sendromlar hayatı tehdit edici durumlarla sonuçlandığından, bu olaylar(hipertermi, rijidite, miyoklonus, yaşamsal belirtilerde olası ani dalgalanmalarla birlikteotonomik instabilite, deliryum ve koma yönünde ilerleyen konfüzyon, iritabilite, aşırı ajitasyon

dahil mental durum değişiklikleri gibi değişik semptomlarla karakterize) görüldüğünde tedavi kesilmeli ve destekleyici semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

Torsades de Pointes ve/veya QT uzaması:4.5. Dier tıbbi ürünler ile etkileimler ve dier etkileimekilleri

Yarılanma ömrü: Farmakokinetik ya da farmakodinamik ilaç etkileşimleri değerlendirilirken fluoksetin ve norfluoksetinin uzun eliminasyon yarılanma ömürleri (bkz. bölüm 5.2) dikkatealınmalıdır (örn. Fluoksetinden diğer antidepresanlara geçerken).

Monoamin oksidaz inhibitörleri: (bkz. bölüm 4.3)

Önerilmeyen kombinasyonlar: MAOİ-A (bkz. bölüm 4.3)

Birlikte kullanılırken önlem alınması gereken kombinasyonlar: MAOİ-B (selegelin): serotonin sendromu riski vardır. Klinik durumun izlenmesi önerilir.

Fenitoin: Fluoksetinle birlikte kullanıldığında fenitoinin kan düzeylerinde değişiklik gözlenmektedir. Bazı vakalarda toksisite belirtileriyle karşılaşılmıştır. Eş zamanlı fenitoinkullanımında ilacın dozu konservatif titrasyon programıyla azaltılmalı ve hastanın klinikdurumu izlenmelidir.

Serotonerjik ilaçlar: Serotonerjik ilaçlarla (örn. tramadol ve triptanlar gibi migren tedavisinde kullanılan ilaçlar) birlikte kullanım serotonin sendromu riskini artırabilir. Triptanlarla birliktekullanımları ayrıca koroner vazokonstriksiyon ve hipertansiyon riski taşır. SNRI ilaçlarlabirlikte kullanımda da sözü edilen riskler bulunur.

Lityum ve triptofan: SSRI'lar lityum ya da triptofan ile birlikte kullanıldıklarında serotonin sendromu bildirilmiştir. Bu nedenle fluoksetinin bu ilaçlarla birlikte kullanımı sırasındadikkatli olunmalıdır. Fluoksetin lityumla birlikte kullanılacağı zaman yakın ve daha sık kliniktakip gereklidir.

CYP2D6 izoenzimi: Fluoksetinin metabolizmasından hepatik sitokrom grubu CYP2D6 izoenzim sistemi sorumlu olduğu için (trisiklik antidepresanlarda ve diğer SSRI grubuantidepresanlarda olduğu gibi) aynı enzim sistemiyle metabolize edilen ilaçlarla beraberalınırsa, ilaç etkileşimlerine yol açabilir. Metabolizmaları önemli ölçüde bu enzim aracılığıylagerçekleşen ve dar bir terapötik indekse sahip olan ilaçlarla (örn. flekainid, enkainid, vinblastin,karbamazepin ve trisiklik antidepresanlar) birlikte kullanım sırasında, tedaviye başlarken ya dadoz ayarlanacağı zaman doz aralığının alt sınırına yakın dozlar kullanılmalıdır. Son 5 haftaiçerisinde fluoksetin kullanmış olan hastalar için de aynı kural geçerlidir.

CYP2D6 inhibitörleriyle tamoksifenin farmakokinetik etkileşiminde, tamoksifenin en etkili formlarından biri olan endoksifenin plazma düzeylerinde %65-75 azalma olduğu literatürdebildirilmiştir. Bazı SSRI antidepresanlarla birlikte kullanımında tamoksifenin etkisinde azalmaolduğu bazı çalışmalarda rapor edilmiştir. O nedenle, CYP2D6'nın güçlü inhibitörleriyle(fluoksetin dahil) birlikte kullanımından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

MSS'ni etkileyen ilaçlar: Fenitoin, karbamazepin, haloperidol, klozapin, diazepam, alprazolam, lityum, imipramin ve desipramin ile bazı vakalarda klinik toksisite belirtilerigözlenebilmektedir.

Proteine bağlanma: Fluoksetinin plazma proteinlerine güçlü bağlanması nedeniyle proteine güçlü bağlanan bir başka ilacı kullanan hastaya fluoksetin uygulanması her iki ilacın plazmakonsantrasyonlarında değişikliğe neden olabilir.

Oral antikoagülanlar: Fluoksetin oral antikoagülanlarla birlikte uygulandığında nadiren de olsa antikoagülan etkilerinde (laboratuvar değerleri ve/veya klinik bulgu ve semptomlar) belirli birkalıba uymayan ancak kanamada artışın da dahil olduğu değişiklikler gözlenmiştir. Varfarinkullanan hastalarda fluoksetin tedavisi başlatıldığında ya da durdurulduğunda koagülasyonyakından dikkatle izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Elektrokonvülzif tedavi (EKT): Fluoksetin kullanımı sırasında EKT uygulanan hastalarda nadiren de olsa nöbetlerde uzama bildirilmiştir. Bu nedenle dikkatli olunması önerilir.

QT aralığı uzaması: Fluoksetin ve QT aralığını uzatan diğer ilaçlar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik çalışmalar yapılmamıştır. Fluoksetinin ve diğer bu ilaçların aditif etkisi gözardı edilmemelidir. Bu nedenle fluoksetin, Sınıf IA ve III antiaritmikler, antipsikotikler (ör.fenotiyazin türevleri, pimozid, haloperidol), trisiklik antidepresanlar, bazı antimikrobiyalajanlar (örneğin sparfloksasin, moksifloksasin, eritromisin IV, pentamidin) antimalaryal tedaviözellikle halofantrin, belli antihistaminikler (astemizol, mizolastin) gibi QT aralığını uzatanilaçlarla birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Alkol: Klinik çalışmalarda fluoksetin kandaki alkol düzeylerini ya da alkolün etkilerini artırmamıştır. Ancak SSRI'larla birlikte alkol kullanımı önerilmez.

St. John's Wort bitkisi: Diğer SSRI'larda olduğu gibi fluoksetin ve bitkisel bir ürün olan St. John's Wort

(Hypericum perforatum)Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnız yetişkinler üzerinde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında gebe kalan ya da gebe kalmayı planlayan hastaların bu durumu hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Fluoksetinin bu grup hasta üzerindeki etkileri tam olarak bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / ve-veya / embriyonal/fetal gelişim/ve-veya/ doğum/ve-veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Ancak, fluoksetinin plasentayı geçtiği ve yeni doğanüzerinde advers etki olasılığı olduğundan fluoksetin gebelik döneminde, ancak potansiyelyararlar fetusun maruz kalabileceği potansiyel risklerden fazla olduğu sürece kullanılmalıdır.

Bazı epidemiyolojik çalışmalarda gebeliğin birinci trimesterinde fluoksetin kullanımının kardiyovasküler defekt riskini artırdığı belirtilmektedir. Mekanizma bilinmemektedir. Verilergebelik sırasında annenin fluoksetin maruziyeti sonrası, kardiyovasküler defekt oluşması riski2/100 iken, bu durum, genel popülasyonda yaklaşık 1/100'dür.

Epidemiyolojik veriler selektif SSRI grubu ilaçların, gebelerde, özellikle gebeliğin son evresinde kullanımında yeni doğanda potansiyel dirençli pulmoner hipertansiyon riskiniartırabilmektedir.

Gözlenen risk yaklaşık 1000 gebelik başına 5 vakadır. Genel popülasyonda 1000 gebelik başına 1-2 dirençli pulmoner hipertansiyon vakası oluşur.

Ayrıca, fluoksetin gebelik sırasında kullanılmasına karşın, özellikle gebeliğin son evresinde ya da doğum başlamadan hemen önce kullanımında bebeklerde iritabilite, tremor, hipotoni,sürekli ağlama, emmekte veya uyumada zorluk gibi bazı etkiler görüldüğünden dikkatedilmelidir. Bu belirtiler ya serotonerjik etkileri ya da yoksunluk sendromunu işaret eder.Oluşma zamanı ve bu belirtilerin süresi fluoksetinin (4-6 gün) ve etkin metaboliti olannorfluoksetinin (4-16 gün) uzun yarı ömrü ile ilişkili olabilir.

Laktasyon dönemi

Fluoksetin ve metaboliti olan norfluoksetin anne sütüne geçer. Tedavi sırasında emzirilen bebeklerde yan etki bildirilmiştir. Eğer fluoksetin tedavisi gerekli görülüyorsa, emzirmeninkesilmesi düşünülmelidir, ancak emzirmeye devam edilecekse fluoksetinin en düşük etkilidozu kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan verileri fluoksetinin sperm kalitesini etkileyebildiğini göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). Bazı SSRI'larla ilgili insan vaka raporları sperm kalitesi üzerine olan etkinin geri dönüşümlüolduğunu göstermiştir.

İnsan fertilitesi üzerine etkisi şu ana kadar gözlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FLOMEK'in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur ya da önemsizdir. Sağlıklı gönüllülerde fluoksetinin psikomotor performansı etkilemediği gösterilmiş olsa da, her türlüpsikoaktif ilacın karar verme kabiliyetini ya da el becerilerini etkileyebileceği unutulmamalıdır.Hastalar performanslarının etkilenmediğinden emin olana kadar araç ya da tehlikeli makinekullanımından kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Fluoksetinle tedavi edilen hastalarda en sık rapor edilen advers reaksiyonlar baş ağrısı, bulantı, insomnia, yorgunluk ve diyaredir. İstenmeyen etkilerin yoğunluğu ve sıklığı tedavisürdürüldüğünde azalabilir ve genellikle tedavinin kesilmesine yol açmaz.

Aşağıda belirtilen sıklıklar yetişkinlerdeki (n=9297) klinik araştırmalardan ve spontan bildirimlerden elde edilmiştir.

İstenmeyen etkiler, aşağıda MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktoid reaksiyon, serum hastalığı

Endokrin hastalıkları

Seyrek: Uygun olmayan antidiüretik hormon salgılanması

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah azalması¹

Seyrek: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: İnsomnia²

Yaygın:

Yaygın olmayan: Seyrek:

Anksiyete, sinirlilik, rahatsızlık, gerginlik, anormal rüyalar⁴, libido azalması³, uyku bozuklukları

Depersonalizasyon, keyifli hal, öforik hal, anormal düşünceler, anormal

orgazm⁵, bruksizm, intihar düşünce ve davranışları⁶

Hipomani, mani, halüsinasyonlar, ajitasyon, panik ataklar, konfüzyon

disfemi

Çok yaygın: Yaygın:

Yaygın olmayan: Seyrek:

Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağrısı

Dikkat bozukluğu, sersemlik hali, tat almada bozukluk, yorgunluk, uyku hali⁷, tremor

Diskinezi, ataksi, denge bozukluğu, miyoklonus, psikomotor

hiperaktivite, hafıza bozukluğu

Konvülziyon, akatizi, bukkoglossal sendrom, serotonin sendromu

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Yaygın olmayan: Midriyazis

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyonlar ¹

Torsade de Pointes'i de içeren ventriküler aritmi, elektrokardiyogramda uzamış QT

Seyrek:

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Yüzde kızarma⁸

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Seyrek: Vaskülit, vazodilatasyon

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Esneme

Yaygın olmayan: Dispne, epistaksis

Seyrek: Farenjit, pulmoner olaylar (çeşitli histopatoloji ve/veya fibrozisin

enflamatuvar prosesleri) ⁹

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, bulantı

Yaygın: Kusma, dispepsi, ağız kuruluğu

Yaygın olmayan: Disfaji, gastrointestinal kanama¹

Seyrek: Özofagus ağrısı

Hepatobiliyer hastalıklar:

Seyrek: İdiyosenkratik hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü², ürtiker, pruritis, hiperhidroz

Yaygın olmayan: Alopesi, berelenme eğiliminde artış, soğuk terleme

Seyrek: Anjiyoödem, ekimoz, ışığa duyarlılık reaksiyonu, purpura, eritema

multiforme³

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji

Yaygın olmayan: Kas seğirmesi

Seyrek: Miyalji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Sık idrara çıkmak13

Yaygın olmayan: Disüri

Seyrek: İdrar retansiyonu, işeme bozukluğu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Jinekolojik kanamalar¹⁴, erektil disfonksiyon, ejakülasyon bozukluğu¹⁵

Yaygın olmayan: Seksüel disfonksiyon

Seyrek: Galaktore, hiperprolaktinemi, priapizm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk¹⁶

Yaygın: Çok gergin hissetme, üşüme

Yaygın olmayan: Halsizlik, anormal hissetme, soğuk hissetme, sıcak hissetme

Seyrek: Mukozal kanama

Araştırmalar

Yaygın: Kilo azalması

Yaygın olmayan: Anormal karaciğer fonksiyon testleri

¹ Anoreksiyi içerir.

² Sabah erken uyanma, uykuya dalmada ve uykuyu sürdürmede güçlüğü içerir.

³ Libido kaybını içerir.

⁴ Kabus görmeyi içerir.

⁵ Anorgazmiyi içerir.

⁶ İntiharı, intihara eğilimli depresyonu, kasıtlı olarak kendine zarar verme, düşüncesini, intihar davranışını, intihar düşüncesini, intihar girişimini, sağlıksız düşünceleri içerir. Busemptomlar altta yatan hastalıkla ilgili olabilir.

⁷ Hipersomni ve sedasyonu içerir.

⁸ Sıcak basmasını içerir.

⁹ Atelektaziyi, interstisyel akciğer hastalığını, pnömoniyi içerir.

¹⁰ En sık görülenler: diş eti kanaması, hematemez, hematokezi, rektal hemoraji, hemorajik diyare, melena ve gastrik ülserhemoraji

¹¹ Eritem, soyulan döküntü, sıcak döküntüsü, eritematoz döküntü, folliküler döküntü,jeneralize döküntü, maküler döküntü, maküler-papüler döküntü, morbilliform döküntü,papüler döküntü, pruritik döküntü, vesiküler döküntü, umblikal eritem döküntüyü içerir.

¹² Stevens-Johnson sendromu veya toksik epidermal nekrolizi (Lyell Sendromu)kötüleştirebilir.

¹³ Pollakiüriyi içerir.

¹⁴ Serviks hemoraji, uterin disfonksiyonu, uterin kanaması, genital hemoraji, menometroraji,menoraji, metroraji, polimenoraji, postmenopozal hemoraji, uterin hemoraji, vajinalhemorajiyi içerir.

¹⁵ Ejakülasyon başarısızlığı, ejakülasyon disfonksiyonu, prematür ejakülasyon, gecikmişejakülasyon, retrograd ejakülasyonu içerir.

¹⁶ Asteniyi içerir.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

İntihar düşüncesi ve intihar davranışı ya da klinik kötüleşme:

İntihar düşüncesi ve intihar davranışı vakaları fluoksetinle tedavi sırasında veya tedavinin kesilmesinden hemen sonra rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Kemik kırıkları:

SSRI ve trisiklik antidepresanları kullanan daha çok 50 yaş ve üzeri hastalarda yapılan epidemiyolojik çalışmalarda kemik kırıklarında artma riski gösterilmiştir. Riske yolaçan mekanizma bilinmemektedir.

Fluoksetin tedavisi kesildiğinde görülen yoksunluk semptomları:

Fluoksetinin kesilmesi genellikle yoksunluk semptomlarına neden olur. Sersemlik hali, duyusal rahatsızlıklar(parestezi dahil), uyku bozuklukları (insomnia ve yoğun rüyalar dahil), asteni, ajitasyon ya daanksiyete, bulantı ve/veya kusma, titreme ve baş ağrısı en yaygın bildirilen olaylardır. Busemptomlar genellikle hafif ila orta şiddettedir ve kendiliğinden iyileşir, ancak bazı hastalardaşiddetli ve/veya uzun süreli olabilir (bkz. bölüm 4.4). Bunun için FLOMEK tedavisininsürdürülmesinin gerekmediği durumlarda doz kademeli olarak azaltılarak tedavi kesilmelidir(bkz. bölüm 4.2 ve 4.4). ³

Pediyatrikpopülasyon

(bkz. bölüm 4.4 ve 5.1):

Özellikle ya da farklı sıklıklarla bu popülasyonda advers reaksiyonlar gözlenmekte olup bunların ayrıntıları aşağıda verilmiştir. Bu olaylardaki sıklıklar pediyatrik klinik araştırmalarsırasındaki ilaç maruziyetine dayalıdır (n=610).

Plaseboyla karşılaştırmalı olarak antidepresanlarla tedavi olan çocuklar ve ergenlerde yapılan pediyatrik klinik çalışmalarda intiharla ilişkili davranışlar (intihara teşebbüs ve intihardüşüncesi),saldırgan tutum ve davranışlar (öfke, iritabilite, agresyon, ajitasyon, aktivasyonsendromu), mani ve hipomaniyi içeren manik reaksiyonlar (bu hastalarda öncesinde benzerivakalar bildirilmemiştir) ve epistaksis yaygın olarak bildirilmiş ve daha sık gözlenmiştir.

Klinik kullanım sonucu izole vakalarda büyüme geriliği de rapor edilmiştir (Ayrıca bkz. Bölüm 5.1).

Pediyatrik klinik çalışmalarda fluoksetin tedavisi alkalen fosfataz düzeylerindeki azalma ile ilişkili bulunmuştur.

Pediyatrik klinik kullanım sonucu rapor edilen izole advers olaylar potansiyel olarak cinsel olgunlaşmada gecikme ya da cinsel işlev bozukluğunu işaret etmektedir (bkz. bölüm 5.3).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;posta:[email protected]. Doz aımı ve tedavisi

Semptomlar

Fluoksetin tek başına aşırı dozda kullanıldığında genellikle hafif yan etkiler gözlenir. Doz aşımı semptomları arasında bulantı, kusma, nöbetler, asemptomatik aritmilerden (nodal ritim veventriküler aritmiler dahil) veya QTc uzamasının göstergesi olan EKG değişikliklerinden kalpdurmasına kadar olan (çok nadir Torsade de Pointes vakaları dahil) kardiyovasküler fonksiyonbozuklukları, pulmoner bozukluklar ve eksitasyondan komaya kadar MSS durum değişiklikleribulunmaktadır. Tek başına fluoksetin doz aşımından kaynaklandığı bildirilen ölümlerin sayısıson derece düşüktür.

Tedavisi

Genel semptomatik ve destekleyici tedavi ile birlikte kardiyak ve vital bulguların izlenmesi önerilir. Bilinen spesifik bir antidot bulunmamaktadır.

Zorlu diürez, diyaliz, hemoperfüzyon ve değişim transfüzyonun yararlı olma olasılıkları düşüktür. Aktif kömür, sorbitol ile birlikte kullanılabilir ve kusturma ya da lavaj kadar ya daonlardan daha etkili olabilir. Doz aşımının tedavisinde, hastanın birden fazla ilaç almış olmaolasılığı unutulmamalıdır. Aşırı miktarda trisiklik antidepresan almış olan ve aynı zamandafluoksetin kullanan ya da kısa süre önce fluoksetin kullanmış olan hastaların uzun süreyakından tıbbi gözetim altında bulundurulması gerekebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif serotonin geri alım inhibitörleri ATC kodu: N06A B03

Etki Mekanizması:

Fluoksetin bir selektif serotonin geri alım inhibitörüdür ve etki mekanizması muhtemelen bu özelliğinden kaynaklanmaktadır. Fluoksetin aı-, a2- ve B-adrenerjik, serotonerjik,dopaminerjik, histaminerjikı, muskarinik ve GABA reseptörlerine neredeyse hiç afinitegöstermez.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Majör depresyon:

Depresyonlu hastalarda plasebo ve aktif kontrollü çalışmalar yürütülmüştür. Hamilton Depresyon Oranı Skalası (HAM-D) ile ölçüldüğünde fluoksetinin plasebodanbelirgin ölçüde daha etkili olduğu görülmüştür. Bu çalışmalarda fluoksetin plaseboylakarşılaştırıldığında belirgin olarak daha yüksek oranda yanıt (HAM-D değerinde %50 azalmaile tanımlanan) ve remisyon sağlamıştır.

Doz-cevap:

Majör depresyon hastalarında sabit doz uygulanarak yapılan çalışmalarda önerilen dozdan fazla doz kullanıldığında etkililik bakımından avantaj sağlamaksızın düz bir doz-cevapeğrisi elde edilmiştir, ancak dozu artırmak bazı hastalara faydalı olabilir.

Obsesif-kompulsif bozukluk:

Kısa dönem çalışmalarda (24 haftanın altında) fluoksetin plasebodan anlamlı ölçüde daha fazla etkililik göstermiştir. Terapötik etkili doz günde 20mg'dır fakat daha yüksek dozlarda (günde 40-60 mg) yanıt oranında artış saptanmıştır. Uzundönem çalışmalarda (üç kısa dönem uzun faz çalışması ve relaps önlem çalışmasında) etkililikgörülmemiştir.

Bulimia nervoza:

Kısa dönem çalışmalarda (16 haftanın altında) bulimia nervoza için DSM-III-R (Mental Bozuklukların Diyagnostik ve İstatistiksel Kılavuzu) kriterine uygunayaktan tedavi gören hastalarda günde 60 mg uygulanan fluoksetin aşırı yeme ve kusmaaktivitelerini azaltmada plasebodan anlamlı derecede etkili bulunmuştur. Ancak uzun dönemetkililik çalışmalarında sonuç alınamamıştır.

Pre-menstrüel disforik bozukluk (PMDB):

Pre-Menstrüel Disforik Bozukluk (PMDB) diyagnostik kriteri DMS-IV'e uygun hastalarda iki plasebo kontrollü karşılaştırma çalışmasıdüzenlenmiştir. Çalışmaya başkalarıyla iletişim kurma yetersizliği olan ve sosyal veya çalışmahayatında sorun yaşatan şiddette semptomları olan hastalar dahil edilmiştir. Oral kontraseptifkullanan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. 6 siklus süren günde 20 mg doz uygulanan ilkçalışmada birincil etkililik parametrelerinde (iritabilite, anksiyete ve disfori) düzelmesağlanmıştır. İkinci çalışmada periyodik 3 siklus için luteal dozda (14 gün boyunca günde 20mg) birincil etkinlik parametrelerinde düzelme görülmüştür (Ciddi Problemler Günlük Kaydıskoru). Ancak bu çalışmalardan tedavinin etkililik ve süresi üzerine bir sonuca varılamayabilir.

Pediyatrik Popülasyon:

Majör depresyon vakaları:

Çocuklar ve ergenlerde (8 yaş ve üzeri) yapılan klinik çalışmalar plaseboyla paralel gerçekleştirilmiştir. Fluoksetin, 20 mg dozda, 2 kısa süreli pivotal çalışmada

plasebodan anlamlı olarak daha etkili olduğu Revize Edilmiş Çocukluk Depresyon Değerlendirme Ölçeği (Childhood Depression Rating Scale - Revised /CDRS-R)) toplamskoru ve Klinik Global Gelişmenin İzlenimi (Clinical Global Impression of Improvement(CGI-I) skorlarındaki azalma ile ölçülerek gösterilmiştir. Her iki çalışmada çocukpsikiyatristlerinin üç değişik değerlendirmesiyle orta ile ağır depresif bozukluğu (DSM-IIIveya DSM-IV) olan hastalar kriterleri karşılamaktadır. Fluoksetin çalışmalarında etkililikseçici hasta popülasyonunun (3-5 haftalık süre içinde spontan olarak iyileşen veya depresyonuönemli ölçüde ilgilenilmesine karşın devam eden) ilavesine bağlı olabilir. 9 haftadan sonrakigüvenlilik ve etkililiğe ait sınırlı veri bulunmaktadır. Genelde, fluoksetinin etkililiği azdır.Cevap oranları (primer sonlanım noktası, CDRS-R skorlarında %30 azalma olarak tanımlanır)2 pivotal çalışmanın (%58 fluoksetine karşı %32 plasebo, p=0.013 ve %65 fluoksetine karşı%54 plasebo, p=0.093) birisinde istatistiksel olarak farklılık göstermiştir. Bu iki çalışmada,başlangıçtan sonlanım noktasına kadar olan CDRS-R'deki ortalama mutlak değişikliklerfluoksetin için 20 iken plasebo için 11 (p=0.002) ve fluoksetin için 22 iken plasebo için 15(p<0.001) olmuştur.

Büyüme üzerine etkisi, (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8):

Bir klinik çalışmada 19 hafta boyunca flouksetin'le tedavi olan pediyatrik hastaların boy ölçülerinde plasebo ile tedavi olan hastalara oranla ortalama 1.1 cm kısalma (p=0.004) ve vücutağırlığında 1.1 kg azalma (p=0.008) saptanmıştır.

Retrospektif eşleştirilmiş kontrollü gözlemsel bir çalışmada ortalama olarak 1.8 yıllık fluoksetine maruz kalma sonucu, fluoksetin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda boydabeklenen büyümede, eşleşmiş ve tedavi edilmemiş kontrollerle (0.0 cm, p=0,9673)kıyaslandığında hiçbir fark bulunmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Fluoksetin oral uygulamadan sonra gastrointestinal sistemden yüksek oranda emilir. Biyoyararlanımı gıdalardan etkilenmez.

Dağılım:

Fluoksetin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık %95) ve yaygın dağılım gösterir (Dağılım Hacmi: 20-40 L/kg). Birkaç haftalık tedaviden sonra kararlı durumplazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Uzun süreli tedavideki kararlı durum konsantrasyonları

4- 5 haftalık tedavideki konsantrasyonlara yakındır.

Biyotransformasyon:

Fluoksetin karaciğerde ilk geçiş etkisi dolayısıyla doğrusal olmayan bir farmakokinetik profile sahiptir. Doruk plazma konsantrasyonlarına genellikle 6-8 saatiçerisinde ulaşılır. Fluoksetin polimorfik CYP2D6 enzimleri tarafından yüksek orandametabolize olur. Fluoksetin başlıca karaciğerde metabolize olarak demetilasyonla aktifmetaboliti olan norfluoksetine (desmetilfluoksetine) dönüşür.

Eliminasyon:

Fluoksetinin eliminasyon yarılanma ömrü 4-6 gün ve norfluoksetinin eliminasyon yarılanma ömrü 4-16 gündür. Bu uzun yarılanma ömrü tedavi kesildikten sonra da

5- 6 hafta etkinin devam etmesini sağlar. Başlıca (yaklaşık %60) böbreklerle atılır. Fluoksetin anne sütüne geçer.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetersizliği:

Hafif, orta ve ağır (anüri) böbrek yetmezliği olan hastalarda tek doz fluoksetin uygulandığında, kinetik parametreler sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığındadeğişmemiştir. Ancak tekrarlanan uygulamalarda, kararlı durum plazma konsantrasyonlarındaartış görülebilir.

Karaciğer yetersizliği:

Karaciğer yetmezliği durumlarında (alkolik siroz), fluoksetin ve norfluoksetin yarılanma ömürleri sırasıyla 7 ve 12 güne uzamıştır. Dozun ya da doz sıklığınınazaltılması düşünülmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklardaki ortalama fluoksetin konsantrasyonu ergenlerde görülenlere göre yaklaşık iki katı, ortalama norfluoksetin konsantrasyonu ise 1.5 katı yüksektir.Kararlı plazma konsantrasyonları vücut ağırlığına bağlıdır ve daha düşük ağırlıklı çocuklardadaha yüksektir (bkz. bölüm 4.2). Yetişkinlerde olduğu gibi, çoklu oral doz uygulamasınıtakiben fluoksetin ve nurfluoksetin geniş ölçüde birikmiştir; kararlı durum konsantrasyonları,günlük doz uygulamasının 3 ila 4 haftası içinde elde edilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:Farmakokinetik/farmakodinamik özellikler

Veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İn vitro

ya da hayvan çalışmalarında karsinojenite ya da mutajeniteye neden olduğuna dair bir kanıt bulunamamıştır.

Yetişkin hayvan çalışmaları:

2-jenerasyonlu sıçan üreme çalışmasında, fluoksetin sıçanların çiftleşme veya fertilitesinde hiçbir advers etki oluşturmamıştır, teratojenik değildir ve büyüme, gelişim veya yavru üremeparametreleri üzerinde bir etkisi olmamıştır. Diyetle verilen doz konsantrasyonları yaklaşıkolarak 1.5, 3.9 ve 9.7 mg fluoksetin/kg vücut ağırlığına eşdeğerdir. Diyetlerinde üç ay boyuncagünlük yaklaşık olarak 31mg/kg'a eşdeğer dozda fluoksetinle tedavi edilen erkek farelerde,testis ağırlığında düşüş ve hipospermatogenez tespit edilmiştir. Ancak bu doz seviyelerimaksimum tolere edilen dozu (MTD) aştığı için anlamlı toksisite belirtileri gözlenmiştir.

Juvenil hayvan çalışmaları:

Sıçanlarda yapılan bir juvenil toksikoloji çalışmasında postnatal 21 ila 90. günlerde uygulanan 30 mg/kg/gün fluoksetin hidroklorür geri dönüşsüz testiküler dejenerasyon ve nekroz,epididimal epitelyal vakuolasyon, dişi üreme sisteminde immatürite, inaktivite vedoğurganlıkta azalmayla sonuçlanmıştır. Erkeklerde (10 ve 30 mg/kg/gün) ve dişilerde (30mg/kg/gün) cinsel olgunlaşmada gecikmeler ortaya çıkmıştır. Bu bulguların insanlardakianlamı bilinmemektedir. 30 mg/kg uygulanan sıçanlarda kontrollerle karşılaştırıldığında femurboyunun azaldığı görülmüş, iskelet kası dejenerasyonu, nekrozu ve rejenerasyonu saptanmıştır.10 mg/kg/gün ile hayvanlarda ulaşılan plazma düzeyleri, pediyatrik hastalarda genelliklegözlemlenen düzeylerin yaklaşık olarak 0.8 ila 8.8 katı (fluoksetin) ve 3.6 ila 23.2 katı

(norfluoksetin) olmuştur. 3 mg/kg/gün ile hayvanlarda ulaşılan plazma düzeyleri, pediyatrik hastalarda genellikle ulaşılan düzeylerin yaklaşık olarak 0.04 ila 0.5 katı (fluoksetin) ve 0.3 ila2.1 katı (norfluoksetin) olmuştur.

Juvenil farelerde yapılan bir çalışma serotonin taşıyıcısı inhibisyonunun kemik oluşumundaki ilerlemeyi önlediğini ortaya koymuştur. Bu bulgu klinik bulgularla destekleniyor gibigörünmektedir. Bu etkinin geri dönüşlü olduğu belirlenmemiştir.

Juvenil farelerle yapılan başka bir çalışma (postnatal 4 ila 21. günlerde tedavi edilmiştir), serotonin taşıyıcısı inhibisyonunun faredeki davranış üzerinde uzun süreli etkisinin olduğunuortaya koymuştur. Bu bulgunun klinik anlamı belirlenmemiştir.

Maslak/Sarıyer/İstanbul

0212 366 84 00

0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

233/71

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.08.2011 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ