Heberprot-p 75 Mcg Enjeksiyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri gerekmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIHEBERPROT-P 75gg enjeksiyon için liyofilize toz içeren flakon Steril, Apirojen 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Rekombinant İnsan Epidermal Büyüme Faktörü (rhEGF)...............75 gg Yardımcı maddeler:Disodyum hidrojen fosfat 0,454 mg Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat 1,061 mg Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMEnjeksiyon için liyofilize toz içeren flakon4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarHeberprot-P, gangrensiz, osteomiyeliti ve enfeksiyonu tedavi olmuş açık diyabetik ayak ülserleri (standart kullanımı 8 hafta olmakla birlikte maksimum 12 haftayı geçmez) bulunanhastalarının tedavisinde endikedir. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:HEBERPROT-P 5 mL enjeksiyonluk su içinde seyreltilmiş halde 75 |ig oranında haftada 3 kere, perilezyonal ve intralezyonal enjeksiyon şeklinde uygulanmalıdır. Uygulamalar tamlezyon granülasyonu elde edilinceye, greft ile lezyon kapanana veya 8 haftalık tedavi süresidoluncaya dek devam etmelidir. Tedavi süresi maksimum 12 haftadır. Başarılı granülasyondokusu elde edilip lezyon tamamen kapanınca veya lezyonel alan 1 cm 'nin altına indiğindetedavi kesilir. HEBERPROT-P diyabetik ayak ülserinde daima standart bakımla birlikte uygulanmalıdır. Lezyonlar uygun bir şekilde debridmana tabi tutulmalı, basınçlı bölgeler basınçtan Sayfa 1 / 20kurtarılmalı ve düzenli bir tedavi uygulanmalıdır. HEBERPROT-P kullanmaya başlanmadan evvel varsa enfeksiyonun uygun bir biçimde tedavi edilmesi gerekmektedir. Malign olmaşüphesi bulunan lezyonlarda, HEBERPROT-P kullanmaya başlanmadan önce neoplazivarlığını dışlamak amacıyla biyopsi yapılması gerekmektedir.
HEBERPROT-P, lezyonların öncelikle en temiz bölgelerine enjekte edilmelidir. Enfeksiyonun bir yerden ötekine bulaşmasını engellemek için farklı ponksiyon bölgelerindeiğne uçlarının değiştirilmesi gerekir. Ardından ortamın nemli ve temiz tutulması amacıylalezyon salin ile nemlendirilmiş uygun pansuman materyali ile örtülmelidir. Tedavinin uygulanması sırasında, enjeksiyonlar ülserlerin kenarına doğru 26Gx^” iğne uçlarıyla yapılmalıdır. Derin lezyon varlığında diplere doğru 24Gx1^” iğne uçlarıylauygulanmalıdır. 3 haftalık kesintisiz tedavinin ardından, ülser yatağında yararlı granülasyon dokusu oluşumu meydana gelmediği takdirde, tedaviyi tekrar değerlendirmek ve osteomiyelit, lokalenfeksiyonlar ile metabolik dengesizlik gibi iyileşmeyi geciktirebilecek diğer faktörleridikkate almak gereklidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:Böbrek yetmezliği öyküsü olan ve kreatinin seviyeleri 200 mikrom ol/L'in üzerinde olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Her vakada risk/fayda dengesi gözetilmelidir. Gerektiğindedoz 25pg'a kadar düşürülebilir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımına dair yeterli veri bulunmamaktadır. Her vakada risk/fayda dengesi gözetilmelidir. Pediyatrik popülasyon:HEBERPROT-P'nin pediyatrik hastalarda kullanımına dair yeterli veri bulunmamaktadır. Her vakada risk/fayda dengesi gözetilmelidir. Geriyatrik popülasyon:HEBERPROT-P'nin geriyatrik hastalardaki kullanım şekli ve dozu erişkinler ile benzerdir. Sayfa 2 / 204.3. KontrendikasyonlarHEBERPROT-P, • Etkin madde ya da yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılığıolanlarda, • Son iki ay içinde akut kalp krizi, şiddetli göğüs ağrısı, akut inme ya da geçici iskemikatak ya da tromboembolik olaylar gibi akut kardiyovasküler rahatsızlığı olanhastalarda • Ciddi konjestif kalp yetmezliği (NYHA III ve IV), ciddi atriyoventriküler blok (evreIII) ve ritmin kontrol altına alınamadığı atriyal fibrilasyonlu hastalarda • Malign hastalık şüphesi ya da malign hastalık öyküsü olan hastalarda • Diyabetik koma halindeki ya da diyabetik ketoasidozlu hastalarda • İmmünsupresan veya immünstimülan tedavi alan hastalarda • Gebelerde ve immün sistemi baskılanmış hastalardakontrendikedir. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriTedavi, özellikle diyabetik ayak tedavisinde yeterince deneyimi olan uzman personel tarafından gerçekleştirilmelidir. HEBERPROT-P, biyolojik bir ürün olduğu için uygulamasırasında dikkatli olunmalı ve beklenmedik advers olaylara karşı gerekli tedbirler alınmalıdır. Hastada HEBERPROT-P tedavisine başlanmadan önce, varsa enfekte lezyon, osteomiyelit, periferik arteriopati veya periferik nöropati hastalıkları tedavi edilmelidir. İskemik kardiyopati ve renal yetmezlik (kreatinin seviyesi > 200 mikromol/L) öyküsü olan hastalarda HEBERPROT-P tedavisi süresince dikkatli olunmalıdır. Kalp krizi, inme ya da geçici iskemik atak ya da tromboembolizm gibi akut kardiyovasküler rahatsızlık öyküsü olan, kapakçıklarla ilgili klinik açıdan önemli hastalığı olan (meselakalsifiye aort kapağı), ciddi yüksek tansiyonu olan ve venöz tromboz öyküsü olan hastalardadikkatli kullanılmalıdır. HEBERPROT-P, erken dönem deri kanserlerinin hızla büyümesine neden olabileceği ve bu tür kanserlerin kontrolünü zorlaştırabileceği için uygulanmadan önce deri kanseri bulgusununolmadığını doğrulamak üzere hasta muayene edilmelidir. HEBERPROT-P, kronik ülserler üzerinde gelişebilecek sküamöz hücreli karsinomların ilerlemesini kolaylaştırabilir. Lezyonda enfeksiyon varsa HEBERPROT-P tedavisine başlanmadan enfeksiyonun uygun bir biçimde tedavi edilmesi gerekmektedir. Sulandırılan HEBERPROT-P çözeltilerihazırlandıktan hemen sonra uygulanmalıdır. Bu tıbbi ürün, her ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. Sayfa 3 / 204.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriHEBERPROT-P'nin diğer topikal ilaçlar ile etkileşim gösterip göstermediği bilinmediğinden diğer topikal ürünlerle birlikte kullanılması önerilmez. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)HEBERPROT-P kullanımının insanlarda gebelik, hayvanlarda ve insanlarda fertilite ve üreme performansı üzerine etkisine ilişkin herhangi bir veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlarda HEBERPROT-P tedavisine başlanmadan önce hastanıngebe olmadığı teşhis edilmeli ve tedavi başlangıcından sonraki 3 aylık periyot içerisinde etkilidoğum kontrolü metotları ile korunması sağlanmalıdır. Gebelik dönemiHEBERPROT-P'nin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim/ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. HEBERPROT-P gebelerde kontrendikedir, gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiRekombinant insan epidermal büyüme faktörünün süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle HEBERPROT-P'nin emziren kadınlarda kullanımı önerilmez. Üreme yeteneği (fertilite)Üreme yeteneğini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerAraç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etki bildirilmemiştir. 4.8 İstenmeyen etkilerHEBERPROT-P ile yapılan klinik çalışmalara 396 hasta dahil edilmiştir. En sık bildirilen yan etkiler enjeksiyon yerinde ağrı ve yanma hissi, titreme, lokal enfeksiyon, üşüme hissi veateştir.
Sayfa 4 / 20
Aşağıdaki tablo HEBERPROT-P ile yapılan klinik araştırmalardan elde edilen kümülatif advers reaksiyonları göstermektedir. Standart sıklık kategorileri kullanılmıştır: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ve <1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ve <1/100), seyrek (> 1/10000 ve <1/1000), çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).
Sayfa 5 / 20
Sayfa 6 / 20
Sayfa 7 / 20
Sayfa 8 / 20
Sayfa 9 / 20
1851 hasta ile yapılan HEBERPROT-P pazarlama sonrası çalışmada ise 873 hasta advers reaksiyon bildirimi yapmıştır. Bu çalışmada en sık bildirilen advers reaksiyonlar enjeksiyonyerinde ağrı (% 21.7), titreme (19.8), enjeksiyon yerinde yanma (% 16), lokalenfeksiyon(%3.8), üşüme hissi (%9.2) ve ateştir (% 2.3). Bu çalışmada bildirilen tüm adversolaylar aşağıdaki tabloda özetlenmiştir: Sayfa 10 / 20
Sayfa 11 / 20
Sayfa 12 / 20
Sayfa 13 / 20
15 ülkeden 45.525 hastanın kullanım raporunda, ürünle ilgili olduğu bildirilen, ancak ölüme yol açmayan iki ciddi advers olaydan biri anafilaktik reaksiyondur (%0.002), diğeri dedispnedir ve toraks kası kasılmıştır (%0.002). Bunların dışındaki advers olaylar hafiftir. Ensık karşılaşılan advers olaylar: uygulama bölgesinde ağrı (%0.4) ve yanma hissi (%0.2),tremor (%0.2), titremedir (%0.3). Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar.Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir süpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir ([email protected];4.9 Doz aşımıHEBERPROT-P sadece DOKTOR ÖNERİSİYLE kullanım içindir. Herhangi bir doz aşımı vakası bildirilmemiştir ve ilacın antidotu bilinmemektedir. HEBERPROT-P ürününün lokal olarak uygulanması ile ileri evre lezyonu olan diyabetikhastalarda dolaşım sorunu olabileceğinden sistemik etkilerin ortaya çıkma ihtimali düşüktür. 5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grubu: Yara ve ülserlerin tedavisinde kullanılan ilaçlar ATC Sınıflaması: D03AX Sayfa 14 / 20Genel özellikler: Epidermal Büyüme Faktörünün (EGF) etkisi onarım sürecinde kapsamlı bir biçimde çalışılmıştır. EGF 53 amino asitten oluşmuş, tek bir protein molekülü olup, moleküler ağırlığı6,045 Daltondur ve izoelektrik noktası 4,6'dır. Fibroblastların ve epitel hücrelerininçoğalmasını uyarmaktadır. Ektodermik ve mezodermik kökenli hücreler, kan damarlarınındüz kas hücreleri, fibroblastlar ve keratin hücreleri gibi hücreler üzerinde in vivoolarak güçlümitojenik etkinliğe sahiptir.EGF'ye atfedilen ilk biyolojik etkiler, parenteral yolla yeni-doğmuş farelere uygulandığında göz kapaklarının erkenden açılması ve dişlerinin erkenden çıkmasıdır. Daha sonra Cohen veCarpenter tarafından insan idrarında izole edilmiştir ve saptandıktan sonra insanorganizmasının çeşitli sıvılarında da (serum, tükürük, gastro duodenal sıvı, kolostrum,amniyotik ve seminal sıvı) varlığı bildirilmiştir. Bu molekül çeşitli hücre tiplerinin büyümesini, farklılaşmasını ve metabolizmasını düzenlemektedir. Fibroblastların göçünü ve çoğalmasını stimüle ederek kollajen sentezi vebirikimini sağlamaktadır. Aynı zamanda endotelyal ve epitelyal hücrelerin de kemoatraktanıve mitojenleridir. Etki mekanizması: rhEGF etkisini, hedef hücrelerin hücre zarında yerleşik olan spesifik reseptörlere bağlanarak göstermektedir. Reseptör, tirozin kinaz aktiviteli bir glikoproteindir. Bu reseptörlerin varlığıhematopoietik hücreler haricinde, göreceli miktarlarda çeşitli insan hücrelerinde bildirilmiştir. Topikal uygulamanın veya EGF'nin derialtı enjeksiyonunun keratin hücrelerinin ve fibroblastların çoğalmasını artırdığı ve korneal stratumu kalınlaştırdığı kanıtlanmıştır.EGF'nin mitojenik etkisi damarlardaki düz kas hücreleri, fibroblastlar ve keratin hücrelerigibi hücreler için tanımlanmıştır. Parenteral yolla uygulanan EGF için yapılan deneysel farmakodinami çalışmaları koruyucu ve trofik rolünü ortaya koymuştur. Nöroprotektif Etki:Siyatik sinirde koksofemoral bölge seviyesinde, tam transvers aksotomiye maruz kalan sıçanlarda, perilezyonal EGF enjeksiyonuyla nöron koruyucu etki gösterilmiştir; sinir vehücreleri tarafından miyelin sentezi ve aksonların morfofonksiyonel rejenerasyon yanıtınınuyarılmasıyla bu etki gözlemlenmiştir. İki bağımsız çalışmada, EGF tedavisinin şunlarısağladığı gösterilmiştir: a) 20 günlük tedavi ile, travma ortaya çıktıktan 60 gün sonra sinir motor iletiminin yenidenkazanılması; b) aksonların ve miyelinin onarılması ve intra-aksonal dejenerasyonu akla getirendeğişikliklerin önlenmesi veya azaltılması; c) ekstremitenin yumuşak dokusunda (deri ve eklentileri) ayak ülseri ve parmak nekrozu gibitrofik değişikliklerin ortaya çıkışının önlenmesi veya gecikmesi. Multiorganoprotektif Etki:Kemirgenlerde yapılan iki çalışmada, yaklaşık %8-9 oranında hipodermik yanık vakasında ve tioasetamid ile indüklenen çoklu organ hasarında, öldürücülüğün ve gastrointestinal ve renalhasar boyutunun 30 gg/kg dozda intraperitoneal rhEGF uygulanan hayvanlarda kontrol Sayfa 15 / 20grubuna nazaran azaldığı gözlemlenmiştir. Öte yandan peritoneal yolla 500 ve 750 gg/kg test dozlarında uygulanan rhEGF'nin hepatik hasar ve böbrekte iskemi/reperfüzyon modellerindedoza bağlı olarak koruma sağladığı gösterilmiştir. Oksidatif stres belirteçlerindenmalonildialdehit (MDA), tedavi edilen gruplarda anlamlı ölçüde daha yavaştır. HEBERPROT-P ile tedavi edilen hastaların granülasyon dokularının biyopsilerinde iskemik vakaların mikrodolaşımında neoanjiogenez ve nöropatiklerde proliferatif reaksiyonlargözlenmiştir. Klinik araştırmalar: ilk pilot çalışmada, çoğu iskemik durumdaki 21 ila 78 cm arasında ve Wagner sınıflamasına göre Evre 3 ila 4 diyabetik ayak ülseri olan 14 hastaya, başka herhangi bir terapötik alternatifolmadan lezyon içi yolla haftada 3 sefer 25 gg HEBERPROT-P uygulanmıştır. Granülasyondokusunun oluşumu sağlanıncaya dek veya maksimum 20 uygulama tatbik edilmiştir. Toplamyanıt doku granülasyonu ile alakalı olarak ortalama 33 günde 7 hastada (%50) alınmıştır(ülser yüzeyinin >%75'i granülasyon dokusu ile kaplanmıştır). Bunlarda lezyon tam olarakkapanmış (ortalama 57 günde) ve ampütasyon önlenmiştir. Nüks sadece bir hastada, bir yılsonra ortaya çıkmıştır. Ürün güvenilir sonuç vermiştir ve bildirilen ana advers olay enjeksiyonyerindeki ağrıdır. Bu pilot çalışmanın ardından, çift kör, çok merkezli bir çalışma yapılmış ve her uygulamada 25 gg ve 75 gg dozlar randomize edilmiştir. Haftada üç sefer uygulama granülasyon dokusutamamlanana kadar veya sekiz hafta doluncaya kadar devam etmiştir. Lezyonlu 41 hasta dahiledilmiştir. Lezyon büyüklüğü ortalama 20 cm dan fazladır. Evre 3 ve 4 Wagner sınıfındadırve %50'den fazlası iskemiktir. Tam bir granülasyon yanıtı 75 gg ve 25 gg doz alan gruplardasırasıyla 3,8 ve 4,9 haftalık tedaviyle hastaların %82,6 ve 61,1'inde elde edilmiştir. Tam birepitelizasyon, tedavinin başlamasından itibaren 20 haftada hastaların %56'sı ve %50'sindegözlemlenmiştir. Bir yıllık takipte, 75 gg grubundan bir hastada relaps gelişmiştir. Ürününileri evre diyabetik ayağı olanlarda ve kapsamlı ampütasyon riski altındakilerde faydalı birgranülasyon dokusu oluşumu, ikincil iyileşme sağlama ve ampütasyon riskini düşürme (%66oranında) açısından etkili ve güvenilir olduğu sonucuna varılabilir. En sık bildirilen yanetkiler arasında lokal enfeksiyon (%19.6), enjeksiyon yerinde yanma ve ağrı (%17.1), tremor(%14,6), titreme (%12,2) ve ateş (%9,8) yer almaktadır. iki gözlemsel prospektif ve longitudinal çalışma yapılmıştır. ilkinde HEBERPROT-P, evre 3 veya 4 Wagner ileri evre ve ortalama 20 cm2 üzerinde ülseri olan hastalara 25 veya 75 ggdozlarında, haftada üç kere verilmiştir. Tedavi maksimum 8 hafta boyunca veya tamgranülasyon elde edilene kadar devam etmiştir. Aşağıdaki sonuçlar bildirilmiştir: hastaların%83,9'u tam granülasyon yanıtı elde etmiştir. Değerlendirilenlerin %73'ünün lezyonu tamolarak 75 günde kapanmıştır ve %82,8'i ampüte edilmemiştir. En sık gözlenen yan etkiler,ağrı (%20,4), yanma (%10,8), ateş (%9,7), titreme (%7,5), tremor (%5,4), hipergranülasyon(%4,3), lokal enfeksiyon (%4,3) ve lenfanjittir (%2,2). ikinci çalışmada ürünle 75 gg dozda haftada üç kere, lezyon kapanana dek tedavi edilen 20 hasta yer almaktadır. Tam granülasyon yanıtı tüm vakalarda ortalama 23 günde kazanılmıştır.Lezyonun tam kapanması hastaların %80'inde ortalama 35 günde kazanılmıştır. Hastalardanhiçbiri ampüte edilmemiştir. Ürün iyi bir şekilde tolere edilmiştir. iki gönüllü, çalışmayıürünle alakasız sebeplerden ötürü bırakmıştır. En sık bildirilen yan etkiler: enjeksiyon yerindeyanma (%45,0), tremor (%40,0), titreme (%30,0), halsizlik (%25,0) ve lokal enfeksiyon(%10,0). Sayfa 16 / 20Son olarak, doğrulayıcı çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada 3 tedavi grubu karşılaştırılmıştır: HEBERPROT-P 75 gg, 25 gg veplasebo. İlaçlar ileri evre, Evre 3 ve 4 Wagner diyabetik ayak ülseri olan, yüzde 50'den fazlasıiskemik ve ilk lezyon alanı ortalama 20 cm2 üzerinde hastada uygulanmıştır.Tedavi haftada 3kere tam granülasyon elde edilene dek veya maksimum 8 hafta uygulanmıştır. HEBERPROT-P in iki doz seviyesinde uygulanması, plaseboya nazaran %30'un üzerinde avantajsağlamıştır. Hastaların lezyonlarının yüzde 50'den fazlası iki haftalık tedavi sonundagranülasyon dokusuyla kaplanmıştı. Sekiz haftada hastaların tam granülasyon yanıtı oranıplaseboya (%58) nazaran 75 gg (%87) grubunda anlamlı ölçüde daha yüksekti (güven aralığı%95, fark için %9,8; %47,1). Tedavi faydası nöro-enfeksiyöz orijin vakalarında iskemikbileşeni olanlara nazaran daha aşikardır. Tam yanıt zamanı EGF alan her iki grupta 3 haftadır.Plasebo grubunda ise 5 haftadır. Bu fark her iki doz seviyesi için istatistiksel anlamtaşımaktadır. On iki aya kadar uzanan takipte, lezyonun tam olarak kapandığı gözlemlenmiştirve ortalama 25,4 hafta 75 gg alan hastaların %77'sinde relaps olmamıştır. Plasebo alanlardaise ortalama 36,2 hafta tedavi ile sadece %56 oranda iyileşme gözlemlenmiştir. Tedavigüvenilirdir. Çalışmada ürünle ilgili herhangi bir ciddi advers olay ortaya çıkmamıştır.Çalışmada ortaya çıkan ve ürünle ilişkili olduğu düşünülen advers olaylar şunlardır: tremor(75 gg ve 25 gg alan gruplarda sırasıyla %32 ve %17) ve titreme (%21 ve %8). Diğer olaylardaha çok uygulama prosedürü ile ilişkilidir ve benzer oranda plasebo grubunda dagözlemlenmiştir: enjeksiyon yerinde ağrı (tüm hastaların %31'i) ve yanma hissi (%24,2). HEBERPROT-P kullanımının yaygınlaşması sırasında herhangi bir evredeki diyabetik ayak ülserli hastaların tedavisi yapılmıştır. 1850 hastadan alınan verilerin analizden elde edilentotal granülasyon cevabı, evre 1 ya da 2 Wagner sınıfındaki ülserli hastalarda %80.4'tür. Bucevap 3.4±2.7 hafta içinde elde edilmiştir. Evre 3 veya 4 Wagner sınıfındakilerde ise 4.3±2.9hafta içinde total granülasyon cevabı %75.8'tür. ''Saf” nöropatik ülserli hastalardagranülasyon cevabı (%86.5) iskemik hastalardakine (%64.7) göre daha iyidir. Bu hastaların1349'u takip edildiğinde evre 1-2 Wagner sınıfındaki hastaların %72.6' sında ve evre 3-4Wagner sınıfındaki hastaların %60.4'ünde tamamen lezyon kapanmıştır. İskemik ülserlilerin%51.3' ünde, ' ' saf' ' nöropatik ülserlilerin ise %73.1 'de lezyon tamamen iyileşmiştir. 5. 2 Farmakokinetik özellikler Genel ÖzelliklerrhEGF'nin plazmadaki seviyeleri saptanamamaktadır ancak trombositler önemli derecelerde içermektedir (yaklaşık 500 pmol/1012 trombosit). Koagülasyonun ardından EGFkonsantrasyonları 130 pmol/L'e erişmektedir ve bu miktar mitozu ve hücresel göçü başlatmakiçin yeterlidir. Bu molekül çeşitli hücre tiplerinin büyümesini, farklılaşmasını vemetabolizmasını düzenlemektedir. Nötrofiller ve monositler için bir kemoatraktan ve mitojenolarak hizmet etmektedir ve fibroblastların göçünü ve çoğalmasını stimüle ederek kollajensentezi ve birikimini sağlamaktadır. Aynı zamanda endotelyal ve epitelyal hücrelerin dekemoatraktanı ve mitojenleridir. 125I -rhEGF'nin yararlanım, organlara dağılım ve eliminasyon yolu ile ilgili farmakokinetik profili (PK) de analize tabi tutulmuştur. Çalışmalar, lokal ve intravenöz tek dozun sıçanlar veköpekler üzerinde uygulanmasının ardından yapılarak geliştirilmiştir. Dokunun gramı başınaeşdeğer ifade edilen en yüksek seviyelere böbrekte, karaciğerde, deride ve midedeulaşılmıştır. 96 saatlik radyoaktivite bilgisine dayanılarak, idrarda ürünün %78'ine karşılıkgelen değerde eliminasyona uğradığı saptanmıştır. IV uygulamasının ardından rhEGF'ninkinetik davranışı, hızlı dağılım fazını takiben yavaş olarak kandan ve plazmadaneliminasyonu ile karakterizedir. Karaciğer ve böbreğin hızlı dağılım fazından sorumlu iki Sayfa 17 / 20önemli organ olduğu gösterilmiştir. Kan konsantrasyonu daima plazma konsantrasyonunun altındadır. rhEGF hücresel kan fraksiyonuna dağılmamaktadır. Bunun nedeninin bu hücreselnesillerde reseptörlerin bulunmaması olduğu düşünülmektedir. rhEGF idrarla atılmadan evvelorganizmada hızlı ve önemli derecede degrade olmaktadır. Bu sonuçların gösterdiği üzereidrar ana eliminasyon yoludur. Böbreğin rhEGF gerialım ve metabolizmasında rol alan ana organ olduğu düşünülmektedir. Emilim:Lokal olarak uygulandığında, sağlam derili ve deneysel olarak derisinde hasar yaratılan hayvanların dolaşımına az miktarda girmektedir. Plazma profilleri ve dağılımı sağlammoleküle karşılık gelmemektedir. Bu da sistemik seviyelerdeki etkilere erişim istendiğindelokal yolun faydalı olmadığını düşündürmektedir ve bu uygulama formunda advers reaksiyonbeklenmeyebilir. Farmakokinetik bir çalışmada, haftada üç kere 25 gg veya 75 gg HEBERPROT-P lezyon içine uygulandıktan sonra, diyabetik ayak Evre 1 ve 2 Wagner ülseri olan hastalarda,maksimum plazma rhEGF seviyelerine (Tmax) uygulamanın ardından 5-15 dakikadaerişilmiştir. İntralezyonel olarak uygulanan 25 gg için Konsantrasyon Eğrisi Altındaki Alan (KEAA) ortalama değerleri, ilk uygulama sonrasında 85,1 pg.saat/mL olarak bulunmuştur (periyot I).15'in üzerinde uygulama sonrasında (periyot II), yine bu seviyelerde tespit edilmiştir. 75 ggdozda uygulandığında EAA periyot I ve II için sırasıyla 197,8 ve 243 pg.saat/mL olarakbulunmuştur. Her iki dozun da periyotlardaki davranışları benzer olduğu için EGF birikimiolmadığını göstermektedir. Dağılım:Dokunun gramı başına ng eşdeğeri olarak ifade edilen, erişilmiş en yüksek seviyeler, böbreklerde, karaciğerde, deride ve midededir. Karaciğer ve böbreğin hızlı dağılım fazından sorumlu iki önemli organ olduğu gösterilmiştir. Kan konsantrasyonu daima plazma konsantrasyonunun altındadır. rhEGF hücresel kanfraksiyonuna dağılmamaktadır. Bunun nedeninin bu hücresel nesillerde reseptörlerinbulunmaması olduğu düşünülmektedir. Biyotransformasyon:Böbreğin EGF tutulumu ve metabolizmasında yer alan ana organ olduğu bildirilmiştir. Eliminasyon:96 saatlik radyoaktivite bilgisine dayanılarak, idrarda ürünün %78'ine karşılık gelen değerde eliminasyona uğradığı saptanmıştır. IV uygulamasının ardından rhEGF'nin kinetik davranışı,hızlı dağılım fazını takiben yavaş olarak kandan ve plazmadan eliminasyonu ilekarakterizedir. rhEGF idrarla atılmadan evvel organizmada hızlı ve önemli derecede degrade olmaktadır. Bu sonuçların gösterdiği üzere idrar ana eliminasyon yoludur. Lezyon içi uygulandığında eliminasyon hızlıdır, yaklaşık 2 saattir. Yarılanma ömrü yarım saattir. Sayfa 18 / 2025 gg ve 75 gg dozda intralezyonel olarak uygulandıktan sonraki bir saate kadar iki doz arasında ty2 ve vücutta Ortalama İkame Zamanı (MRT) farklılıkları gözlemlenmemiştir.Uygulama sonrasında plasebo alan grupla kıyaslandığında, 48. saatte rhEGF eliminasyonundaidrarda artış saptanmamış olması idrardaki rhEGF'nin endojen üretime karşılık geldiğinidüşündürmektedir. Doğrusal/ doğrusal olmayan durum:Geçerli değildir. Hastalardaki karakteristik özelliklerBöbrek/Karaciğer yetmezliği:Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiğine dair herhangi bir klinik veri bulunmamakla birlikte EGF'nin ana eliminasyon yolunun idrar olması nedeniylerenal yetmezlik geçmişi olan ve kreatinin seviyeleri 200 mmol/L'in üzerinde olan hastalardaHEBERPROT-P'nin dikkatli kullanılması önerilmektedir. Pediyatrik popülasyon:HEBERPROT-P'nin pediyatrik hastalardaki farmakokinetiğine dair veri bulunmamaktadır. Geriyatrik popülasyon:HEBERPROT-P'nin geriyatrik hastalardaki farmakokinetiğine dair veri bulunmamaktadır. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriKlinik öncesi veriler geleneksel güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme toksisitesi çalışmalarına dayanarak insanlarayönelik özel bir tehlike açığa çıkarmamıştır. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiSükroz Dekstran 40 Disodyum hidrojen fosfat Sodyum dihidrojen fosfat dihidratEnjeksiyonluk su 6.2 GeçimsizliklerGeçimsizlik verileri kesin bilinmediğinden bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. 6.3 Raf ömrü36 ay Sulandırılan HEBERPROT-P çözeltileri ilaç hazırlandıktan hemen sonra uygulanmalıdır. Sayfa 19 / 206.4 Saklamaya yönelik özel tedbirlerHEBERPROT-P, 2 ile 8 °C derecede, doğrudan ısı kaynaklarından uzakta saklanmalıdır. İlacı dondurmayınız, donmuş ürünü çözüp kullanmayınız. Sulandırılarak hazırlanan ürünün saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız. Kazara farklı sıcaklıklara maruz kalması stabilitesini değiştirebilir. HEBERPROT-P her zaman orijinal kapalı ambalajında saklanmalıdır. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiHer ambalajda 5 ml'lik 1 veya 6 flakon bulunmaktadır. Flakonlar, berrak, nötr, borosilikat, hidrolitik sınıfı I cam, 6R flakon ile bromobutil başlık ve geçme kapaklıdır. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerHer bir flakon HEBERPROT-P, sadece bir hastada kullanım içindir. Flakonların bozulması ve bakteriyel kontaminasyonunu engellemek için dikkatli olunması gerekmektedir. Ürün ellerin uygun şekilde temizlenip steril eldivenlerin giyilmesinin ardından kullanılmalıdır. Lezyonlardaki enfeksiyonun yayılmasının engellenmesi için dikkatli olunmalıdır. Lezyonun farklı bölgelerinde uygulama yapılırken iğnelerin değiştirilmesi önerilmektedir. Tedavi sonlandırıldığında kalan ürünün atılması gerekmektedir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİHasbiotech İlaç San. ve Tic. A.Ş. Hacılar Yolu 8.km 38210 Hacılar / Kayseri Tel: (0 352) 442 46 40 Faks: (0 352) 442 16 44 8. RUHSAT NUMARASI2014/6979. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 19.09.2014 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİSayfa 20 / 20 |
İlaç BilgileriHeberprot-p 75 Mcg Enjeksiyon İçin Liyofilize Toz İçeren FlakonEtken Maddesi: Rekombinant İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri |
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.