Doxel 20 Mg Iv İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIDOXEL 20 mg i.v. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeHer bir flakon, 20 mg dosetaksel içerir. Yardımcı maddelerEtanol 191.1 mg (% 96 h/h) Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMİnfüzyon için konsantre ve çözücü Renksiz ila sarı-kahve renkli, berrak, viskoz çözelti 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarMeme kanseriDOXEL, antrasiklin ve siklofosfamid ile eş zamanlı kombinasyon halinde veya ardışık olarak, opere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cm ve üzerinde olan opereedilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastaların adjuvan tedavisinde endikedir. Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeyde yerleşik kriterlere göre opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır(Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).DOXEL doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının birinci basamak tedavisinde endikedir. DOXEL, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapi antrasiklin veyaalkilleyici ajan içermelidir. DOXEL, trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış aşırı eksprese HER-2 tümörlü metastatik meme kanseri hastalarının tedavisindeendikedir. DOXEL ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki sitotoksik kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Dahaönceki tedavi antrasiklin içermelidir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseriDOXEL sisplatin ile kombinasyon halinde, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalık için daha önce kemoterapialmamış hastaların tedavisinde endikedir. 1/36 DOXEL, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviye yanıtsız hastaların tedavisindeendikedir. Over kanseriDOXEL, epitelyal over kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır. DOXEL, platine sensitif veya platine refrakter nüks over kanserlerinde endikedir. Baş-boyun kanseriDOXEL, lokal ileri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir. Prostat kanseriDOXEL, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir. Mide adenokarsinomuDOXEL, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal kavşak adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatikhastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresiMeme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon, her DOXEL uygulamasından bir gün önce başlamak üzere, 3 gün süreyle günde16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oral kortikosteroidlerden oluşmalıdır(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hematolojik toksisite riskini azaltmakiçin profilaktik G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor: Granülosit Koloni UyarıcıFaktör) kullanılabilir. Prostat kanseri için, prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8 mg dozunda deksametazonunoral yoldan kullanılması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).(Tavsiye edilen dozlar prostat kanseri başlığı altında detaylı olarak açıklanmaktadır.) DOXEL, üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Meme kanseriOpere edilebilir nod-pozitif ve nod-negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir doksorubisin 50 mg/m2 vesiklofosfamid 500 mg/m 'den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (Ayrıca Bkz. Tedavi sırasındadoz ayarları). Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen dosetaksel dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2'dir. Doksorubisinle (50 mg/m2) kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 2 mg/m 'dir. Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Öncü bir çalışmada başlangıç dosetaksel infüzyonuna ilk 2/36 doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takibenhemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, KISA ÜRÜN BİLGİLERİNEbakınız. Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m olup, kapesitabin 1250 mg/m2 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakika içinde)uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzey alanına görekapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin KISA ÜRÜN BİLGİLERİNE bakınız. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseriTedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75 mg/m2 ve hemen ardından30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m şeklindedir. Önceki platin-bazlı kemoterapinin başarısızkalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m2'dir. Over kanseriTavsiye edilen dosetaksel dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2'dir. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilendosetaksel dozu 75 mg/m2'dir. Baş ve boyun kanseriBaş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, 75mg/m2'dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansını azaltmak amacıyla, her kürün 5. günündenbaşlayarak 10 gün süreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesiönerilir. Prostat kanseri:Tavsiye edilen dosetaksel dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m2'dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolon devamlıolarak uygulanır. Mide adenokarsinomu:Mide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m , ardından 1 ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m sisplatin (her ikisi yalnızca 1. günde) ve bunutakiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlı infüzyonolarak verilen günde 750 mg/m2 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır.Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır.Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır (Bkz. Tedavisırasında doz ayarı). Tedavi sırasında doz ayarı: GenelDiğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılarının dikkatle izlenmesi, dosetaksel 3 tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. dosetaksel nötrofil sayısı en az 1500 hücre/mm oluncaya kadar verilmemelidir. Dosetaksel tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla süreyle nötrofil 3 <500 hücre/mm ), ağır veya kümülatif deri reaksiyonları veya ciddi periferik nöropati görülen hastalarda dosetaksel dozu 100 mg/m2'den 75 mg/m2'ye veya 75 mg/m2'den 60 mg/m2'ye 3/36 2 düşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m dozda da meydana gelmeye devam ederse, tedavi kesilmelidir. Meme kanseri için adjuvan tedaviMeme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (TAC: T: dosetaksel; A: doksorubisin; C: siklofosfamid) alan hastalarda primer G-CSF profilaksisidüşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon yaşayan hastalarda takip edensikluslarda aldıkları dosetaksel dozu 60 mg/m2' ye düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m2'ye düşürülmelidir. Ancak, klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır. Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. derece stomatit oluşan hastalarda dozun [AC-TH rejiminde (A: Doksorubisin; C: Siklofosfamid; T: Dosetaksel H: Trastuzumab)] 100 mg/m2'den75 mg/m2'ye; [TCH rejiminde (T: Dosetaksel; C: Karboplatin; H: Trastuzumab)] 75 mg/m2'den60 mg/m 'ye düşürülmesi gerekir. Sisplatin ile kombinasyondaBaşlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m2 doz uygulanan ve 3 önceki tedavi kürü sırasında en düşük trombosit sayısı <25000 hücre/mm (sisplatin ile) olan hastalar için ya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleriolan hastalarda, sonraki sikluslardaki dosetaksel dozajı 65 mg/m2'ye düşürülmelidir. Sisplatindozaj ayarlamaları için, ürünün KISA ÜRÜN BİLGİLERİNE bakınız. Kapesitabin ile kombinasyonda• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları için, kapesitabinKISA ÜRÜN BİLGİLERİNE bakınız. • Bir sonraki dosetaksel/kapesitabin tedavisi zamanında devam eden bir Derece 2toksisitesinin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0-1'e gerileyinceyedeğin geciktiriniz ve orijinal dozun %100'ü oranında devam ediniz. • Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2 toksisitenin ikinci kezgeliştiği ya da bir Derece 3 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyiDerece 0-1'e gerileyinceye değin geciktiriniz ve sonra dosetaksel 55 mg/m2 ile tedaviyedevam ediniz. • Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisite için,dosetaksel dozunu kesiniz. Trastuzumab doz modifikasyonları için, KISA ÜRÜN BİLGİLERİNE bakınız. Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyondaG-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m 'den 60 mg/m 'ye azaltılmalıdır. Dahasonra komplike nötropeni epizodlarının görülmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m2'den 45mg/m 'ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m 'den 60 3 hücre/mm düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyen dosetaksel sikluslarıyla tekrar tedavi edilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesi halinde tedavi kesilmelidir (Bkz. Tedavi sırasındadoz ayarı). Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri: 4/36
Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait KISA ÜRÜN BİLGİLERİNE bakınız. Komplike nötropeni (uzamış nötropeni, febril nötropeni veya enfeksiyon içeren) görülen ağır skuamöz hücreli baş boyun tümörü (SCCHN) klinik hastalarında, sonradan gelen bütünsikluslarda (örn: 6-15. gün) profilaktik etkiyi sağlamak için G-CSF kullanımı tavsiye edilmiştir. Uygulama şekli:DOXEL, yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorun denetiminde uygulanmalıdır(Bkz. Bölüm 6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği:Dosetakselin böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki kullanımı ile ilgili veri yoktur. Karaciğer yetmezliği:Tek ajan olarak, 100 mg/m2 dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1.5 katından daha yüksekolan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığının üst sınırının 2.5 katından daha yüksekolan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2'dir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılarıve önlemleri). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve ASTdeğerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfatazdeğeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez vekesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır. Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olup, beraberindealkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5 katından daha fazla olan ve bilirubin değerinormalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastaların dışında bırakıldığı bir pivotalçalışmada; bu hastalar için doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetakselkullanılmamalıdır. Diğer endikasyonlarla ilişkili veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon:18 yaşın altındaki çocuklarda dosetakselin nazofaringeal karsinomadaki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Dosetakselin pediatrik popülasyonda; meme kanseri, küçük hücreli olmayanakciğer kanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve Tip II ve III az diferansiye nazofaringealkarsinoma dahil olmayan baş-boyun kanserinde kullanımı yoktur. Yaşlılar:Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır. Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabininbaşlangıç dozunun %75'e düşürülmesi önerilmektedir (Kapesitabin kısa ürün bilgisine bakınız). 4.3. KontrendikasyonlarDosetaksel veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda DOXEL kontrendikedir. Dosetaksel nötrofil sayısı < 1500 hücre/mm3 olan hastalarda kullanılmamalıdır. Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçların da kontrendikasyonları göz önüne alınmalıdır. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriMeme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun kanseri hastaları için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmak amacıyla, deksametazon gibioral kortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (örn. günde iki defa 8 mg) dosetaksel tedavisindenönceki gün başlamak suretiyle 3 gün boyunca ön tedavi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli). Prostat kanseri için, premedikasyon, dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saatve 1 saat önce uygulanan oral deksametazon 8 mg'dır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli). Hematolojik etkiler:Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süre dahakısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır. Nötrofiller 3 >1500 hücre/mm düzeyine çıkıncaya kadar hastalar dosetaksel ile tedavi edilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (<500 hücre/mm3, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli ve uygun semptomatik tedaviuygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (TCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşükoranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni, sürekli nötropeni veya nötropenikenfeksiyon) riskini hafifletmek için, TCF ile tedavi edilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır.TCF alan hastalar yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8İstenmeyen etkiler). Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (TAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropeni ve/veya nötropenikenfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. TAC ile adjuvan tedavi alan meme kanserihastalarında nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenikenfeksiyon) riskini hafifletmek için primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. TAC alan hastalar 6/36 yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hipersensitivite reaksiyonları:Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. Dosetaksel infüzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakika içerisindehipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm ve hipotansiyontedavisi için gerekli donanım hazır bulundurulmalıdır. Ateş basması veya lokalize derireaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisininkesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genelkızarıklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda dosetaksel infüzyonuna derhal son verilmeli veagresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonları görülmüş olan hastalardosetaksel ile tekrar riske sokulmamalıdır. Deri reaksiyonları:Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydana gelendeskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesigerektiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sıvı retansiyonu:Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir. Solunumla ilgili durumlar:Ölümle sonuçlanabilen akut solunum sıkıntısı sendromu, interstisyel pnömoni/pnömonitis, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer fibrozu ve solunum yetmezliği bildirilmiştir. Eş zamanlıradyoterapi uygulanan hastalarda radyasyon pnömonisi olguları bildirilmiştir. Yeni akciğer semptomlarının görülmesi veya mevcut akciğer semptomlarında kötüleşme olması halinde, hasta yakından takip edilmeli, hızla incelemeye alınmalı ve gerektiği şekilde tedaviedilmelidir. Tanı konana kadar dosetaksel tedavisinin kesilmesi önerilir. Destekleyici tedaviyöntemlerinin erken uygulanması durumun düzelmesine yardımcı olacaktır. Dosetakseltedavisine yeniden başlamanın sağlayacağı yarar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Karaciğer yetmezliği:Dosetaksel 100 mg/m2 dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkalen fosfataz düzeylerinormal değerlerin üst sınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalara uygulandığında, sepsis dedahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcül olabilecek gastrointestinal hemoraji, febril nötropeni,enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi advers etkilerin insidansı artmaktadır.Bu nedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçları yüksek olan hastalarda önerilen dosetakseldozu 75 mg/m2 olmalı, KFT'leri başlangıçta ve her kür öncesi ölçülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALTve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalenfosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılmasıönerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır. Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonunu değerlendiren bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5 7/36 katından daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetakselkullanılmamalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur. Böbrek yetmezliği:Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur. Sinir sistemi:Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Kardiyak toksisite:Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben kalp yetmezliği gözlenmiştir. Kalpyetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağlantılı bulunmuştur (Bkz. Bölüm4.8 İstenmeyen etkiler). Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel tedavisi uygulanacak hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastaları belirlemek için kardiyak fonksiyon tedavisırasında takip edilmelidir (Örn. Üç ayda bir). Daha detaylı bilgi için trastuzumab KISA ÜRÜNBİLGİLERİNE bakınız. Göz hastalıkları:Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda da sistoid maküler ödem bildirilmiştir. Görme bozukluğu gelişen hastalara, derhal tam göz muayenesi yapılmalıdır. Sistoidmaküler ödem tanısı konması halinde, dosetaksel tedavisine hemen son verilmeli ve uyguntedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Diğer:Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır. Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uyarılar Komplike nötropeniKomplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozolojive uygulama şekli). Gastrointestinal reaksiyonlarNötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabilirve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Konjestif kalp yetmezliği (KKY)Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir. Nod pozitif meme kanseri için TAC rejimi ile tedavi edilenhastalarda, tedaviyi takip eden ilk yıl içinde KKY riskinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir(Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). 8/36 LösemiAdjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir. 4+ nodül bulunan hastalar4+ nodül bulunan hastalarda gözlenen yarar, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bulunmadığından, TAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki pozitifyarar/risk oranı nihai analizde tam olarak belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamiközellikler). Yaşlı hastalarDoksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veri sınırlıdır. AC-TH ve TCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla %5.5 ve %6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 ve üstü yaştakiler için) bir sonuççıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır. Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen 333 hastadan 209'u 65 yaş veya üzerinde ve 68'inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Her üç haftada birdosetaksel ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş ve üzerindekihastalarda daha genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare,anoreksi ve periferal ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındakihastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranda görülmüştür. Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz IIbölümünde 79 hasta), 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerindeolduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasla dahayüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veyaüzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir:letarji, stomatit, nötropenik enfeksiyon. TCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakındanizlenmelidir. Bu tıbbi ürünün ön karışım çözeltisinde hacmin yaklaşık % 12'si kadar etanol (alkol) vardır; örneğin her 1 ml'lik çözelti 0.096 g (0.12 ml) etanol içerir. Bu miktar 2.4 ml bira veya 1 mlşaraptaki alkole eşdeğerdir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emzirenkadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar içindikkate alınmalıdır. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriİn vitroaraştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokrom P450-3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin, terfenadin, ketokonazol,eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür. Dolayısıyla aynı andadosetaksel ve bu ilaçlar aynı anda uygulandığında dikkatli olunmalıdır.Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eş zamanlı olarak uygulanan ilaçlarla in vivoin vitroaraştırmalardayüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin, propanolol, propafenon, fenitoin,salisilat, sulfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçların, dosetakselin proteine bağlanmasını9/36 etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarak deksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetaksel dijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındakietkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatinmonoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık %50 daha yüksektir. Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonun CYP3A4'ü indüklediğibilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatistiksel olarak anlamlı biretkisi gözlenmemiştir. Ritonavirle kombine olarak kullanıldığında, dosetaksel toksisitesinde bir artışla uyumlu klinik olgular bildirilmiştir. Bu etkileşim, dosetakselin metabolizmasında rol oynayan başlıca izoenzimolan CYP3A4'ün ritonavir ile inhibisyonuyla ilişkilidir. 7 hastada ketokonazolle yapılanfarmakokinetik bir çalışmanın verilerine dayanarak, azol grubu antifungaller, ritonavir ve bazımakrolidler (klaritromisin, telitromisin) gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombineuygulamanın gerektiği hastalarda, dosetaksel dozunun %50 oranında azaltılması düşünülmelidir. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: D Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Dosetaksel gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fötusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üreme çağındakikadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları ve gebe kalmaları durumunda hekimlerinihemen bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanılmalıdır. Gebelik dönemiDiğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi dosetaksel gebe kadınlara uygulandığında fötusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiDosetaksel lipofilik bir maddedir ama dosetakselin anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Dosetakselin süt çocukları üzerinde ciddi advers reaksiyon potansiyelibulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyi kesmelidir. Üreme yeteneği/FertiliteGebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fetotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığı bildirilmiştir. Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 aylıksüre içinde baba olmamaları ve tedavi öncesinde sperm saklanması konusunda tavsiye almalarıönerilmektedir. 10/36 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerDosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi hakkında yapılmış araştırma yoktur. Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir. 4.8. İstenmeyen etkilerDosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır: Adjuvan meme kanseri • Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 1276 hasta (TAX316 çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta) (klinik açıdanönemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır). • Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, doksorubisin ve siklofosfamid alan ve arkasından trastuzumab ile kombine dosetakseluygulanan (AC-TH) 1068 hasta • Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, trastuzumab ile kombine olarak dosetaksel ve karboplatin (TCH) alan 1056 hasta Metastatik meme kanseri • Doksorubisin ile kombine dosetaksel alan 258 hasta • Tek ajan olarak 100 mg/m2 dozda dosetaksel alan 1312 hasta • Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 92 hasta • Kapesitabin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 255 hasta. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri • Tek ajan olarak 75 mg/m dozda dosetaksel alan 121 hasta. • Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 406 hasta. Prostat kanseri Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur). Mide adenokarsinomu Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta (tedaviyle ilişkili,klinik açıdan önemli advers olaylar sunulmuştur). Baş ve boyun kanseri Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur). Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) ve COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır. Sıklıklar şuşekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan(>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (mevcutverilerle tahmin edilemeyen). Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddilik sıralamasına göre verilmektedirler. 11/36 Tek başına dosetakselin en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (<500 hücre/mm ,7 gün sürdüğü) anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir. Dosetaksel diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir. Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların %10'undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolunda, dosetakselmonoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olay insidansında (%31'e karşı %40) ve Derece4 advers olay insidansında (%23'e karşı %34) artış saptanmıştır. Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (>%5) tedaviyle ilişkiliistenmeyen etkiler sunulmaktadır (Bkz. Kapesitabin ürün özellikleri özeti). Bildirilen istenmeyen etkiler:Bağışıklık sistemi hastalıklarıHipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilen semptomlarsıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispne ve ateş veyatitremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralizedöküntü/eritem ile karakterize olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Sinir sistemi hastalıklarıPeriferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafif ve orta şiddette nörosensörbelirtiler, parestezi, dizestezi veya ağrı (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir. Nöromotorhadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir. Deri ve deri altı doku hastalıklarıGeri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancak aynızamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonları içeren birdöküntüyle karakterizedir. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir haftaiçinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelendeskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesigerektiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonları hipo- veya hiperpigmentasyon ve bazen ağrı veonikoliz ile birlikte görülmüştür. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarİnfüzyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olup, hiperpigmentasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır. Sıvı retansiyonu periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon, ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmektedir. Sıvı retansiyonu insidans ve ciddiyetaçısından kümülatiftir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). • Dosetaksel 100 mg/m tek ajan 12/36
13/36
fosfataz artışı (<%4); G3/4 AST artışı (<%3);
G3/4 ALT artışı (<%2).Kan ve lenf sistemi hastalıklarıSeyrek:Sinir sistemi hastalıklarıTek ajan olarak 100 mg/m dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların %35.3'ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar 3 ay içinde spontanolarak düzelmiştir. Deri ve deri altı doku hastalıklarıÇok seyrek:Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarDosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/m2, sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman medyan 16.4 haftadır (0-42 hafta). Orta şiddette ve ciddi sıvıretansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda, premedikasyon almayan hastalarakıyasla daha geç meydana gelmektedir (Medyan kümülatif doz 818.9 mg/m ve 489.7 mg/m ).Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar dabildirilmiştir. 2 • Dosetaksel 75 mg/m tek ajan
14/36
15/36
2 • Dosetaksel 75 mg/m ve sisplatin kombinasyonu
2 • Dosetaksel 100 mg/m ve trastuzumab kombinasyonu
16/36
Kardiyak hastalıklarDosetaksel + trastuzumab alan hastaların %2.2'sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız dosetaksel verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir. Dosetaksel + trastuzumab kolundahastaların %64'ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastaların %55'i daha önce adjuvan tedaviolarak antrasiklin almıştır. Kan ve lenf sistemi hastalıklarıÇok yaygın:Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni %22'ye karşı %32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alanhastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m2'lik dozda tek başına dosetakselin, en düşükkan sayımlarına bağlı olarak, hastaların % 97'sinde, % 76'sı derece 4 olmak üzere, nötropeni ilesonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini notediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için%17'ye karşı %23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.• Dosetaksel 75 mg/m ve kapesitabin kombinasyonu
• Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, dosetaksel 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyonunun adjuvankullanımı (havuz analiz verileri)
19/36
Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, dosetaksel 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımına bağlı bazıadvers etkilerle ilgili açıklamalar: Sinir sistemi hastalıklarıNod pozitif meme kanseri çalışmasında (TAX316) kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 84 hastanın 10'unda periferik duyusal nöropatinin takip döneminde devam ettiğigözlenmiştir. Kardiyak hastalıklarTAX316 çalışmasında, TAC grubundan 26 hastada (%3.5) ve FAC grubundan 17 hastada (%2.3) konjestif kalp yetmezliği ortaya çıkmıştır. Her iki grupta da bir hasta hariç diğer tüm hastalarda, 20/36 KKY tanısı tedavi döneminden 30 gün sonra konulmuştur. TAC grubunda 2 hasta ve FAC grubunda 4 hasta kalp yetmezliği nedeniyle ölmüştür. Deri ve deri altı doku hastalıklarıTAX 316 çalışmasında, 687 TAC hastasında ve 645 FAC hastasında, kemoterapiyi izleyen takip döneminde devam eden alopesi bildirilmiştir. Takip döneminin sonunda, alopesinin 29 TAC hastasında (%4.2) ve 16 FAC hastasında (%2.4) devam ettiği gözlenmiştir. Üreme sistemi ve meme hastalıklarıTAX316 çalışmasında kemoterapinin sonunda amenoresi olan 202 hastanın 121'inde amenorenin devam ettiği gözlenmiştir. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarTAX 316 çalışmasında, TAC grubunda kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 119 hastadan 19'unda, FAC grubunda periferik ödemi olan 23 hastadan 4'ünde takip dönemindeperiferik ödemin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasındakemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4'ünde lenfödemin devam ettiğigözlemlenmiştir. Akut lösemi / Miyelodisplastik sendromTAX316 çalışmasında 10 yıllık takip dönemi sonrasında, 744 TAC hastasının 4'ünde ve 736 FAC hastasının 1'inde akut lösemi bildirilmiştir. Miyelodisplastik sendrom ise, 744 TAChastasının 2'sinde ve 736 FAC hastasının 1'inde bildirilmiştir. GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan 1'inde (%0,2) akut lösemi görülmüştür.Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir.Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastik sendrom tanısıkonulmamıştır. Nötropenik komplikasyonlarAşağıdaki tablo GEICAM çalışması - TAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni venötropenik enfeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir. Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan TAC tedavisi hastalarındaki nötropenikkomplikasyonlar (GEICAM 9805)
• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak 21/36 Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı >5; kardiyakolayların insidansı > 1)
Kardiyak hastalıklarAC-TH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %2.36 idi (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).AC-TH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı %1.9 idi(AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi). • Dosetaksel trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı >5; kardiyakolayların insidansı > 1)
Kardiyak hastalıklarTCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %1.16 idi (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). TCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 0.4 idi (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi). • Mide adenokarsinomu için dosetaksel 75 mg/m ve sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıklarıFebril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla %%13.5'inde görülmüştür. G-CSF, hastaların %19.3'ünde (siklusların %10.7'si)ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranlarıprofilaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla %12.1 ve %3.4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın %15.6 ve 12.9'dur (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).Baş ve boyun kanserinde dosetaksel 75 mg/m ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu
25/36
26/36
Pazarlama-sonrası deneyim(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İyi huylu ve kötü huylu neoplazmlarDosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir. Kan ve lenf sistemi hastalıklarıKemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ hasarı ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir. Bağışıklık sistemi hastalıklarıBazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir. Metabolizma ve beslenme hastalıklarıÇoğunlukla dehidratasyon, kusma ve pnömoninin eşlik ettiği hiponatremi vakaları bildirilmiştir. Sinir sistemi hastalıklarıDosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir. Göz hastalıklarıTipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom)bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veyakonjunktivitsiz gözyaşı salgısı durumları, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalıobstrüksiyonu durumları seyrek olarak bildirilmiştir. 27/36 Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda sistoid maküler ödem olguları bildirilmiştir. Kardiyak hastalıklarÇok seyrekVasküler hastalıklarSeyrekKulak ve iç kulak hastalıklarıSeyrekSolunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarAkut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni/pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner fibrosis ve solunum yetmezliği seyrekseyrekGastrointestinal hastalıklarGastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. SeyrekHepato-biliyer hastalıklarDaha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan çok seyrekDeri ve deri altı doku hastalıklarıDosetaksel ile çok seyrekBöbrek ve idrar yolu hastalıklarıBöbrek bozukluğu ve böbrek yetersizliği bildirilmiştir; bu olguların %20'sinde eş zamanlı nefrotoksik ilaç uygulaması ve gastrointestinal bozukluklar gibi akut böbrek yetersizliği riskfaktörleri bulunmamaktadır. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilikin hastalıklarRadyasyon hatırlama fenomeni seyrekolarak bildirilmiştir. Sıvı retansiyonuna oligüri veya hipotansiyon akut atakları eşlik etmemiştir. Dehidratasyon ve pulmoner ödem seyrek olarakbildirilmiştir.Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz aşımı ve tedavisi28/36 Aşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. DOXEL aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakından izlenebileceği vegerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenen aşırı dozkomplikasyonları: kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır. Aşırı doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi verilmelidir. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar ATC Kodu: L01CD02 Etki mekanizmasıDosetaksel yaşamsal mitotik hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki yaptığı in vitroolarak gösterilmiş olan bir antineoplastik ajandır. Dosetakseltubulinin, stabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken, aynı zamanda bunlarındağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur.Dosetakselin mikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısınıdeğiştirmez.Dosetakselin farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitroolarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir.Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak,dosetakselin birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazlamiktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir.Dosetakselin in vivoKlinik ÇalışmalarMeme kanseri • Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu: adjuvan tedavi Opere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler, dosetakselin opere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS >%80 olan, 18 ve 70 yaş arasındakihastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir. Genel olarak, çalışma sonuçları TAC ile FA'a kıyasla olumlu bir risk yarar oranı elde edildiğini ortaya koymaktadır. Kemoterapi almaya uygun, opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar(GEICAM 9805)29/36 Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetakselin opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasınıdesteklemektedir. • Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine haldedosetaksel uygulanması veya dosetaksel ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, opere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırı ekspresyonu bulunan hastaların adjuvan tedavisinde incelenmiştir. Çalışmaya toplam 3222 hasta randomize edilmiştir ve bunlardan 3174tanesi AC-T, AC-TH veya TCH rejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir. Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-TH), ister antrasiklin temelli olmayan (TCH) HER2 - pozitif opere edilebilir meme kanserlihastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak dosetaksel ve trastuzumab aynızamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-T)kıyaslandığında istatiksel olarak anlamlı olarak uzattığını göstermiştir. Metastatik meme kanseri• Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu Bir büyük Faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m2) kombinasyon halinde (AT kolu) doksorubisin (50 mg/m2) ile siklofosfamid (600mg/m2) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır. • Medyan progresyon süresi, AT kolunda, AC koluna göre (31.9 hafta, CI %95: 27.4-36.0)önemli ölçüde uzundu (37.3 hafta, CI %95: 33.4-42.1). p = 0.0138. Progresyona kadar geçen süreAT kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu. • Genel yanıt oranı AT kolunda (% 59.3 ,CI %95: 52.8-65.9) AC koluna göre (% 46.5, CI %95:39.8-53.2 ) önemli ölçüde yüksekti. p= 0.009. • Dosetaksel tek ajan olarak İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastası alınmış, hastalaraönerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m2, üç haftada bir verilmiştir. Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m , üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay, doksorubisin 14 ay, p=0.38) veyaprogresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta, doksorubisin 23 hafta, p=0.53)etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını (%52'ye karşı %37, p= 0.01) arttırmış ve yanıt süresinikısaltmıştır (12 haftaya 23 hafta, p=0.007). Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m , 6 haftada bir, ve 6 mg/m , 3 haftada bir).Dosetaksel yanıt oranını arttırmış (%33'e karşı %12 p< 0.0001), progresyona kadar geçen süreyiuzatmış (19 haftaya karşı 11 hafta, p= 0.0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p=0.01). • Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi için araştırılmıştır.Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına dosetaksel (100 mg/m ) almak 30/36 üzere randomize edilmiştir: hastaların %60'ı daha önce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almıştır. Dosetaksel + trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olanhastalarda etkili bulunmuştur. • Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklini de içeren sitotoksikkemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel ve kapesitabinkombinasyonunun kullanımını desteklemektedir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri• Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda, progresyona kadar geçen süre (12.3 haftaya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m2 dosetaksel alan hastalarda en iyi destekleyicibakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu. • Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda dosetaksel platin kombinasyonu Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta, her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyon olarak dosetaksel (T) 75mg/m2 ve sisplatin (Cis) 75 mg/m2 (Tcis) veya her 3 haftada bir dosetaksel (T) 75 mg/m2 vekarboplatin (Cb) (EAA 6 mg/mldakika) veya 1, 8, 15, 22. günlerde 6-10 dakika süreyleuygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m2 ve ardından her 4 haftada bir tekrarlanan siklusların 1. günüuygulanan sisplatin 100 mg/m2 (Vcis) almak üzere 3 kola randomize edilmiştir. Genel Yanıt Oranı, TCis grubunda (n=408) %31.6, Vcis grubunda (n=404) %24.5 (Risk Oranı: %7.1 [%95 Cl: 0.7; 13.5]) olarak bulunmuştur. Prostat kanseriPrednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetakselin hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çok merkezli bir Faz IIIçalışmada değerlendirilmiştir. Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolunda sağkalımdagörülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Dosetakselin üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak dosetakseli her hafta alan hastaların yarar sağlaması damümkündür.Mide adenokarsinomuDosetakselin gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastalarıntedavisinde güvenlilik ve etkililik değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli,randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta, sisplatin (C) (75 mg/m , 1. 31/36 2 2 günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m ) ya da sisplatin (100 mg/m , 1. günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m ) ile kombinasyon halinde dosetaksel(T) (75 mg/m2, 1. günde) ile tedavi edilmiştir. Genel sağkalım da, mortalite riskinde %22.7 oranında bir azalmayla TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p=0.0201). Baş ve boyun kanseri• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323) Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmadaincelenmiştir (TAX323). Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, TPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur, p = 0.0042 (medyan ilerlemegörülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır). Genel medyan takip süresi 33.7 aydır.Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştırıldığında, TPF kolu lehinde anlamlı ölçüde dahauzun bulunmuştur (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14.5 ay ve 18.6 aydır). Mortaliteriskindeki azalma % 28 dir, p = 0.0128. TPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır). • Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324) Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmadaincelenmiştir (TAX324). Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF'ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi, p=0.0058) bulunmuştur(Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1 ay ve 70.6 ay olarak saptanmıştır) PF'ye kıyasla mortaliteriskindeki düşüş oranı % 30'dur. Sekonder sonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalım'dırve ilerleme veya ölüm açısından riskte %29 oranında düşüş gözlenmiştir. Medyan ilerlemegörülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (TPF için 35.5 ay, PF için 13.1ay). Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi, p=0.004). 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim:Dosetakselin farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetakselin kinetik profili doza bağlı değildir ve üç bölmelifarmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri a fazı için 4, P fazı için 36 ve y fazı için11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır. Dağılım:32/36 2 100 mg/m dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 gg/ml ve buna uyan EAA 4.6 h. gg/ml'dir. Toplam vücut klerensi ve sabit durum dağılım hacmiortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m2 ve 113 L'dir. Total vücut klerensinin bireyler arasıfarklılığı yaklaşık %50'dir. Dosetaksel %95'in üzerinde bir oranda proteine bağlanır. Biyotransformasyon:C14 dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmaya uğramıştır (bir majör inaktif metabolitve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden metabolize olmuştur). Eliminasyon:Hastalardaki karakteristik özelliklerPopülasyon farmakokinetiğiDosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1. araştırmalarında tahmin edilenlere çokyakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir. Karaciğer fonksiyon bozukluğuKlinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT; AST normal değerin üst sınırının > 1.5 misli,beraberinde alkali fosfataz normalin üst sınırının >2.5 misli), total klerens ortalama %27azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sıvı retansiyonuDosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır. Kombine kullanımı Doksorubisin ile etkileşimiKombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin vesiklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kapesitabin ile etkileşimiKapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiğiüzerinde herhangi bir etkisi olmadığını (Cmaks ve EAA) ve dosetakselin ana kapesitabinmetaboliti olan 5'-DFUR'un farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığınıgöstermiştir. Sisplatin ile etkileşimiSisplatin kombinasyon tedavisinde dosetakselin klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatininfarmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir. 33/36 Sisplatin ve 5-fluorourasil ile etkileşimiSolid tümörleri olan 12 hastada dosetaksel, sisplatin ve 5-fluorourasilin kombine kullanımı, bu tıbbi ürünlerin herhangi birinin farmakokinetiğini etkilememiştir. Prednison ve deksametazon ile etkileşimiPrednisonun standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada incelenmiştir. Prednison ile etkileşimiPrednisonun, standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerindeherhangi bir etkisi gözlenmemiştir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriDosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır. Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde in vitroin vivomikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Ames testindeveya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar dosetakselinfarmakolojik aktivitesiyle uyumludur.Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiPolisorbat 80 Sitrik asit Çözücü: Enjeksiyonluk su içinde %13 a/a Etanol Çözeltisi 6.2. GeçimsizliklerDOXEL, bölüm 6.6.'da belirtilen tıbbi ürünler dışında diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır. 6.3. Raf ömrüRaf ömrü 24 aydır. Ön karışım çözeltisi :İnfüzyon çözeltisi:6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirlerSeyreltilmesi gereklidir. Açılmamış flakonları 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajında ve ışıktan koruyarak saklayınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiKoruyucu blister seperatör içinde tek dozluk bir adet dosetaksel içeren lastik tıpalı, flip-off aluminyum başlıklı renksiz cam flakon, ayrıca tek dozluk bir adet çözücü içeren lastik tıpalı, flip- 34/36 off alüminyum başlıklı renksiz cam flakon ihtiva eden, karton kutuda kullanma talimatı ile birlikte bulunur. 6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerDOXEL antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi DOXEL çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasında dikkatli olunması gerekir. İşlem sırasındaeldiven giyilmesi tavsiye olunur. DOXEL konsantre, ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. DOXEL konsantre, ön karışım çözeltisi veyainfüzyon çözeltisi mukoza ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ile yıkanmalıdır. Intravenöz uygulama için hazırlanmasıa) DOXEL ön karışım çözeltisinin (10 mg dosetaksel/ıııl) hazırlanmasıEğer soğutucuda saklanıyor ise gerekli sayıda DOXEL enjeksiyonluk konsantre flakonu ile seyreltici flakonu çıkarılır. Flakonlar 5 dakika süreyle 25°C'nin altındaki oda sıcaklığındabekletilir. Seyreltici flakonu içeriğinin tamamı flakon kısmen yan yatırılarak aseptik şartlarda bir şırıngaya çekilir ve DOXEL enjeksiyonluk konsantre flakonuna aktarılarak ön karışım çözeltisi hazırlanır. Her ön karışım çözeltisi flakonu konsantre ile seyrelticinin tamamen karışmasını sağlamak amacıyla yaklaşık 45 saniye elle döndürülerek karıştırılır. Çalkalanmamalıdır. DOXEL ön karışım çözeltisi 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 5 dakika bekletilir ve homojen ve berrak olup olmadığı kontrol edilir (formülasyondaki polisorbat 80 nedeniyle 5 dakikadansonra bile köpük oluşabilir). Ön karışım çözeltisi 10 mg/ml dosetaksel içerir ve hazırlandıktan hemen sonra kullanılmalıdır. Ancak ön karışım çözeltisi 2°C ve 8°C ve 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 8 saat stabildir. b) infüzyon çözeltisinin hazırlanmasıHasta için gerekli dozu elde etmek için birden fazla ön karışım flakonu gerekli olabilir. Mg cinsinden ifade edilmek üzere, hasta için gerekli doz esas alınarak, 10 mg/ml dosetaksel ihtivaeden ön karışım, ucuna iğne takılı bir şırınga yardımıyla gerekli sayıda ön karışım flakonundançekilir. Örneğin, 140 mg dosetaksel içeren bir doz için 14 ml dosetaksel ön karışım çözeltisigerekli olacaktır. 200 mg dosetakselden daha yüksek bir doz gerekli olduğu takdirde, 0.9 mg/ml dosetaksel konsantrasyonunun aşılmaması için daha büyük hacimde bir enfüzyon taşıyıcısı kullanılmalıdır. Gerekli miktarda Doxel ön karışım çözeltisi 250 ml'lik %0.9 Sodyum klorür çözeltisi veya %5 Glukoz çözeltisi içeren infüzyon torbasına (PVC içermeyen) veya şişesine enjekte edilir. İnfüzyon torbası (PVC içermeyen) veya şişe elle döndürme hareketi ile karıştırılır. Bütün parenteral mamullerde olduğu gibi, DOXEL ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi kullanımdan önce incelenmeli, çökelti varsa, bu çözelti atılmalıdır. DOXEL infüzyon çözeltisi 25°C'nin altındaki oda ısısında ve normal aydınlatma altında 1 saat süreli infüzyon olarak aseptik olarak uygulanmalıdır. 35/36 İnfüzyon çözeltisi 25°C'nin altında oda sıcaklığında 4 saat içinde kullanılmalıdır. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİMustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş. Prof. Dr. Bülent Tarcan Sok., Pak İş Merkezi No: 5/1 34349 Gayrettepe, İstanbulTel: 0212 337 38 00 8. RUHSAT NUMARASI226/18 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 03.08.2010 Ruhsat yenileme tarihi: - 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ36/36 |
İlaç BilgileriDoxel 20 Mg Iv İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren FlakonEtken Maddesi: Desetaksel Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.