Cajex 1 Mcg/ml Iv Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul Kısa Ürün Bilgisi

CAJEX (enjeksiyonluk kalsitriol) kronik renal diyalize giren hastalardaki hipokalseminin tedavisinde kullanılır. Yükselmiş olan paratiroid hormon düzeylerini belirgin biçimdedüşürdüğü gösterilmiştir. PTH'daki azalmanın renal osteodistrofi'de iyileşmeylesonuçlandığı gösterilmiştir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

CAJEX'in (enjeksiyonluk kalsitriol) optimal dozu her hasta için dikkatle belirlenmelidir.

1/13

CAJEX tedavisinin etkinliği her hastanın yeterli ve uygun miktarda günlük kalsiyum aldığı varsayımına dayandırılmaktadır. Kalsiyumun yetişkinlerdeki günlük gereksinimi800 mg'dır. Her hastanın günlük yeterli kalsiyum alımını garantilemek için hekim yakalsiyum destek preparatı vermeli ya da hastaya uygun diyet önerilmelidir.

Kalsitriol'ün genellikle önerilen başlangıç dozu hipokalseminin ve/veya sekonder hiperparatiroidizmin şiddetine bağlı olarak haftada üç kere, yaklaşık gün aşırı uygulanan1.0 gg (0.02 gg /kg) ile 2 gg'dır. Haftada üç kere 0.5 gg gibi küçük dozlar ve 4.0 gg gibiyüksek dozlar da başlangıç dozu olarak kullanılmıştır. Kalsitriol, intravenöz yol ile bolusşeklinde uygulanabilir. Eğer hastalığın biyokimyasal parametrelerinde ve klinikbelirtilerinde tatmin edici bir tepki görülmezse, doz iki -dört haftalık aralıklarla 0.5 - 1.0gg arttırılabilir.

0.25 gg 'den 2.0 gg'ye kadar basamaklı olarak arttırılan dozlar kullanılmıştır ve haftada üç kez 8 gg'a kadar olan maksimal dozlar bildirilmiştir.

Uygulama sıklığı ve süresi

Bu titrasyon döneminde haftada en az iki kez serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri belirlenmeli ve hiperkalsemi veya serum kalsiyum-fosfat çarpımı 70'ten yüksekbulunursa, bu parametreler normale dönünceye kadar ilaç derhal kesilmelidir.

Daha sonra kalsitriol, daha düşük bir dozla tekrar başlatılmalıdır. Tedaviye yanıt olarak PTH düzeyleri azalırken, dozun da azaltılması gerekebilir. Böylelikle, basamaklı dozartışları bireylere göre uyarlanmalı ve PTH, serum kalsiyum ve fosfor düzeyleriyleorantılı olmalıdır.

Doz titrasyonu için tavsiye edilen yaklaşım aşağıda verilmektedir:

PTH Düzeyleri	Kalsitriol Dozu
Aynı veya artmış	Artırılır
< % 30 azalma	Artırılır
> % 30, < % 60 azalma	Aynı dozda sürdürülür
> % 60 azalma	Azaltılır
Normal aralığın 1.5 -3 katı	Aynı dozda sürdürülür

Barbitürat veya antikonvülsan alan hastalar için daha yüksek dozlarda CAJEX gerekli olabilir. Çünkü barbitürat veya antikonvülsanlar, CAJEX'in etkilerini azaltabilir.Kortikosteroidler ile CAJEX'in etkileri önlenebilir.

Uygulamadan önce ürün, partikül içeriği ve renk değişimi açısından incelenmelidir. Kalsitriolün kendisi renksiz, billursu bir bileşik olmasına karşın CAJEX'e bir antioksidanolarak eklenen sodyum askorbat beyaz veya çok soluk sarı renktedir ve oksijen ilekombine olduğunda sarı renk alabilir.

2/13

Uygulama şekli

CAJEX plastik bir 1 ml tüberkülin şırıngasına çekilmeli ve diyalizin sonunda intravenöz olarak bolus dozunda uygulanmalıdır. Hemodiyalizin sonunda kateterden uygulanabilir.

Ampuller tek dozluktur. Kullanılmayan kısmı atılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon:

CAJEX'in çocuklardaki güvenilirlik ve etkinliği henüz belirlenmemiştir. Pediyatrik hastalardaki kalsitriol kullanımı üzerine sınırlı veri bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Östrojen azalmasına bağlı sekonder menapozal osteoporoz:

Bu hasta grubundaki etkinliği henüz belirlenmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

- CAJEX, kalsitriol veya ilaçta bulunan diğer maddelere karşı, daha önceden aşırıduyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

- CAJEX (enjeksiyonluk kalsitriol) hiperkalsemili hastalara veya vitamin D toksisitesibelirtileri bulunan hastalara verilmemelidir. Malabsorpsiyon sendromundakontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriGenel:

Kalsitriol, vitamin D'nin mevcut en güçlü metaboliti olduğu için, tedavi sırasında vitamin D ve türevleri kullanılmamalıdır.

Kalsitriolün aşırı dozu, hiperkalsemi ve bazı durumlarda hiperkalsiüriye yol açar; bu nedenle, tedavinin erken dönemlerinde doz ayarlaması sırasında, serum kalsiyum vefosfor düzeyleri haftada en az iki kez belirlenmelidir. Hiperkalsemi gelişirse, ilaç derhalkesilmelidir.

Digital tedavisi gören hastalara kalsitriol dikkatle verilmelidir, çünkü bu hastalarda hiperkalsemi kardiyak aritmilere neden olabilir.

PTH düzeyleri anormal düzeylere baskılanırsa adinamik kemik hastalığı gelişebilir. Eğer diğer nedenlerden (diagnostik) dolayı biopsi yapılamıyorsa, kemik döngü oranınıgöstermek için PTH düzeyleri kullanılabilir. Eğer kalsitriol uygulanan hastalarda PTHdüzeyleri önerilen hedef aralığın (normal üst limitin 1.5-3 katı) altına düşerse kalsitrioldozu azaltılmalı veya tedaviye son verilmelidir. Kalsitriol tedavisinin kesilmesi geritepme etkisi ile sonuçlanabilir dolayısıyla idame dozuna ulaşana kadar uygun bir dozazaltma titrasyonu önerilir.

Yüksek fosfor seviyeleri ile seyreden ve diyalize giren hastalarda uygun serum fosfat bağlayıcıları kullanılmalıdır. İstisnai durumlar dışında, alüminyum içeren fosfatbağlayıcıları kullanılmamalıdır.

3/13

Vitamin D analogları ile birlikte kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı alırken hiperkalsemi gelişen hastalarda az miktarda kalsiyum içeren diyaliz sıvıları yardımcı olabilir.

Vitamin D'nin herhangi bir formunun doz aşımı tehlikelidir (bkz. Bölüm 4.9).

Vitamin D ve metabolitlerinin doz aşımına bağlı progresif hiperkalsemi acil tedavi gerektirecek kadar şiddetli olabilir. Kronik hiperkalsemi, genel vasküler kalsifikasyon,nefrokalsinoz ve diğer yumuşak doku kalsifikasyonuna yol açabilir. Serum kalsiyumfosfat çarpımının (Ca x P) 70'i aşmasına izin verilmemelidir. Bu durumun erken tespitiiçin şüpheli anatomik bölgelerin radyografik değerlendirmesi yararlı olabilir.

Hasta için bilgi:

Hasta ve ailesi, diyet ve ek kalsiyum alımı konusundaki uyarılara uymak ve magnezyum içeren antiasitler dahil olmak üzere doktor tarafından onaylanmamış, reçetesiz satılanilaçları kullanmamak konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar, ayrıca, hiperkalsemisemptomları konusunda da bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Temel laboratuvar testleri:

Serum kalsiyum, fosfor, magnezyum ve alkali fosfataz düzeyleri ile 24 saatlik üriner kalsiyum ve fosfor düzeyleri periyodik olarak kontrol edilmelidir. Uygulamanınbaşlangıç döneminde serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri daha sık (haftada iki kez)ölçülmelidir.

Transplantasyon:

Kemik kaybı oranı aşırı olabilir ve post-transplantasyon döneminde yıllık %5'i aşabilir. Post-transplantasyon kemik kayıplarının kalsitriol ile tedavisine yönelik tavsiyeler henüzbelirlenmemiştir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)' dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Magnezyum içeren antiasitler ve CAJEX birlikte kullanılmamalıdır, çünkü böyle bir kullanım hipermagnezemi gelişimine yol açabilir.

Vitamin D analogları ve kardiyak glikozitlerle birlikte kullanımı kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir.

Kolestiramin ve kolestipol kalsitriol'ün absorpsiyonunu/etkisini azaltır.

Barbitürat ya da antikonvülsan almakta olan hastalarda vitamin D'nin etkileri azalabilir. Kortikosteroidler vitamin D analoglarının etkilerini engelleyebilirler.

Tiazid diüretikleri ile birlikte kullanıldığında hiperkalsemi riski artar.

Magnezyum içerikli antiasitler ile birlikte kullanıldığında hipermagnezemi riski artar.

4/13

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. CAJEX gebelikte sadece, potansiyel yararları fetus üzerindeki potansiyel risklerinden fazlaysa kullanılmalıdır.

İnsan için önerilen dozun 4 ve 15 katı kalsitriol, tavşanlara oral yoldan verildiğinde, teratojenik olacağı rapor edilmiştir. Bu dozlarda 15 fetüsten 3 yavru dış ve iskeletanomalileri göstermiştir. Bununla birlikte, kontrollerle kıyaslandığında diğer 23 yavru(156 fetüs) belirgin anomaliler göstermemiştir.

Sıçanlarda yapılan teratoloji çalışmaları, teratojenik potansiyeli olduğunu göstermemiştir. CAJEX'in (enjeksiyonluk kalsitriol) karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için uzunsüreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Ames yöntemiyle yapılan çalışmalardamutajenez kanıtı bulunmamıştır.

CAJEX' in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Bu ilacın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç insan sütüne geçtiğinden ve süt çocuklarında kalsitriolün ciddi advers etkileri bulunabileceğinden,anne için ilacın önemi de göz önüne alınarak ilaç ya da emzirmeden hangisininkesileceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Oral kalsitriol kullanımına bağlı olarak fertilitede belirgin bir etki bildirilmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bilinen bir etkisi yoktur.

4.8 İstenmeyen etkiler

Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); Çokseyrek (<1/10.000) ve Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Nadiren, anaflaksi ve enjeksiyon bölgesinde lokal kızarıklık dahil aşırı duyarlılık olguları rapor edilmiştir.

Enjeksiyon bölgesinde, bazen, hafif bir ağrı gözlenmiştir.

5/13

CAJEX'in (enjeksiyonluk kalsitriol) advers etkileri, genelde, aşırı vitamin D alımında oluşan etkilere benzer. Hiperkalsemiyle bağlantılı vitamin D entoksikasyonunun erken vegeç semptom ve belirtileri şunlardır:

Erken:

Halsizlik, baş ağrısı, uyku hali, bulantı, kusma, ağız kuruluğu, konstipasyon, kas ağrısı, kemik ağrısı ve metalik tat.

Geç:

Poliüri, polidipsi, anoreksi, kilo kaybı, noktüri, konjonktivit (kalsifik), pankreatit, fotofobi, rinore, pruritus, hipertermi, libido azalması, BUN artışı, albüminüri,hiperkolesterolemi, SGOT ve SGPT artışları, ektopik kalsifikasyon, hipertansiyon,kardiyak aritmiler ve nadiren belirgin psikoz, hipermagnezemi.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; eposta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Hastalara günlük ihtiyaçlarından fazla CAJEX (enjeksiyonluk kalsitriol) uygulanması hiperkalsemi, hiperkalsiüri ve hiperfosfatemiye yol açabilir. CAJEX'in terapötikdozlarıyla birlikte yüksek miktarda kalsiyum ve fosfat alımı da benzer anomalilere yolaçabilir.

Hemodiyaliz hastalarında hiperkalsemi ve doz aşımının tedavisi:

Hiperkalseminin (normal aralık üst sınırının 1mg/dl'den daha çok aşılması) genel tedavisinde CAJEX uygulaması hemen kesilir, düşük kalsiyumlu diyete başlanır vekalsiyum destek preparatları kesilir. Diyalizat çözeltisindeki kalsiyum konsantrasyonununazaltılması gündeme getirilebilir. Normokalsemiye erişinceye kadar serum kalsiyumdüzeyleri hergün ölçülmelidir. Hiperkalsemi genellikle iki-yedi gün içinde ortadan kalkar.Serum kalsiyum düzeyleri normal sınırları içine çekildiğinde CAJEX, öncekitedavidekinden 0.5 pg daha düşük bir dozda yeniden uygulanabilir. Doz titrasyonlarısırasında serum kalsiyum düzeyleri haftada en az iki kez ölçülmelidir.

Devamlı ve belirgin bir şekilde yükselen serum kalsiyum seviyeleri kalsiyum içermeyen diyalizatlı diyaliz ile düzeltilebilir.

6/13

Kazaen oluşan kalsitriol enjeksiyonu doz aşımının tedavisi:

CAJEX'in kazaen oluşan akut doz aşımının tedavisi genel destek önlemlerinden oluşmalıdır. Seri şeklinde serum elektrolit (özellikle kalsiyum) ölçümleri yapılmalı,üriner kalsiyum atılım hızı ve hiperkalsemiye bağlı elektrokardiyografik anormalliklerbelirlenmelidir. Digital glikozitleri alan hastalarda bu izleme kritik önem taşır. Kazaendoz aşımlarında kalsiyum destek preparatlarının kesilmesi ve düşük kalsiyumlu diyetlerebaşlanması gerekir. Kalsitriolün farmakolojik etkisinin sadece 3-5 gün olmasından dolayıdaha fazla ölçüm büyük ihtimalle gerekli değildir. Eğer yüksek serum kalsiyum düzeyleriinatçı olursa, hastada altta yatan tabloya bağlı olarak, gündeme getirilebilecek çeşitliterapötik alternatifler vardır. Literatürde açıklanan tedavi yaklaşımları forse tuz diürezi,kalsiyumsuz bir diyalizat ile hemodiyaliz, periton diyalizi ve bisfosfonatlar, mitramisin,kalsitonin, kortikosteroidler (glukokortikoidler) ve galyum nitrat gibi ilaçların kullanımınıiçermektedir.

5 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Vitamin D analoğu ATC kodu: A11CC04

Kalsitriol, vitamin D3'ün (kolekalsiferol) aktif formudur. İnsanda vitamin D'nin doğal ya da endojen olarak üretilmesi, esas olarak, deride 7-dehidrokolesterol'ün vitamin D3'edönüştürülmesi için gerekli ultraviyole ışınlarına bağlıdır. Vitamin D3'ün hedefdokularda tamamen aktif hale geçmeden önce karaciğerde ve böbrekte metabolik olarakaktive edilmesi gereklidir. Başlangıçtaki değişim karaciğerde bulunan vitamin D3-25-hidroksilaz enzimiyle katalize edilir ve bu reaksiyonun ürünü 25-(OH)D3'tür(kalsifediol). Bu madde böbrek dokusunun mitokondrilerinde hidroksilasyona uğrar ve bureaksiyon, renal 25-hidroksivitamin D3-1-alfa-hidroksilaz enzimiyle aktive edilerek,vitamin D3'ün aktif formu olan 1a,25-(OH)2D3 (kalsitriol) oluşturulur.

Barsak, kemik, böbrek ve paratiroid bez kalsitriolün etkinlik gösterdiği bilinen yerlerdir. Kalsitriol, barsaklarda kalsiyum transportunu uyarmada vitamin D3'ün bilinen en etkinformudur. Akut üremik sıçanlarda, kalsitriolün barsaklarda kalsiyum emilimini uyardığıgösterilmiştir. Kemiklerde kalsitriol, paratiroid hormon ile birlikte kalsiyumrezorpsiyonunu uyarır ve böbreklerde, kalsitriol kalsiyumun tubuler reabsorpsiyonunuartırır. İn-vitro ve in-vivo çalışmalarda kalsitriol'ün, PTH sentez ve salgılanmasınıdoğrudan baskıladığı gösterilmiştir. Böbreğin, öncül maddeleri aktif bileşen kalsitriol'eyeterli biçimde dönüştürememesinden dolayı üremik hastalarda vitamin D'ye dirençlidurum oluşabilir.

Çocuklardaki Klinik Çalışmalar:

Kalsitriolün güvenlik ve etkililiği, hemodiyalizdeki son evre böbrek hastalığı olan 2-18 yaşındaki 47 pediatrik hastanın 12 haftalık, randomize, çift-kör, plasebo kontrollüçalışmasında incelenmiştir. Kalsitriol alan en genç hasta 9 yaşındadır. Kalsitriolünbaşlangıç dozu bazal intakt PTH (iPTH) seviyelerine (<500 pg/ml, 500-1000 pg/ml,>1000 pg/ml) dayanarak haftada üç kez sırasıyla 0.5 pg, 1.0 pg veya 1.5 pg'dır. Kalsitrioldozu serum iPTH, kalsiyum ve Ca x P seviyelerine göre 0.25 pg'lık doz ile basamaklıarttırılarak ayarlanmıştır. 13-18 yaşındaki grubun primer etkinlik analizinde, plasebo

7/13

alanların %16'sı (19 kişiden 3'ü) ile karşılaştırıldığında kalsitriol alanların

%5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Kalsitriol insanlarda doğal olarak bulunan renksiz, kristalize bir bileşiktir. Organik çözücülerde çözünür, suda göreceli olarak çözünmez. CAJEX (enjeksiyonluk kalsitriol)sentetik olarak üretilmiş kalsitrioldür ve intravenöz enjeksiyon yoluyla kullanılan steril,izotonik, berrak, sulu bir çözeltidir.

Emilim:

Kalsitriol bolus enjeksiyon şeklinde uygulandığında, kanda hızla etkin düzeye gelir.

Dağılım:

Vitamin D metabolitlerinin kanda spesifik plazma proteinlerine bağlanarak taşındığı bilinmektedir. Uygulanan kalsitriol dozunun farmakolojik etkinliği yaklaşık 3-5 günsüreyle devam eder.

Biyotransformasyon:

Kalsitriole ilişkin iki metabolik yol belirlenmiştir; 1,24,25-(OH)3D3 ve kalsitroik asite dönüşüm.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

TOKSIKOLOJIAkut toksisite

Kalsitriolün akut toksisitesi değişik veriliş yollarıyla fare ve sıçanlara uygulanarak incelenmiştir. Letal dozlar Tablo I'de gösterilmiştir:

Tablo 1Fare ve Sıçanlarda CAJEX'in Akut Toksisitesi Median Letal Dozlar

Türler	Veriliş yolu	LD50 ^g/kg
Fare	IP	1900
	PO	1350
	SC	145
Sıçan	SC	66

8/13

Toksisitenin primer belirtileri azalmış lakrimasyon, ataksi, vücut ısısının düşmesi ve uyku halidir.

Subakut Toksisite

Kalsitriol, yeni doğmuş sıçanlara (15/cinsiyet/doz) 0, 0.06, 0.19 ve 0.64 pg/kg/gün oral dozlarda 14-16 gün boyunca günde 1 kez uygulandı. İki haftalık tedavi süresinde 5kontrol, 4 düşük-doz, iki orta-doz ve 15 yüksek-doz alan yavru ölmüştür. Bazı ölümlerdoz kazalarına atfedilmiştir, fakat yüksek doz alan grupta görülen ölümlerin yarısındanfazlası ilaca bağlıdır. Ek olarak 6 yüksek doz alan yavru 7 haftalık “iyileşme”periyodunda ölmüştür. İlaca bağlı ölümler, sadece metastatik kalsifikasyondanoluşabildiği gibi, sütten kesme ile oluşan stres beraberinde de oluşabilir.

Yüksek doz verilen yavrular diğer yavrulara göre önemli ölçüde daha küçüktü, kafa ve alt çenelerinde beyaz lekeler belirdi, uzuvlarda eğrilik görüldü ve serum kalsiyum seviyelerikontrol grubundan daha yüksekti. Kalp ve böbreğin de içinde yeraldığı bir bölüm organdametastatik kalsifikasyona bağlı olarak makroskobik ve histolojik değişikliklergörülmüştür. Not edilen en tutarlı histolojik lezyon nefrokalsinozdu.

Son tedaviden çok kısa süre sonra incelenen düşük-doz yavrularında anlam ifade eden toksisite belirtileri not edilmemiştir. 7 haftalık “iyileşme” periyodundan sonra incelenen 8düşük-doz yavrunun 3'ünde minimum derecede renal kalsifikasyon belirmiştir. Dahaönceden normokalsemisi olan hayvanlarda gözlenen etkiler tamamiyle hiperkalsemininbaşlamasına atfedilir.

Yeni doğan sıçanlar (15/cinsiyet/doz) 0, 0.13, 0.38 ve 1.28 pg/kg/günlük intramüsküler kalsitriol dozlarıyla birbirini takip eden 14-16 gün tedavi edilmişti. Hayvanların büyükçoğunluğu son dozu müteakiben ölmüştür. Ama bir bölüm yavru 7 haftalık “iyileşme”periyodunda ölmemiştir.

İki haftalık tedavi süresi içinde bir kontrol, bir orta-doz ve iki yüksek-doz yavrusu ölmüştür. “İyileşme” periyodu sırasında tedavi süresindeki ölümlere ilaveten 6 orta-dozve 7 yüksek-doz yavru ölmüştür. İlaca bağlı ölümler metastatik kalsifikasyon veya renaltübüler nekrozdan meydana gelmiştir. 1.28 pg/kg/gün yüksek dozda kafada subkütanbeyaz lekeler, uzuvlarda eğrilme görülmüştür. Tüm gruplarda erkeklerin ortalama vücutağırlığı kontrol grubunun ortalamasında önemli ölçüde daha azdı. Kalsitriol alan tümhayvanlarda serum kalsiyum seviyeleri yükselmişti.

Kalp, karaciğer ve diyaframda noktalardan oluşan beyaz çizgiler içeren gross (makroskobik) patolojik değişiklikler gözlenmiştir. Tüm tedavi gruplarında başlıcabulunan tedaviye-bağlı histolojik lezyon metastatik kalsifikasyondu. Nefrokalsinoz,gastrik mineralizasyon kalpte, aort ve solunum sisteminde kalsiyum depozisyonugörülmüştü. İyileşen hayvanların dokularında rezidüel kalsiyum depoları daha az ciddiolma temayülü göstermiştir.

9/13

Kalsitriol sıçanlara (10/cinsiyet/doz), 0, 0.3, 0.13 ve 0.64 pg/kg/günlük dozlarda 14 gün boyunca intramüsküler enjekte edildi. Doz grupları 10 erkek ve 10 dişi olarakbelirlenmişti. Çalışma süresince 0.64 pg/kg/gün dozunda 6 ölüm vakası vardı. Nefesalmada zorluk, motor aktivitede azalma, korneal opasite, defekasyonda azalma ve serumkalsiyum seviyelerinde azalma gibi toksisite belirtileri 0.13 ve 0.64 pg/kg/gün dozlarındameydana gelmiştir.

0.64 pg/kg/gün dozunda, BUN'da artış, total serum protein ve potasyumu, vücut ağırlığı ve besin tüketiminde azalma not edilmiştir. Miyokardiyal liflerde kalsifikasyon, koronerve aortik arterlerin arteriosklerozu, nefrolitiazis, mide ve kalın barsak kalsifikasyonu vetimus hipoplazisi dahil makroskobik lezyonlar bulunmuştur. 0.03 ve 0.13 pg/kg/gündozlarında görülen tek histopatolojik değişiklik timusun geniş kortikal dokularındafagositoz artışıydı. Timus hipoplazisi muhtemelen ciddi elektrolit değişikliği veyaanormal derecedeki halsizlik sonucu oluşan stresin fazlalığına bağlı olduğu düşünülebilir.Araştırmacılar tarafından korneal opasitelerin ilaca bağlı olduğu düşünülmemektedir. Buçalışmada maksimum tolere edilen doz 0.03 pg/kg/gündü.

Kalsitriol, immatür sıçanlara (10/cinsiyet/doz) doğumdan sonra 15. günden başlamak üzere minimum 6 hafta süreyle günde 1 kez verilmiştir. 0, 0.02, 0.06 ve 0.20 pg/kg/gündozlarında, kalsitriol alımına bağlı toksisite bulgusu not edilmemişti. Bu hayvanlarda0.20 pg/kg/gün dozu “etkisiz” seviye olarak belirtilmiştir.

Kalsitriol 14 gün boyunca, köpeklere (3/cinsiyet/doz) 0, 0.02, 0.06 ve 0.21 pg/kg/gün dozlarında i.m. enjekte edilmişti. Çalışmada ölüm vakası olmadı. 0.06 ve 0.21 pg/kg/gündozlarında zayıflık, dehidrasyon, aktivitede azalma, göz akıntısı, vücut ağırlığında vegıda tüketiminde azalma görüldü. İki olguda daha yüksek dozda /0.06 ve 0.21 pg/kg/gün)anlamlı yükselmiş serum kalsiyum seviyeleri not edildi. Hiç bir doz seviyesindedokularda kalsiyum depozisyonu görülmedi. Buna bağlı olarak bu çalışmada 0.02pg/kg/gün dozu maksimum tolere edilen doz olarak dikkate alınmıştır.

Özel çalışmalar

Ven iritasyon çalışması

Önerilen maksimum dozun 10 katı olan 5 pg/kg kalsitriol tavşanın kulak venine i.v. olarak verildi. Kalsitriolün venleri irite etmediği bulundu.

Üreme çalışmaları

Fertilite ve genel üreme performansı

Kalsitriol erkek sıçanlara çiftleşmeden önce 60 gün süreyle oral verilmiştir. Kalsitriol, dişi sıçanlara (24/doz) çiftleşmenin 14 gün öncesinden, gebeliğin 13. günü veyalaktasyonun 21. gününde öldürülene kadar oral verilmiştir.

0, 0.002, 0.08 ve 0.30 pg/kg/gün dozları test edilmiştir. Fertiliteye veya yeni doğanın gelişimine advers etki yapmadığı kaydedilmiştir. Bütün Fo jenerasyonu hayvanlarkurtulmuştur. Bu çalışmanın koşullarında 0.30 pg/kg/güne varan kalsitriol dozlarındaüreme parametreleri veya yavrularda advers etkilerin görülmediği sonucuna varılmıştır.

10/13

Teratoloji

Kalsitriol gebe sıçanlara (20/doz) gebeliğin 7. gününden gebeliğin 15. gününe kadar oral olarak verildi. 0 (kontrol), 0.02, 0.08 ve 0.30 p,g/kg/gün dozları test edildi. Fetüs sayısı,implantasyon sahası ve resorpsiyon sahası göz önüne alınmıştı. Eksternal anomaliler içinfetusler tartıldı ve incelendi. Viseral anomaliler için bir batında doğan yavruların üçte biriincelendi. Bir batında doğan yavruların üçte ikisi iskeletin değerlendirilmesi içinhazırlanmıştı.

0.3 p,g/kg/gün dozunda kalsitriol alan ana hayvanda maternal ağırlık artışı anlamlı bir şekilde azaldı. Test edilen dozların hiçbirinde, sıçanların embriyonik ve fetüs gelişimindebiyolojik açıdan anlamlı hiçbir advers etki yoktur. Kalsitriolün sıçanlarda teratojenikolduğu ile ilgili bir bulguya rastlanmamıştır.

Kalsitriol gebe tavşanlara gebeliğin 7. gününden gebeliğin 18. gününe kadar oral olarak verilmiştir. 31, 16, 15 ve 16 tavşan için sırasıyla test edilen dozlar 0, 0.02, 0.08 ve 0.30^g/kg/gündü. Yaşayan ve ölen yavruların sayısı resorpsiyon sahaları, corpora lutea veimplantasyon sahaları kaydedildi. Fetüsler eksternal anomaliler için incelendi, viseralanomalilerin araştırılması için disekte edildi ve iskelet değerlendirilmesi için hazırlandı.

Yüksek-doz alan ana hayvanlarda belirgin ağırlık kaybı görüldü; 3 yüksek-doz hayvan öldü, 2'si açıkça D hipervitaminoz sonucu ölmüştür. Yüksek-doz alan ana hayvanlarınresorpsiyon frekansı artmış ve ortalama bir batında doğan yavru boyutları küçülmüştür.Bu sonuçlar istatistiksel açıdan anlamlı olmamakla beraber, araştırmacılar tarafındanbiyolojik anlam ifade ettikleri düşünülmüştür. En yüksek dozda 24 saat inkübasyondayaşayabilen yavruların yüzdesi anlamlı şekilde azalma göstermiştir. Bu dozda, ortalamafetüs vücut ağırlığı az bir düşüş göstermiştir. Tüm gruplar arasında, eksternal, viseral veskeletal anomali insidansı karşılaştırılabilir nitelikte iken, 0.08 ve 0.30 p,g/kg grubundayer alan bir batında doğan yavruların tümünde çoklu, eksternal malformasyongörülmüştü. Bu malformasyonlar, 9 orta-doz fetüste açık gözkapağı, mikroftalmi, yarıkdamak, uzun kemiklerde küçülme, pençelerin yamrulması, pes caves, kaburga kısalmasıve sternebral kusur ve 6 yüksek-doz fetüste açık gözkapağı, uzun kemiklerde küçülme,kaburga kısalmasıydı. Araştırmacılar, doğum halinde olan batındaki deneklerin sayısınınaz olması ile, doz-cevap eğrisinin oluşturulamaması ve istatistiksel önemin olmaması,kalsitriol verilmesi ile bağlantılı olan bu anormalliklerin oluşma olasılığını gözardıedilemeyeceği konusunda sonuca varmışlardır.

Perinatal ve postnatal çalışmalar

Kalsitriol gebe sıçanlara (20/doz) gebeliğin 15. gününden laktasyonun 21. gününe kadar oral olarak verildi. 0, 0.02, 0.08 ve 0.30 ^g/kg/gün dozları test edildi. 0.08 ve 0.30^g/kg/gün dozunu alan ana hayvanlarda hiperkalsemi ve hipofosfatemi not edildi. Orta veyüksek-doz gruplarında doğum sonrası 21. günde serum örnekleri alınan yavrularhiperkalsemikti. Bununla birlikte, test dozlarında üreme veya yavru gelişimi ve yaşamasıile ilgili advers etki yoktu.

11/13

Mutajenite

Ames metoduna göre mutajenite bulgusuna rastlanmamıştır. 1000 p,g'a kadar ulaşan yüksek konsantrasyonların Salmonella suşlarına mutajenik etkili olmadığı bulunmuştur.

CAJEX'in (enjeksiyonluk kalsitriol) karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 20

Sodyum klorür

Sodyum askorbat

Susuz dibazik sodyum fosfat

Monobazik sodyum fosfat monohidrat

Edetat disodyum dihidrat

Hidroklorik asit

Sodyum hidroksit

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Kalsitriolün PVC kaplarda ve setlerde adsorbe olduğu bilinmektedir. Bundan dolayı, SAPD (Sürekli Ayaktan Periton Diyalizi) sırasında ilacın PVC kap ve seteadsorbsiyonuyla doz belirgin bir şekilde azalabileceği için diyalizat ile birlikte kalsitriolinfüzyonu uygulanmamalıdır. Önerilen uygulama metodu için bkz. Bölüm 4.2.

6.3 Raf ömrü

Raf ömrü 24 ay'dır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'lik oda sıcaklığında saklanmalıdır. Işıktan koruyunuz. Dondurmayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda 25 adet 1 ml'lik amber renkli cam (Av. Farm. Tip I) ampul

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Uygulamadan önce ürün, partikül içeriği ve renk değişimi açısından incelenmelidir. Ampuller tek dozluktur. Kullanılmayan kısmı atılmalıdır.

Geçerli olduğu takdirde kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının KontrolüYönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.

12/13

7. RUHSAT SAHİBİ

GEN İLAÇ VE SAĞLIK ÜRÜNLERİ SAN.VE TİC. AŞ. Mustafa Kemal Mah., 2119. Sok., No:3,

D:2-3, 06520, Çankaya/ANKARA

8. RUHSAT NUMARASI

2017/299

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.05.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

13/13