Metarzu 4 Mg/5 Ml İ.v. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

METARZU 4 mg/5 ml İ.V. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde :

5 ml konsantre çözelti:

Zoledronik asit (susuz) 4 mg (4.264 mg zoledronik asit monohidrat şeklinde)

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat monohidrat 27.344 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti.

5 ml'lik flakon içinde renksiz, berrak çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple myelomalı hastalarda ve kemik metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonların (patolojikkırık, omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe yönelik cerrahi müdahale veyahiperkalsemi) önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi (albümine göre-düzeltilmiş serumkalsiyumu olarak tanımlanır (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/l]) tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi

Erişkinlerveyaşlılar

Kemik tutulumu olan erişkin ve yaşlı ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde önerilen doz her 3 ila 4 haftada bir 4 mg zoledronik asittir.

Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.

İskeletle ilişkili olayları önlemek üzere kemik metastazları olan hastaları tedavi etme kararında tedavi etkisinin 2 - 3 ayda başladığı dikkate alınmalıdır.

1

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi

Erişkinlerveyaşlılar

Hiperkalsemide (albumine göre düzeltilmiş serum kalsiyumu >12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/l) erişkin ve yaşlı hastalarda tek doz 4 mg zoledronik asit kullanılması önerilmektedir.

Uygulama şekli:

METARZU hastalara sadece intravenöz bisfosfonatları uygulama konusunda deneyimli sağlık uzmanları tarafından uygulanmalıdır.

100 ml'de seyreltilmiş METARZU 4 mg konsantre infüzyon çözeltisi en az 15 dakika süresince tekli intravenöz infüzyon olarak verilmelidir.

METARZU, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek birkerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

Hastaların METARZU uygulamasından önce ve sonrasında yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

Düşük METARZU dozlarının hazırlanma talimatı

30 ila 60 mL/dak KLkr olarak tanımlanan hafif ila orta derecede renal bozukluğu olan hastalarda, maligniteye bağlı hiperkalsemisi olanlar haricinde azaltılmış METARZU dozajlarıönerilmektedir.

Azaltılmış dozlarda METARZU konsantre çözelti hazırlamak üzere gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin:

4.4 ml 3.5 miligramlık doziçin

4.1 ml 3.3 miligramlık doziçin

3.8 ml 3.0 miligramlık doziçin

Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 ml, steril a/h %0.9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h %5 glukoz solüsyonu kullanılarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 15 dakikadan daha kısasürmeyecek tek bir intravenöz infüzyon şeklinde verilmelidir.

METARZU konsantre çözeltisi kalsiyum ya da laktatlı Ringer çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon çözeltileri ile karıştırılmamalıdır ve tek bir intravenöz solüsyonşeklinde ayrı bir intravenöz hattan uygulanmalıdır.

METARZU uygulamasından önce ve sonra hastalarda iyi düzeyde hidrasyon sağlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:

Maligniteye bağlı hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda METARZU tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydaları değerlendirildikten sonra

düşünülmelidir. Serum kreatinin düzeyi >400 mikromol/litre veya >4.5 mg/dl olan hastalar, klinik çalışmalara alınmamıştır. Serum kreatinin düzeyi < 400 pmol/l ya da < 4.5 mg/dl olan

2

maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi: Multiple miyeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonları olan hastalarda METARZUtedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (KL_kr) ölçülmelidir.Kreatinin klerensi, Cockfort-Gault formülü kullanılarak, serum kreatinin düzeylerindenhesaplanır. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30 ml/dak olarak saptanan, ciddiböbrek bozukluğu olan hastalara METARZU verilmesi önerilmemektedir. Serum kreatinindüzeyi >265 mikromol/l veya >3.0 mg/dl olan hastalar, METARZU ile yapılan klinikçalışmalara dahil edilmemiştir.

Kemik metastazları olan ve tedavinin başlatılmasından önce hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) olan hastalarda, aşağıdaki METARZU dozlarınınkullanılması önerilir (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri):

Başlangıçtakikreatininklerensi(ml/dakika) ÖnerilenMETARZUdozu >60 4.0 mg 50 - 60 3.5 mg* 40 - 49 3.3 mg 30 - 39 3.0 mg*

Dozlar, hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0.66 (mg-saat/l) (kreatinin klerensi 75 ml/dakika) olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek bozukluğu olan hastalarda azaltılmasıyla elde edilecek EAAdeğerinin kreatinin klerensi 75 ml/dakika olan hastalardakiyle aynı olması beklenmektedir.

Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her METARZU dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavi durdurulmalıdır.Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

? Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (<1.4 mg/dl), >0.5 mg/dl yükselme ? Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (>1.4 mg/dl), >1.0 mg/dl yükselme

Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü durumlarda METARZU tekrar kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). METARZU tedavisine, tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devamedilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon:

METARZU'nun 1-17 yaş arası pediatrik hastalardaki güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

• METARZU; zoledronik asite veya diğer bisfosfonatlara ya da yardımcı maddelerdenherhangi birine karşı klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılığı olan hastalarda.

• Gebelik ve emzirme durumlarında (bkz. Bölüm 4.6.Gebelik ve laktasyon) kontrendikedir.

3

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar METARZU uygulamasından önce yeterince hidrate olmaları açısından değerlendirilmelidirler.

Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşırı hidrasyondan sakınılmalıdır.

METARZU tedavisine başlandıktan sonra, albümine göre düzeltilmiş serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum düzeyleri, serum kreatinin gibi standart hiperkalsemi ile ilişkili metabolikparametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi, hipofosfatemi ya da hipomagnezemioluşursa, kısa vadeli destek tedavisi gerekli olabilir. Tedavi edilmemiş hiperkalsemili hastalardagenellikle hafif derecede de olsa böbrek bozukluğu mevcut bulunduğundan, böbrekfonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.

METARZU, Aclasta ile aynı etken maddeye (zoledronik asit) sahiptir. METARZU ile tedavi edilen hastalar eşzamanlı olarak Aclasta ile tedavi edilmemelidir. METARZU diğerbisfosfonatlarla birlikte kullanılmamalıdır, çünkü bu ajanların kombine etkileri bilinmemektedir.

METARZU ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş olsa da, bisfosfonat alan asetilsalisilik aside karşı duyarlı astmatik hastalarda bronkokonstriksiyon yaptığı bildirilmiştir.

Böbrekyetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemisi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma gösteren hastalar, METARZU ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecekriskleri aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak, uygun bir şekilde değerlendirilmelidir (bkz Bölüm4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla tedavi kararı verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.

Bisfosfonatların böbrek fonksiyon bozukluğu raporlarıyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcut böbrek yetmezliği,çoğul METARZU uygulamaları veya diğer bisfosfonat uygulamaları, nefrotoksik ilaç kullanımıya da halen önerilmekte olandan daha kısa süreli bir infüzyonun kullanılması gibi faktörlerdir. 4miligramlık METARZU dozunun 15 dakikadan daha kısa sürmeyen bir infüzyonla verilmesi riskazalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine de kötüleşebilir. Başlangıç dozunda veya tek dozMETARZU kullanımından sonra hastalarda, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrekyetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi rapor edilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri,iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla önerilen dozlarla kronik METARZU tedavisiuygulanan hastalarda da, daha seyrek olsa da yükselebilir.

Hastalardaki serum kreatinin düzeyleri, her METARZU dozundan önce değerlendirilmelidir. Hafif-orta şiddette böbrek yetmezliğiyle birlikte kemik metastazları olan hastalarda tedaviyebaşlandığında, daha düşük METARZU dozlarının kullanılması önerilir. Tedavi sırasında böbrekfonksiyonları kötüye giden hastalarda METARZU tedavisi kesilmelidir. Ancak, serum kreatinindüzeyleri başlangıç değerinden en fazla %10 yüksek olması durumunda tekrar başlanmalıdır(bkz Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyondaki klinik güvenlilik ve farmakokinetik verilerin sınırlı olmasından ve METARZU dahil, bisfosfanatlarla tedavi edilen hastalardaböbrek fonksiyon bozukluğu riski olmasından dolayı, METARZU kullanımı önerilmez.

4

Klinik çalışmalarda şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, tedavi başlangıcındaki serum kreatinin düzeyleri, maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalarında >400 gmol/l veya >4.5 mg/dl;kanser ve kemik metastazı olan hastalarda >265 gmol/l veya >3.0 mg/dl) olan hastalar olaraktanımlanmıştır. Farmakokinetik çalışmalarda ise şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olanhastalar başlangıçtaki kreatinin klerensi <30 ml/dakika olan hastalar olarak tanımlanmıştır(bkz Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğeryetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Osteonekroz:

Ç ene osteonekrozu (ONJ):

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası koşullarda METARZU kullanan hastalarda yaygın olmayan sıklıkla çene osteonekrozu (ONJ) bildirilmiştir.

Acil tıbbi durumlar hariç olmak üzere, ağızda açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda tedaviye başlamaktan ya da yeni bir tedavi kürü uygulamaktan kaçınılmalıdır. Eşzamanlı riskfaktörleri olan hastalarda bisfosfonatlarla tedavi öncesinde uygun önleyici diş hekimliğitedbirlerini içeren bir diş muayenesi ve bireye özgü fayda-risk değerlendirmesi önerilir.

Bireysel ONJ gelişme riski değerlendirilirken aşağıdaki risk faktörleri dikkate alınmalıdır:

• Bisfosfonatın potensi (yüksek potense sahip bileşikler için daha yüksek risk),uygulama şekli (parenteral uygulama için daha yüksek risk) ve bisfosfonatın kümülatifdozu

• Kanser, komorbiditeler (örn. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon), sigara

• Eşzamanlı tedaviler: kemoterapi, anjiyogenez inhibitörleri(bkz., Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri), boyun ve baş radyoterapisi, kortikosteroidler

• Diş hastalığı öyküsü, kötü oral hijyen, periodontal hastalık, invazif dental prosedürler(örn. diş çekimleri) ve tam oturmayan protezler

Tüm hastalar METARZU tedavisi sırasında yeterli düzeyde ağız hijyeni uygulamaya, rutin diş muayenelerinden geçmeye ve diş sallanması, diş ağrısı veya şişmesi ya da iyileşmeyen ağızyaraları ve akıntı gibi tüm oral semptomları derhal bildirmeye teşvik edilmelidir.

Tedavi süresince invazif dental prosedürler sadece dikkatli bir değerlendirme sonrasında gerçekleştirilmelidir ve zoledronik asit uygulamasından kısa süre öncesinde ve sonrasındakaçınılmalıdır. Bisfosfonat tedavisi esnasında, çene osteonekrozu gelişen hastalarda, dişameliyatları durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda,

bisfosfonat tedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azaltıp azaltmadığına dair herhangi bir veri bulunmamaktadır.

ONJ gelişen hastalarda yönetim planı, tedaviden sorumlu hekim ve bir diş hekimi ya da ONJ uzmanlığı olan ağız cerrahı arasında yakın işbirliği ile yapılmalıdır. Durum düzelene ve mümkünolduğunda katkı yapan risk faktörleri hafifleyene kadar zoledronik asit tedavisine geçici olarakara verilmesi düşünülmelidir.

Dış kulak yolunda os teon ekroz :

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bisfosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörlerini

5

içermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere kulak semptomları görülen bisfosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Kasiskeletağrıları:

Pazarlama sonrası deneyimde, METARZU dahil bisfosfonat alan hastalarda şiddetli ve bazen güçten düşürücü kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyenetkiler); ancak seyrek olarak raporlanmıştır. Semptomların başlamasına kadar geçen süretedaviye başladıktan sonra bir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavi kesildikten sonrahastaların çoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir bisfosfonat ileyeniden tedaviye başlandığında bir grupta semptomlar tekrarlamıştır.

Atipikfemurkırıkları:

Başlıca osteoporoz için uzun vadeli tedavi gören hastalarda olmak üzere, bisfosfonat tedavisi ile atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers ve kısa oblikkırıklar, femur boyunca küçük trokanterin altından suprakondiler yükseltinin üzerine kadarherhangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimum travma sonrasında ya da travmayokluğunda meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan haftalar ila aylaröncesinde, sıklıkla stress kırıklarının görüntüleme özellikleri ile ilişkili kalça veya kasık ağrısıyaşayabilir. Kırıklar sıklıkla bilateraldir; bu nedenle bisfosfonat ile tedavi edilen ve bir femurcisim kırığı gelişen hastalarda kontralateral femur da incelenmelidir. Bu kırıkların yeterlidüzeyde iyileşmediği bildirilmiştir. Atipik femur kırığı olduğu şüphe edilen hastalarda,bireysel fayda risk değerlendirmesi temelinde hasta değerlendirilene kadar, bisfosfonattedavisinin bırakılması düşünülmelidir.

METARZU tedavisi sırasında hastalara herhangi bir kalça, uyluk veya kasık ağrısını doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran hastalar tam olmayan femur kırığıaçısından değerlendirilmelidir.

Hipokalsemi:

METARZU ile tedavi edilen hastalarda hospitalizasyona gerek duyulacak derecede hipokalsemi bildirilmiştir. Şiddetli hipokalsemi vakalarına sekonder olarak kardiyak aritmi ve nörolojikadvers olaylar (konvülsiyon, tetani ve hipoestezi) bildirilmiştir. Hastaneye yatırılmayı gerektirenşiddetli hipokalsemi vakaları bildirilmiştir. Bazı durumlarda, hipokalsemi yaşamı tehditedebilir. METARZU, hipokalsemiye yol açan diğer ilaçlarla birlikte uygulanırken dikkatliolunmalıdır; çünkü bu ilaçlar sinerjistik bir etkiyle şiddetli hipokalsemiye yol açabilir (bkz.bölüm 8 Etkileşimler). METARZU başlanmadan önce serum kalsiyum düzeyi ölçülmeli vehipokalsemi düzeltilmelidir. Hastalar yeterli şekilde kalsiyum ve D vitamini ile takviyeedilmelidir.

Sodyum içeriği:

Bu tıbbi ürün her 5 mililitresinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dikkate alınması gereken, öngörülen etkileşimler:

METARZU gibi bisfosfonatlar aminoglikozidler, kalsitonin veya loop diüretikleri ile birlikte uygulandıklarında, bu ilaçların da additif etkisinin olabileceği ve bunun sonucundagerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önüne alınarakdikkatli olunması önerilir (4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Zoledronik asit plazmaproteinlerine kayda değer düzeyde bağlanmaz ve

in vitro

koşullarda P450 enzimlerini inhibe

6

etmez (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler) fakat resmi klinik etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında hipomagnezemi gelişme olasılığına dikkat gösterilmelidir.

Multipl miyelom hastalarında METARZU, talidomid ile kombinasyon halinde kullanıldığında böbrek fonksiyon bozukluğu riski artabilir.

Anti-anjiyojenik tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi gören hastalarda ONJ insidansında bir artış gözlenmiş olduğundan, METARZU bu tıbbi ürünler ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmasıönerilmektedir.

Dikkate alınması gereken gözlenmiş etkileşimler

METARZU, antianjiogenik ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakalarında artış gözlendiğinden, bu ilaçlarla eşzamanlı olarak uygulandığındadikkat gösterilmelidir.

Etkileşimlerin yokluğu:

Klinik çalışmalarda METARZU yaygın olarak kullanılan antikanser ajanları, diüretikler, antibiyotikler ve analjeziklerle eşzamanlı olarak uygulanmış ve klinik açıdan belirginetkileşimler meydana gelmemiştir.

Multiple miyelomlu hastalarda METARZU, talidomid ile birlikte kullanıldığında böbrek yetmezliği riski artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, METARZU tedavisi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamaları gerekmektedir. METARZU, gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Zoledronik asitin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

METARZU gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

7

Laktasyon dönemi

Zoledronik asidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. METARZU emziren kadınlarda kontrendikedir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Zoledronik asit sıçanlarda parental ve F1 neslinin fertilitesi üzerinde potansiyel advers etkiler açısından değerlendirilmiştir. Bu, bileşiğin iskelet kalsiyum metabolizmasını inhibe etmesisonucu doğum dönemi hipokalsemi ile ilişkili olduğu kabul edilen aşırı farmakolojik etkiler, birbisfosfonat sınıfı etkisi olan distosi görülmüş ve çalışmanın erken sonlandırılması ilesonuçlanmıştır. Bu nedenle bu bulgular zoledronik asidin insanlarda fertilite üzerindeki kesinetkisini belirlemek açısından yetersizdir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve uyku hali gibi yan etkilerin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri olabilir. METARZU kullanımı esnasında araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

METARZU uygulamasını takiben üç gün içinde yaygın olarak, kemik ağrısı, ateş, yorgunluk, eklem ağrısı, kas ağrısı, titremeler ve eklemlerde şişliğin ardından ağrı içeren semptomlarlaseyreden bir akut faz reaksiyonu bildirilmiştir; bu semptomlar genellikle birkaç gün içerisindedüzelir (bkz., Seçili advers reaksiyonun tanımı alt bölümü).

Onaylanmış endikasyonlarında METARZU ile belirlenen önemli riskler şunlardır:

Renal fonksiyon bozukluğu, çene osteonekrozu, akut faz reaksiyonu hipokalsemi, oküler advers olaylar, atrial fibrilasyon ve anafilaktik reaksiyon, interstisyel akciğer hastalığı. Bu adversreaksiyonların her biri için sıklıklar aşağıda sunulmaktadır.

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalanciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonu Seyrek: Anjiyoödem

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu Seyrek: Konfüzyon durumu

8

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, parestezi

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, disguzi, hipoestezi, hiperestezi, tremor, uyku hali Çok seyrek: Konvülsiyon, hipoestezi ve tetani (hipokalsemiye sekonder).

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit

Yaygın olmayan: Bulanık görme, göz akı iltihabı, orbital inflamasyon

Seyrek: Üveit

Çok seyrek: Episklerit

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hipotansiyon, atriyal fibrilasyon, dolaşım sisteminde çöküş veya senkopa yol açan hipotansiyon

Seyrek: Bradikardi, kardiyak aritmi (hipokalsemiye sekonder)

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklarıGastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Bulantı, kusma, iştah azalması

Yaygın olmayan: Diyare, konstipasyon, karın ağrısı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel vücut ağrısı Yaygın olmayan: Çene osteonekrozu, kas spazmlarıSeyrek: Atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bisfosfonat sınıfı adversreaksiyonu)

Çok seyrek: Dış kulak yolunda osteonekroz (bisfosfonat sınıfı advers reaksiyonu)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil)

Yaygın olmayan: Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, iritasyon, şişme, sertleşme dahil), göğüs ağrısı, kilo artışı, anafilaktik reaksiyon/şok, ürtiker

Seyrek: Akut faz reaksiyonunun artrit ve eklemlerde şişlik semptomları.

Laboratuvar Bulguları

Çok yaygın: Hipofosfatemi

Yaygın: Kan kreatinini ve kan üresinde artış, hipokalsemi Yaygın olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemiSeyrek: Hiperkalemi, hipernatremi

Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımları:

Renalfonksiyonbozukluğu:

METARZU renal fonksiyon bozukluğu raporları ile ilişkilendirilmiştir. Kemiği tutan ilerlemiş maligniteleri olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi için METARZU kayıt

9

çalışmalarından elde edilen güvenlilik verilerinde yapılan birleştirilmiş bir analizde, METARZU ile ilişkili olduğundan şüphe edilen renal fonksiyon bozukluğu advers olaylarınınsıklığı (advers reaksiyonlar) şu şekildedir: multipl miyelom (%3.2), prostat kanseri (%3.1),meme kanseri (%4.3), akciğer ve diğer solid tümörler (%3.2). Renal fonksiyonda bozulmapotansiyelini artırabilecek faktörler dehidratasyon, önceden mevcut olan renal bozukluk, çoksayıda METARZU veya diğer bisfosfonat siklusunun yanı sıra eşzamanlı nefrotoksik tıbbiürünlerin kullanılması veya halihazırda önerilenden daha kısa bir infüzyon süresininkullanılmasını içerir. Hastalarda ilk veya tekli METARZU dozundan sonra renal bozukluk,renal yetmezliğe ilerleyiş ve diyaliz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri, 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Çeneosteonekrozu:

Özellikle kanseri bulunan ve METARZU da dahil olmak üzere bisfosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakaları (çene) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Hastaların çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroidler almaktaydı veosteomiyelit dahil lokal enfeksiyon belirtileri vardı. Raporların büyük kısmı diş çekimi ya dadiğer dental cerrahiler gerçekleştirilmiş kanser hastaları ile ilgidir.

Atriyal fıbrilasvon:

Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü birçalışmada, atriyal fibrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalardasırasıyla %2.5 (3862 hastanın 96'sında) ve %1.9 (3852 hastanın 75'inde) olarak tespit edilmiştir.Atriyal fibrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alanlarda,sırasıyla %1.3 (3862 hastanın 51'inde) ve % 0.6 (3852 hastanın 22'sinde)'dır. Bu çalışmadagözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg METARZU (zoledronikasit) ile yapılanlar da dahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer çalışmalardagözlemlenmemiştir. Bu tek bir kere yapılan klinik çalışmada atriyal fibrilasyonuninsidansında görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.

Akut faz reaksiyonu:

Bu advers ilaç reaksiyonu; ateş, kas ağrısı, baş ağrısı, ekstremitelerde ağrı, bulantı, kusma, diyare ve eklem ağrısını içeren semptomlar grubundan oluşur. Başlangıç zamanı METARZUinfüzyonu sonrası <3 gündür ve reaksiyon aynı zamanda “grip benzeri” veya “doz sonrası”semptomlar terimleri kullanılarak da tanımlanır.

Atipikfemurkırıkları:

Pazarlama sonrası deneyimlerde şu reaksiyonlar bildirilmiştir (seyrek sıklıkta): atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bisfosfanatların sınıf etkisi). Hipokalsemiye bağlıadvers reaksiyonlar:

Hipokalsemi METARZU'nun onaylı endikasyonlarında kullanımında önemli bir risk olarak tanımlanmıştır. Klinik çalışma ve pazarlama sonrası vakalarda, METARZU tedavisiylehipokalsemi ve sekonder olarak kardiyak aritmi gelişimi gözlenmiştir. Ayrıca, bu olaylardahipokalsemi ve sekonder nörolojik advers olaylar (konvülsiyon, tetani ve hipoestezi) arasında birilişki olduğuna dair kanıt bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Süpheliadversreaksiyonlarınraporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

10

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

METARZU'nun akut doz aşımıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Zoledronik asidin 48 mg'ına kadar doz uygulama hatası bildirilmiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrek yetmezliği dahil)ve serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormallikleri gözlenmişolduğundan, önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli) dikkatle izlenmelidirler. Hipokalsemi gözlendiği takdirde, klinik endikasyonauygun olarak kalsiyum glukonat infüzyonları uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalığının tedavisi için kullanılan ilaçlar, bisfosfonatlar ATC kodu: M05BA08

Zoledronik asit, bisfosfonatlar sınıfına dahildir ve temelde kemik üzerinde etki gösterir. Osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörüdür.

Bisfosfonatların kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afinitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açıkdeğildir. Uzun süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asitin kemik rezorbsiyonunu, kemiğinformasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz bir şekilde etkilemeksizin inhibeettiği gösterilmiştir.

Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümörözelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

•

In vivo:

osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroortamı tümörbüyümesine daha az uygun hale getirir. Anti-anjiyojenik aktivite ve analjezik aktivite.

•

In vitro:

osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu, tümör hücreleri üzerinde direkt

sitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlarıyla sinerjistik sitostatik etki ve anti-adezyon/invazyon aktivitesi.

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde klinik çalışma sonuçları:

Prostat kanseri hastalarında METARZU, İskeletle İlişkili Olaylar açısından (METARZU 4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek ile) karşılaştırılmıştır. Tedavinin ilk 15 ayındansonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin toplam süresinitamamlamıştır. En az bir İskeletle İlişkili Olay yaşayan hastaların oranı (METARZU ile % 38'ekarşı, plasebo ile

%

49, p=0.028), ilk İskeletle İlişkili Olaya kadar geçen medyan süre(plasebo için 321 güne karşı METARZU 4 mg için 488, p=0.009) ve hasta başına düşen iskeletmorbidite oranının yıllık sıklığı açısından (METARZU 4 mg için 0.77, plasebo için 1.47,P=0.005) METARZU 4 mg, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır. METARZUgrubunda placeboya oranla iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizlerinde % 36 riskazalması gösterilmiştir (p=0.002). Ağrı skorları başlangıçta ve çalışma süresince periyodikolarak ölçülmüş, METARZU alan hastalarda, plasebo grubundakilere göre daha az ağrı artışıkaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda anlamlı seviyeye ulaşmıştır. Patolojik kırıkyakınması METARZU hastalarında daha az sayıda ortaya çıkmıştır. Blastik lezyonları olanhastalarda tedavi etkileri daha az belirgin olmuştur.

11

NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hastanın METARZU ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hastanınplasebo ile tedavi edildiği ikinci bir çalışmada, METARZU iskelet ile ilişkili olayların sayısınıazaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarak yaşamsüreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda İskeletle İlişkili Olayların sayısını azaltmış vebir İskeletle İlişkili Olaya kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır. Tedavinin ilk 9 ayındansonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve 26'sı, çalışmanın 21 ayınıtamamlamıştır. METARZU 4 mg, iskelet ile ilişkili olayları olan hasta oranını (METARZU 4 mgiçin %39, plasebo için %48, p= 0.039), ilk İskeletle İlişkili Olaya kadar geçen medyan süreyi(METARZU 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0.009) ve hasta başına düşen iskeletmorbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (METARZU 4 mg için 1.74, plasebo için 2.71,p=0.012). Plasebo ile karşılaştırılan METARZU grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çokluolay analizleri ile % 30.7 risk azalması gösterilmiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğerkanseri hastalarındaki tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha azgörünmektedir.

En az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta, METARZU 4 mg ile pamidronat 90 mg'ı karşılaştıran bir Faz III randomize, çift-kör çalışmada, (564METARZU 4 mg, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg METARZU ile ya da 90 mgpamidronat ile tedavi edilmiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış faza alınmıştır.Toplam tedavi 24 ay sürmüştür. Sonuçlar, METARZU 4 mg'ın, iskelete bağlı olaylardankorunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiği saptanmıştır. Çoklu olayanalizleri ile, METARZU 4 mg ile tedavi edilen hastalarda %16'lık anlamlı bir risk azalması(p=0.030) olduğu gösterilmiştir.

Kemik metastazları ya da osteolitik lezyonları olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tüm tedavi grupları arasındaki (zoledronik asit 4 mg, ve pamidronat 90 mg veplasebo) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

METARZU aynı zamanda, toplam İskeletle İlişkili Olayların sayısının (hiperkalsemi hariç ve daha önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle elde edilenİskeletle İlişkili Olayların oranının etkisini belirlemek için, meme kanserine bağlı kemikmetastazları olan 228 hasta ile çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastalar 1 yıl süreyle 4 haftada bir 4 mg METARZU ya da plasebo almaküzere eşit olarak METARZU ve plasebo gruplarına bölünmüştür. Bir yıldaki İskeletle İlişkiliOlayların oranı 0.61 olmuş, bu durum METARZU ile tedavinin plaseboya kıyasla İskeletleİlişkili Olayların oluşum oranını %39 düşürdüğünü göstermiştir (p=0.027). En az bir İskeletleİlişkili Olay bulunan (hiperkalsemi hariç) hastaların oranı METARZU ile tedavi edilen grupta%29.8 olurken, plasebo grubunda %49.6 olmuştur (p=0.003). Çalışmanın sonunda, METARZUile tedavi edilen kolda ilk İskeletle İlişkili Olayın başlamasına kadar geçen ortalama süreyeulaşılamamış ve plaseboya kıyasla anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (p=0.007).METARZU, plaseboya kıyasla bir çoklu olay analizinde (risk oranı=0.59, p=0.019) İskeletleİlişkili Olayların riskini %41 oranında azaltmıştır.

METARZU ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağrı skorlarındaki azalma (Kısa Ağrı Envanterine göre) çalışmanın 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zaman noktasında devametmiş, plasebo grubundaki ağrı skoru ise başlangıca göre değişmeden kalmış ya da artmıştır.METARZU, analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göre daha fazla inhibe etmiştir. Ayrıca,METARZU ile tedavi edilen hastaların %71.8'inin son gözlemde ECOG performans skorunundüzeldiği ya da değişmediği görülürken, placebo hastalarında bu oran %

63.1 olmuştur.

12

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.

METARZU'nun etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanınsonuçları, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar METARZU 4 mg ve 8mg'ın, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 mg'danistatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumununnormalizasyonu METARZU 8 mg ile 4. günde ve METARZU 4 mg ve 8 mg ile 7. günde olmaküzere daha hızlı bulunmuştur. Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4 gündür. 10. gündeyanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken METARZU tedavi grubunda %87-88'dir. Nükse(albümin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun >2.9 mmol/l'ye tekrar yükselmesi) kadar geçenmedyan süre, METARZU ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40 gün iken pamidronat 90 mgtedavisi alanlarda 17 gün olmuştur. Sonuçlar, nükse kadar geçen sürede her iki METARZUdozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg'dan üstün olduğunu göstermiştir. İkiMETARZU dozu arasında istatistiksel anlamlı fark yoktur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, üç tedavi grubu arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) genelgüvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0.1 M sodyum hidroksitte çözünür; suda ve 0.1 M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiççözünmez.

Zoledronik asidin farmakokinetik parametrelerindeki hastalar arası değişkenlik, diğer bisfosfonatlarda olduğu gibi yüksek olmuştur.

Emilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoklu dozda 5- ve 15- dakikalık infüzyonları, aşağıdaki farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.

Zoledronik asit infüzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış, infüzyon periyodunun sonunda doruk düzeyine ulaşmış, ardından 4 saat sonra dorukdüzeyinin <%10'una ve 24 saat sonra da <%1'ine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir.Daha sonra, 28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar doruk düzeyinin %0.1'iniaşmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süre seyretmiştir.

Dağılım:

Bir

in vitro

çalışmada, Zoledronik asit, insan kanının hücresel bileşenlerine karşı düşük afinite göstermiştir; 30 ng/mL ila 5000 ng/mL konsantrasyon aralığında ortalama kan-plazmakonsantrasyon oranı 0.59'dur. Plazma proteinine bağlanma düzeyi düşüktür; bağlanmamışfraksiyon 2 ng/mL zoledronik asit düzeyinde %60 ila 2000 ng/mL'de %77 aralığında değişir.

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan dozun %39 ± 16'sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlanır. Kemik dokusundan çokyavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geçer ve böbrekten atılır. Toplam vücut klerensi 5.04 ± 2.5

13

litre/saattir, dozdan bağımsızdır. Zoledronik asit insan P450 enzimini

in vitroEliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik bir işlem ile elimine edilir: ^t1/2a ^{024 ve t}1/2p l.⁸⁷ saatlik yarılanma ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyent_1/2y 146 saatlik terminal eliminasyon yarılanma ömrü ile uzun bir eliminasyon evresigözlenmiştir. Her 28 günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimiolmamıştır.

Doğrusallık/doğrusalolmayandurum:

Zoledronik asidin farmakokinetiğinin doza bağımlı olmadığı saptanmıştır. Infüzyon süresinin 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda%30 azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanıetkilemez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrekyetmezliği:

Zoledronik asitin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı ve olumlu yönde bir ilişki göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin %75 ± 33'ünü temsil etmiş ve çalışılan 64kanser hastasında ortalama 84 ± 29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/dak) olmuştur. Popülasyonanalizi, kreatinin klerensi 50 ml/dak (orta düzeyde böbrek yetmezliği) olan bir hasta içinöngörülen zoledronik asit klerensi, 84 ml/dak'lık bir kreatinin klerensi gösteren hastanın %72'si olacaktır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi <30 ml/dak) ilgiliolarak oldukça sınırlı farmakokinetik veri vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalardaMETARZU kullanımı önerilmez.

Hiperkalsemi ya da karaciğeryetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asidin farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit, insan P450 enzimlerini

in vitro

inhibe etmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulanan dozun%3'ünden azı feçeste bulunur ki bu zoledronik asit farmakokinetiğinde karaciğerfonksiyonunun önemli bir rolü olmadığını gösterir.

Cinsivet.vasveırkınetkisi:

Kemik metastazlarının olduğu kanser hastalarında gerçekleştirilen üç farmakokinetik çalışmada, cinsiyet, ırk, yaş (aralık 38- 84) ve vücut ağırlığının zoledronik asit toplam klerensi

üzerinde herhangi bir etki yaptığı gösterilmemiştir.

Pediyatrik populasyon:

Pediyatrik populasyonlarda limitli farmakokinetik veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriAkut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda 0.6 mg/kg olmuştur.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02 mg/kg a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0.001 mg/kg/günsubkutan ve köpeklere 2 veya 3 günde bir 0.005 mg/kg intravenöz 52 haftaya kadar uygulama daiyi tolere edilmiştir.

14

Tekrarlı doz çalışmalarında en sık gözlenen bulgu, neredeyse tüm dozlarda, büyüyen hayvanların uzun kemiklerinin metafizlerinde artmış primer spongiosadır; bu bulgu, bileşiğin farmakolojikantiresorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

Zoledronik asitle yapılan parenteral çalışmalarda böbrek toksisite için temel bir hedef organ olarak belirlenmiştir. İntravenöz infüzyon çalışmalarında 3 günlük aralıklarla 0.6 mg/kg'a kadarolan dozlarda altı infüzyon verildiğinde sıçanlarda renal tolerabilite gözlenmiştir; diğer yandan 2ila 3 haftalık aralıklarla uygulanan 0.25 mg/kg'lık beş infüzyon köpeklerde iyi tolere edilmiştir.

Üreme toksisitesi

Hayvan üreme çalışmalarında zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkutan olarak uygulanmıştır. Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg'a eşit ve üzerindeki subkutan dozlardateratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de maternal toksisitebulunmuştur.

Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite testlerinde herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Sodyum sitratEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Polivinilklorür, polietilen ve polipropilenden (önceden %0.9 a/h (ağırlık/hacim) sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile doldurulmuş) yapılan çeşitlitipte infüzyon torbaları ve infüzyon setleri ile ve cam şişeler ile yapılançalışmalarda, Zoledronik asit ile bir geçimsizlik saptanmamıştır.

Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için, METARZU konsantre çözeltisi %0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir.

METARZU konsantre çözeltisi, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tümilaçlardan ayrı olarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

Önceden %0.9 a/h (ağırlık/hacim) sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile doldurulmuş, polivinilklorür, polietilen ve polipropilenden yapılmış çeşitli tipte infüzyontorbaları, infüzyon setleri ve cam şişeler ile yapılan çalışmalarda, METARZU ile birgeçimsizlik saptanmamıştır.

Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için, METARZU konsantre çözeltisi %0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir.

METARZU konsantre çözeltisi, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrıolarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

15

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonu 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

100 ml serum fizyolojik veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilen METARZU çözeltisi 2-8°C de 24 saat stabildir.

Aseptik olarak seyreltilmesinden sonra, hemen uygulanması tercih edilir. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanımdan önceki süre ve muhafaza şartları bakımı üstlenen kişininsorumluluğundadır. Seyreltilmesi, 2 ila 8 °C de buzdolabında muhafaza edilmesive uygulamanın bitimine kadar geçen toplam sürenin 24 saati aşmaması gerekir.

Flakonu 25 °C'nin altındaki sıcaklıklarda saklayınız.

METARZU 4 mg/5 ml i.v. infüzyon için konsantre çözelti sadece intravenöz uygulama içindir. Uygulamadan önce, bir flakondaki 5.0 ml veya ihtiyaç duyulan hacim konsantre çözelti 100ml kalsiyum içermeyen infüzyon çözeltisi (%0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukozçözeltisi) ile seyreltilir. 100 ml serum fizyolojik veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilenMETARZU çözeltisi 2-8°C de 24 saat stabildir. Aseptik olarak seyreltilmesinden sonra, hemenuygulanması tercih edilir. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanımdan önceki süre ve muhafazaşartları bakımı üstlenen kişinin sorumluluğundadır. Buzdolabında muhafaza edildiği takdirde,uygulamadan önce çözeltinin oda sıcaklığına erişmesi için bir süre bekletilmelidir. Seyreltilmesi,2-8 °C de buzdolabında muhafaza edilmesi ve uygulamanın bitimine kadar geçen toplamsürenin 24 saati aşmaması gerekir. (Ayrıca bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Teflon kaplı gri renkli tıpa, şeffaf flip-off alüminyum kapak, Tip I renksiz cam flakon.

METARZU 4 mg/5 ml İ.V. infüzyon için konsantre çözelti, 1 adet flakon içeren paketler halinde sunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

METARZU 4 mg/5 ml İ.V. infüzyon için konsantre çözelti sadece intravenöz uygulama içindir. Uygulamadan önce, bir flakondaki 5.0 ml veya ihtiyaç duyulan hacim konsantre çözelti100 ml kalsiyum içermeyen infüzyon çözeltisi (%0.9 a/h sodyum klorür çözeltisiveya %5 a/h glukoz çözeltisi) ile seyreltilir. Buzdolabında muhafaza edildiği takdirde,uygulamadan önce çözeltinin oda sıcaklığına erişmesi için bir süre bekletilmelidir. Ayrıcabkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

16

7. RUHSAT SAHİBİ

Haver Farma İlaç A.Ş.

Acarlar Mah. 74. Sok. Acarkent Sitesi

B742 No.:17/1 Beykoz / İSTANBUL

(0216) 324 38 38 (0216) 317 04 98

[email protected]8. RUHSAT NUMARASI

2017/302

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.05.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ