Kaligra 100 Mg Oral Jel Kısa Ürün Bilgisi

Ürogenital Sistem ve Cinsiyet Hormonları » Ürolojik İlaçlar » DİĞER ÜROLOJİK ÜRÜNLER » Erektil Disfonksiyonİktidarsızlık İlaçları » Sildenafil Sitrat

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KALİGRA 100 mg Oral Jel

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

5 g saşede;

Etkin madde:

Sildenafil sitrat 140.5 mg (100 mg sildenafile eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Karboksimetilselüloz sodyum 0.029g

Sukroz 1,426g

Sodyum Sakkarin Dihidrat 0.1 g

Sodyum benzoat 0.025g

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Oral uygulama için 100 mg sildenafil içeren opak sarı renkli hafif viskoz jel

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

KALİGRA, yeterli bir seksüel performans için gerekli penil ereksiyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektil disfonksiyonun semptomatik tedavisinde endikedir.KALİGRA'nın etkili olabilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.

KALİGRA kadınlarda endike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

KALİGRA oral jel 100 mg olarak mevcuttur.

Pozoloji:

Yeterli bir seksüel performans için gerekli penil ereksiyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektil disfonksiyonun semptomatik tedavisinde çoğuhasta için önerilen doz, gerektikçe, cinsel aktiviteden yaklaşık bir saat önce aç karnına alınan100 mg'dır. Önerilen maksimum doz 100 mg'dır. Önerilen doz sıklığı günde bir kezdir. Açlıkdurumu ile karşılaştırıldığında KALİGRA 100 mg Oral Jel yüksek yağ içerikli bir öğün ilealındığında emiliminde belirgin bir gecikme oluşur. KALİGRA 100 mg Oral Jel, su ile veyasusuz kullanılabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen maksimum doz 100 mg'dır. Önerilen en yüksek doz sıklığı günde bir kezdir.

1 / 14

Uygulama şekli:

KALİGRA saşeler oral olarak uygulanır.

KALİGRA saşenin içerisinde bulunan oral jel saşeden çıkarıldıktan hemen sonra su ile veya susuz alınmalıdır.

Etkinin başlaması, yemeklerle beraber alındığında aç karnına alınmasına kıyasla gecikebilir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik Özellikler). KALİGRA'nın aç karnına alınması önerilir.

Güçlü sitokrom P450 CYP3A4 inhibitörleri (örn. eritromisin, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol) ile birlikte kullanım, artan sildenafil plazma konsantrasyonları ileilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşimşekilleri). Yüksek plazma konsantrasyonları gerek advers olayları gerekse etkinliği artıracağıiçin bu hastalarda kullanımı düşünülmemelidir.

Ritonavir ve sildenafilin birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

KALİGRA'nın nitratların hipotansif etkilerini potansiyelize ettiği gösterilmiştir ve bu nedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler veya nitratların herhangi bir formu ile beraber kullanılmasıkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

KALİGRA'nın alfa-blokerler ile birlikte kullanıldığı durumlarda, postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini en aza indirmek için, sildenafil tedavisine başlanmadan önce hastalar alfa-bloker tedavisi ile stabilize edilmiş olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri ve Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer Yetmezliği:

Hafif-orta şiddette (kreatinin klerensi=30-80 mL/dakika) renal bozukluğu olan hastalarda (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler / Böbrek Yetmezliği) dozaj ayarlamaları gereklideğildir.

Şiddetli renal bozukluğu (kreatinin klerensi<30 mL/dakika) olan hastalarda sildenafil klerensi azaldığından KALİGRA kullanımı önerilmez.

Hepatik bozukluğu olan hastalarda (örneğin sirozda) sildenafil klerensi azaldığından (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler / Böbrek Yetmezliği) KALİGRA kullanımı önerilmez.

Pediyatrik popülasyon:

Sildenafil çocuklarda (18 yaşından küçüklerde) endike değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) dozaj ayarlamaları gerekli değildir.

2 / 144.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Farmakolojik tedaviye başlamadan önce, erektil disfonksiyonu teşhis etmek, altta yatan potansiyel sebepleri belirlemek için hastanın anamnezinin tam olarak alınması ve fizikmuayenesi gereklidir.

Kardiyovasküler risk faktörleri

Seksüel aktiviteye eşlik eden belli derecede kardiyak risk söz konusudur. Bu nedenle, hekim erektil disfonksiyon tedavisine başlamadan önce hastanın kardiyovasküler durumunu tetkiketmelidir. Sildenafil kan basıncında hafif ve geçici düşüşlere neden olan vazodilatör özellikleresahiptir (Bkz. Bölüm 5.1). Hekimler sildenafil reçetelemeden önce, özellikle seksüel aktivite ilebirlikte altta yatan durumları olan hastalarının bu vazodilatör etkilerden kötü yöndeetkilenmesini dikkatle değerlendirmelidir. Vazodilatörlere artmış hassasiyeti olan hastalar; solventrikül çıkış obstrüksiyonu (örn. aortik stenoz, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati)olanları veya kan basıncının ciddi derecede bozulmuş otonomik kontrolü ile kendini gösterenseyrek görülen bir çoklu sistem atrofisi sendromu olanları içerir.

KALİGRA, nitratların hipotansif etkisini kuvvetlendirir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Miyokard enfarktüsü, stabil olmayan anjina, ani kardiyak ölüm, ventriküler aritmi, serebrovasküler hemoraji ve geçici iskemik atak, hipertansiyon ve hipotansiyon da dahil olmaküzere ciddi kardiyovasküler olaylar, erektil disfonksiyon için sildenafil kullanımı ile geçiciolarak ilişkilendirilmiş pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Hepsinde olmamakla beraber,hastaların çoğunda önceden bir kardiyovasküler risk faktörü olduğu bilinmektedir. Buolayların çoğunun cinsel aktivite sırasında veya hemen sonrasında ve bazılarının ise, herhangibir cinsel aktivite olmaksızın, sildenafil kullanımını takiben kısa sürede meydana geldiğibildirilmiştir. Bu olayların direkt olarak bu faktörlere veya başka faktörlere bağlı olupolmadığını belirlemek mümkün değildir.

3 / 14

Priapizm

Erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan ajanlar, penisin anatomik deformasyonlarında (angülasyon, kavernosal fibrosis veya Peyronie hastalığı gibi) veya priapizme sebep olabilecekpredispoze durumlarda (orak hücre anemisi, multiple miyelom veya lösemi gibi ) dikkatlikullanılmalıdırlar.

Pazarlama sonrası deneyimde sildenafil kullanımıyla uzamış ereksiyon ve priapizm rapor edilmiştir. 4 saatten uzun süren ereksiyon olduğunda hasta acilen medikal yardım almalıdır.Priapizm hemen tedavi edilmezse, penil doku hasarı ve kalıcı potens kaybı ile sonuçlanabilir.

Diğer PDE5 inhibitörleri veya diğer erektil disfonksiyon tedavileri ile birlikte kullanım

Sildenafilin diğer PDE5 inhibitörleri veya sildenafil içeren pulmoner arteriyel hipertansiyontedavisinde kullanılan diğer ilaçlar veya diğer erektil disfonksiyon tedavileri ile kombinekullanımının etkinlik ve güvenliliği henüz değerlendirilmemiştir. Bu sebeple bu tür kombineuygulamalar tavsiye edilmez.

Görüş üzerine etkileri

Sildenafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile bağlantılı spontane olarak görüş bozuklukları vakaları rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Sildenafil ve diğer PDE5inhibitörlerinin alımı ile bağlantılı spontane olarak ve bir gözlemsel çalışmada seyrek görülenbir durum olan non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) vakaları rapor edilmiştir(Bkz. Bölüm 4.8). Hastalara herhangi bir ani görüş bozukluğu durumunda KALİGRAkullanmayı bırakmaları ve acilen bir hekime danışmaları önerilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3.Kontrendikasyonlar).

Ritonavir ile birlikte kullanım

Sildenafilin ritonavir ile kullanımı tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Alfa-blökerler ile birlikte kullanım

Alfa-blöker tedavisi gören hastalarda beraberinde sildenafil uygulanması duyarlı bazı bireylerde hipotansiyona yol açabileceğinden, dikkatli olunması önerilir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Bu durum genellikle sildenafil dozlamasınıtakiben 4 saat içinde oluşur. Postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini en aza indirmek için,sildenafil tedavisine başlanmadan önce hastaların alfa-bloker tedavisinde hemodinamik olarakstabil olmaları gerekir. Hekimler, ayrıca, postüral hipotansif semptomlar söz konusu olduğundane yapılması gerektiği konusunda hastalarına tavsiyede bulunmalıdırlar.

Kanama üzerine etkisi

İnsan trombosit hücreleri ile yapılan

in vitro

çalışmalar sildenafilin, sodyum nitroprusiatın antiagregan etkisini artırdığını göstermektedir. Kanama bozukluğu veya aktif peptik ülseriolan hastalarda KALİGRA kullanımına ilişkin emniyet bilgisi mevcut değildir. Bu sebeple butür hastalarda KALİGRA kullanılmadan önce yarar/zarar değerlendirmesi dikkatleyapılmalıdır.

Özellikle yaşlı, kan vizkositesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riski artmaktadır. KALİGRA kadınlarda kullanılmamalıdır.

Bu tıbbi ürün her saşede 1 mmol'den daha az sodyum ihtiva eder. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4 / 14

Bu tıbbi ürün sukroz içermektedir. Nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glikoz galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların sildenafıl üzerine etkisi:

İn vitro çalışmalar:

Sildenafil metabolizması başlıca sitokrom P450 (CYP)'nin izoformları 3A4 (majör yol) ve 2C9 (minör yol) ile düzenlenmektedir. Bu sebeple bu izoenzimlerin inhibitörleri sildenafilklerensini azaltabilir ve bu izoenzimlerin indükleyicileri sildenafil klerensini artırabilir.

İn vivo çalışmalar:

Klinik çalışma verilerinde yapılan popülasyon farmakokinetik analizleri, ketokonazol, eritromisin, simetidin gibi CYP3A4 inhibitörleri ile beraber uygulandığında sildenafilinklerensinde azalma olduğunu ortaya koymuştur. Bununla birlikte, bu hastalarda yan etkiinsidansında bir artış olmamasına rağmen, CYP3A4 inhibitörleri ile beraber sildenafiluygulanacaksa, KALİGRA 100 mg/5mg Oral Jel kullanılmamalıdır.

Kuvvetli bir P450 inhibitörü olan HIV proteaz inhibitörü ritonavirin, kararlı durum seviyelerinde (500 mg bid), birlikte uygulanan tek doz sildenafilin (100 mg) C_maks'ında 4 kat(%300) ve EAA'sında 11 kat (%1000) bir artış meydana gelmiştir. 24 saat sonra, sildenafilintek başına uygulanmasıyla 5 ng/ml olan plazma seviyesine kıyasla, sildenafil plazma seviyeleriyaklaşık 200 ng/ml olmuştur. Bu durum ritonavirin P450 substratlarının büyük çoğunluğuüzerine olan belirgin etkileriyle uyumludur. Sildenafilin ritonavir farmakokinetiği üzerine etkisiyoktur. Bu farmakokinetik veriler göz önünde bulundurularak, sildenafilin ritonavir ile birliktekullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Bir CYP3A4 inhibitörü olan, HIV proteaz inhibitörü sakinavirin, kararlı durumda (1200 mg tid), 100 mg tek doz sildenafil ile birlikte uygulanması, sildenafil C_maks'ında %140 ve sildenafilEAA'sında %210'luk bir artışa yol açmıştır. Sildenafilin sakinavir farmakokinetiği üzerine etkisiyoktur (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Ketokonazol ve itrakonazol gibi dahagüçlü CYP3A4 inhibitörlerinin etkilerinin daha büyük olması beklenir.

Orta şiddette bir CYP3A4 inhibitörü olan, kararlı durum seviyesindeki (5 gün boyunca 500 mg bid) eritromisin ile birlikte, 100 mg tek doz sildenafil uygulandığında, sildenafilin sistemikyararlanımında (EAA) %182'lik bir artış olmuştur. Normal sağlıklı erkek gönüllülerde, üç günboyunca günde 500 mg uygulanan azitromisinin, sildenafil veya dolaşımdaki başlıcametabolitinin C_maks, T_maks, eliminasyon hız sabiti veya izleyen yarı ömrü üzerine etkisine dairherhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Non-spesifik bir CYP3A4 inhibitörü ve sitokrom P450 inhibitörü olan simetidin (800mg), 50 mg sildenafil ile birlikte sağlıklı gönüllülere uygulandığında, plazma sildenafilkonsantrasyonlarında % 56'lık bir artışa yol açmıştır.

Barsak duvarı CYP3A4 metabolizmasının zayıf bir inhibitörü olan greyfurt suyu, sildenafil plazma seviyelerinde hafif artışlara yol açabilir.

Antasidlerin (magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafilin biyoyararlanımını etkilememiştir.

Spesifik etkileşme çalışmaları tüm ilaçlar ile yapılmamış olmasına rağmen, populasyon farmakokinetik analizleri (tolbutamid, varfarin, fenitoin gibi) CYP2C9 inhibitörleri, (selektif

5 / 14

serotonin gerialım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar gibi) CYP2D6 inhibitörleri, tiyazid ve ilgili diüretikler, kıvrım diüretikleri ve potasyum tutucu diüretikler, Anjiyotensin dönüştürücüenzim (ADE) inhibitörleri, kalsiyum kanal blokerleri, beta-adrenoreseptör antagonistleri veya(rifampisin, barbitüratlar gibi) CYP450 metabolizmasını arttıran ilaç grupları ile sildenafilinberaber uygulanmasının sildenafilin farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisinin olmadığınıgöstermiştir. Sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir çalışmada, kararlı durumkonsantrasyonunda (günde 2 kez 125 mg) endotelin reseptör antagonisti olan bosentanın(CYP3A4 (orta derecede), CYP2C9 ve muhtemelen CYP2C19'un indükleyicisi), kararlı durumkonsantrasyonunda (günde 3 kez 80 mg) sildenafil ile birlikte uygulanması; sildenafilin EAA veCmaks değerinde sırasıyla %62.6 ve %55.4'lük bir düşüşe neden olmuştur. Bu nedenlerifampin gibi güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin sildenafil ile birlikte uygulanmasının sildenafilplazma konsantrasyonlarında daha büyük bir düşüşe neden olması beklenmektedir.

Nitrat bileşeninden dolayı bir potasyum kanal aktivatörü ve nitrat hibriti olan nikorandilin sildenafil ile ciddi etkileşim potansiyeli bulunmaktadır.

Sildenafilin diğer ilaçlar üzerine etkisi:

İn vitro

çalışmalar:

Sildenafil, sitokrom P450 izoformları olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ve 3A4 (IC₅₀> 150 mikromolar)'ün zayıf bir inhibitörüdür. Tavsiye edilen dozların ardından sildenafilin zirveplazma konsantrasyonu yaklaşık 1 mikromolar olduğunda, sildenafilin bu izoenzimlere aitsubstratların klerensini değiştirmesi beklenmez.

Teofilin veya dipridamol gibi non-spesifik fosfodiesteraz inhibitörleri ve sildenafil arasında etkileşme olduğuna dair veri mevcut değildir.

İn vivo

çalışmalar:

Nitrik oksid/sGMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler) sildenafilin nitratların hipotansif etkisini potansiyalize ettiğigösterilmiştir. Bu sebeple sildenafilin, nitratların her hangi bir formu veya nitrik oksid açığaçıkaran bileşiklerileberaber kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm4.3.

Kontrendikasyonl ar).

Alfa-bloker tedavisi uygulanmakta olan hastalara aynı zamanda sildenafil uygulanması, duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yol açabilmektedir. Bu bulgu sıklıkla sildenafildozunun alınmasından 4 saat sonra oluşmaktadır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şeklive 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Üç spesifik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında,doksazosin tedavisi ile stabilize edilmiş benign prostat hiperplazisi (BPH) olan hastalaraeşzamanlı olarak alfa-bloker doksazosin (4 mg ve 8 mg) ile sildenafil (25 mg, 50 mg ya da 100mg) uygulanmıştır. Bu çalışma popülasyonlarında, yatarak ölçülen kan basıncında sırasıylaortalama 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ve 8/4 mmHg ek azalma ve ayakta ölçülen kan basıncındaortalama 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ve 4/5 mmHg ek azalma gözlemlenmiştir. Doksazosintedavisi ile stabilize edilen hastalara eşzamanlı olarak sildenafil ve doksazosinuygulandığında, nadir de olsa, semptomatik postüral hipotansiyon yaşayan hastalara ilişkinbazı bildirimler olmuştur. Bu bildirimler arasında baş dönmesi ve sersemlik yer almakta ancaksenkop bulunmamaktadır.

Her ikisi de CYP2C9 tarafından metabolize edilen tolbutamid (250 mg) veya varfarin (40 mg) ile beraber 50 mg sildenafil uygulandığında önemli bir etkileşim gösterilmemiştir.

6 / 14

Sildenafil (50 mg), 150 mg aspirinin sebep olduğu kanama süresindeki uzamayı potansiyalize etmemiştir.

Sildenafil (50 mg), sağlıklı gönüllülerde 80 mg/dl'lık ortalama maksimum alkol seviyelerinde alkolün hipotansif etkisini potansiyalize etmemiştir.

Aşağıda belirtilen antihipertansif tedavi sınıfları; Diüretikler, beta-blokerler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, antihipertansif medikal ürünler (vasodilatör ve santral etkili),adrenerjik nöron blokerleri, kalsiyum kanal blokerleri ve alfa-adrenoreseptör blokerler, plasebouygulanmasına kıyasla sildenafil alan hastalardaki yan etki profilinde hiçbir değişiklikgöstermemişlerdir. Hipertansif hastalarda, sildenafil (100 mg) ile beraber amlodipin uygulananspesifik bir etkileşme çalışmasında, yatar konumdaki sistolik kan basıncında 8 mmHg'likilave bir düşüş olmuştur. Bununla ilgili olarak yatar konumdaki diastolik kan basıncındaki ilavedüşme 7 mmHg'dir. Kan basıncındaki bu ilave düşüşler, sildenafilin sağlıklı gönüllülere tekbaşına uygulandığı zaman görülene benzer olmuştur (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamiközellikler).

Sildenafil (100 mg), her ikisi de CYP3A4 substratı olan, HIV proteaz inhibitörleri ritonavir ve sakinavirin kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.

Sağlıklı gönüllülerde kararlı durum konsantrasyonlarında sildenafil (80 mg t.i.d.) bosentanın (125 mg b.i.d.) EAA'ında %49.8'lik ve C_maks değerinde %42'lik bir artışa yol açmıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

KALİGRA, kadınlarda kullanım için endike değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

KALİGRA, kadınlarda kullanım için endike değildir.

Gebelik dönemi

Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında oral sildenafil uygulamasını takiben, ilişkili hiçbir yan etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Gebelik dönemindeki kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Laktasyon dönemi

KALİGRA, kadınlarda kullanım için endike değildir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Dişi sıçanlara 36, erkek sıçanlara 102 güne kadar, günde 60 mg/kg sildenafil uygulanması ile (İnsanlarda, erkek cinsiyette gözlenen EAA değerinin 25 katını oluşturan bir dozda) fertilitedeazalma görülmemiştir.

7 / 14

Sağlıklı gönüllülerde, oral yolla 100 mg sildenafil uygulamasının ardından sperm motilitesine veya morfolojisine hiçbir etki olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KALİGRA'nın araç ve makine kullanımı becerileri üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Sildenafil ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi ve görme bozukluğu bildirildiği için araç ve makine kullanırken hastalar dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sildenafilin güvenlilik profili, 74 çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmada 9570 hasta verisi esas alarak oluşturulmuştur. Sildenafil ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen adversreaksiyonlar baş ağrısı, yüz kızarması, dispepsi, nazal konjesyon, sersemlik, kusma, sıcakbasması, görme bozuklukluğu cisimlerin mavi görülmesi ve bulanık görmedir.

Pazarlama sonrası çalışmalarda gözlenen advers reaksiyonlar 10 yıldan uzun bir sürede elde edilmiştir. Tüm advers reaksiyonların Ruhsat Sahibi'ne bildirilmemesi ve güvenlilikveritabanına eklenmemesinden dolayı, bu reaksiyonların sıklıkları güvenilir bir şekildebelirlenememektedir.

Klinik çalışmalarda görülen ve pazarlama sonrası raporlanan plasebodan daha yüksek insidansa sahip, tıbbi açıdan önemli tüm advers reaksiyonlar sistem organ sınıflandırılması ve sıklığı ileaşağıda verilmektedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pazarlama sonrası deneyimde bildirilen, tıbbi açıdan önemli advers reaksiyonların sıklığı bilinmiyor olarak verilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan : Rinit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Hipersensitivite reaksiyonları

Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağrısı Sersemlik

Somnolans, hipoestezi

Serebrovasküler olay, geçici iskemik atak, nöbet*, tekrarlayan nöbet*, senkop

Görmede renklerin bozulması**, görme bozukluğu, bulanık görme Lakrimasyon hastalıkları***, gözde ağrı, fotofobi, fotopsi, okülerhiperemi, görsel parlaklık, konjunktivit

Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION)*, retinal vasküler oklüzyon*, retinal hemoraji, arteriosklerotik retinopati, retinada bozukluk,glokom, görüş alanında bozukluk, diplopi, görüş keskinliğinde azalma,miyopi, astenopi, göz önünde uçuşan cisimler görme, iris bozuklukları,

8 / 14

midriyazis, ışıkların etrafında hale görme, göz ödemi, gözde şişme, göz bozuklukları, konjunktival hiperemi, göz iritasyonu, gözde anormal his,göz kapağı ödemi, skleral renk değişimi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan :Vertigo, kulak çınlaması

Seyrek :İşitme kaybı*

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan : Çarpıntı, taşikardi

Seyrek : Ani kardiyak ölüm*, miyokard infarktüsü, ventriküler aritmi*, atriyal

fibrilasyon, stabil olmayan anjina

Vasküler hastalıklar

Yaygın :Yüzde kızarma, sıcak basması

Seyrek :Hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın :Nazal konjesyon

Yaygın olmayan :Epistaksis, sinüslerde konjesyon

Seyrek : Boğazda rahatsızlık hissi, nazal ödem, burun kuruluğu

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın :Bulantı, dispepsi

Yaygın olmayan : Gastro özofajiyal reflü, kusma, üst abdominal bölgede ağrı, ağız kuruluğu Seyrek:Oral hipoestezi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan : Döküntü

Seyrek : Steven Johnson Sendromu*, toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan : Miyalji, ekstremite ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan : Hematüri

Üreme sistemi hastalıkları

Seyrek : Penil hemoraji, priapizm*, hematospermi, ereksiyonda artma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan : Göğüs ağrısı, yorgunluk, sıcaklık hissi Seyrek: Sinirlilik

Araştırmalar

Yaygın olmayan : Kalp atım hızında artış * Yalnızca pazarlama sonrası sürveyansda bildirilmiştir.

** Görsel renk değişiklikleri: Cisimleri yeşil görme, kromatopsi, cisimleri mavi görme, eritropsi ve cisimleri sarı görme.

*** Lakrimasyon hastalıkları: Göz kuruluğu, lakrimal bozukluk ve gözyaşı salgısının artması

9 / 14

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülerde yapılan ve tek doz olarak 800 mg'a kadar çıkılan çalışmalarda görülen yan etkiler daha düşük dozlarda görülen yan etkilere benzer ancak insidans oranları ve ciddiyetidaha yüksek olmuştur. 200 mg sildenafil uygulandığında etkinlikte artış olmamış fakat yanetkilerin (baş ağrısı, yüzde kızarıklık, sersemlik, dispepsi, nazal konjestiyon, görmedebozukluk) insidansında artış olmuştur.

Tedavi:

Aşırı doz vakalarında standart destekleyici yaklaşımlar uygulanmalıdır. Sildenafil plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için diyalizin sildenafil klerensinihızlandırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar; Fosfodiesteraz İnhibitörleri ATC kodu: G04BE03

Sildenafil, erektil disfonksiyon için oral bir tedavidir. Seksüel stimülasyona doğal bir cevap sonucu penise kan akımını artırarak bozulmuş erektil fonksiyonu düzeltir.

Penisin ereksiyonunu sağlayan fizyolojik mekanizma seksüel stimülasyon esnasında corpus kavernosumdan nitrik oksit (NO) serbest bırakılmasını gerektirir. Daha sonra nitrik oksitguanilat siklaz enzimini aktive eder ve bu siklik guanozin monofosfat (sGMP) düzeyinde artışile sonuçlanır ki, böylece korpus kavernosumdaki düz kasların gevşemesi ve kanın korpuskavernosum içine dolması sağlanmış olur.

Sildenafil, korpus kavernosumdaki sGMP'nin degradasyonundan sorumlu sGMP'ye spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin potent ve selektif bir inhibitörüdür. Sildenafil, ereksiyonüzerine periferik bir etki yerine sahiptir. Sildenafilin izole insan korpus kavernosumunda direktbir gevşetici etkisi yoktur ancak bu doku üzerinde bulunan nitrik oksidin gevşetici etkisiniartırma potansiyeline sahiptir. Seksüel stimülasyon ile olduğu gibi, NO/sGMP yolu aktiveolduğunda, sildenafilin PDE5 enzimini inhibe etmesi korpus kavernosumdaki sGMPseviyelerinde artışa sebep olur. Bu sebeple KALİGRA'nın amaçlanan faydalı farmakolojiketkilerini gösterebilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.

Farmakodinamik etkiler

In vitro

çalışmalar sildenafilin ereksiyon prosesinde rol oynayan PDE5'e seçici olduğunu göstermiştir. Diğer fosfodiesterazlara kıyasla PDE5 üzerine etkisi daha güçlüdür. Retinadakifototransdüksiyonda rol oynayan PDE6'ya kıyasla 10 kat daha fazla selektiftir. Önerilenmaksimum dozlarda PDE1'e kıyasla 80 kat, PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ve 11'e kıyasla 700 katdaha selektiftir. Sildenafil özellikle kardiyak kontraktilite kontrolünde rol alan cAMP-spesifikfosfodiesteraz izoformu olan PDE3'e kıyasla PDE5 üzerine 4000-kattan daha büyük bir

10 / 14

selektifliğe sahiptir

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Sildenafilin seksüel stimülasyona cevap olarak ereksiyon oluşturma zaman aralığının değerlendirilmesi amacı ile iki klinik çalışma düzenlenmiştir. Hastalarda aç karnına yapılanpenil plestimograf (RigiScan) çalışmasında, sildenafil alınması sonucunda, seksüel birleşmeiçin yeterli olan %60 oranındaki ereksiyon sertliğinin sağlanmasına kadar geçen süre ortalama25 dakika olmuştur. (12-37 dakika). Başka bir RigiScan çalışmasında, sildenafilin,uygulamadan sonraki 4.-5. saatlerde bile seksüel stimülasyona bağlı ereksiyon oluşturmapotansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.

Sildenafil, kan basıncında hafif ve geçici düşmelere sebep olur, ancak vakaların çoğunda bu klinik bir etki oluşturmaz. 100 mg oral dozu takiben yatar pozisyonda görülen ortalamamaksimum sistolik kan basıncı düşmesi 8.4 mmHg olmuştur. Bu duruma uygun olarak yatarpozisyonda diastolik basınç değişmesi 5.5 mmHg olmuştur. Kan basıncındaki bu azalmalarsildenafilin vasodilatör etkileri ile uyumludur ki bu vasodilatasyonun sebebi büyük olasılıklavasküler düz kaslardaki artmış sGMP seviyesidir. Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'a kadar olansildenafilin oral yolla tek doz uygulanması sonucunda EKG'de klinik olarak alakalı hiçbir etkioluşturmamıştır.

Tek bir oral doz 100 mg sildenafilin hemodinamik etkileri üzerine, ciddi koroner arter rahatsızlığı olan 14 hastada (en azından bir koroner arterde > %70 stenoz mevcuttu) yapılanbir çalışmada, dinlenme halindeki ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı, taban değerlerekıyasla sırasıyla %7 ve % 6 azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı %9 azalmıştır.Sildenafilin kardiyak output üzerine hiçbir etkisi olmamıştır, stenoz durumundaki koronerarterler içinden kan akışını bozmamıştır.

Çift kör plasebo kontrollü bir egzersiz stres çalışmasında, düzenli olarak antianjinal ilaç (nitratlar dışında) kullanan, erektil disfonksiyon ve stabil anjinası olan 144 hastadeğerlendirilmiştir. Sonuçlar sınırlayıcı anjinaya kadar olan zamanda sildenafil ile plaseboarasında klinik olarak anlamlı farklar göstermemiştir.

100 mg dozu takip eden 1 saat içinde Farnsworth - Munsell 100 renk testini kullanan kimi deneklerde renkleri (mavi/yeşil) ayırt edebilmede meydana gelen hafif ve geçici değişikliklerolsa da doz alımından 2 saat sonra hiçbir etki kalmamıştır. Renk ayırd etme mekanizmasındameydana gelen bu değişikliğin retinanın fototransdüksiyon kaskadında yer alan PDE6enziminin inhibisyonu ile bağlantılı olduğu öngörülmektedir. Sildenafilin görme keskinliğiveya kontrast renkleri seçebilme duyarlılığı üzerine bir etkisi yoktur. Dokümante edilmişerken, yaş ile ilgili maküler dejenerasyonu olan (n=9) hastalarda yapılan plasebo kontrollü birçapraz çalışmada sildenafil (tek doz 100 mg) iyi tolere edilmiştir ve yapılan görsel testler(görme keskinliği, Amsler grid, renk ayrımı, simule edilmiş trafik ışığı, Humphrey perimeterve fotostres) klinik olarak anlamlı hiçbir değişiklik göstermemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde sildenafilin 100 mg'lık oral tek doz uygulamasından sonra sperm motilitesi veya morfolojisi üzerine bir etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 4.6).

Klinik Çalışmalara Ait Başka Bilgiler

Klinik çalışmalarda, sildenafil, yaşları 19 ila 87 arasında değişen 8000'den fazla hastaya uygulanmıştır. Temsil edilen hasta grupları; yaşlılar (%19.9), hipertansiyonlu hastalar (%30.9),diabetes mellitus (%20.3), iskemik kalp hastalığı (%5.8), hiperlipidemi (%19.8), spinal kordyaralanması (%0.6), depresyon (%5.2), prostatın transüretral reseksiyonu (%3.7), radikal

11 / 14

prostatektomi (%3.3). Klinik çalışmalarda tam anlamıyla temsil edilemeyen veya çalışma dışında tutulan gruplar; Pelvik operasyon geçirmiş hastalar, radyoterapi sonrası hastalar, ciddiböbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar ve aşikar kardiovasküler durumu olan hastalar(Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Sabit doz çalışmalarında, tedavinin ereksiyonu iyileştirdiğini belirten hasta oranları, plasebo ile %25 olurken, 25 mg ile %62, 50 mg ile %74 ve 100 mg ile %82 olmuştur. Kontrollü klinikçalışmalarda sildenafile bağlı ilacı bırakma oranı plaseboya nazaran aynı veya daha düşükolmuştur.Tüm çalışmalar ele alındığında, sildenafile bağlı olarak gelişme olduğunu bildirenhastaların oranı; psikojenik erektil disfonksiyon (%84), miks erektil disfonksiyon (%77),organik erektil disfonksiyon (%68), yaşlılar (%67), diyabetli hastalar (%59), iskemik kalphastalığı (%69), hipertansiyon (%68), prostatın transüretral reseksiyonu (%61), radikalprostatektomi (%43), spinal kord yaralanması (%83), depresyon (%75). Uzun süreliçalışmalarda, sildenafilin etkinlik ve emniyeti sürdürülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Sildenafil hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna aç karnına oral alımın 30. İla 120. dakikası arasında ulaşır (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyararlanım ortalamaolarak %41'dir (%25-%63 arasında değişir). Uygulama sonrası sildenafilin EAA ve Cmaksdeğerleri, tavsiye edilen doz aralığının (25mg-100mg) üzerindeki dozlar ile orantılı olarakartar.

Sildenafil yemekle alındığında, absorbsiyon oranı, T_maks'da ortalama olarak 60 dakikalık bir gecikme ve C_maks' da ortalama %29'luk bir azalma ile düşer.

18-55 yaş arasında, sağlıklı 24 erkek katılımcı ile gerçekleştirilen rölatif biyoyararlanım çalışmasında KALİGRA 100 mg/5g Oral Jel ve Sildenafil 50 mg Ağızda Dağılan Tabletkarşılaştırılmış olup; “F” değeri %100 bulunmuştur. Çalışmada her iki ürünün EAA ve C_maksdeğerleri arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir."

Sildenafil ağızda dağılan tabletin yüksek yağ içeren öğünle uygulaması, aç karnına uygulama ile karşılaştırıldığında sildenafilin absorpsiyon oranı azalmış, medyan T_maks'ı yaklaşık 3.4saat gecikmiş ve ortalama C_max ve EAA sırasıyla yaklaşık %59 ve %12 azalmıştır.

Dağılım:

Sildenafilin dağılıma ait ortalama kararlı durum hacmi 105 L'dir ve bu dokulara dağıldığını gösterir. 100 mg'lık tek bir oral dozu takiben, sildenafilin ortalama maksimum toplam plazmakonsantrasyonu 440 ng/mL'dir (CV %40). Sildenafil (ve dolaşımdaki majör N-desmetilmetaboliti) %96 oranında plazma proteinlerine bağlandığından, bu durum sildenafilin 18ng/mL(38 nM)'lik ortalama maksimum serbest plazma konsantrasyonuna yol açar. Proteinlerebağlanma total ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.

100 mg tek doz sildenafil alan sağlıklı hastalarda, dozu takip eden 90. dakikada ejakülattaki ilaç dozu uygulanan mevcut dozun %0.0002'sinden azdır (ortalama 188 ng).

Biyotransformasyon:

Sildenafil özellikle CYP3A4 (majör yol) ve CYP2C9 (minör yol) karaciğer mikrozomal

12 / 14

enzimleri ile metabolize edilir. Dolaşımdaki majör metabolit sildenafilin N-demetilasyonu ile oluşur. Bu metabolit sildenafile benzer bir fosfodiesteraz seçicilik profiline sahiptir ve PDE5için in vitro potensi ana ilacın yaklaşık %50'si kadardır. Sildenafil, N-demetilasyon yolu iledolaşımdaki majör metabolitine dönüşür. Bu metabolitin plazma konsantrasyonları sildenafiliçin gözlenenin yaklaşık %40'ıdır. N- desmetil metabolitinin terminal yarı ömrü ise yaklaşık 4saattir.

Eliminasyon:

Sildenafilin 3-5 saatlik terminal faz yarılanma ömrünün bileşkesi olarak vücut klerensi 41L/saattir. Oral veya i.v. uygulanan sildenafil ağırlıklı olarak metabolitleri halinde feçes ile(uygulanan oral dozun yaklaşık %80'i) ve daha az bir miktarda idrar ile (uygulanan oral dozunyaklaşık

%

13'ü) atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Önerilen doz aralığında KALİGRA'nın farmakokinetiği doz ile orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda:

65 yaş ve üstü sağlıklı gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır, bunun sonucunda sildenafil ve aktif N-demetil metabolitinin plasma konsantrasyonları daha genç (18-45 yaş) gönüllülerdegörülene göre yaklaşık %90 artmıştır. Plazma proteinine bağlanmadaki yaş farklılıklarına bağlıolarak serbest sildenafil plazma konsantrasyonları yaklaşık %40 artmıştır.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta derece (kreatinin klerensi = 30-80 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde 50 mg oral tek doz sildenafil uygulaması farmakokinetiğini değiştirmemiştir.Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, N-demetil metabolitinin ortalama eğri altı alanı (EAA) yaklaşık % 126 ve ortalama C_maks'ıyaklaşık % 73 artmıştır. Ancak kişisel değişkenliğin yüksek olması sebebi ile bu değişiklikleristatistiksel olarak anlamlı olmamıştır.

Şiddetli (kreatinin klerensi<30 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllülerile karşılaştırıldığında, bu azalma sebebi ile EAA'da ortalama %100 ve C_maks'da ortalama%88'lik bir artış olmuştur. Buna ek olarak N-demetil metabolitinin EAA'ı ve C_maks'ı sırası ile%79 ve %200 artmıştır ki bu anlamlı bir artıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Aynı yaş grubunda bulunan hiçbir karaciğer rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, hafif ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child- Pugh A ve B ) olangönüllülerde sildenafil klerensi düşmüştür. Bu azalma EAA'da %84 ve C_maks'da %47'lik biryükselme ile sonuçlanmıştır. Ağır karaciğer fonksiyonu olan hastalarda, sildenafilinfarmakokinetiği çalışılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan konvansiyonel emniyet, farmakoloji, mükerrer doz toksisite, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim üzerine toksisite çalışmalarında elde edilen sonuçlara dayananklinik dışı veriler insan için özel bir zarar belirtmemektedir.

13 / 146. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Karboksimetilselüloz sodyum Sukroz

Sodyum Sakkarin Dihidrat Sodyum benzoatQuinoline yellowMuz aromasıTat maskeleyiciDeiyonize su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

7 adet Pet/Alu/Polietilen saşe ve karton kutu ambalaj.

6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Era Pharma Analitik Çözümler ve İlaç Sanayi Ticaret A.Ş.

Şerifali Mah., Bayraktar Bulvarı Burhan Sok.,

No: 15 Ümraniye / İstanbul Tel:0 216 420 35 90

Faks: 0 216 420 35 94

8. RUHSAT NUMARASI

2015/534

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.07.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14 / 14