Tylol Hot Likit Gece Oral Sivi Kısa Ürün Bilgisi

TYLOL HOT LİKİT GECE ORAL SIVI, grip ve soğuk algınlığına bağlı ağrı, ateş, boğaz ağrısı, göz kaşınması/sulanması, burun tıkanıklığı, nezle ve boğaz/bronş iritasyonuna bağlıöksürüğün semptomatik tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi

12 yaşın üzerindeki çocuklar ve yetişkinlerde:

4 saatte bir, 2 ölçek (30 ml)

Günde 6 dozdan fazla (12 ölçek) kullanılmamalıdır.

5 günden uzun süreli kullanılmamalıdır.

Minimum 4 saatte bir yinelenebilir. Ancak kullanılmamalıdır. 6-12 yaş arası kullanımı

Günlük en yüksek parasetamol dozu 4000 mg'dır.

24 saat içerisinde 6 dozdan fazla kullanılmamalıdır.

TYLOL HOT LİKİT GECE ORAL SIVI 6 yaş altı önerilmemektedir.

Alkol alan kişilerde hepatotoksisite riski nedeniyle günlük alınan parasetamol dozunun 2 gramı aşmaması gerekir.

Uygulama şekli

Oral yoldan kullanılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği

TYLOL HOT LİKİT GECE ORAL SIVI karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılırken dikkatli olunmalıdır. TYLOL HOT LİKİT GECE ORAL SIVI şiddetli karaciğerveya böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

Günde 6 dozdan fazla (12 ölçek) kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon

TYLOL HOT LİKİT GECE ORAL SIVI 6 yaş altı kullanılmamalıdır. 6-12 yaş arası kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik Popülasyon

TYLOL HOT LİKİT GECE ORAL SIVI'nın yaşlılarda kullanımı araştırılmamıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

TYLOL HOT LİKİT GECE ORAL SIVI aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Etkin maddeler veya diğer adrenerjik ilaçlara veya bileşimindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılık

• Şiddetli kalp-damar, karaciğer (Child-Pugh kategorisi > 9) veya böbrek hastalığı

• Ciddi karaciğer yetmezliği veya aktif karaciğer hastalığı durumunda

• Şiddetli hipertansiyon ve taşikardinin eşlik ettiği hastalıklar

• Koroner arter hastalığı

• Miksiyon sonrası mesanede bir miktar idrarın kaldığı, prostat adenomu

• Mesane boynunda obstrüksiyon

• Piloroduodenal obstrüksiyon

• Stenoz yapan peptik ülser

• Akciğer hastalıkları (astım dahil)

• Dar açılı glokom

• G-6PD (glukoz-6-fosfat dehidrojenaz) eksikliği

• Astım ya da fazla sekresyondan oluşan öksürük gibi kronik ya da persistent öksürük

• Monoamin oksidaz inhibitörü (MAOİ) sürekli veya son iki haftadır kullanımı

• Difenhidramin içeren farklı bir ilaç kullanımı

• Parasetamol içeren farklı bir ilaç kullanımı

• Epilepsi

• Gebelik ve laktasyon (Bkz. 4.6. Gebelik ve laktasyon)

• 6 yaşın altındaki çocuklarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

• Anemisi olanlar, akciğer hastaları, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doktor kontrolü altında dikkatli kullanılmalıdır. Önceden mevcut hepatikhastalığı bulunan hastalar için, yüksek dozda veya uzun süreli tedaviler esnasındaperiyodik aralıklarla karaciğer fonksiyon tetkikleri yapmak gerekebilir. Böbrekyetmezliği (kreatinin klerensi < 10 ml/dk) halinde, doktorun parasetamol kullanımınınyarar/risk oranını dikkatle değerlendirmesi gerekir. Doz ayarlaması yapılmalı ve hastakesintisiz izlenmelidir.

• Önerilen doz aşılmamalı veya ardarda 5 günden daha uzun süre kullanılmamalıdır.

Yüksek doz parasetamol ve bu arada uzunca bir süre içerisinde kullanılan toplamdozun yüksek olması; irreversibl karaciğer yetersizliğiyle birlikte analjeziklere bağlınefropati gelişmesine neden olabilir. Hastalar bu ilacı kullanırken, parasetamoliçeren daha başka ürünler kullanmamaları konusunda uyarılmalıdırlar.

•Parasetamol erişkinlerde kronik günlük dozlarda karaciğer hasarına neden olabilir.

•

Parasetamolün alkolle birlikte kullanılması karaciğer hasarına neden olabileceğinden bu ürün kullanılırken alkollü içecekler içilmemelidir.

• Alkolik karaciğer hastalarında dikkatli kullanılmalıdır. Alkol alan kişilerde hepatotoksisite riski nedeniyle günlük alınan parasetamol dozunun 2 g' ı aşmamasıgereklidir.

• Parasetamol akut yüksek dozda karaciğer toksisitesine neden olur ve erişkinlerde kronik günlük dozlarda karaciğer hasarına neden olabilir.

• 2 yaşın altındaki çocuklarda zorunlu tıbbi gerekçe olmadan kullanılmamalıdır.

• Parasetamolü ilk kullananlarda veya daha önce kullanım hikayesi olanlarda, kullanımınilk dozunda veya tekrarlayan dozlarında deride kızarıklık, döküntü veya bir derireaksiyonu oluşabilmektedir. Bu durumda doktor ile irtibata geçilerek ilacın kullanımınınbırakılması ve alternatif bir tedaviye geçilmesi gerekmektedir. Parasetamol ile derireaksiyonu gözlenen kişi bir daha bu ilacı veya parasetamol içeren başka bir ilacıkullanmamalıdır. Bu durum, ciddi ve ölümle sonuçlanabilen Steven Johnson Sendromu(SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve akut generalize ekzantematöz püstüloz(AGEP) dahil cilt reaksiyonlarına neden olabilmektedir.

• Bir yıl boyunca günlük terapötik parasetamol dozları alan bir hastada hepatik nekroz ve daha kısa süreli olarak aşırı doz kullanan bir hastada karaciğer hasarı bildirilmiştir. 12-48saat içinde karaciğer enzimleri yükselebilir ve protrombin zamanı uzayabilir. Ancakklinik semptomlar dozun alınmasından 1-6 gün sonrasına kadar görülmeyebilir.

• Hepatotoksisite riskinden ötürü, parasetamol, tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda yada daha uzun süreli alınmamalıdır. Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği(Child- Pugh kategorisi <9) olan hastalar, parasetamolü dikkatli kullanmalıdırlar.

• Terapötik dozlarda parasetamol uygulaması sırasında serum alanin aminotransferaz(ALT) düzeyi yükselebilir.

• Terapötik dozlarda parasetamol ile hepatik oksidatif stresi arttıran ve hepatik glutatyonrezervini azaltan ilaçların eş zamanlı kullanımı, alkolizm, sepsis veya diabetes mellitusgibi çeşitli durumlar hepatik toksisite riskinde artışa neden olabilir.

• Yüksek dozlarda parasetamolün uzun süreli kullanılması böbrek hasarına neden olabilir.

• Glukoz 6 fosfat dehidrojenaz eksikliği olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Seyrek olarak hemoliz vakaları görülebilir.

• Gilbert sendromu olan hastaların parasetamol kullanması, sarılık gibi klinik semptomlara ve daha belirgin hiperbilirubinemiye neden olabilir. Bu nedenle, bu hastalar parasetamolüdikkatli kullanmalıdırlar.

• Miyokardın sempatomimetik ilaçlarakarşı duyarlılığını artıran anesteziklerinkullanıldığı durumlarda fenilefrin içeren preparatlar kullanılmamalıdır.

• Fenilefrinin olası vazokonstriktif etkisi nedeniyle, kardiyovasküler hastalığı olan 70 yaşın üstündeki hastalarda dikkatli olmak gerekir.

• Tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanımından kaçınılmalıdır.

• Kardiyovasküler sistem hastalıkları

• Bronşiyal astım

• Serebral ateroskleroz

• Diabetes mellitus

• Hipertansiyon

• İdiyopatik ortostatik hipotansiyon

• Feokromositoma

• Prostat hipertrofisi

• Tiroid fonksiyon bozukluklarında kullanımından kaçınılmalıdır.

• TYLOL HOT LİKİT GECE ORAL SIVI 12 yaşından küçük çocuklarda kullanılmamalıdır.

• 5 günden uzun süreli kullanılmamalıdır. Akut alevlenmeler dışında fenilefrin kronik rinit tedavisinde kullanılmamalıdır.

• Bu ürün uyuşukluğa sebep olabilir. Etkilenen kişiler araç ya da makine kullanmamalıdır. Orta ile şiddetli derecede böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda ya da ürinerretansiyonda bu ürün kullanırken dikkatli olunmalıdır.

• Bu tıbbi ürün, her 15 ml'de 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yaniesasında “sodyum içermez”.

• TYLOL HOT LİKİT GECE ORAL SIVI maltitol içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

• TYLOL HOT LİKİT GECE ORAL SIVI her bir ölçeğinde (15 ml) 12.50 mg difenhidramin içermektedir. Prostat hipertrofisi veya dar açılı glokom vakalarında bu ürünkullanılmamalıdır.

• Bu tıbbi üründe hacmin %10'u kadar etanol (alkol) vardır; örneğin, her dozda 2400 mg'akadar, her dozda 60 ml biraya eşdeğer, her dozda 25 ml şaraba eşdeğer gibi. Alkolbağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar vekaraciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkatealınmalıdır.

• Bu tıbbi ürün her bir ölçeğinde (15 ml) 25 mg potasyum ihtiva eder. Bu durum, böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastalar ya da kontrollü potasyum diyetinde olan hastalariçin göz önünde bulundurulmalıdır.4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriParasetamol

Propantelin gibi mide boşalmasını yavaşlatan ilaçlar, parasetamolün yavaş emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha geç ortaya çıkmasına neden olabilir.

Parasetamolün ilaç-ilaç etkileşimleri genellikle minördür ve ancak, diğer ilacın terapötik indeksi düşük (örneğin varfarin ve kumarin) ya da antikonvülsif ilaç olması durumunda önem kazanır.

Parasetamolün non steroidal antienflamatuar ilaçlarla (NSAİ) birlikte kullanılması, NSAİ'ların böbreklerdeki olumsuz etkilerini arttırabilir.

Birden fazla ağrı kesiciyle kombinasyon tedavisinden kaçınılması önerilmektedir. Bunun hastaya ekstra bir fayda sağladığını gösteren çok az kanıt vardır ve genelde istenmeyenetkilerde artışa yol açmaktadır.

Parasetamol ile, kafein ve opiatlar gibi diğer analjezikler arasında farmakodinamik etkileşimler bulunmuştur.

Probenesid, parasetamolün metabolizmasını engeller.

Güncel veriler, parasetamolün hepatotoksisitesinin fenobarbital, fenitoin veya karbamazepin gibi antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanıldığında artmadığını desteklemektedir.

4

Tüberküloz tedavisinde kullanılan rifampisin ve isoniazid, parasetamolün karaciğer üzerindeki toksik etkisini artırır.

Parasetamol ve zidovudinin özellikle kronik tedavi süresince birlikte kullanılması nötropeni insidansında artışa yol açabilir. Bu nedenle tıbbi tavsiye olmadıkça, parasetamol zidovudinile birlikte alınmamalıdır.

Parasetamol (veya metabolitleri), K vitaminine bağımlı koagülasyon faktörü sentezinde rol oynayan enzimler ile etkileşir. Parasetamol ile varfarin veya kumarin türevleri arasındakietkileşimler, “uluslararası normalleştirilmiş oran” (International Normalized Ratio, INR)değerinde bir artışa ve kanama riskinde bir artışa neden olabilir. Bu nedenle, oral antikoagülankullanan hastalar, tıbbi denetim ve kontrol olmadan uzun süreli parasetamol kullanmamalıdırlar.

Bazı hipnotikler ve antiepileptik ilaçlar (glutetimid, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, vb.) veya rifampisin gibi karaciğerde hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sebep olan ilaçlarıntek başına kullanıldığında zararsız olan parasetamol dozlarıyla eşzamanlı kullanımı karaciğerhasarına yol açabilir. Aşırı alkol tüketimi halinde, terapötik dozlarda bile parasetamol alınmasıda karaciğer hasarına neden olabilir.

Parasetamolün kloramfenikol ile kombinasyon halinde kullanılması, kloramfenikolün yarılanma ömrünü uzatabilir ve dolayısıyla bu ilacın toksisite riskini arttırabilir.

5-hidroksitriptamin (serotonin) tip 3 reseptör antagonistleri olan tropisetron ve granisetron, farmakodinamik etkileşim ile parasetamolün analjezik etkisini tamamen baskılayabilir.Propantelin gibi mide boşalmasını yavaşlatan ilaçlar, parasetamolün yavaş emilmesine vedolayısıyla parasetamolün etkisinin daha geç ortaya çıkmasına neden olabilir.

Metoklopramid gibi mide boşalmasını hızlandıran ilaçlar, parasetamolün daha hızlı emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha hızlı başlamasına neden olabilir.

Parasetamol emilim hızı metoklopramid ya da domperion ile artabilir ve kolestiramin ile azalabilir.

St. John's Wort

(Hypericum perforatum -

sarı kantaron) parasetamolün kan düzeylerini azaltabilir.

Besinler ile birlikte alındığında parasetamolün emilim hızı azalabilir.

Fenilefrin hidroklorür

Fenilefrin; monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri (maklobemid dahil), alfa- ve beta- blokerler ve antihipertansifler (debrisokin, guanetidin, rezerpin), fenotiyazin tipi antihistaminler (örneğinprometazin), bronkodilatör sempatomimetikler, trisiklik antidepressanlar (örneğin imipramin,amitriptilin), guanetidin ya da atropin, dijitalis, Rauwolfia alkaloidleri, indometazin, metildopa,diğer santral sinir sistemi uyarıcıları ve olasılıkla teofilinle etkileşime girebilme potansiyelinesahiptir.

Oksitosik ilaçlarla birlikte kullanılan fenilefrinin pressör etkisinin arttığı, bazı genel anestetiklerle birlikte kullanılan fenilefrinin ender de olsa aritmi riski oluşturduğu bildirilmiştir.İntravenöz ergo alkaloidi (Ergotamin ve metiserjit) kullanan hastalarda kan basıncının aşırıyükselme olasılığı vardır. Digoksin ve kardiyak glikozitler düzensiz kalp atışı ve kalp kriziriskini arttırır.

Difenhidramin

TYLOL HOT LİKİT GECE ORAL SIVI, difenhidramin içermektedir. Difenhidraminin alkol ve diğer MSS depresanları (hipnotikler, sedatifler, trankilizanlar ve trisiklik antidepresanlar) ile,artmış antimuskarinik ve sedatif etkiyle sonuçlanan aditif etkileri vardır.

Monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri, difenhidraminin antikolinerjik etkilerini uzatır ve güçlendirir. TYLOL HOT LİKİT GECE ORAL SIVI, MAO inhibitörleri ile veya bir MAOinhibitörünü kullanmayı bıraktıktan 2 hafta sonrasına kadar, dikkatli kullanılmalıdır.

Difenhidramin, bazı antimuskarinik etkilere sahip olduğu için, antikolinerjik ilaçların (örn. atropin, trisiklik antidepresanlar) etkileri potansiyelize olabilir, dolayısıyla difenhidraminin butarz ilaçlarla alınmasından önce tıbbi tavsiye verilmelidir.

Difenhidramin, bir sitokrom P450 izoenzimi olan CYP2D6 inhibitörüdür. Bu nedenle, primer olarak CYP2D6 ile metabolize olan ilaçlar (metoprolol ve venlafaksin gibi) ile potansiyel biretkileşim söz konusudur.

Difenhidramin, bu ilaçlardan herhangi birini kullanan hastalarda doktor tavsiyesi olmadan kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TYLOL HOT LİKİT GECE ORAL SIVI'nın çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü üzerinde etkisi için çalışma bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Difenhidramin plasenta bariyerini geçer ve gebelik sırasında ilaç almış annelerin bebeklerinde sarılık ve ekstrapiramidal semptomlara neden olduğu bildirilmiştir. 3. Trimesterda sedatifantihistaminiklerin kullanımı yenidoğan ve erken yenidoğanlarda reaksiyonlara neden olabilir.Bu ilaç gebelik sırasında tavsiye edilmez.

Parasetamolün gebelikte kullanım güvenliliği belirlenmemiştir. Parasetamol plasentayı geçer ve fötal dolaşımda maternal dolaşımdakine benzer düzeylere ulaşır. Bununla beraber, parasetamolterapötik dozlarının kısa süreli olarak anne tarafından alınmasının insanda teratojenik etkilerleilişkili olmadığına dair epidemiyolojik kanıtlar vardır.

TYLOL HOT LİKİT GECE ORAL SIVI'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fetal gelişim,doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelikpotansiyel risk bilinmemektedir.

TYLOL HOT LİKİT GECE ORAL SIVI gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emzirme sırasında difenhidramine maruz kalan bebeklerde eksitasyon veya irritabilite hali artmıştır.

Emziren annelerdeki bir farmakokinetik çalışmada 650 mg'lık dozun %1'inden azı anne sütünde saptanmıştır. Benzer sonuçlar diğer çalışmalarda da bulunmuştur. Bu nedenle emzirenanne tarafından terapötik dozların alınması bebek üzerinde bir risk oluşturmaz.

TYLOL HOT LİKİT GECE ORAL SIVI gerekli olmadıkça emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği (Fertilite)

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir. İnsanlarda fertilite üzerindeki etkisiniaraştıran yeterli çalışma bulunmamaktadır. Bazı çalışmalarda nonsteroidal antienflamatuvarilaçların fertilite üzerine engelleyici etkisi olduğu bildirilmekle birlikte kesin sonucavarılmamıştır.

Difenhidraminin fertiliteyi etkileyecek potansiyeli olup olmadığı konusunda yeterli veri bulunmamaktadır. Ancak fareler üzerinde yapılan bir çalışmada fertilitede azalma görülmüştür.TYLOL HOT LİKİT GECE ORAL SIVI'nın üreme yeteneği üzerine etkisi ile ilgili klinikçalışma yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TYLOL HOT LİKİT GECE ORAL SIVI uyuşukluğa ve sersemliğe neden olabilir. Bazı hastalarda parasetamol kullanımına bağlı olarak baş dönmesi veya somnolans görülebilir.Parasetamol kullanan hastaların uyanık kalmalarını gerektiren faaliyetler sırasında dikkatliolmaları gerekmektedir. Bu nedenle hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmalarıkonusunda uyarılmalıdırlar. Uyku hali, sedatifler, trankilizanlar ve alkollü içeceklerinkullanımıyla artabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Uyuşukluk, ağız veya boğaz kuruluğu, baş ağrısı, uykusuzluk, irritabilite ve asabiyet, taşikardi ve palpitasyonlar, en sık bildirilen yan etkilerdir. Özellikle çocuklarda, bazen huzursuzluk veuyku bozuklukları ortaya çıkabilir.

Kabızlık, ishal veya şişkinlik dahil gastrointestinal bozukluklar görülebilir; bulantı ve kusma bildirilmiştir.

Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor)

Parasetamol

Parasetamolün istenmeyen etkileri genellikle hafiftir. 10 g'ın üzerinde alınması durumunda toksisite görülmesi muhtemeldir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Çok miktarda alındığında anemi, methemoglobinemi, uzun süreli kullanımda hemolitik anemiye bağlı trombositopeni, trombositopenik purpura, lökopeni, nötropeni ve pansitopenigibi kan sayım değişiklikleri

Bu yan etkiler parasetamol ile neden-sonuç ilişkisi içinde değildir.

Çok seyrek: Agranülositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Alerjik reaksiyonlar, anaflaksi Çok seyrek: Lyell sendromu

Bilinmiyor: Bronkospazm, pozitif alerji testi, immün trombositopeni

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, somnolans, parestezi

Bilinmiyor: Santral sinir sistemi stimülasyonu, ensefelopati, insomia, tremor

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyon belirtileri

Seyrek: Analjezik astım sendromu da dahil astım ve bronkospazm

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, dispepsi, flatulans, karın ağrısı, konstipasyon Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanamaSeyrek: İshal

Hepatobilier hastalıklar

Seyrek: Çok miktarda alındığında hepatik bozukluk

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Ürtiker ve diğer deri döküntüleri, kaşıntı, alerjik ödem ve anjiyoödem, akut generalize eksantematöz püstülozis, eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu ve toksikepidermal nekroliz (fatal sonuçlar dahil)

Bu belirti ilacın kesilmesiyle kaybolur.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Parasetamolün terapötik dozlarını takiben nefrotoksik etkileri yaygın

değildir. Uzun süreli uygulamada papiler nekroz bildirilmiştir.

Asetilsali silik asiti tolere edemeyen hastalar (örneğin astım hastaları), yaygın olarak (%5-10) parasetamole reaksiyon gösterebilir.

Fenilefrin hidroklorür

Fenilefrinle yapılan klinik çalışmalarda gözlenen en yaygın advers olaylar aşağıda belirtilmiştir.

Endokrin hastalıkları

Bilinmiyor: Metabolik fonksiyonun endokrin ve diğer düzenleyicileri üzerindeki etkileri

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Sinirlilik, irritabilite, huzursuzluk ve heyecanlanma

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: İnsomnia, baş dönmesi, baş ağrısı

Kardiyak hastalıkları

Bilinmiyor: Kan basıncının (özellikle hipertansif hastalarda) yükselmesi, refleks bradikardi

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Bulantı, kusma

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Miksiyon başlangıcında zorlanma ve damla, ağrılı idrar yapma bildirilmiştir.

Pazarlama sonrasında tanımlanan advers olaylar aşağıda tanımlanmıştır. Bu advers olayların sıklığı bilinmiyor fakat büyük olasılıkla seyrek olduğu düşünülmektedir.

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Midriyazis, akut açılı glokom (kapalı açılı glokomu olanlarda görülmesi daha olasıdır.)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Alerjik reaksiyonlar (örn: ciltte döküntü, ürtiker, alerjik dermatit), diğer sempatomimetiklerleoluşabilecek çaprazduyarlılığın dahil olduğu hipersensitivite

reaksiyonlarıdır.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Dizüri, üriner retansiyon, bu daha çok mesane çıkış obstrüksiy onuyla meydana gelir, prostatik hipertrofi gibi

Fenilefrin kalp atım hızında hafif bir artışa yol açabilir. Nadiren baş dönmesi, baş ağrısı, hipertansiyon ve huzursuzluk bildirilmiştir.

Difenhidramin HCl Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Ciltte döküntü, ürtiker, dispne ve anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları

Psikiyatrik hastalıklar*

Bilinmiyor: Konfüzyon, paradoksik eksitasyon (artmış enerji, huzursuzluk, sinirlilik gibi) *Geriyatrik popülasyon, konfüzyon ve paradoksik eksitasyona daha yatkındır.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Sedasyon, uyuşukluk, sersemlik, dikkat bozukluğu, kararsızlık Bilinmiyor: Konvülziyonlar, baş ağrısı, parestezi, diskinezi

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Buğulu görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Bilinmiyor: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Palpitasyon, taşikardi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Bronşiyal sekresyonların koyulaşması

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Ağız kuruluğu

Bilinmiyor: Gastrointestinal rahatsızlık (mide bulantısı, kusma)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kaslarda seğirme

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: İdrar yapmada güçlük, üriner retansiyon

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisiParasetamol

Yetişkinlerde 10 gram üzerinde kullanılması halinde toksisite gelişme olasılığı vardır. Dahası, aşırı dozun zararı siroz olmayan alkolik karaciğer hastalığı olanlarda daha büyüktür. Çocuklardaaşırı dozu takiben gelişen karaciğer hasarı göreceli olarak daha seyrektir. Karaciğer hücre hasarıile birlikte parasetamol aşırı dozajında normal erişkinlerde 2 saat civarında olan parasetamol

yarılanma ömrü genellikle 4 saate veya daha uzun sürelere uzar. C-aminopirinden sonra

CO₂ atılımında azalma bildirilmiştir. Bu plazma parasetamol konsantrasyonu veya yarılanma ömrü veya konvansiyonel karaciğer fonksiyon testi ölçümlerine nazaran parasetamol aşırıdozajı ile karaciğer hücre hasarı arasındaki ilişkiyi daha iyi gösterir.

Parasetamole bağlı fulminant karaciğer yetmezliğini takiben gelişen akut tübüler nekrozdan dolayı böbrek yetmezliği oluşabilir. Bununla beraber, bunun insidansı başka nedenlerdendolayı fulminant karaciğer yetmezliği olan hastalarla karşılaştırıldığında bu grup hastalardadaha sık değildir. Seyrek olarak, ilaç aldıktan 2-10 gün sonra, sadece minimal karaciğertoksisitesine karşın renal tübüler nekroz oluşabilir. Aşırı dozda parasetamol almış bir hastadakronik alkol alımının akut pankreatit gelişmesine katkıda bulunduğu bildirilmiştir. Akut aşırıdoza ilaveten, parasetamolün günlük aşırı miktarlarda alımından sonra karaciğer hasarı venefrotoksik etkiler bildirilmiştir.

Semptom ve belirtiler:

Solgunluk, anoreksi, bulantı ve kusma parasetamol doz aşımının sık görülen erken semptomlarıdır. Hepatik nekroz parasetamol doz aşımının dozla ilişkili komplikasyonudur.Hepatik enzimler yükselebilir ve protrombin süresi 12 ila 48 saat içinde uzar, fakat kliniksemptomlar ilacın alımını takiben 1 ila 6 gün içinde belirgin olmayabilir.

Tedavi:

Hastayı gecikmiş hepatotoksisiteye karşı korumak için parasetamol aşırı dozajı hemen tedavi edilmelidir. Bunun için, absorbsiyonu azaltmayı (gastrik lavaj veya aktif kömür) takibenintravenöz N-asetilsistein veya oral metionin vermek gerekir. Eğer hasta kusuyorsa veya aktifkömür ile konjugasyon yapılmışsa metionin kullanılmamalıdır. Doruk plazma parasetamolkonsantrasyonları aşırı dozu takiben 4 saate kadar gecikebilir. Bu nedenle hepatotoksisite riskinibelirlemek için plazma parasetamol düzeyleri ilaç alımından en az 4 saat sonrasına kadarölçülmelidir. Ek tedavi (ilave oral metionin veya intravenöz N-asetilsistein) kan parasetamoliçeriği ve ilaç alımından beri geçen süre ışığı altında değerlendirilmelidir.

Hepatik enzim indükleyici ilaçlar alan hastalarda, uzun süredir alkol bağımlısı olanlarda veya kronik olarak beslenme eksikliği olanlarda N-asetilsistein ile tedavi eşiğinin %30-50düşürülmesi önerilir, çünkü bu hastalar parasetamolün toksik etkilerine karşı daha duyarlı

olabilirler. Parasetamol doz aşımını takiben gelişebilecek fulminant karaciğer yetmezliği tedavisi uzmanlık gerektirebilir.

Fenilefrin hidroklorür

Semptomlar: Fenilefrinin doz aşımı advers reaksiyonlar altında listelenen etkilerle benzerdir. Ek semptomlar hipertansiyon ve olası refleks bradikardisini içerebilir. Ciddi olgularda konfüzyon,halüsinasyonlar, nöbetler ve aritmiler meydana gelebilir.

Bununla birlikte ciddi fenilefrin toksi sitesi yaratmak için gerekli miktar parasetamolle ilişkili toksisiteye neden olan miktarlardan daha fazla olacaktır.

Tedavi: Tedavi klinik olarak uygun olmalıdır. Ciddi hipertansiyon, fentolamin gibi alfa bloke edici ilaçlarla tedavi gerektirir.

Difenhidramin HCl

Semptomlar: Doz aşımı semptomları uyuşukluk, hiperpreksi ve antikolinerjik etkilerdir. Daha yüksek dozlarda, özellikle çocuklarda halüsinasyon ve konvülsiyonu içeren MSS eksitasyonugörülebilir. Çok yüksek dozlarda bu durumu, koma ya da kardiyovasküler yıkılma takipedebilir.

Tedavi: Doz aşımı tedavisi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Çabuk gastrik boşaltma (İpeka şurubu ya da gastrik lavaj) ve akut zehirlenme durumunda aktif kömür faydalı olabilir.Nöbet diazepam ya da tiopental sodyum ile kontrol edilebilir. Şiddetli antikolinerjiksemptomlarına karşılık intravenöz fizostigmin etkili olabilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer soğuk algınlığı preparatları ATC kodu: R05X

Parasetamol etkin bir ağrı kesici ve ateş düşürücüdür. Parasetamolün terapötik etkilerinin, siklooksijenaz enziminin inhibisyonu sonucu prostaglandin sentezinin inhibisyonuna bağlıolduğu düşünülmektedir. Parasetamolün periferik siklooksijenaza oranla santral siklooksijenazüzerine daha etkili inhibitör olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Parasetamolün analjezik veantipiretik özellikleri vardır fakat sadece zayıf anti-enflamatuvar özellikler gösterir. Bu durum;enflamatuvar dokuların diğer dokulara oranla daha yüksek seviyelerde hücresel peroksidleriçermesi ve bu hücresel peroksidlerin parasetamolün siklooksijenaz inhibisyonunu önlemesiyleaçıklanabilir. Trombosit agregasyonunu inhibe etmez, protrombin cevabını etkilemez.

Fenilefrin hidroklorür, başlıca adrenerjik reseptörler üzerine direkt etkisi olan sempatomimetik bir maddedir. Bir nazal dekonjestan olarak üst solunum yolu mukozalarındaki şişkinliği giderir,vazokonstriktör etkisi ile burun ve sinüslerdeki tıkanıklıkları hafifletir.

Difenhidramin hidroklorür, antihistaminik (H1-reseptör), anti-emetik, anti-vertigo, sedatif ve hipnotik özelliklere sahiptir.

Anti-histaminik etki, histamin ile efektör hücreler üzerindeki H1 reseptör bölgeleri için yarışarak histaminin spasmojenik ve konjestif etkilerini bloklaması ile oluşur. Histaminin tekbaşına oluşturduğu cevaplar önlenir ve geri çevrilmez.

Anti-emetik etki, medullar kemoreseptör tetikleyici bölgenin inhibisyonu ile oluşur.

Anti-vertigo etki, vestibüler aparat ve bütünleyici kusma merkezi ve orta beynin medullar kemoreseptör tetikleyici bölgesi üzerindeki merkezi antimuskarinik etki ile oluşur.

MS S depresan etkinin kesin mekanizması bilinmemektedir, fakat beyin kökü retiküler formasyonunun indirekt redüksiyonu ile oluştuğu düşünülmektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerParasetamol

Parasetamolün absorpsiyonu başlıca ince barsaklardan olur.

Emilim

: Parasetamol, mide-barsak kanalından hızla ve tam olarak pasif difüzyon ile emilir; plazmadaki en yüksek konsantrasyonları formülasyona bağlı olarak genellikle oraluygulamadan sonra 30 ila 90 dakika arasında elde edilir. Gastrik boşalma, oral uygulananparasetamol absorpsiyonu için hız sınırlayıcı bir basamaktır. Parasetamol değişken bir orandailk geçiş metabolizmasına uğradığı için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşımda tam olarakbulunmaz. Erişkinlerdeki oral biyoyararlanımının uygulanan parasetamol miktarına bağlıolduğu görülmektedir. Oral biyoyararlanım 500 mg'lık dozdan sonra %63 iken, 1 veya 2 g(tablet formu) dozundan sonra yaklaşık %90'a yükselir.

Dağılım:

Parasetamol birçok vücut sıvısına eşit miktarda dağılır; tahmini dağılım hacmi 0.95 l/kg'dır. Terapötik dozları takiben parasetamol plazma proteinlerine önemli oranda bağlanmaz.Çocuklardaki dağılım kinetiği (Vd/F) erişkinlerdekine benzerdir.

Biyotransformasyon

: Parasetamol karaciğerde metabolize olur ve insanda çok sayıda metabolitleri tanımlanmıştır. İdrarla atılan majör metaboliti glukuronid ve sülfat konjugatıdır.Parasetamolün %10 kadarı minör bir yolla sitokrom P-450 karma fonksiyonlu oksidaz sistemi(başlıca CYP2E1 ve CYP3A4) ile reaktif bir metabolit olan asetamidokinona dönüşür. Bumetabolit hızla indirgenmiş glutatyon ile konjuge olur ve sistein ve merkaptürik asitkonjugatları şeklinde atılır. Büyük miktarlarda parasetamol alındığında hepatik glutatyonazalabilir ve vital hepatoselüler makromoleküllerine kovalan olarak bağlanan hepatositasetamidokinonun aşırı birikmesine yol açar. Bu da doz aşımı durumunda görülebilen hepatiknekroza yol açar. Terapötik dozlardan sonra parasetamolün plazma yarılanma ömrü 1,5-2,5 saatarasındadır.

Eliminasyon

: Tek dozu (1000 mg i.v.) takiben parasetamolün total vücut klerensi yaklaşık 5 ml/dak/kg'dır. Parasetamolün renal klerensi idrar akış hızına bağlıdır, fakat pH'ya bağlı değildir.Uygulanan ilacın %4'ten daha azı değişmemiş parasetamol halinde atılır. Sağlıklı bireylerdeterapötik dozun yaklaşık %85-95'i 24 saat içinde idrar ile atılır.

Doğrusallık ve doğrusal olmayan durum:Fenilefrin hidroklorür

Emilim

: Monoaminoksidazlar nedeniyle gastrointestinal sistemden düzensiz emilir.

Dağılım:

Oral yoldan alındığında nazal konjestan olarak etkinliğini korur, ilaç dağılımı sistemik dolaşım aracılığıyla nazal mukozanın vasküler tabakasına dağılır. Dağılım hacmi(Vd) başlangıç: 26-61; kararlı durum dağılım hacmi (Vd_ss) 184-543 L (ortalama: 340 L)

Biyotransformasyon

: Fenilefrin ilk başta barsak ve karaciğerde monoaminoksidaz tarafından metabolize edilir. İlk geçiş etkisine uğraması nedeniyle sınırlı oral biyoyararlanıma sahiptir.

Eliminasyon

: Fenilefrin başlıca inaktif metabolitleri halinde idrarla atılır. Eliminasyon yarı ömrü alfa fazı yaklaşık 5 dk ve terminal faz 2-3 saattir.

Doğrusallık ve doğrusal olmayan durum:Difenhidramin HCl

Emilim:

Oral uygulamayı takiben Difenhidramin bağırsakta iyi absorbe edilir. 50 mg dozu takiben Difenhidramin pik serum seviyelerine 2 ile 2,5 saatte ulaşır.

Dağılım:

Difenhidramin MSS de dahil olmak üzere tüm vücuda dağılır. 50 mg oral dozu takiben difenhidraminin dağılma hacmi 3,3 ile 6,8 L/kg'dır ve %78'i plazma proteinlerinebağlanır.

Biyotransformasyon:

Difenhidramin büyük oranda ilk geçiş metabolizasyonuna uğrar. Karboksilik aside okside olan amin ile sonuçlanan iki başarılı N-demetilasyon oluşur, 50 mgoral difenhidramin dozu için plazma klirens değerleri 600-1300 ml/dak'dır ve terminalyarılanma ömrü 3,4-9,3 saat arasında değişir.

Eliminasyon:Hastalardaki karakteristik özellikler:

Parasetamol:

Renal yetmezlikte farmakokinetik:

2-8 saatler arasında ortalama plazma yarılanma ömrü normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda aynıdır, fakat 8-24 saatler arasında böbrek yetmezliğindeeliminasyon hızı azalır. Kronik renal yetmezlikte glukuronid ve sülfat konjugatlarında belirginbirikme olur. Ana bileşiğin kısıtlı rejenerasyonuyla kronik böbrek yetmezliği olan hastalardabiriken parasetamol konjugatlarında bir miktar ekstra eliminasyon oluşabilir. Kronik böbrekyetmezliğinde parasetamol doz aralıklarını uzatmak tavsiye edilir. Hemodiyalizde parasetamolplazma düzeyleri azalabileceğinden terapötik kan düzeylerini korumak için ilave parasetamoldozları gerekebilir.

Hepatik yetmezlikte farmakokinetik: H

afif karaciğer hastalığı olan hastalardaki ortalama plazma yarılanma ömrü normal bireylerdekine benzerdir, fakat ciddi karaciğer yetmezliğindeönemli derecede uzar (yaklaşık %75). Bununla beraber, yarılanma ömrünün uzamasının klinikönemi açık değildir; çünkü karaciğer hastalığı olan hastalarda ilaç birikmesi ve hepatoksisiteolduğu kanıtlanmamış ve glutatyon konjugasyonu azalmamıştır. Kronik stabil karaciğerhastalığı olan 20 hastaya 13 gün günde 4 g parasetamol verilmesi karaciğer fonksiyonundabozulmaya yol açmamıştır. Hafif karaciğer hastalığında önerilen dozlarda alındığındaparasetamolün zararlı olduğu kanıtlanmamıştır. Bununla beraber, şiddetli karaciğer hastalığında,plazma parasetamol yarılanma ömrü önemli derecede uzamıştır.

Yaşlılarda farmakokinetik:

Genç ve yaşlı sağlıklı denekler arasında farmakokinetik parametrelerde gözlenen farklılıkların klinik olarak önemli olduğu düşünülmemektedir.Bununla beraber serum parasetamol yanlanma ömrünün belirgin derecede arttığını (yaklaşık%84) ve parasetamol klerensinin zayıf, hareketsiz ve yaşlı hastalarda sağlıklı genç kişilerenazaran azaldığını (yaklaşık %47) düşündüren kanıtlar vardır.

Çocuklarda farmakokinetik:

Çalışmalar 0-2 gün arasındaki yeni doğanlarda ve 3-10 yaş arasındaki çocuklarda parasetamol major metabolitinin parasetamol sülfat olduğunugöstermiştir. Yetişkinlerdeki ve 12 yaş ve üzeri çocuklardaki veriler, major metabolitinglukoronid konjugatı olduğunu göstermiştir. Bununla beraber, parasetamolün genel eliminasyonhızında veya idrara geçen toplam ilaç miktarında yaşa ilişkin önemli farklılıklar yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Farmakokinetik çalışmalarda daha genç yetişkinler ile kıyaslandığında Difenhidraminin dağılımı ve eliminasyonu üzerine önemli farklılık gorülmemiştir.

Böbrek yetmezliği: Difenhidramin orta ile şiddetli böbrek yetmezliği hastalarında doz aralığı

,

glomerular filtrasyon hızına (GFR) bağlı olarak genişletilmelidir.

Karaciğer yetmezliği: Kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda intravenoz yoldan 0,8 mg/kg difenhidramin uygulamasından sonra yarılanma ömründe uzama görülmüştür. Bununla beraber,ortalama plazma klirensinde ve dağılım hacminde belirgin bir etki görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriParasetamol

Akut Toksisite

Parasetamol yetişkin sıçanlara ve kobaylara oral yoldan verildikten sonra hafif toksik olduğu saptanmıştır. Farelerde ve yenidoğan sıçanlarda önemli oranda daha fazla toksik olmasınınsebebi ise, muhtemelen, farelerde maddenin farklı bir metabolizmasının bulunması veyenidoğan sıçanlarda hepatik enzim sisteminin olgunlaşmamış olmasıdır.

Köpekler ve kedilere daha yüksek dozlarda verildiğinde kusmaya sebep olmuştur. Bu nedenle bu hayvan cinslerinde oral LD50 değeri saptanamamıştır.

Kronik Toksisite

Toksik dozların verilmesinin ardından deney hayvanlarında yavaş kilo artışı, diürez, asidüri ve dehidratasyon ile enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı gibi etkiler gözlenmiştir.Otopsi

sırasında, abdominal organlarda kan akımı artışı, intestinal mukoza iritasyonu gözlenmiştir.

Mutojenik ve Tümörojenik Potansiyeli

Sıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu doğrudan bir DNA hasarı olarak değil, hepatotoksisite/miyelotoksisitenin dolaylı bir sonucuolarak açıklanmıştır. Dolayısıyla, bir eşik doz varsayılabilir.

Diyeti 6.000 ppm'e kadar olan erkek sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada parasetamolün karsinojenik aktivitesine ilişkin herhangi bir bulgu bildirilmemiştir.Mononükleer hücre

lösemisi insidansının artması nedeniyle dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite bulguları söz konusudur. Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada iseparasetamolün karsinojenik aktivitesini gösteren herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

Üreme Toksisitesi

İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış gözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alınmakta olup, gerekhamileliğin seyri gerekse doğmamış çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etki görülmemiştir.Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye nedenolduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir.

Fenilefrin hidroklorür

Yeterli klinik öncesi deneyim bulunmamaktadır

Difenhidramin HCl

Mutajenite: Difenhidraminin mutajenik potansiyeli yoktur.

Karsinojenite: Difenhidraminin karsinojenik potansiyelini tanımlamak için yeterli bilgi yoktur. Teratojenite: Birçok çalışmaya göre tavşanlarda, sıçanlarda ve farelerde difenhidraminuygulanması istatistiksel olarak teratojenik etkiler yaratmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Asesülfam potasyum Sodyum benzoatEDTA disodyum tuzuTrisodyum sitrat anhidratSitrik asit susuzAllura redBrilliant blueKiraz aroması FM000462GliserinMaltitol sıvıPropilen glikolEtil alkol 96%

Saf su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

245 ml'lik ticari form; Çocuk kilitli beyaz PP plastik kapaklı 250 ml'lik şeffaf PET plastik şişe üzerine hasta kullanma talimatı yapıştırılmış olarak, 15ml-30ml işaretli PP plastik ölçek kabı ilebirlikte ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET AŞ.

Saray Mahallesi Dr. Adnan Büyükdeniz Caddesi No:14 34768 Ümraniye / İSTANBULTel: 0 216 633 00 00Fax: 0 216 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI

2017/304

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.05.2017 Ruhsat yenileme tarihi: