Anasayfaİlaçlarİlaç Araİlaç Firmaları
Alfabetik İlaç RehberiDetaylı İlaç AraYeni Listelenilen İlaçlarEn Çok Aranan İlaçlarPazarda Bulunamayan İlaçlar

Abavir 245 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ABAVİR® 245mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Tenofovir disoproksil fumarat............ 300 mg (245 mg tenofovir disoproksile eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat ........................... 110 mg

Kroskarmelloz sodyum...........................53.66 mg

Magnezyum stearat................................10 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Beyaz renkli oval bikonveks film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ
4.1. Terapötik endikasyonları

Hepatit B enfeksiyonu:


ABAVİR®, yetişkinlerde

• aktif viral replikasyon kanıtı ve serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerindeyükselme veya histolojik olarak aktif hastalıkla birlikte kompanse karaciğer hastalığıolan,

• Lamivudine dirençli hepatit B virüsü bulgusu,

• dekompanse karaciğer hastalığı olan,

kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

Bu endikasyon, kompanse karaciğer fonksiyonuna sahip HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B'si ve dekompanse karaciğer fonksiyonlu kronik hepatit B'si bulunannükleozid almamış ve nükleozid deneyimine sahip yetişkin hastalardaki histolojik, virolojik,biyokimyasal ve serolojik cevaplara dayanmaktadır.

ABAVİR®, 12 ila < 18 yaşlarındaki adolesanlarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

1 / 47

HIV-1 enfeksiyonu:


ABAVİR®, HIV-1 ile enfekte olmuş 18 yaşın üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.

ABAVİR®'in faydasının gösteriminde, viral yükü yüksek (> 100,000 kopya/ml) hastalar dahil, daha önce tedavi görmemiş hastalardaki bir çalışmanın ve önceden antiretroviralletedavi edilmiş, erken virolojik başarısızlık gözlenen (< 10,000 kopya/ml, çoğu hastada <5,000 kopya/ml) hastalardaki düzenli tedaviye (genellikle üçlü tedavi) ABAVİR®'in eklendiğiçalışmaların sonuçları esas alınmaktadır.

ABAVİR®, ayrıca birinci basamak ajanların kullanımını engelleyen NRTI direnci veya toksisite görülen 12 ila < 18 yaşındaki HIV-1 ile enfekte adolesanların tedavisinde deendikedir.

HIV-1 enfeksiyonu olan ve daha önce antiretroviral almış hastaları tedavi etmek için ABAVİR®'in tercih edilmesi, bireysel viral direnç testi ve/veya hastaların tedavi hikayesinedayanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kronik hepatit B ve/veya HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

®

İstisnai durumlarda, yutmada zorluk çeken hastalarda, ABAVİR Film Kaplı Tablet en az 100 ml su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritildikten sonra kullanılabilir.

Uygulama şekli:

Yetişkinler:

Kronik hepatit B tedavisi veya HIV tedavisi için önerilen doz, günde bir kez yiyeceklerle beraber alınan bir tablettir.

Kronik hepatit B: Tedavinin optimum süresi bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

• Sirozu bulunmayan, HBeAg pozitif hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (anti-HBe saptamasıyla HBeAg kaybı ve HBV DNA'sı kaybı) doğrulandıktan sonra veya HBs serokonversiyonuna ya da etkililik kaybına kadar en az 6-12 ay uygulanmalıdır

2 / 47

(bkz. bölüm 4.4). Herhangi bir geç virolojik nüksün saptanması için, tedavi kesildikten sonra, serum ALT ve HBV DNA'sı düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

• Sirozu bulunmayan, HBeAg negatif hastalarda tedavi, en azından HBs serokonversiyonuna veya etkililik kaybı kanıtı ortaya çıkana kadar uygulanmalıdır. 2yıldan daha uzun süre uzatılmış tedavide, seçilen tedavinin kesilmemesinin hasta içinuygun olmaya devam ettiğini doğrulamak üzere düzenli yeniden değerlendirmeyapılması önerilmektedir.

Atlanan doz


Hasta ABAVİR® dozunu unutmuşsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 12 saat içindeyse ABAVİR®'i en kısa sürede yemekle birlikte almalı ve normal dozlama planınadevam etmelidir.

Hastanın ABAVİR® dozunu unutmasından bu yana 12 saatten fazla zaman geçmişse ve yeni doz saati yaklaştıysa hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlama planına devametmelidir.

Hasta ABAVİR®'i aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa başka bir tablet alınmalıdır. Hasta ABAVİR®'i almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa başka bir doz almasıgerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek bozukluğu:


Tenofovir, renal atılım yoluyla elimine edilir ve renal disfonksiyonu olan hastalarda tenofovire maruziyet artar.

Yetişkinler

Orta ve şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) olan yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır ve hafifböbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) için uzun süreli güvenlilik verisideğerlendirilmemiştir. Dolayısıyla, böbrek bozukluğu olan yetişkin hastalarda, tenofovirdisoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığıdüşünülüyorsa kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalarda dozaralığı ayarlamalarının yapılması önerilmektedir.

3 / 47

Hafif böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak)


Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, hafif böbrek bozukluğu olan hastalarda 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) günde bir kez dozlanmasını desteklemektedir.

Orta düzeyde böbrek bozukluğu (kreatmin klerensi 30-49 ml/dak)


Hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı dahil, değişen derecelerde böbrek bozukluğu bulunan, HIV negatif ve HBV ile enfekte olmamış hastalardaki tek dozfarmakokinetik verilerinin modellemesine dayanılarak 48 saatte bir 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) uygulanması önerilmektedir; ancak bu öneri, klinik çalışmalardadoğrulanmamıştır. Bu nedenle, bu hastalarda tedaviye verilen klinik cevap ve böbrekfonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) ve hemodiyaliz hastaları

Alternatif tablet dozlarının bulunmamasından dolay yeterli doz ayarlamalarıuygulanamamaktadır; dolayısıyla bu hasta grubunda kullanımı önerilmez. Alternatif tedavibulunmuyorsa, aşağıda belirtilen şekilde uzatılmış doz aralıkları kullanılabilir:

Şiddetli böbrek bozukluğu: 72-96 saatte bir (haftada iki kez doz) 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

Hemodiyaliz hastaları: Hemodiyaliz seansının* tamamlanmasından sonra 7 günde bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

Bu doz ayarlamaları, klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır. Simülasyolar, uzatılmış doz aralığının optimum olmadığını ve toksisitede artış ve muhtemelen yetersiz cevaba yolaçabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4ve 5.2).

* Genel olarak, her biri yaklaşık 4 saat süren haftada üç hemodiyaliz seansı olduğu varsayılarak veya kümülatif 12 saatlik hemodiyaliz sonrasında haftada bir doz.

Kreatinin klerensi < 10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalar için herhangi bir doz önerisi verilemez.

4 / 47

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik olarak ilgili farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerekduyulmaz (Bkz. Bölüm 5.2).

ABAVİR®, HIV ko-enfeksiyonu olan veya olmayan kronik hepatit B'li hastalarda kesilirse, hastalar, hepatitin kötüleştiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pediatrik popülasyon:

12 yaş veya üzeri HBV ile enfekte adolesanlar (>35 kg): Günde bir kez yemekle birlikte bir tablet. Tedavinin optimum süresi henüz bilinmemektedir.

12 yaş veya üzeri HIV ile enfekte adolesanlar (>35 kg): Günde bir kez yemekle birlikte bir tablet (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.l).

12 yaş altı <35 kg ağırlığındaki HIV veya HBV ile enfekte çocuklar:Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar:4.3. Kontrendikasyonlar

ABAVİR®, içerdiği etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel


Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir

(Bkz. HIV-1 ve hepatit B'nin ko-enfeksiyonu).

Tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kanla kontaminasyon aracılığıyla diğerinsanlara HIV veya HBV bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığı hastalarabildirilmelidir.

Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

5 / 47

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması


ABAVİR®, tenofovir disoproksil fumarat içeren başka bir ilaçla birlikte eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile beraber uygulanmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir, Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması didanozine sistemikmaruziyette %40-60 artışa neden olur; bu da didanozine bağlı advers reaksiyonlar riskiniarttırabilir (bkz. Bölüm 4.5). Ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz olayları seyrek olarakrapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin günlük 400 mg dozundabirlikte uygulanması, muhtemelen fosforile (yani etkin) didanozini arttıran intrasellüleretkileşimden dolayı, CD4 hücre sayımındaki anlamlı düşüşle ilişkilendirilmektedir. Tenofovirdisoproksil fumarat tedavisiyle birlikte uygulanan 250 mg'lık azalmış didanozin dozajı, HIV-1enfeksiyonu tedavisi için test edilen birkaç kombinasyondaki yüksek virolojik başarısızlıkoranları raporlarıyla ilişkilendirilmektedir.

Nükleozidler/nükleotidler ile üçlü tedavi

Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIV hastalarında yüksek oranda virolojikyetmezlik ve erken evrede direnç geliştiği rapor edilmiştir.

Yetişkinlerde böbrek ve kemik etkileri

Renal etkiler:

Tenofovir, esas olarak böbreklerden atılır. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği, yüksek kreatinin,hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm4.8).

Renal izleme


Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek fonksiyonunun da (kreatinin klerensi ve serum fosfat) ilkyılda her dört haftada bir ve ardından her üç ayda bir izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliğiriski olan hastalarda, daha önceden adefovir dipivoksil tedavisi sırasında böbreklerindesorunlar yaşayan hastalar dahil, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkatedilmelidir.

6 / 47

Renal Yönetim


Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir hastada serum fosfat düzeyi <1.5 mg/dl (0.48 mmol/l) veya kreatinin klerensi <50 ml/dak olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrardaşeker konsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrardeğerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi 50 ml/dak'nınveya serum fosfat düzeyi 1.0 mg/dl'nin (0.32 mmol/l) altına düşen hastalarda tenofovirdisoproksil fumarat ile yapılan tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir.

Birlikte uygulama ve renal toksisite riski


Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç (örn. aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin 2) kullananhastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksilfumarat ve nefrotoksik ajanların eşzamanlı kullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonları herhafta izlenmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat, böbrekte aynı yolakla organik anyon transporter (hOAT1) l ve 3 ya da 4 MRP (örneğin sidofovir gibi nefrotoksik olduğu bilinen bir tıbbi ürün) tarafındansalgılanan tıbbi ürünleri alan hastalarda klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu böbrektaşıyıcısı (hOAT1), tübüler sekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renaleliminasyonundan sorumlu olabilir. Sonuç olarak, eşzamanlı uygulandıklarında, bu ilaçlarınfarmakokinetiği değişebilir. Mutlaka gerekli olmadıkça, bu ilaçların eşzamanlı kullanımıönerilmez, fakat eşzamanlı kullanımları kaçınılmaz ise, böbrek fonksiyonları haftada birizlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek bozukluğu


Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi < 80 ml/dak) yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratın renal güvenliliği yalnızca çok sınırlı derecede incelenmiştir.

Hemodiyaliz hastaları dahil, kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalar:


Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır.

Dolayısıyla, tenofovir disoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek bozukluğu(kreatinin klerensi < 30 ml/dak) bulunan ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalarda, tenofovir

7 / 47

disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, doz aralığı ayarlanmalı ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Kemik etkileri:

HIV ile enfekte hastalarda, lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavigörmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubundakalça ve omurganın kemik mineral yoğunluğunda küçük azalmalar gözlenmiştir. Omurganınkemik mineral dansitesindeki azalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindekideğişimler, 144. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda dahabüyüktür. Kalçanın kemik mineral dansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu gruptaanlamlı oranda daha büyüktür. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemikanormallikleri açısından kırık riski artmamıştır. Kemik anormallikleri (seyrek olarak kırıklarasebep olan) proksimal böbrek tübülopatisi ile ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer kemikanormalliklerinden şüpheleniliyor ise ya da tespit edildi ise, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

Pedivatrik popülasyonda böbrek ve kemik etkileri


Kemik ve böbrek toksisitesinin uzun süreli etkileri ile ilişkili belirsizlikler bulunmaktadır. Ayrıca, böbrek toksisitesinin geri döndürülebilirliği tam olarak doğrulanamamaktadır. Bunedenle, tedavisinin fayda/risk dengesinin vaka bazında yeteri kadar değerlendirilebilmesi,tedavi sırasında uygun izlemeye karar verilmesi (tedaviden çekilme kararı dahil) ve takviyeihtiyacının düşünülmesi için multidisipliner bir yaklaşım önerilmektedir.

Böbrek etkileri


GS-US-104-0352 klinik çalışmasında HIV-l ile enfekte olmuş 2 ila < 12 yaşındaki pediyatrik hastalarda proksimal renal tübülopati ile tutarlı böbrekle ilgili advers olaylar rapor edilmiştir(bkz. Bölüm 4.8 ve 5.l).

Renal izleme


Yetişkinlerde olduğu gibi renal fonksiyon (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedavi öncesinde değerlendirilmeli ve tedavi sırasında izlenmelidir (yukarıda anlatılmıştır).

Renal yönetimi

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir pediyatrik hastada serum fosfat düzeyinin < 3.0 mg/dL (0.96 mmol/l) olduğu doğrulanırsa, kandaki potasyum ve idrardaki glukoz

8 / 47

konsantrasyonlarının ölçümü dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde yeniden değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8, proksimal tübülopati). Renal anormalliklerdenşüphelenilirse veya renal anormallikler saptanırsa, tenofovir disoproksil fumarat tedavisininkesilmesinin göz önünde bulundurulması için bir nefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Birlikte uygulama ve böbrek toksisite riski


Yetişkinlerle aynı öneriler geçerlidir (yukarıda anlatılmıştır).

Böbrek bozukluğu


Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2). Tenofovir disoproksil fumarat böbrek bozukluğu olanpediyatrik hastalarda başlatılmamalıdır ve tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasındaböbrek bozukluğu geliştiren pediyatrik hastalarda durdurulmalıdır.

Kemik etkileri


ABAVİR® kemik mineral dansitesinde azalmaya sebebiyet verebilir. Tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili kemik mineral dansitesindeki değişikliklerin uzun dönemdeki kemik sağlığıve gelecekteki oluşabilecek kırıklar hakkındaki etkileri halihazırda bilinmemektedir (bkz.Bölüm 5.1). Kemik anormallikleri saptanırsa veya kemik anormalliklerinden şüphelenilirse,bir endokrinolog ve/veya nefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Karaciğer hastalığı:

Karaciğer transplant hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır.

Tenofovir disoproksil fumaratın dekompanse karaciğer hastalığı olan HBV hastalarında ve Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru >9 olan HBV hastalarında etkililik ve güvenlilik verilerikısıtlıdır. Bu hastalar hepatik veya renal advers reaksiyonları deneyimleme açısından dahayüksek risk teşkil edebilirler. Bu yüzden, bu hasta popülasyonunda hepatobiliyer ve renalparametreler yakından izlenmelidir.

Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri: Kronik hepatit B'deki spontan alevlenmeler, nispeten yaygın ve geçici olarak artan serum ALT seviyeleri ile karakterizedir. Antiviral tedaviyebaşlandıktan sonra, bazı hastalarda serum ALT seviyeleri artabilir (bkz. bölüm 4.8).Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT seviyelerindeki artışa, genellikle

9 / 47

serum bilirubin konsantrasyonunda artış veya karaciğer dekompansasyonu eşlik etmemektedir. Sirozlu hastalar hepatit alevlenmesi ardından karaciğer dekompansasyonu içindaha yüksek bir risk altında olabilir ve bu nedenle tedavi süresince yakından izlenmelidir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin kötüleşmesi:

Tenofovir disoproksil fumarat dahil hepatit B tedavisinin kesilmesi, şiddetli akut hepatit kötüleşmeleriyle ilişkili olabilir. Tedavisonrası alevlenmeler genellikle HBV DNA'sının artmasıyla ilişkilendirilmektedir veçoğunluğunun kendini sınırladığı görülmektedir. Karaciğer fonksiyonu, Hepatit B tedavisininkesilmesinden sonra en az 6 ay boyunca tekrar eden aralıklarla klinik ve laboratuvar takibi ileizlenmelidir. Tenofovir disoproksil fumaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuşhastalar, tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvartakibi açısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanmasıgerekli görülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrasıhepatitin kötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden anti-hepatit Btedavisinin kesilmesi önerilmez.

Karaciğerdeki alevlenmeler, dekompanse karaciğer yetmezliği olan hastalarda özellikle ciddi ve bazen de ölümcüldür.

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon:

Hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkinliği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

HIV-1 ve Hepatit B ile ko-enfeksiyon:

Tenofovir disoproksil fumarat, HIV/ hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riskinden dolayı, yalnızca uygun antiretroviralkombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanılmalıdır. Kronik etkin hepatit dahil olmaküzere önceden var olan karaciğer disfonksiyonu bulunan hastaların, antiretroviralkombinasyon tedavisi (CART) sırasında, karaciğer fonksiyonu anormalliklerinin sıklığındaartış görülmektedir ve bu durum, standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalardakaraciğer hastalığında kötüleşme kanıtı varsa, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesidüşünülmelidir. Ancak, ALT'deki artışların, tenofovir tedavisi sırasında HBV klerensinin birparçası olabileceği unutulmamalıdır.

10 / 47

Laktik asidoz:

Nükleozid analoglarının kullanımı ile genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Klinik öncesi ve klinik veriler, nükleozid analoglarının birsınıf etkisi olan laktik asidozun görülme riskinin tenofovir disoproksil fumarat için düşükolduğunu düşündürmektedir. Bununla beraber, tenofovir, nükleozid analogları ile yapısalolarak ilişkili olduğu için bu risk göz ardı edilemez. Erken semptomlar (semptomatikhiperlaktatemi) iyi huylu sindirim semptomları (bulantı, kusma ve abdominal ağrı),spesifik olmayan kırıklık, iştah kaybı, kilo kaybı, solunum semptomları (hızlı ve/veya derinnefes alma) veya nörolojik semptomları (motor zayıflık dahil) içerir. Laktik asidozunmortalitesi yüksektir ve pankreatit, karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği ile ilişkiliolabilir. Laktik asidoz genel olarak tedaviden birkaç ay sonra ortaya çıkmıştır.

Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla artan aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviyeson verilmelidir.

Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörleri ve hepatosteatozu olan (alkole bağlı olanlar dahil bazı tıbbi ürünler) hastalara (özellikle obezkadınlar) nükleozid analogları uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile ko-enfekteolan ve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar da bir risk oluşturabilirler.

Yüksek risk altında bulunan hastalar yakından izlenmelidir.

Lipodistrofi


HIV ile enfekte olmuş hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçları şu andabilinmemektedir. Bu durumun mekanizması hakkındaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ileproteaz inhibitörleri ve lipoatrofi ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında birbağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofi riski, ilerlemiş yaş gibibireysel faktörler, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörler ve metabolikbozukluklar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fizikselbelirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerininölçümüne dikkat edilmelidir. Lipid bozuklukları, klinik olarak uygun şekilde tedaviedilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

11 / 47

Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofi riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş, HIV ile enfektehastalardan elde edilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikteuygulandığında, stavudine göre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofi riskinin dahadüşük olduğunu göstermiştir.

Mitokondriyal disfonksiyon


Nükleozid ve nükleotid analoglarının,

in vitroin vivoİn uteroİn utero

olarak nükleozid ve nükleotid analoglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIVnegatif çocukların, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomlarıngörülmesi durumunda olası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu açısından tam olarakincelenmelidirler. Bu bulgular, HIV'in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcutantiretroviral tedavi kullanım kurallarını etkilemez.

İmmün Reaktivasyon Sendromu:Pneumocystis carinii

pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli vegerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı gibi) immün reaktivasyon endikasyonunda meydana geldiği rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıcakadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydanagelebilmektedir.

12 / 47

Osteonekroz:

Etiolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen,osteonekroz vakaları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye(CART) uzun sureli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı,eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almalarıtavsiye edilmelidir.

Yaşlılar


Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

ABAVİR®, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacıalmamalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

İn vitro

deneylerin sonuçlarına ve tenofovirin bilinen eliminasyon yoluna dayanarak, diğer tıbbi ürünler ile tenofoviri içeren CYP450 etkileşimleri potansiyeli düşük olduğu söylenebilir.

Eş zamanlı kullanımı önerilmeyen ilaçlar


ABAVİR® tenofovir disoproksil fumarat içeren başka herhangi bir tıbbi ürünle eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

ABAVİR® adefovir dipivoksille eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Didanozin


Tenofovir disoproksil fuınarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve Tablo 1).

Renalyoldan elimine edilen tıbbi ürünler


Tenofovir esasen böbreklerden elimine edildiğinden, tenofovir disoproksil fumaratın böbrek

13 / 47

fonksiyonunu azaltan veya transportır proteinleri hOAT 1, hOAT 3 veya MRP 4 (öm. sidofovir) aracılığıyla etkin tübüler sekresyon için rekabet eden tıbbi ürünlerle birlikteuygulanması tenofovirin ve/veya birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin serum konsantrasyonlarınıarttırabilir.

Yakın veya eşzamanlı nefrotoksik tıbbi ürün kullanımında tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir,pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2 örnek olarak verilebilir, ancak örneklerbunlarla sınırlı değildir (bkz. bölüm 4.4).

Takrolimus böbrek fonksiyonunu etkileyebildiğinden, tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulandığında yakından izlenmesi önerilir.

Diğer etkileşimler


Tenofovir disoproksil fumarat ve proteaz inhibitörleri ile proteaz inhibitörleri dışındaki antiretroviral ajanlar arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 1'de sıralanmaktadır (artış "t" ile,düşüş "|" ile, değişim olmaması "^" ile, günde iki kez "b.i.d." ile ve günde bir kez "q.d." ilegösterilmektedir).

Tablo 1: Tenofovir disoproksil fumarat ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

245 mg tenofovir

tıbbi ürün (mg cinsinden

etkileri EAA, Cmaks,

disoproksil (fumarat

doz)

Cmin'deki ortalama

olarak) ile birlikte

değişim yüzdesi

uygulamaya ilişkin öneri

ANTİ-ENFEKTİFLER


Antiretroviraller

Proteaz inhibitörleri

Atazanavir/Ritonavir
 Atazanavir: EAA: j %25
 Doz ayarlaması
(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)
 Cmaks: j %28
 önerilmemektedir.

 Cmin: j %26 Tenofovir:
 Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek bozukluklarıdahil, tenofovirle ilişkiliadvers olaylarıgüçlendirebilir.

 EAA: t % 37
 Böbrek fonksiyonu yakından

14 / 47

Cmaks: | %34 Cmin: | %29

 izlenmelidir (bkz.bölüm 4.4).
Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)
 Lopinavir/ritonavir: Lopinavir/ritonavir PKparametreleri üzerindeanlamlı bir etkibulunmamaktadır.

Tenofovir: EAA: f %32

Cmaks^- Cmin: f %5l

 Doz ayarlaması önerilmemektedir.
Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek bozukluklarıdahil, tenofovirle ilişkiliadvers olaylarıgüçlendirebilir.

Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm4.4).

Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)
 Darunavir:

Darunavir/ritonavir PK parametreleri üzerindeanlamlı bir etki yoktur.Tenofovir: EAA: f %22

Cmin: | %37

 Doz ayarlaması önerilmemektedir.

Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek bozukluklarıdahil, tenofovirle ilişkiliadvers olaylarıgüçlendirebilir.

Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. böIüm4.4).

NRTI'lar

Didanozin

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozininbirlikte uygulanmasıdidanozine sistemikmaruziyette %40-60 artışaneden olur; bu da didanozinebağlı advers reaksiyon riskiniarttırabilir. Bazen ölümcülolan pankreatit ve laktikasidoz olayları seyrek olarak

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozininbirlikte uygulanmasıönerilmemektedir (bkz.bölüm 4.4).

15 / 47


 rapor edilmiştir.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanoziningünlük 400 mg dozundabirlikte uygulanması,muhtemelen fosforile (yani,etkin) didanozini artıranintrasellüler etkileşimdendolayı, CD4 hücresayımındaki anlamlı düşüşleilişkilendirilmektedir.Tenofovir disoproksilfumarat tedavisiyle birlikteuygulanan 250 mg'lıkazalmış didanozin dozajı,HIV-l enfeksiyonu tedavisiiçin test edilen birkaçkombinasyondaki yüksekvirolojik başarısızlık oranlarıraporlarıylailişkilendirilmektedir.
Adefovir dipivoksil

EAA: ~ Cmaks: ^

 Tenofovir disoproksil fumarat, adefovirdipivoksille eşzamanlı olarakuygulanmamalıdır.
(bkz. bölüm 4.4).
Entekavir

EAA: ~ Cmaks: ^

Tenofovir disoproksil fumarat entekavirle birlikteuygulandığında klinik olarakanlamlı farmakokinetiketkileşimlerbulunmamaktadır.

16 / 47

Diğer tıbbi ürünlerle yürütülen çalışmalar


Tenofovir disoproksil fumarat emtrisitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfınavir, sakinavir (ritonavir takviyeli), metadon, ribavirin, rifampisin, takrolimus veya hormonalkontraseptif norgestimat/etinil estradiol ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlıfarmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.

Yiyecek tenofovirin biyoyararlanımını arttırdığından tenofovir disoproksil fumarat yiyecekle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

4.6. Gebelik ve laktasyonda kullanımGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hormonal ilaçlarla etkileşime ilişkin bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda tenofovir disoproksil kullanımı için herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları (bkz. Bölüm 5.3) doğumdan sonra gebelik/embriyonal/ fetal gelişim / doğum ya da gelişimi için doğrudan ya da dolaylı zararlı etkilergöstermemektedir.

Gebe kadınlardaki makul sayıdaki (300 ila 1000 gebelik sonucu) veriler tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili herhangi bir malformasyon veya fötal/neonatal toksisite varlığıgöstermemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermemiştir.(bkz. Bölüm 5.3). Gebelik sırasında, gerekli görülmesi halinde, tenofovir disoproksil fumaratkullanımı göz önünde bulundurulabilir.

Laktasyon dönemi

Tenofovirin anne sütüne geçtiği gösterilmiştir. Yenidoğanda/infantlarda tenofovirin etkilerine ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. ABAVİR® ile tedavi esnasında emzirmenindurdurulması gerekmektedir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV ve HBV bulaşmasını engellemek için, HIV ve HBV ile enfekte kadınlar bebeklerini emzirmemeleri gerekir.

17 / 47

Üreme yeteneği/Fertilite

Tenofovir disoproksil fumaratın üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi hakkında kısıtlı klinik veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tenofovir disoproksil fumaratüzerinde zararlı etkilerin varlığını göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi raporedildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda belirtilen advers etkiler HIV ve HBV hastalarının dahil olduğu klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası deneyime aittir. Sıklıklar çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000) veya “bilinmiyor” (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olaraktanımlanmaktadır. Çünkü, pazarlama sonrası gözlemlerle tespit edilen olaylar, bilinmeyenbüyüklükte bir popülasyondan hasta olarak rapor edildiğinden, sıklık tahminleriyapılamayabilir.

Güvenlilikprofilinin özeti


HIV-1 ve Hepatit B:

Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, kimi zaman kemik anormalliklerine yol açan (nadiren kırıklara katkı yapan), seyrek görülen böbrek bozukluğu,böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) olayları raporedilmiştir. ABAVIR alan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm4.4).

HIV-1:Belirli advers reaksiyonların açıklaması).

Advers reaksiyon riskiniarttırabileceğinden, ABAVIR® ile didanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz.

18 / 47

bölüm 4.5). Bazen ölümcül de olabilen pankreatit ve laktik asidoz vakaları seyrek olarak rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Hepatit B:

Hastaların yaklaşık dörtte birinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin ardından, çoğu hafif ciddiyette advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. HBV enfektehastalarda yapılan klinik çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumarata karşı en sıkmeydana gelen advers reaksiyon bulantıdır (%5.4). Tedavi alan hastalarda ve hepatit Btedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmesi rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti


Tenofovir disoproksil fumarat için advers reaksiyon değerlendirmesinde klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen veriler esas alınmıştır. Tüm advers reaksiyonlarTablo l'de sunulmaktadır.

HIV-1 klinik çalışmaları:

Advers reaksiyonların HIV-1 klinik çalışma verilerinden değerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halindetenofovir disoproksil fumarat (n=443) veya plasebo (n=210) tedavisi alan, tedavi deneyiminesahip 653 hastadaki iki çalışmada ve ayrıca daha önce tedavi görmemiş 600 hastanın 144hafta süreyle lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde 245 mg tenofovir disoproksil(fumarat olarak) (n = 299) veya stavudin (n = 301) tedavisi aldığı bir çift-kör karşılaştırmalıkontrollü çalışmada edinilen deneyime dayanmaktadır.

Hepatit B klinik çalışmaları:

HBV klinik çalışması verilerinden advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, esasen kronik hepatit B'li ve komponse karaciğer hastalığı olan 641yetişkin hastanın, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n =426) veya günde 10 mg adefovir dipivoksil (n=215) tedavisi aldığı çift kör, karşılaştırmalı,kontrollü iki çalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır. 288 hafta boyunca sürekli tedaviile gözlenen advers reaksiyonlar, tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profiliyletutarlıdır.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fuınaratın güvenlilik profili, yetişkin hastaların 48 haftaboyunca tenofovir disoproksil fumarat (n=45) veya emtrisitabin artı tenofovir disoproksil

19 / 47

fumarat (n=45) veya entekavir (n=22) tedavisi aldığı çift kör, aktif kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir (GS-US-174-0108).

Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, hastaların %7'si bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır; hastaların %9'u 48.haftaya kadar serum kreatininde > 0.5 mg/dL'likdoğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde < 2 mg/dL'lik doğrulanmış düşüş yaşamıştır;birleştirilmiş tenofovir içeren kollar ile entekavir kolu arasında istatistiksel olarak anlamlıfarklar görülmemiştir. 168 haftadan sonra, tenofovir disoproksil fumarat grubunun %16'sı(7/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun %4'ü (2/45) ve entekavirgrubunun %14'ünde (3/22) tolere edilebilirlik düşük bulunmuştur. Tenofovir disoproksilfumarat grubunun %13'ü (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun%13'ü (6/45) ve entekavir grubunun % 9'unda (2/22) serum kreatininde > 0.5 mg/dL'likdoğrulanmış artış veya < 2 mg/dL'lik doğrulanmış serum fosfat düzeyi görülmüştür.

168 haftada, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan bu hasta popülasyonda ölüm oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %13 (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksilfumarat grubunda %11 (5/45) ve entekavir grubunda %14 (3/22) olmuştur. Hepatosellülerkarsinom oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %18 (8/45), emtrisitabin artı tenofovirdisoproksil fumarat grubunda %7 (3/45) ve entekavir grubunda %9 (2/22) olmuştur.

Başlangıç Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru yüksek olan gönüllülerin ciddi advers olay geliştirme riski daha yüksek olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalar:

Lamivudine dirençli 280 hastanın 96 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n=l41) veya emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat(n=139) tedavisi aldığı randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121) tenofovirdisoproksil fumarata karşı herhangi bir yeni advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Tedaviyle şüpheli (en azından olası) ilişkisi bulunan advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalanciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Sıklıklar çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10),yaygın olmayan(>1/1000 ila < 1/100), seyrek (>1/10000 ila < 1/1000) veya çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

20 / 47

Tablo 2: Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayanılarak tenofovir disoproksil fumaratla ilişkilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Sıklık

Tenofovir disoproksil fumarat

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:


Çok yaygın:

Hipofosfatemi1

Yaygın olmayan:

Hipokalemi1

Seyrek:

Laktik asidoz3

Sinir sistemi bozuklukları:


Çok yaygın:

Baş dönmesi

Yaygın:

Baş ağrısı

Gastrointestinal bozuklukları:


Çok yaygın:

İshal, bulantı, kusma

Yaygın:

Karın ağrısı, karında şişlik, gaz

Yaygın olmayan:

3

Pankreatit

Hepatobiliyer bozukluklar:


Yaygın:

Transaminazlarda artış

Seyrek:

3

Hepatik steatoz , heapatit

Deri ve subkütan doku bozuklukları:


Çok yaygın:

Döküntü

Seyrek:

Anjiyoödem

Müsküloskeletal bozukluklar ve bağ dokusu bozukları:


Yaygın olmayan:

Rabdomiyaliz1, kas güçsüzlüğü1

Seyrek:

Osteomalasi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve seyrek olarak kırıklara katkıda bulunur)1,2, miyopati1

Renal ve üriner bozukluklar:


Yaygın olmayan:

Yüksek kreatinin

Seyrek:

Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, akut tübüler nekroz, proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil), nefrit (akutinterstisyel nefrit dahil)2, nefrojenik diabetes insipidus

Genel bozukluklar ve uygulama yeri rahatsızlıkları:


Çok yaygın:

Asteni

Yaygın:

Yorgunluk

21 / 47

'Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bu rahatsızlığın yokluğunda, tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabul edilmez.

2Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetimle tanımlanmış, fakat randomize kontrollü klinik çalışmalarda veya tenofovir disoproksil fumarat genişletilmiş erişim programında gözlenmemiştir.Sıklık kategorisi, randomize kontrollü çalışmalarda ve genişletilmiş erişim programında (n=7319)tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan toplam hasta sayısına dayalı bir istatistiksel hesaplamadantahmin edilmiştir.

3Daha fazla ayrıntı için bkz. Bölüm 4.8

Seçilen advers reaksiyonların açıklanması.


Seçilen advers reaksiyonların açıklanmasıHIV-1 ve hepatit B:


Böbrek bozukluğu:Güvenlilikprofilinin özeti).


HIV-1:


Didanozinle etkileşim:

Didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olarak didanozine bağlı advers reaksiyon riskini arttırabileceği için, tenofovir disoproksil fumarat iledidanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan pankreatitve laktik asidoz olayları seyrek olarak rapor edilmiştir.

Lipidler, lipodistrofi ve metabolik anormallikler:

Antiretroviral kombinasyon tedavisi, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibimetabolik anormallikler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Antiretroviral kombinasyon tedavisi, HIV hastalarında periferal ve fasiyal subkütan yağ kaybı, intraabdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimi(buffalo hörgücü) dahil vücut yağının yeniden dağılımı ile (lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir(bkz. Bölüın 4.4).

Lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollübir klinik çalışmada, tenofovir disoproksil alan hastalar, stavudin alan hastalara kıyasla çokdaha düşük lipodistrofi insidansı göstermiştir. Tenofovir disoproksil fuınarat kolu da,

22 / 47

karşılaştırma koluna kıyasla, trigliserid ve toplam kolesterolde anlamlı oranda daha küçük ortalama artışlar göstermiştir.

İmmün reaksiyon sendromu:

Antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçıenfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da(Graves hastalığı gibi) rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçensüreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydanagelebilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Osteonekroz:

Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti olanhastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Laktik asidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali

: Nükleozid analoglarının kullanımı ile birlikte genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Semptomatikhiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla yükselenaminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviye sonverilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatit B:


Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri:

Daha önce nükleozid almamış hastalardaki çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumaratla tedavi edilen hastaların %2.6'sında tedavisırasında ULN'nin (normalin üst limiti) > 10 katı ve başlangıç değerinin > 2 katı olan ALTyükselmeleri görülmüştür. ALT yükselmelerinin başlangıcına kadar geçen medyan süre 8haftadır; bunlar, kesintisiz tedaviyle düzelmiştir ve vakaların çoğunluğunda, ALTyükselmesinden önce veya ALT yükselmesiyle aynı anda görülen viral yükteki >2 log10kopya/ml'lik düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodikolarak izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri:

HBV ile enfekte hastalarda, HBV tedavisi kesildikten sonra hepatit alevlenmelerine ilişkin klinik kanıt ve laboratuvar kanıtıgörülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

23 / 47

Diğer özel popülasyonlar:


Pediatrik popülasyon:


HIV-1: Advers reaksiyonların değerlendirilmesi HIV-1 ile enfekte olmuş diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde 48 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n=45) ya daplasebo (n=42) ile tedavi alan 87 adolesan (12 ila 18 yaş arası) hastanın katıldığı birrandomize çalışma (GS-US_ l 04-0321 çalışması) baz alınarak yapılmıştır (bkz. Bölüm 5. l ).

Pediyatrik hastalarda-kemik mineral yoğunluğunda (KMY)KMY azalmalar rapor edilmiştir. HIV-1 ile enfekte adolesanlarda, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenenKMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur. HIV-1 ile enfekteçocuklarda, tenofovir disoproksil fumarata geçen gönüllülerde gözlenen KMY Z skorlarıstavudin veya zidovudin içeren rejimde kalan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur (bkz.Bölüm 4.4 ve 5.1).

GS-US-104-0352 çalışmasında (medyan maruziyet 104 hafta) tenofovir disoproksil fumarat alan 89 hastadan (2 ila < 12 yaş) 4 hasta, proksimal renal tübülopati ile tutarlı adversreaksiyonlar nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır.

Kronik hepatit B: Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 72 hafta süreyle 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n=52) veya plasebo (n=54) tedavisi alan kronik hepatitB'li 106 pediyatrik hastada (12 ila <18 yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışma (GS-US-174-0115 Çalışması) esas alınmaktadır. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi alan pediyatrikhastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde yürütülen tenofovir disoproksil fumaratklinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.l).

HBV ile enfekte adolesanlarda KMY'de azalmalar gözlenmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla dahadüşük olmuştur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Yaşlılar:

Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Tenofovir disoproksil fumarat renal toksisiteye neden olabileceğinden, ABAVİR® ile tedavi edilen ve böbrek bozukluğu bulunan hastalarda renal

24 / 47

fonksiyonun yakından izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.2). Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm4.2 ve 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:


Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite belirtileri için izlenmeli (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3) ve gereken şekilde standart destek tedavisi uygulanmalıdır.

Tenofovir, hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; tenofovirin medyan hemodiyaliz klerensi 134 ml/dak'tır. Tenofovirin peritoneal diyaliz ile eliminasyonu araştırılmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:Etki Mekanizması ve Farmakodinamik etki

Tenofovir disoproksil fumarat, ön ilaç olan tenofovir disoproksilin fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan etkin maddetenofovire dönüştürülür. Tenofovir daha sonra yapısal olarak eksprese edilen hücreselenzimler aracılığıyla aktif metaboliti olan tenofovir difosfata dönüştürülür. Tenofovirdifosfatın intrasellüler yarı ömrü, aktive periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler)10 saat, dinlenme halindeki periferal kan mononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovirdifosfat, doğal deoksiribonükleotid substratı ile doğrudan bağlanma yarışmasına girerek HIV-l revers transkriptaz ve HBV polimerazları inhibe eder ve DNA'ya girdikten sonra DNAzincirini sonlandırır. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar a, P ve y'nın zayıf bir

25 / 47

inhibitörüdür. 300 pmol/l'ye kadar olan konsantrasyonlardaki tenofovir,

in vitro

tayinlerde, mitokondriyal DNA sentezi ya da laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etkigöstermemiştir.

HIV ile ilgili veriler


HIV in-vitro anti-viral aktivite:in vitro

aktivite gösterir.

Direnç:in vitro

olarak ve bazı hastalarda seçilmiştir (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik).K65R mutasyonunu barındıran suşları bulunan, daha önce antiretroviral almış hastalardatenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Daha önce tedavi almış hastalardaki klinik çalışmalarda, nükleozid inhibitörlerine dirençli HIV-1 suşlarına karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) anti-HIV aktivitesideğerlendirilmiştir. Sonuçlar, HIV'leri M41L veya L2l0W revers transkriptaz mutasyonunuiçeren, timidin analoguyla ilişkili 3 veya daha fazla mutasyonu (TAM) eksprese edenhastaların, 245 mg tenofovir disoproksil (fuııarat olarak) tedavisine cevaplarının azaldığınıgöstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik


Tenofovir disoproksil fumaratın tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki etkisi, tedavi deneyimine sahip, HIV-1 ile enfekteyetişkinlerdeki 48 haftalık ve 144 haftalık çalışmalarda gösterilmiştir.

GS-99-907 çalışmasında, tedavi deneyimine sahip 550 yetişkin hasta, plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile 24 hafta tedavi edilmiştir. Başlangıçtaki ortalamaCD4 hücre sayımı 427 hücre/mm3, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 3.4logı0 kopya/ml (hastaların %78'inin 5,000 kopya/ml'den az viral yükü vardır) ve önceki HIVtedavisi süresi ortalama 5.4 yıldır. 253 hastadan alınan HIV izolatlarının başlangıç genotopikanalizi, hastalarının %94'ünde nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili HIV-1direnç mutasyonlarının bulunduğunu, %58'inde proteaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlar

26 / 47

bulunduğunu ve %48'inde non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlar bulunduğunu ortaya koymuştur.

24. haftada, logıo plazma HIV-1 RNA düzeylerindeki başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişim (DAVG24), plasebo ve 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alankişiler için -0.03 log10 kopya/ml ve -0.61 log10 kopya/ml'dir (p<0.0001). CD4 sayımı için 24.haftada (DAVG24) başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişimde 245 mg tenofovirdisoproksil fumarat lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmüştür (245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) için +13 hücre/mm3'e karşı plasebo için -11 hücre/mm3, pdeğeri=0.0008). Tenofovir disoproksil fumarata antiviral cevap 48 hafta boyunca sürmüştür(DAVG48 -0.57 log10 kopya/ml'dir, HIV-1 RNA düzeyi 400 veya 50 kopya/ml'nin altındaolan hastaların oranı sırasıyla %41 ve %18'dir). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak)ile tedavi edilen sekiz hasta (%2) ilk 48 hafta içinde K65R mutasyonu geliştirmiştir.GS-99-903 çalışmasının 144 haftalık, çift-kör, etkin madde kontrollü fazında, antiretroviraltedavi görmemiş, HIV-1 ile enfekte hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyonhalinde kullanıldığında stavudine karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak)etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı, 279hücre/mm3'tür, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 4.91 log10 kopya/ml'dir,hastaların %19'unda semptomatik HIV-1 enfeksiyonu ve %18'inde AIDS vardır. Hastalarbaşlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımına göre gruplandırılmıştır. Hastaların %43'ününbaşlangıçtaki viral yükü > 100,000 kopya/ml'dir ve %39'unun CD4 hücre sayımı < 200hücre/ml'dir.

Tedavi amaçlı analize göre (eksik veriler ve antiretroviral tedavide (ART) değişiklik başarısızlık olarak düşünülmektedir), 48 haftalık tedavide HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/mlve 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı 245 mg tenofovir disoproksil fumaratkolunda sırasıyla %80 ve %76 iken, bu oranlar stavudin kolunda %84 ve %80'dir. 144.haftada, HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı,245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sırasıyla %71 ve %68 iken, bu oranstavudin kolunda %64 ve %63'tür.

48 haftalık tedavide HIV-1 RNA ve CD4 sayımında başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer olmuştur (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) vestavudin gruplarında sırasıyla -3.09 log10 ve -3.09 log10 kopya/ml; +169 ve +167 hücre/mm3).144 haftalık tedavide, başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzerkalmıştır (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarında sırasıyla -3.07 ve -3.03 log10 kopya/ml; +263 ve +283 hücre/mm3). Başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4

27 / 47

sayımından bağımsız olarak, 245 mg tenofovir disoproksil fumarat tedavisine tutarlı bir cevap elde edildiği görülmüştür.

Tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalarda, etkin tedavi grubuna göre hafif yüksek oranda K65R mutasyonu oluşmuştur (%2.7 karşı %0.7). K65R mutasyonu bulunan tümvakalarda efavirenz veya lamivudin direnci mutasyon oluşumundan önce vardır veyamutasyon oluşumuyla birlikte ortaya çıkmıştır. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak)kolunda sekiz hastada K65R'yi gösteren HIV vardır, bunlardan 7' si tedavinin ilk 48haftasında ve sonuncusu 96. haftada meydana gelmiştir. 144. haftaya kadar başka hiçbir K65Rmutasyonu gözlenmemiştir. Hem genotipik hem de fenotipik analizlerden, tenofovire karşıdirenç gelişimine ilişkin başka yollar olduğuna dair herhangi bir kanıt elde edilmemiştir.

HBV ile ilgili veriler


İn vitro HBVantiviral aktivitesi:in vitro

antiviral aktivitesi HepG2 2.2.15 hücre dizisinde değerlendirilmiştir. Tenofovire yönelik EC50 değerleri 0.14 ila 1.5pmol/l aralığındadır, CC50 (%50 sitotoksisite konsantrasyonu) değerleri > l00 pmol/l'dir.

Direnç:ilişkili hiçbir HBV mutasyonu

tanımlanmamıştır (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). Hücre esaslı tayinlerde, lamivudin vetelbivudine direnç ile ilişkili rtV173L, rtL-180M ve rtM204I/V mutasyonlarını eksprese edenHBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0.7 ila 3.4 katı arasında değişen bir duyarlılıkgöstermiştir. Entekavire direnç ile ilişkili rtL180M, rtTl84G, rtS202G/I, rtM204V vertM250V mutasyonlarını eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0.6 ila6.9 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir.

Adefovir ile ilişkili direnç mutasyonları rtA181V ve rtN236T'yi eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 2.9 ila l0 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir.rtA181T mutasyonunu içeren virüsler tenofovire duyarlı kalınıştır; EC50 değerleri doğal tipvirüsün 1.5 katıdır.

Klinik etkililik ve güvenlilik


Tenofovir disoproksil fumaratın faydasının gösteriminde, önceki tedavinin başarısız olduğuna dair klinik kanıt bulunan kompanse karaciğer hastalığı olan, HBeAg pozitif ve HBeAg negatifkronik hepatit B'li yetişkinlerdeki cevaplar esas alınmaktadır.

Tedavi edilen hastalar, daha önce hiç tedavi almamış, daha önce lamivudin almış, daha önce adefovir dipivoksil almış ve başlangıçta lamivudine ve/veya adefovir dipivoksile direnç

28 / 47

ınutasyonları olan hastaları içermiştir. Ayrıca, kompanse hastalarda da histolojik cevaplara dayanarak fayda gösterilmiştir.

48 haftada kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda edinilen deneyim(GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103):

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile adefovir dipivoksilin karşılaştırıldığı iki randomize, faz 3 çift körçalışmadan 48 hafta boyunca elde edilen sonuçlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. GS-US-174-0103 çalışması HBeAg pozitif 266 (randomize ve tedavi edilmiş) hastadagerçekleştirilirken, GS-US-174-0102 çalışması HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 375(randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilmiştir.

Bu çalışmaların her ikisinde de, tenofovir disoproksil fumarat, tam cevap birincil etkinlik bitiş noktası açısından (HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşmeolmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olaraktanımlanmaktadır) adefovir dipivoksilden anlamlı oranda üstündür. 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) tedavisi ayrıca, adefovir dipivoksil 10 mg tedavisiylekarşılaştırıldığında, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml olan, anlamlı oranda daha fazlahastayla ilişkilendirilmiştir. Her iki tedavide de, 48.haftada histolojik cevap (Knodellfibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşmeolarak tanımlanmaktadır) açısından benzer sonuçlar elde edilmiştir (Bkz. Tablo 1).GS-US-174-0103 çalışmasında, 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubunda adefovirdipivoksil grubuna göre anlamlı oranda daha fazla hasta normal değerlerine dönmüş ALTdüzeylerine sahiptir ve HBsAg kaybına ulaşmıştır (Bkz. Tablo 2).

Tablo 3. Kompanse HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda 48. haftadaki etkililik parametreleri___

174-0102 Çalışn (HBeAg Negatif

ası

f

)

174-0103 Çalışn (HBeAg Pozitif

nası

Parametre
 245 mg tenofovirdisoproksil(fumaratolarak) n=250

10 mg adefovirdipivoksiln= 125

245 mg

tenofovir

disoproksil

(fumarat

olarak)

n= 176

 10 mg adefovirdipivoksiln= 90

Tam Cevap (%)a

 71*
 49

67*

 12

Histoloji



Histolojik Cevap (%)b
 72
 69

74

 68
Başlangıca HBV DNA
 - 4.7*
 -4.0

-6.4*

 -3.7

29 / 47

azalmasıc (log10 kopya/ml)



HBV DNA (%)

< 400 kopya/ml (< 69 IU/ml)
 93*
 63
 76*
 13

ALT (%)

Normalize ALTc

 76
 77
 68*
 54

Seroloji (%)

HBeAg
Kaybı/Serokonversiyon

Geçerli

değildir

Geçerli

değildir

 22/21
 18/18

HBsAg

Kaybı/Serokonversiyon

 0/0
 0/0
 3*/1
 0/0
* adefovir dipivoksile karşı

p <

0.05,

a Tam cevap, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır, b Knodellfibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme, cBaşlangıçtaki HBV DNA'sına göre medyan değişim yalnızca başlangıçtaki HBV DNA'sı ve tayininsaptanabilirlik limiti (LOD) arasındaki farkı yansıtır. d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılanpopülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'nin üzerinde olan hastalar dahildir.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile karşılaştırıldığında HBV DNA düzeyleri saptanamayan (< 169 kopya/ml [< 29 IU/ml]; Roche Cobas Taqman HBV tayinininölçüm limiti), anlamlı oranda daha fazla hasta ile ilişkilendirilmiştir (sırasıyla GS-US-174-0102 çalışması; %91, %56 ve GS-US-174-0103 çalışması; %69, %9).

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmaları birleştirildiğinde, başlangıçta nükleozid deneyimi olan (n=51) ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş (n=375) hastalar ile ALT'sinormal (n=21) ve anormal (n=405) olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisineverilen cevap karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Nükleozid deneyimi olan 51 hastadan 49'uönceden lamivudinle tedavi edilmiştir. Nükleozid deneyimi olan hastaların %73'u ve dahaönce nükleozid tedavisi görmemiş hastaların %69'u tedavide tam cevaba ulaşmıştır; dahaönce nükleozid tedavisi görmemiş hastaların %90'ı ve nükleozid deneyimi olan hastaların%88'i, < 400 kopya/ml'lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır. Başlangıçta ALT'si normalhastaların tamamı ve başlangıçta ALT'si anormal hastaların %88'i < 400 kopya/ml'lik HBVDNA supresyonuna ulaşmıştır.

30 / 47

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında 48 haftayı geçen deneyim:

GS-US-174 0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında, 48 hafta çift kör tedavi gördükten sonra (245 mgtenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 10 mg adefovir dipivoksil), hastalar açık etiketlitenofovir disoproksil fuınarat tedavisinde hiçbir kesinti olmadan devam etmiştir. GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışınalarlnda sırasıyla hastaların %78'i ve %65'i çalışmaya 288.haftaya kadar devam etmiştir.

96., 144., 192. ve 240. haftada, viral supresyon, biyokimyasal ve serolojik cevaplar kesintisiz tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle korunmştur (bkz. aşağıdaki Tablo 4 ve 5).

Tablo 4: Kompanse HBeAg negatif hastalarda açık etiketli tedavinin 96., 144., 192., 240. ve 288. haftasındaki etkililik parametreleri

174-0102 Çalışması (HBeAg negatif)

Parametrea
 Tenofovir disoproksil 245 mg
(fumarat olarak)
n=250
 10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile(fumarat olarak) geçişcn= 125

Hafta

 96b
 144e
 192g
 240ı
 288l
 96c
 144f
 192h
 240j
 288m

HBV DNA (%)

<400 kopya/ml (<69 IU/ml)

 90
 87
 84
 83
 80
 89
 88
 87
 84
 84

ALT (%)

Normalize ALTd

 72
 73
 67
 70
 68
 68
 70
 77
 76
 74

Seroloji (%)

HBeAg kaybı/ serokonversiyonu

 n/a
 n/a
 n/a
 n/a
 n/a
 n/a
 n/a
 n/a
 n/a
 n/a
HBsAg kaybı/ serokonversiyonu
 0/0
 0/0
 0/0
 0/0
 0/0
 0/0
 0/0
 0/0

M


O

o

 1/1n

aUzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Analizi) dayanılarak-288.haftayı tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktasından dolayı 288. haftadan önce herhangi birzamanda çalışmadan ayrılan hastalar da paydaya eklenir.

b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli.

c 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

31 / 47
dALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'nin üzerinde olan hastalar dahildir.
e 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli.
f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil
fumarat.
g 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiketli.
h 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil
fumarat.
ı 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli.

J

48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovirdisoproksil fumarat.

k Bu gruptaki bir hasta, 240. Hafta vizitinde ilk kez HBsAg negatif hale gelmiştir ve verilerin kesildiği tarihte çalışmaya devam etmiştir. Ancak bu gönüllünün HBsAg kaybı sonraki vizittenihayet doğrulanmıştır.
l 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli. m 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovirdisoproksil fumarat.

n Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin hariç fufulduğu Kaplan Meier analizine (KM-) dayanan kümülatifyüzdelerdir.n/a: uygulanamaz

Tablo 5: Kompanse HBeAg pozitif hastalarda açık etiketli tedavinin 96, 144, 192, 240 ve 288. haftasındaki etkililik parametreleri

174-0103 Çalışması (HBeAg pozitif)

Parametrea
 Tenofovir disoproksil 245 mg
(fumarat olarak)
n=176
 10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile(fumarat olarak) geçişcn= 90

Hafta

 96b
 144e
 192h

240J

 288m
 96c
 144f
 192i
 240k
 288n

HBV DNA (%)

<400 kopya/ml (<69 IU/ml)

 76
 72
 68
 64
 61
 74
 71
 72
 66
 65

ALT (%)

 60
 55
 56
 46
 47
 65
 61
 59
 56
 57
32 / 47
Normalize ALTd









Seroloji (%)

HBeAg kaybı/

 26/
 29/
 34/
 38/
 37/
 24/
 33/
 36/
 38/
 40/
serokonversiyonu
 23
 23
 25
 30
 25
 20
 26
 30
 31
 31
HBsAg kaybı/ serokonversiyonu
 5/4
 8/6g
 11/8g
 11/81
 12/81
 6/5
 8/7g
 8/7g
 10/101
 11/101
a Uzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Ana
 izi) dayanılarak-288.
 haftayı tamamlayanların

yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktasından dolayı 288. haftadan önce herhangi bir zamanda çalışmadan ayrılan hastalar da paydaya eklenir.
b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli.
c 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil
fumarat.
d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'nin üzerinde olan hastalar dahildir.
e 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli.
f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil
fumarat.
n Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin dahil edildiği Kaplan Meier analizine (KM-ITT) dayanan kümülatif yüzdelerdir.h 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından l44 haftalık açık etiketli.i 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksilfumarat.
J 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli
k 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından l92 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil
fumarat.
l Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM-ITT) dayanan kümülatif yüzdelerdir.m 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli.n 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksilfumarat.

n/a: uygulanamaz

İkili başlangıç ve 240. Hafta karaciğer biyopsisi verileri, GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında kalan 331/489 hasta için mevcuttur (Tablo 6). Başlangıçta siroz olmayan hastaların yüzde doksan beşinde (225/237) ve başlangıçta siroz olan hastaların %99'unda

33 / 47

(93/94) fıbrozda değişim veya iyileşme görülmemiştir (Ishak fıbroz skoru). Başlangıçta siroz olan 94 hastanın (Ishak fıbroz skoru 5 veya 6) %26'sı (24), Ishak fıbroz skorunda değişimyaşamamış ve %72'si (68) ise 240.Hafta itibariyle Ishak fibroz skorunda en az 2 puanlık düşüşile siroz regresyonu yaşamıştır.

Tablo 6. Kompanse HBeAg pozitif ve HBeAg pozitif hastalarda başlangıca göre 240. Haftadaki histolojik cevap (%)

174-0102 Çalışması

174-0103 Çalışması

(HBeAg negatif)

(HBeAg pozitif)

245 mg tenofovir
 10 mg adefovir
 245 mg tenofovir
 10 mg adefovir

 disoproksil
 dipivoksilden 245
 disoproksil
 dipivoksilden

 (fumarat olarak)
 mg tenofovir
 (fumarat olarak)
 245 mg

n =250

c
 disoproksile

ıı=176

c
 tenofovir
(fumarat olarak)
disoproksile
geçişc
(fumarat

n=125

d
olarak)


c

geçiş


n=90

d
Histolojik Cevapa,b
 88
 85
 90
 92
(%)
 [130/148]
 [63/74]
 [63/70]
 [36/39]
a Histoloji analizi için kullanılan popülasyon, yalnızca 240.
 Hafta itibariyle karaciğer biyopsisine

ilişkin mevcut verileri (Eksik = Dahil Edilmeyen) olan hastaları kapsamıştır. Emtirisitabinin eklenmesinden sonraki cevap hariç tutulmuştur (her iki çalışmada toplam l7 hasta).b Knodell fibrozu skorunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlıkiyileşme

c 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından l92 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

d 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftaya kadar açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

Önceden lamivudin deneyimi bulunan, HIV-1 ve kronik hepatit B ile ko-enfekte hastalardaki deneyim:

48 haftalık randomize, çift kör, kontrollü bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) çalışmasında (ACTG 5127 Çalışması), tenofovir koluna randomize edilen yetişkin hastalardabaşlangıçtaki ortalama serum HBV DNA duzeyleri 9.45 log10 kopya/ml'dir (n=27). 245 mg

34 / 47

tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi, 48 haftalık verilerin bulunduğu hastalarda (n=18), başlangıca göre serum HBV DNA'sında -5.74 logıo kopya/ml'lik ortalama birdeğişimle ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, 48. haftada hastaların %61'inde ALT normaldir.

Persistan viral replikasyonu bulunan hastalardan edinilen deneyim:

245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 245 tenofovir disoproksil (fumarat olarak) artı 200 mgemtrisitabinin etkililiği ve güvenliliği, 24 haftadan uzun süreyle 10 mg adefovir dipivoksilalırken, persistan viremisi (HBV DNA > 1000 kopya/ml) olan HBeAg pozitif ve HBeAgnegatif hastalarda randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0106 Çalışması)değerlendirilmektedir. Başlangıçta, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavisinerandomize edilen hastaların %60'ına kıyasla tenofovir disoproksil fumarata randomize edilenhastaların %57'si önceden lamivudin ile tedavi edilmiştir. Genel olarak 24.haftada,emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %69'una (36/52)kıyasla tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %66'sında (35/53)

< 400 kopya/ml (< 69 IU/ml) HBV DNA ile sonuçlanmlştr (p=0.672). Ayrıca, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %60'ına (31/52) kıyasla tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %55'inde (29/53) saptanmayan HBV DNA(< 169kopya/ml [<29 IU/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testinin ölçüm limiti) gözlenmiştir(p=0.504). Araştırıcılar tedaviyi açık etiketli emtrisitabin artı tenofovir disoproksileyoğunlaştırma seçeneğine sahip olduğundan, tedavi grupları arasında 24. haftadan sonrakarşılaştırmaların yorumlanması zordur. HBV ile monoenfekte hastalarda emtrisitabin artıtenofovir disoproksil fumarat ile ikili tedavinin fayda/riskinin değerlendirildiği uzun süreliçalışmalar devam etmektedir.

48. haftada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim:

GS-US-174-0108 Çalışması, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın(n=45) emtrisitabin+ tenofovir disoproksil fumarat (n=45), ve entekavir (n=22), güvenliliğinive etkililiğini değerlendiren randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmadır. Tenofovirdisoproksil fumarat tedavi kolunda, başlangıçta hastaların ortalama Child-Pugh-Turcotte(CPT) skoru 7.2, ortalama HBV DNA'sı 5.8 log10 kopya/ml ve ortalama serum ALT değeri 61U/L olmuştur. Hastaların yüzde kırk ikisinde (19/45) önceden en az 6 aylık lamivudindeneyimi, hastaların %20'sinde (9/45) önceden adefovir dipivoksil deneyimi ve 45 hastadan9'unda (%20) başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir direnç mutasyonları vardır. Ortakbirincil güvenlilik sonlanım noktaları, bir advers olay nedeniyle tedavinin kesilmesi ve serum

35 / 47

kreatininde > 0.5 mg/dl'lik doğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde < 2 mg/dl'lik doğrulanmış düşüş olmuştur.

CPT skorları < 9 olan hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %74'ü (29/39) ve emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %94'ü (33/35), 48hafta tedaviden sonra HBV DNA < 400 kopya/ml elde etmiştir.

Genel olarak, bu çalışmadan elde edilen veriler tenofovir disoproksil fumarata kıyasla emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırmasına ilişkin kesin bir sonucavarılamayacak kadar sınırlıdır (bkz. aşağıdaki Tablo 7).

Tablo 7: 48. haftada dekompanse hastalarda güvenlilik ve etkililik parametreleri

174-0108 Çalışması

Parametre
 Tenofovir
disoproksil 245 mg (fumarat olarak)(n=45)
 Emtrisitabin 200
mg/tenofovir
disoproksil
245 mg (fumarat
olarak)
(n=45)
 Entekavir
(0.5 mg veya l mg)
n=22

Tolere edilebilirlik başarısızlığı (tedavi ileortaya çıkan AEnedeniyle çalışmailacının kalıcı olarakkesilmesi)

n (%)a
 3 (%7)
 2 (%4)
 2 (%9)

Serum kreatinin başlangıca göre > 0.5mg/dl'lik doğrulanmışartış veya < 2 mg/dl'likdoğrulanmış serumfosfat

n (%)b
 4 (%9)
 3 (%7)
 1(%5)

36 / 47

HBV DNA n (%)

< 400 kopya/ml n (%)

 31/44 (%70)
 36/41(%88)
 16/22 (%73)

ALT n (%)

Normal ALT

 25/44 (%57)
 31/41 (%76)
 12/22 (%55)

CPT'de başlangıca göre > 2 puanlık düşüş

n (%)

 7/27 (%26)
 12/25 (%48)
 5/12 (%42)

CPT skorunda başlangıca göreortalama değişim

 -0.8
 -0.9
 -1.3

MELD skorunda başlangıcına göreortalama değişim

 -1.8
 -2.3
 -2.6

a entekavir kolu ile birleştirilmiş tenofovir içeren kolların karşılaştırıldığı p değeri = 0.622, b entekavir kolu ile birleştirilmiş tenofovir içeren kolların karşılaştırıldığı p değeri = 1.000,

GS-US-174-0108 çalışmasında 48 haftadan sonraki deneyiın


Tedaviyi yarıda bırakma/geçiş = Başarısızlık analizi kullanıldığında, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin %50'si (21/42), emtrisitabin artı tenofovir disoproksilfumarat alangönüllülerin %76'sı (28/37) ve entekavir alan gönüllülerin %52'si (11/2l) 168. haftada HBVDNA < 400 kopya/ml elde etmiştir.


96. haftada lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalarda deneyim:

245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiği ve güvenliliği, kompanse karaciğer hastalığı, viremi(HBV DNA > 1000 IU/ml) ve lamivudine dirence ilişkin genotipik bulgu (rtM204I/V+/- rtL180M) olan HBeAgpozitif ve HBeAg negatif hastalarda (n=280) randomize, çift körbir çalışmada (GS-US-174-0121) değerlendirilmiştir. Yalnızca beşinde başlangıçta adefovirile ilişkili direnç mutasyonları görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 141ve emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 139 yetişkin gönüllürandomize edilmiştir. Başlangıç demografik bilgileri iki tedavi kolu arasında benzer olmuştur:Başlangıçta gönüllülerin %52.5'i HBeAg negatif, %47.5'i HBeAgpozitif, ortalama HBV DNAdüzeyi 6.5 log10 kopya/ml ve ortalama ALT 79 U/l olmuştur.

37 / 47

96 hafta tedaviden sonra, tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen 141 gönüllüden 126'sında (%89) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 79 gönüllüden 49'unda (%62) ALTnormalizasyonu görülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile 96 haftatedaviden sonra 139 gönüllüden 120'sinde (%86) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 83gönüllüden 52'sinde (%63) ALT normalizasyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumaratarandomize edilen HBeAg pozitif gönüllülerde, 96. haftaya kadar 65 gönüllüden 10'unda (%l5) HBeAg kaybı görülmüş ve 65 gönüllüden 7'sinde (%11) anti-HBe serokonversiyonugörülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen HBeAg pozitifgönüllülerde, 96. haftaya kadar 68 gönüllüden 9'unda (%13) HBeAg kaybı görülmüş ve 68gönüllüden 7'sinde (%10) anti-HBe serokonversiyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksilfumarata randomize edilen hiçbir hastada HBsAg kaybı veya anti-HBs'ye serokonversiyongörülmemiştir. Emtrisitabin artr tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen birgönüllüde HBeAg kaybı görülmüştür.

Klinik Direnç:


Başlangıçta çift kör tenofovir disoproksil fumarat tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=250) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=176) 426 hasta, HBV polimerazdakibaşlangıca göre genotipik değişimler açısından değerlendirilmiştir.

48 (n=39), 96 (n=24),144. (n=6), 192 (n=5), 240. (n=4) ve 288. (n=6) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olan tümhastalarda yapılan tenofovir disoproksil fumarat nıonoterapisinin genotipikdeğerlendirmeleri, tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyongelişmediğini göstermiştir.


Başlangıçta çift kör adefovir dipivoksil tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=l25) veHBeAg pozitif (GS-US-174-0103 n=90) 215 hasta, HBV polimerazdaki başlangıca göregenotipik değişimler açısından değerlendirilmiştir. 48 (n=16), 96 (n=5), 144. (n=1), 192(n=2) ve 240. (n=1) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olan tünı hastalarda yapılantenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovirdisoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyonun gelişmediğini göstermiştir.


GS-US-174-0108 Çalışmasında 45 hasta (başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir dipivoksil direnç mutasyonları olan 9 hasta dahil) l68 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat

38 / 47

almıştır. 48 haftada HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 6/8 hasta için, ikili başlangıç ve tedavi sırasındaki HBV izolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Bu izolatlardatenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substittisyonubelirlenmemiştir. Genotipik analiz, 48.haftadan sonra tenofovir disoproksil fumarat kolunda 5gönüllüde gerçekleştirilmiştir. Hiçbir gönüllüde tenofovir disoproksil fumarata direnç ileilişkilendirilen bir aminoasit substitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0121 çalışmasında başlangıçta lamivudin direnç substitüsyonları olan 141 hasta 96 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. Tenofovir disoproksil fumarat alırkenson zaman noktalarında HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 9 hastadan 6'sı için, ikilibaşlangıç ve tedavi sırasındaki HBV izolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttur.Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir aminoasitsubstitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0115 pediyatrik çalışmasında 52 hasta (başlangıçta lamivudine direnç mutasyonları olan 6 hasta dahil) 72 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır.Genotipik değerlendirmeler, 48. haftada (n=6) ve 72. haftada (n=5) HBV DNA'sı > 400kopya/ml olan tüın hastalarda yapılmıştır. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata dirençile iIişkilendirilen bir aminoasit substitüsyonu belirlenmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

HIV-lÇalışmadaki sınırlamalar nedeniyle, 24. hafıadaki plazma HIV-1 RNAdüzeylerine göre tenofovir disoproksil fumaratın plaseboya kıyasla bir faydasıgösterilmemiştir. Bununla birlikte, yetişkin verilerinin ekstrapolasyonu ve karşılaştırmalıfarmakokinetik verilerine dayanarak adolesan popülasyon için bir fayda beklenmektedir (bkz.bölüm 5.2).


Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo tedavisi alan hastalarda, lomber KMY Z skoru -1.004 ve -0.809 idi ve total vücut KMY Z skoru başlangıçta, sırasryla -0.866 ve -0.584 idi.48. haftada değişiklikler (çift kör faz sonu) ortalaması ise, tenofovir disoproksil fumarat veplasebo grupları için toplam vücut KMY Z skoru -0.215 ve -0.165 lomber KMY Z skoru ve

39 / 47

-0.254 ve -0.179 idi. KMY kazanç ortalama oranı plasebo grubuna göre tenofovir disoproksil fumarat grubunda daha azdı. 48. haftada, altı tenofovir disoproksil fumarat grubundakiergenler ve plasebo grubunda ergen bir önemli lomber KMY kaybı (>% 4 kaybı olaraktanımlanır) vardı. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi 96 hafta alan 28 hasta arasında,KMY Z skorları toplam vücut için lomber omurga için -0,341 ve -0,458 azaldı.

GS-US-104-0352 çalışmasında, daha önce tedavi almış ve stavudin veya zidovudin içeren rejimlerle stabil, virolojik supresyon elde etnıiş 2 ila < 12 yaşındaki 97 hasta, stavudin veyazidovudinin tenofovir disoproksil fumarat ile değiştirilmesine (n=48) veya 48 hafta boyuncaorijinal rejimlerine devam etmeye (n=49) randomize edilmiştir. 48. haftada, tenofovirdisoproksil fumarat tedaıvi grubundaki haslaların %83'ü ve stavudin veya zidovudin tedavigrubundaki hastaların %92'sinde < 400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları olmuştur.48. haftada < 400 kopya/ml düzeyini koruyan hastaların oranındaki fark, büyük ölçüdetenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda daha fazla sayıda hastanın tedaviyibırakmasından kaynaklanmıştır. Eksik veriler hariç tutulduğunda, 48. haftada tenofovirdisoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %91'i ve stavudin veya zidovudin tedavigrubundaki hastaların %94'ünde < 400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları olmuştur.


Pediyatrik hastalarda KMY'de azalmalar rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat veya stavudin veya zidovudin ile tedavi alan hastalarda, başlangıçtaortalama lomber omurgaKMY Z skorubaşlangıçta sırasıyla -1.034 ve -0.498 ve ortalama total vücut KMY Z skoruise -0.471 ve -0.386 olmuştur.48. haftadaki(randomize fazın sonu) ortalama değişimler,tenofovir disoproksil fumarat ve stavudin. veya zidovudin grupları için sırasıyla lomberomurga KMY Z skorunda 0.032 ve 0.087 ve total vücut KMY Z skorunda -0.184 ve -0.027olmuştur. 48. haftada lomber omurga kemiği kazancının ortalama oranı, tenofovir disoproksilfumarat tedavi grubu ile stavudin veya zidovudin tedavi grubunda benzer olmuştur. Toplamvücut kemik kazancı, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda stavudiıı veya zidovudintedavi grubuna kıyasla daha az olmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen birgönüllüde48. haftadaanlamlı(> %4) lomber omurga KMY kaybıgörülmüş, stavudin veyazidovudin ile tedavi edilen hiçbir gönüllüde bu gözlenmemiştir.96 hafta boyunca tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilen 64 gönüllüde KMY Z skorları lomber omurga için-0.012 ve toplam vücut için -0.338 azalmıştır. KMY Z skorlarında boy ve ağırlığa göredüzeltilme yapılmamıştır.

40 / 47

GS-US-104-0352 çalışmasındatenofovir disoproksil fumaratamaruz kalan 89 pediyatrik hastadan 4'ü proksimal renal tübülopati ile tutarlı advers reaksiyonlar nedeniyleçalışmadan çekilmiştir (medyantenofovir disoproksil fumaratamaruziyet 104 hafta).

Kroııik hepatit B:72. haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavigrubunda immün-aktif hastaların (HBV DNA > l05 kopya/ml, serum ALT > 1.5 x ULN) %96'sında (27/28) ve plasebo grubundaki haslaların %0'ında (0/32) HBV DNA < 400kopya/mL olmuştur. Plasebo grubunda %34'e (11/32) kıyasla, tenofovir disoproksil fumaratgrubundaki immün-aktif hastaların %75'i (21/28) 72. haftada normal ALT'ye sahip olmuştur. kopya/ml, serum ALT > 1.5 x ULN) %96'sında (27/28) ve plasebo grubundaki haslaların %0'ında (0/32) HBV DNA < 400kopya/mL olmuştur. Plasebo grubunda %34'e (11/32) kıyasla, tenofovir disoproksil fumaratgrubundaki immün-aktif hastaların %75'i (21/28) 72. haftada normal ALT'ye sahip olmuştur.


Hiçbir gönüllü, lumbar omurga KMY'sinde %6'lık artış şeklindeki birincil güvenlilik sonlanım noktasını karşılamamıştır. Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo alangönüllülerde, başlangıçta ortalama (SD) lumbar omurga KMY Z skoru sırasıyla -0.43 (0.764)ve -0.28 (0.813), ortalama toplam vücut KMY Z skoru ise sırasıyla -0.20 (1.126) ve -0.26(0.878) olmuştur. Başlangıçtan 72. Haftaya kadar lumbar omurga KMY Z skorundakiortalama (SD) değişiklik, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde -0.05 (0.310) veplasebo alan gönüllülerde 0.07 (0.377) olmuştur. Tüm vücut KMY Z skorundaki ortalamadeğişiklik, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde -0.15 (0.379) ve plasebo alan

41 / 47

gönüllülerde 0.06 (0.361) olmuştur.

KMY Z skorlarında boy ve ağırlığa göre düzeltilme

yapılmamıştır.5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Tenofovir disoproksil fumarat,

in vivo

olarak hızla tenofovir ve formaldehite dönüşen, suda çözünen bir ester ön ilaçtır.
Tenofovir, hücre içinde tenofovir monofosfata ve aktif bileşen tenofovir difosfata dönüşür.

Emilim


HIV ile enfekte hastalara tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra, tenofovir disoproksil fumarat hızla emilir ve tenofovire dönüştürülür. HIV ile enfektehastalara yiyecekle birlikte birden çok tenofovir disoproksil fumarat dozu uygulanması,sırasıyla 326 (%36.6) ng/ml, 3324 (%41.2) ng.saat/ml ve 64.4 (%39.4) ng/ml olan ortalama(varyasyon katsayısı (CV) %'si) tenofovir Cmaks, EAAve Cmin değerleriyle sonuçlanmıştır.Maksimum tenofovir konsantrasyonları, aç karnına doz verildikten sonra 1 saat içinde veyayiyecek ile alındığında iki saat içinde gözlenmiştir. Açlık halindeki hastalarda tenofovirdisoproksil fumarattan tenofovirin oral biyoyararlanımı yaklaşık %25'tir. Yağ içeriği yüksekyemek, tenofovir EAA'ında yaklaşık %40 ve Cmaks'ta yaklaşık %14'lük bir artışla oralbiyoyararlanımı artırmıştır. Tenofovir disoproksil fumaratın ilk dozundan sonra, serumdakimedyan Cmaks 213 ila 375 ng/ml arasında değişmiştir.

Dağılım


İntravenöz uygulama sonrasında, tenofovirin kararlı durum dağılım hacminin yaklaşık 800 ml/kg olduğu tahmin edilmektedir. Tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasındansonra tenofovir, böbrek, karaciğer ve bağırsak içeriği gibi birçok dokuya en yüksekkonsantrasyonlarda dağılmaktadır (klinik öncesi çalışmalar). 0.01 ila 25 gg/ml tenofovirkonsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazma veya serum proteinine

in vitro

proteinbağlanması sırasıyla %0.7 ve %7.2'den daha azdır.

42 / 47

Biyotransformasyon


İn vitroin vivoinvitro

ilaç metabolizmasını inhibe etmemiştir.

100 pmol/l konsantrasyondaki tenofovir disoproksil fumaratın, CYP1A1/2 substrat metabolizmasında küçük (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya neden olmuştur.Diğer herhangi bir CYP450 izoformu üzerinde etkisi yoktur. Bu verilere dayanarak, tenofovirdisoproksil fumarat ve CYP450 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünleri kapsayan klinikolarak anlamlı etkileşimlerin görülmesinin olası olmadığı söylenebilir.

Eliminasyon


Tenofovir hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler sekresyon ile esasen böbreklerden atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80'i değişmemişhaldedir. Toplam klerensin yaklaşık 230 ml/saat/kg (yaklaşık 300 ml/dak) olduğu tahminedilmektedir. Renal klerensin ise yaklaşık 160 ml/saat/kg (yaklaşık 210 ml/dak) olduğutahmin edilmektedir ve glomerüler filtrasyon hızından fazladır. Bu da aktif tübülersekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oraluygulamadan sonra, tenofovirin terminal yarı ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Çalışmalar, tenofovirin etkin tübüler sekresyon yolunun, organik anyon taşıyıcıları (hOAT) l ve 3 ile proksimal tübül hücresine alındığını ve birden çok ilaca dirençli protein 4 (MRP 4) ileidrara atıldığını göstermiştir.

Doğrusallık < Doğrusal olmayan durum:


Tenofovirin farmakokinetiği, tenofovir disporoksil fumaratın 75-600 mg aşırı doz aralığından bağımsızdır ve herhangi bir doz seviyesinde tekrarlanan dozdan da etkilenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Yaşlılarda:

Yaşlılarda (65 yaş üstü) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

43 / 47

Cinsiyet:

Kadınlarda tenofovirin farmakokinetiği ile ilgili sınırlı veriler, cinsiyetin önemli bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Etnik köken:


Farklı etnik gruplarda farmakokinetik özel olarak incelenmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

HIV-1

: Tenofovirin kararlı durum farmakokinetiği vücut ağırlığı > 35 kg olan 8 HIV-l ile enfekte adolesan hastada (12 ile <18 yaş) değerlendirildi. Ortalama (± SD) Cmaks ve EAAsırasıyla 0.38 ± 0.13 mcg / ml ve 3.39 + 1.22 mcg.saat/ml'dir. Oral yoldan günlük 245 ıngtenofovir disoproksil (fumarat olarak) doz alan adolesan hastalarda ulaşılan tenofovirmaruziyeti, günlük 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan yetişkinlerle olantenofovir maruziyetine benzerdir.

Kronik Hepatit B: Oral günlük tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan HBV ile enfekte adolesan hastalardaki (12 ila < l8 yaş) kararlı durum tenofovir maruziyeti, gündebir kez tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan yetişkinlerde elde edilenmaruziyete benzerdir.

12 yaşın altındaki veya böbrek yetmezliği olan çocuklarda farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği

Tenofovirin farmakokinetik parametreleri, başlangıç kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan 40 HIV, hepatit B virüsü ile enfekteolmayan hastaya tek doz 245 mg tenofovir disoproksil uygulanmasından sonra belirlenmiştir(CrCl > 80 ml/dak olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl = 50-79 ml/dak olduğundahafif böbrek yetmezliği; CrCl = 30-49 ml/dak olduğunda orta dereceli böbrek yetmezliği veCrCl = 10-29 ml/dak olduğunda ciddi böbrek yetmezliği). Böbrek fonksiyonu normal hastalarile kıyaslandığında, ortalama (% CV) tenofovir maruziyeti, CrCl > 80 ml/dak olan hastalarda2,185 (%12) ng.saat/ml'den, hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla3,064 (%30) ng.saat/ml, 6,009 (%42) ng.saat/ml ve 15,985 (%45) ng.saat/ml'ye yükselmiştir.Böbrek yetmezliği olan hastalarda artan doz aralıklı doz önerilerinin, normal böbrekfonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında böbrek yetmezliği olan hastalarda daha yüksek

44 / 47

pik plazma konsantrasyonları ve daha düşük Cmin seviyelerine yol açması beklenmektedir. Bunun klinik etkileri bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı-bulunan hastalarda (CrCl < 10 ml/dak), 48 saat üzerinde ciddi anlamda artan tenofovir konsantrasyonları sırasıyla, ortalama Cmaks1,032 ng/ml ve ortalama EAAo-48 saat 42,857 ng.saat/ml'dir. 245 mg tenofovir disoproksilfumarat için doz aralığının, kreatinin klerensi < 50 ml/dak. olan hastalarda veya son donemböbrek hastalığı bulunan ve diyalize ihtiyaç duyan hastalarda ayarlanması önerilmektedir(Bkz. Bölüm 4.2)

Kreatinin klerensi < lOml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalarda ve peritonal veya diğer diyaliz şekillerinin uygulandığı son dönem böbrek yetmezliği bulunan hastalarda tenofovirinfarmakokinetiği incelenmemiştir.

Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir. Doz önerisi yapmak için veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer Yetmezliği

Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği bulunan, HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmamış hastalara tek doz 245 mgtenofovir disoproksil fumarat uygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğeryetmezliği olan hastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir dozayarlamasına gerek olmadığını ortaya koymaktadır. Karaciğer fonksiyonu normal olanhastalarda tenofovirin ortalama (CV %'si) Cmaks ve EAA0-OT değerleri sırasıyla 223 (%34.8)ng/ml ve 2,050 (%50.8) ng.saat/ml'dir; bu değerler, orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunanhastalarda 289 (%46.0) ng/ml ve 2,310 (%43.5) ng.saat/ml ve şiddetli karaciğer yetmezliğiolan hastalarda 305 (%24.8) ng/ml ve 2,740 (%44.0) ng.saat/ml'dir.

Hücre içi farmakokinetik

Non-prolifere insan periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC), tenofovir difosfatın yarılanma ömrü yaklaşık 50 saat iken, fitohemaglutininlerin uyardığı PBMC'lerde yarılanmaömrü yaklaşık 10 saat olarak bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Klinik öncesi güvenlilik farmakolojisi çalışmaları insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

45 / 47

Sıçanlar, köpeklerde ve maymunlarda yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında bulunan bulgularda maruziyet seviyeleri, klinik maruziyet (klinik kullanımla alakalı böbrek vekemik toksisitesi dahil) seviyesine eşit veya daha fazladır; ve serum fosfat konsantrasyonundabir azalma vardır. Kemik toksisitesi tanısı osteomalazi (maymunlarda) ve azalmış kemikmineral yoğunluğu (KMY-KMY) (sıçanlar ve köpekler) tanısı konmuştur. Genç erişkinsıçanlarda ve köpeklerde kemik toksisitesi çocuk veya yetişkin hastalardaki maruz kalmanın >5 kat fazlasında oluşmuştur; kemik toksisitesi juvenil enfekte maymunlarda çok yüksekmaruziyette subkutan dozlamayı takiben (hastaların > 40 katı maruziyette) oluşmuştur. Sıçanve maymun çalışmalarındaki bulgular, KMY'daki potansiyel sekonder azalmanın fosfatınintestinal emiliminin azalmasına bağlı olduğunu göstermiştir.

Genotoksisite çalışmaları

in vitroin vivo

fare kemik iliği mikronükleus tayininde negatiftir.

Sıçanlarda ve farelerde oral karsinojenite çalışmaları yalnızca farelerde çok yüksek dozda duodenal tümörlerinin düşük insidansını göstermiştir. Bu tümörlerin insanlarda görülmesi pekolası değildir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme çalışmaları çiftleşme, doğurganlık, gebelik veya fetal parametreler üzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Buna rağmen, tenofovirdisoproksil fumarat, maternal olarak toksik dozlarda peri-postnatal toksisite çalışmalarındayavruların hayatta kalma indeksini ve ağırlığını azaltmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Çekirdek Tablet;

Kroskarmelloz sodyum Laktoz monohidratMikrokristal selülozPrejelatinize nişastaMagnezyum stearat

Film Kaplama materyali

Opadry II Beyaz 32K18425 (Titanyum dioksit, Laktoz monohidrat, Triasetin, Hipromelloz)

46 / 47

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Bu ürün saklamaya yönelik özel bir uyarı gerektirmemektedir. 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Şişeyi sıkıca kapatınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ABAVİR® 245mg Film Kaplı Tablet, çocuk emniyetli kapağı bulunan ve silika jel nem çekicisi bulunan bir HDPE şişe içinde bulunur. Paket büyüklüğü 30 ve 90 tablettir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Aurobindo Pharma Ltd. Hyderabad/HİNDİSTAN adına,

Drogsan İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Oğuzlar Mah. 1370. sok. 7/3 06520 Balgat - ANKARATel: 0312 2877410Faks: 0312 2876115

8. RUHSAT NUMARASI

2015/467

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:Ruhsat yenileme tarihi:10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

47 / 47

İlaç Bilgileri

Abavir 245 Mg Film Kaplı Tablet

Etken Maddesi: Tenofovir Disoproksil Fumarat

Pdf olarak göster

Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri

  • Abavir 245 Mg Film Kaplı Tablet - KUB
  • Abavir 245 Mg Film Kaplı Tablet - KT
    • Google Reklamları

    İlgili İlaçlar

  • Abavir 245 Mg 30 Film Kaplı Tablet
  • Abavir 245 Mg Film Kaplı Tablet, 90 Adet
    		•

    Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın

    Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.
    Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
    Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.