Valcor 80mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VALCOR 80 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 80 mg valsartan içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat...........61.875 mg

Günbatımı sarısı FCF.......0.06 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Turuncu renkli, yuvarlak şekilli, film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon tedavisi

6-18 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanların hipertansiyonu ile yetişkinlerde esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir. Tek başına veya diğer antihipertansiflerle kombine olarakkullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Kalp yetmezliği (NYHA sınıf II, III ve IV).

Semptomatik kalp yetmezliği olan yetişkin hastaların tedavisinde; ADE inhibitörleri tolere edilmediğinde veya beta-blokörüne toleranssız hastalarda mineralokortikoid reseptörantagonistleri kullanılamadığında ADE inhibitörlerine ilave tedavi olarak (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4,

4.5 ve 5.1.).

Miyokard infarktüsü sonrası

Miyokard infarktüsünden sonra sol ventrikül yetmezliğine ait belirtiler, semptomlar veya radyolojik kanıtlar ve/veya sol ventrikül sistolik disfonksiyonu gelişen, klinik bakımdan stabilhastaların yaşam süresinin uzatılmasında kullanılır (Bkz. Bölüm 5.1.).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlar uygulanır. Hipertansiyon

Önerilen VALCOR dozu, hastanın ırkına, yaşına ve cinsiyetine bakılmaksızın günde 1 defa 80 mg veya 160 mg film kaplı tablettir. Antihipertansif etki, 2 hafta içerisinde kendini gösterir ve 4hafta sonra en yüksek düzeye varır.

Kan basıncı yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda günlük VALCOR dozu 320 mg'a yükseltilebilir veya bir diüretik ilave edilebilir. Tedaviye diüretik olarak hidroklorotiazideklendiğinde kan basıncı daha fazla düşecektir.

VALCOR, ayrıca diğer antihipertansif ajanlar ile birlikte kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4,

4.5 ve 5.1).

1/18

Kalp yetmezliği

VALCOR tedavisinde önerilen başlangıç dozu, günde 2 defa 40 mg film kaplı tablettir. Daha sonra bu doz, hasta tolere ettiği sürece günde 2 defa 80 mg ve günde 2 defa 160 mg'a (en yüksekdoza) yükseltilmelidir. Bu sırada, birlikte kullanılan diüretik dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir. Klinik çalışmalarda verilmiş olan en yüksek doz, bölünmüş dozlarda günde320 mg film kaplı tablettir.

Kalp yetmezliği olan hastaların değerlendirmesi her zaman böbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır.

Valsartan, diğer kalp yetmezliği tedavileri ile birlikte uygulanabilir. Bununla birlikte, bir ADE inhibitörü, valsartan ve beta blokör veya bir potasyum tutucu diüretikten oluşan üçlükombinasyon önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Kalp yetmezliği olan hastalarındeğerlendirmesi, her zaman renal fonksiyon değerlendirmesini içermelidir.

Miyokard infarktüsü sonrası

Tedaviye, infarktüs gelişmesinden 12 saat sonra gibi erken bir dönemde başlanabilir. Başlangıçta günde 2 defa 20 mg olan valsartan dozu, sonraki birkaç hafta içerisinde günde 2defa 40 mg, günde 2 defa 80 mg ve daha sonra da günde 2 defa 160 mg film kaplı tableteyükseltilmelidir. Başlangıç dozu, 40 mg'dır.

Hedef alınan maksimum doz günde 2 defa 160 mg'dır. Genel olarak, hastaların tedaviye başladıktan sonra günde 2 defa 80 mg doz seviyesine 2 haftaya kadar ulaşması ve hedef alınanmaksimum doza 3 aya kadar ulaşılması önerilir. Titrasyon sırasında hastanın valsartanı tolereetme derecesi temel alınmalıdır. Semptomatik hipotansiyon veya böbrek fonksiyon bozukluğugelişecek olursa, dozun azaltılması düşünülmelidir.

Valsartan, miyokard infarktüsünden sonra kullanılan diğer ilaçlarla; örneğin trombolitikler, asetilsalisilik asit, beta blokörler ve statinler ile birlikte kullanılabilir.

Miyokard infarktüsü sonrasındaki hastaların değerlendirmesi daima renal fonksiyon değerlendirmesini de içermelidir.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir. Yemekten bağımsız olarak su ile birlikte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi >10 ml/dk olan hastalarda dozaj ayarlanmasına ihtiyaç yoktur (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.).

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazı bulunan hastalarda valsartan kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4. ve 5.2). Kolestazın eşliketmediği hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz, 80 mg'ı aşmamalıdır.

Pediatrik popülasyon:

Pediatrik hipertansiyon

6 ila 18 yaşındaki çocuklar ve ergenler

35 kg'dan daha zayıf çocuklar ve adölesanlar için başlangıç dozu günde bir kez 40 mg ve 35 kg veya daha ağır çocuklar için günde bir kez 80 mg'dır. Doz kan basıncı yanıtına dayalı olarakayarlanmalıdır. Klinik çalışmalarda araştırılan maksimum dozlar için lütfen aşağıdaki tabloyuinceleyiniz.

Listeli olanlardan daha yüksek dozlar araştırılmadığından önerilmemektedir.

2/18

Klinik çalışmalarda araştırılan maksimum doz 80 mg160 mg320 mg

Renal bozukluğu olan 6 -18 yaş arasındaki pediatrik hastalarda kullanım:

Kreatinin klirensi <30 ml/dak olan pediatrik hastalarda ve diyaliz yaptıran pediatrik hastalarda kullanım araştırılmadığından, valsartan bu hastalarda önerilmemektedir. Kreatinin klirensi>30ml/dak olan pediatrik hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Renal fonksiyon veserum potasyumu yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.).

Hepatik bozukluğu olan 6 - 18 yaş arasındaki pediatrik hastalarda kullanım6 yaın altındaki çocuklar

6 yaşın altındaki çocuklarda VALCOR'un güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.8., 5.1. ve 5.2.).

Pediatrik kalp yetmezliği ve yeni miyokard enfarktüsü

VALCOR çocuklarda ve 18 yaş altındaki ergenlerde, güvenlilik ve etkililik verilerinin olmamasından ötürü kalp yetmezliği veya yeni miyokard enfarktüsün tedavisi içinönerilmemektedir.

Uygulama şekli

VALCOR aç veya tok karna alınabilir ve su ile uygulanmalıdır.

Geriatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

• Valsartana veya VALCOR'un yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırıduyarlılık,

• Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda,

• VALCOR ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veya böbrekyetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5ve 5.1),

• Gebelikte (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon),kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hiperkalemi

Potasyum takviyelerinin, potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum içeren yapay tuzların veya potasyum düzeylerini artıran diğer ajanların (heparin vs.) VALCOR ile birlikte kullanımıönerilmemektedir. Potasyumunun uygun aralıklarla izlenmesi önerilir.

Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar

İleri derecede sodyum açığı ve/veya hacim açığı olan hastalarda, örneğin yüksek doz diüretik kullananlarda, VALCOR tedavisi başlanmasından sonra seyrek vakalarda semptomatik

3/18

hipotansiyon gelişebilir. Bu nedenle de VALCOR tedavisine başlanmadan önce, örneğin kullanılan diüretik dozu azaltılarak, sodyum ve/veya hacim açığı düzeltilmelidir.

Hipotansiyon gelişecek olursa hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik infüzyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, VALCORtedavisine devam edilebilir.

Böbrek arter stenozu

Her iki böbrek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde stenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda valsartanın güvenli bir şekilde kullanılabileceği gösterilmemiştir.

Tek yanlı böbrek arter stenozuna bağlı renovasküler hipertansiyon gelişmiş olan 12 hastada kısa süreli valsartan tedavisi böbrek hemodinamiğinde, serum kreatinin düzeyinde veya kan üreazotunda (BUN) anlamlı değişikliklere neden olmamıştır. Ancak renin-anjiotensin aldosteronsistemini etkileyen diğer ilaçlar, tek ya da iki yanlı renal arter stenozu olan hastalarda, kan üreve serum kreatinin düzeylerini yükseltebildiğinden, bir güvenlik önlemi olarak her ikiparametrenin izlenmesi önerilir.

Böbrek transplantasyonu

Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda valsartanın güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcut değildir.

Primer hiperaldosteronizm

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin sistemlerinin aktif durumda olmaması nedeniyle, VALCOR ile tedavi edilmemelidir.

Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati

Diğer tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da hipertrofik

obstrüktif kardiyomiyopatisi (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Kreatinin klerensi <10 ml/dak olan hastalarda güvenli kullanımına ilişkin halihazırda deneyim bulunmamaktadır, bu nedenle bu hastalarda valsartan dikkatli kullanılmalıdır. Kreatininklerensi >10 ml/dak olan hastalarda doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm4.2. ve 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Karaciğer yetmezliği olan hastalar dikkatle takip edilmelidir. Valsartanın çoğunluğu değişmemiş olarak safra yoluyla uzaklaştırılır ve safra yolu obstrüksiyonu olan hastalarda,valsartan klerensinin azaldığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler). Buhastalarda valsartan kullanılırken özellikle dikkatli olmak gerekir.

Kalp yetmezliği / Miyokard infarktüsü sonrası

Kaptopril ve valsartan kombinasyonu ilave bir fayda sağlamamıştır, aksine tek başına kullanımlarına kıyasla advers olay riski artmıştır (Bkz. Bölüm 5.1.). Bu nedenle, valsartanın biranjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü ile kombinasyonu önerilmemektedir.

Kalp yetmezliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastalara valsartan kullanılması çoğu zaman kan basıncının bir miktar azalmasıyla sonuçlanır ama dozajla ilgili talimatizlendiği sürece valsartan tedavisine semptomatik hipotansiyonun devam etmesi nedeniyle sonvermek, genellikle gerekli değildir.

4/18

VALCOR'un bir ADE inhibitörüyle kombine olarak kullanılması durumunda özellikle hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil)olmak üzere advers reaksiyon riski artabilir. Kalp yetmezliği olan hastalarda, bir ADEinhibitörü, bir beta blokör ve VALCOR'un üçlü kombinasyonu hiçbir klinik faydagöstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Bu kombinasyon advers olaylar riskini artırdığındanönerilmemektedir. Bir ADE-inhibitörü, bir mineralokortikoid reseptör antagonisti vevalsartandan oluşan üçlü kombinasyon da önerilmez. Bu kombinasyonlar uzman gözetimialtında kullanılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takipedilmelidir.

Kalp yetmezliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastalarda tedaviye başlanırken, dikkatli olunmalıdır. Kalp yetmezliği olan hastaların değerlendirmesi, her zaman renalfonksiyon değerlendirmesini içermelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Kalp yetmezliği olan hastalarda, VALCOR kullanımı yaygın olarak kan basıncında bir miktar azalma ile sonuçlanmakla birlikte, doz uygulama talimatları izlendiği sürece devam edensemptomatik hipotansiyon nedeniyle tedavinin bırakılması her zaman gerekli değildir (Bkz.Bölüm 4.2).

Böbrek fonksiyonu, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivasyonuna bağlı olabilen hastalarda (örn. şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar) ADE inhibitörleri ile tedavi oligürive/veya progresif azotemi veya nadir durumlarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümilişkilendirilmiştir. Valsartan bir anjiyotensin II reseptörü blokörü olduğundan VALCOR'unkullanılmasının böbrek fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olabileceği göz ardı edilemez.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil)dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından ADE inhibitörleri anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Anjiyoödem

Solunum yolunun tıkanmasına neden olacak şekilde larinks ve glottisin şişmesi ve/veya yüzde, dudaklarda, farinkste ve/veya dilde şişme dahil olmak üzere, valsartanla tedavi edilenhastalarda anjiyoödem bildirilmiştir; bu hastalardan bazılarında ADE inhibitörleri de dahilolmak üzere başka ilaçlarla da anjiyoödem meydana gelmiştir. Anjiyoödem meydana gelenhastalarda VALCOR derhal kesilmeli ve tekrar uygulanmamalıdır.

Gebelik

Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA'lar) gebelik sırasında başlatılmamalıdır. Gebe kalmayı planlayan kadınlar, gebelikte kullanım açısından kanıtlanmış güvenlilik profiline sahip

5/18

alternatif anti-hipertansif tedavilere geçirilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, AIIRA'lar ile tedaviye derhal son verilmeli ve uygun ise alternatif bir tedavi başlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.ve 4.6.).

Yardımcı maddeler:

Bu ürün laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün boyar madde olarak günbatımı sarısı FCF ihtiva eder; alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Dier tıbbi ürünler ile etkileimler ve dier etkileimekilleri

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Aliskiren ile birlikte kullanım:

ARB ya da ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m² ) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. ve4.4.).

Potasyum: Spironolakton, triamteren, amilorid gibi potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum takviyelerinin veya potasyum içeren yapay sofra tuzlarının birlikte kullanılması, serumpotasyumunda artışlara ve kalp yetersizliği olan hastalarda serum kreatininde yükselmeyeneden olabilir. Eş zamanlı ilaç kullanımı gerekli görülürse, serum potasyum düzeyininizlenmesi tavsiye edilir.

Lityum: ADE inhibitörleriyle ya da anjiyotensin II reseptör antagonistleri (valsartan dahil) ile birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşümlü artışlar vetoksisite bildirilmiştir. Bu nedenle, eşzamanlı kullanım sırasında serum lityum düzeylerinindikkatlice takip edilmesi önerilir. Ayrıca bir diüretik de kullanılıyor ise, lityum toksisitesiriskinin valsartan ile daha da artabileceği düşünülmektedir.

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler) (seçici COX-2 inhibitörlerini, asetil salisilik asit > 3 g/gün'ü içeren) ve seçici olmayan NSAİİ'lerin valsartan ile birarada kullanımındadikkatli olunmalıdır.

Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'lerle eş zamanlı verildiğinde, antihipertansif etkide azalma ortaya çıkabilir.

Buna ilaveten anjiyotensin II antagonistleri ve NSAİİ'lerin bir arada kullanılması böbrek fonksiyonunun kötüleşme riskinde ve serum potasyum düzeyinde bir artışa yol açabilir. Bunedenle, tedavinin başında böbrek fonksiyonunun izlenmesi ve hastada yeterli düzeydehidrasyon sağlanması önerilir.

Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan bir

in vitro

çalışmadan elde edilen veriler, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B ve hepatik eflüks taşıyıcısı MRP2'nin bir substratıolduğunu göstermektedir. Alım taşıyıcısı inhibitörlerinin (rifampin, siklosporin) veya eflükstaşıyıcısı inhibitörlerinin (ritonavir) eş zamanlı olarak uygulanması sistemik valsartanmaruziyetini artırabilir.

6/18

Yiyecekler ile birlikte alındığında, absorpsiyon oranı % 50 ve absorpsiyon miktarı % 40 düşer. Bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez ve bu yüzden deVALCOR, yemeklerde veya aç karnına alınabilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar gibi, dong quai, ephedra, yohimbin, ginseng ve sarımsak preparatları ile birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır.

Klinik önemi olan herhangi bir ilaç etkileşimi bulunmamıştır. Klinik çalışmalarda valsartanla birlikte kullanımı incelenen ilaçlar arasında simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol,indometazin, hidroklorotiyazid, amlodipin ve glibenklamid yer almaktadır.

Valsartan önemli ölçüde metabolize olmadığından, sitokrom P450 sisteminin metabolik indüksiyonu veya inhibisyonu şeklindeki klinik olarak önemli ilaç-ilaç etkileşimleri, valsartanile beklenmez. Valsartanın metabolizasyonundan sorumlu olan enzim tanımlanmamıştır.Valsartan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmasına rağmen

in vitro

çalışmalarda, yineproteinlere yüksek oranda bağlanan ilaçlar olan diklofenak, furosemid ve varfarin gibi ilaçlarlabu düzeyde herhangi bir etkileşim görülmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediatrik popülasyon:4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Valsartanın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

RAAS üzerinde de doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi, VALCOR gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili olan herhangi bir ilaç reçeteeden sağlık profesyonelleri, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara bu ajanların gebeliksırasındaki potansiyel risklerini anlatmalıdır.

Bu nedenle valsartan kullanan doğurganlık çağındaki kadınlar, etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi VALCOR gebelik sırasında (Bkz. Bölüm 4.3.) kullanılmamalıdır. Anjiotensin II antagonistlerinin etki mekanizmasına bağlıolarak, fetus için oluşturacağı risk gözardı edilemez. Gebeliğin ikinci ve üçüncüdönemlerindeki kadınlarda kullanılan ADE inhibitörlerine

in utero

maruz kalan fetusun zarargördüğü veya öldüğü bildirilmiştir.

Gebe olduğunu bilmeden valsartan kullanan gebe kadınlarda spontan düşük, oligohidramniyoz ve yeni doğan renal bozukluğu bildirilmiştir. Tedavi sırasında gebelik tespitedilirse, VALCOR kullanımına mümkün olan en kısa sürede son vermek gerekir.

7/18

Laktasyon dönemi

Valsartanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanın sütle atıldığını göstermektedir. VALCOR'un sütveren annelerde kullanılması önerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Valsartanın insanlarda fertilite üzerindeki etkilerine dair bilgi yoktur. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda valsartanın fertilite üzerinde herhangi bir etkisi gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer antihipertansif ilaçlar gibi valsartan kullanılması sırasında da, araç ya da makine kullanırken dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Hipertansiyonlu yetişkin hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmalarda advers reaksiyonların (ADR) genel insidansı, plasebo ile benzer ve valsartan farmakolojisi ile uyumludur. ADRinsidansı dozla veya tedavi süresiyle alakalı görünmemektedir ve cinsiyet, yaş veya ırklaherhangi bir ilişki ortaya konmamıştır.

Klinik çalışmalardan, pazarlama sonrası deneyimden bildirilen advers reaksiyonlar ve laboratuvar bulguları sistem organ sınıfına göre aşağıda sıralanmıştır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100,<1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar (azalan)şiddet yoğunluğuna göre sıralanmıştır.

Pazarlama sonrası deneyimden bildirilen advers reaksiyonlara ve laboratuvar bulgularına ADR sıklığını uygulamak mümkün olmadığı takdirde "bilinmiyor" olarak sıralanmaktadır.

Hipertansiyonda advers ilaç reaksiyonları Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemoglobin azalması, hematokrit azalması, nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil olmak üzere aşırı hassasiyet

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Karın ağrısı

8/18

Hepato-biliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Serum bilirubin artışı dahil olmak üzere karaciğer fonksiyonu değerlerinde artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, büllöz dermatit, deri döküntüsü, kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıklar

Bilinmiyor: Renal yetmezlik ve bozukluk, serum kreatinin yüksekliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Halsizlik

Hipertansif hastalardaki klinik çalışmalar sırasında, çalışma ilacıyla herhangi bir nedensel ilişki olup olmamasından bağımsız olarak aşağıdaki olaylar da gözlenmiştir: Artralji, asteni, sırtağrısı, ishal, baş dönmesi, baş ağrısı, insomnia, libido azalması, bulantı, ödem, farenjit, rinit,sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.

Pediatrik popülasyon

Hipertansiyon

Valsartanın antihipertansif etkisi, 6-18 yaş arasındaki 561 pediatrik hastada yapılan iki randomize, çift kör klinik çalışmada değerlendirilmiştir. İzole gastrointestinal bozukluklar(karın ağrısı, bulantı ve kusma gibi) ve baş dönmesi haricinde, 6 - 18 yaş arasındaki pediatrikhastalar için güvenlilik profili ve yetişkinler için daha önce bildirilen güvenlilik profili arasındaadvers reaksiyonların tipi, sıklığı ve şiddeti açısından ilgili farklılıklar tespit edilmemiştir.

6 - 16 yaş arasındaki pediatrik hastalarda nörobilişsel ve gelişimsel değerlendirme valsartan ile tedaviden sonra bir yıla kadar klinik olarak ilgili advers etki ortaya koymamıştır. Hiperkalemialtta yatan kronik böbrek hastalığı görülen 6 - 18 yaş arasındaki çocuklarda ve ergenlerde dahasık olarak gözlenmiştir.

Miyokard infarktüsü sonrası ve/veya Kalp yetmezliği

Miyokard infarktüsü sonrası ve/veya kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmalarda gözlenen güvenlik profili hipertansif hastalarda gözlenen genel güvenlikprofilinden farklılık göstermektedir. Bunun nedeni altta yatan hastalıklar olabilir. Miyokardinfarktüsü sonrası ve/veya kalp yetmezliği olan hastalarda görülen advers reaksiyonlar aşağıdasıralanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil olmak üzere aşırı hassasiyet

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperkalemi

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, postural baş dönmesi Yaygın olmayan: Senkop, baş ağrısı

9/18

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon Bilinmiyor: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Bulantı, ishal

Hepato-biliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinde yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem

Bilinmiyor: Büllöz dermatit, deri döküntüsü, kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Renal yetmezlik ve bozukluk

Yaygın olmayan: Akut renal yetmezlik, serum kreatinin yüksekliği Bilinmiyor: Kan üre azotunda artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Asteni, halsizlik

Miyokard infarktüsü sonrası ve/veya kalp yetmezliği olan hastalardaki klinik çalışmalar sırasında, çalışma ilacıyla herhangi bir nedensel ilişki olup olmamasından bağımsız olarakaşağıdaki olaylar da gözlenmiştir: Artralji, karın ağrısı, sırt ağrısı, insomnia, libido azalması,nötropeni, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı dozda VALCOR kullanılması bilinç kaybına, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilen hipotansiyon, bradikardi ve hiperkalemi ile sonuçlanabilir. Eğer hasta ilacı yeni almışsa hemenkusturulmalıdır. Aksi takdirde intravenöz serum fizyolojik infüzyonu uygulanır. Eğerhipotansiyon gelişmişse, hasta sırtüstü yatırılır ve volum düzeltilir.

Valsartanın vücuttan hemodiyalizle uzaklaştırılma olasılığı yoktur.

10/18

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri, düz ATC kodu: C09C A03

Anjiotensin I (ATı), ADE (anjiotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiotensin II (AT₂)'ye dönüştürülür. Anjiotensin II renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktifhormonudur. Anjiotensin II çeşitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptörlerebağlanır. Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmaküzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiotensin II, güçlü vazokonstrüktör etkisinedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteronsalgılanmasını arttırır.

Valsartan oral yoldan aktif, güçlü ve spesifik bir anjiotensin II (Ang II) reseptör blokörüdür. Anjiotensin II'nin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alt-tipini selektif olaraketkiler. Valsartan ile ATı reseptör blokajından sonra yükselen anjiotensin II plazma seviyeleri,bloke olmayan ve ATı reseptörlerin etkisini ortadan kaldırıyor gibi görünen AT

2

reseptörlerinistimüle eder. AT₁ reseptöründe hiçbir kısmi agonist aktiviteye sahip olmayan valsartanın bureseptöre olan ilgisi, AT₂ reseptörüne olan ilgisinden çok daha fazladır (yaklaşık 20 000 misli).

Valsartan, anjiotensin I'i II'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan, kininaz II olarak da bilinen, anjiotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe etmez. ADE üzerinde etkili olmamalarıve ayrıca ne bradikinini, ne de P maddesini güçlendirici etki göstermemeleri nedeniyle,anjiotensin II reseptör blokörlerinin öksürükle ilişkisi yoktur. Valsartanın bir ADEinhibitörüyle karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda kuru öksürük görülme sıklığı valsartangrubunda, ADE inhibitörü kullanan gruba kıyasla anlamlı şekilde (p<0.05) daha düşükolmuştur (%2.6'ya karşılık 7.9). ADE inhibitörü kullanırken kuru öksürük şikayetleri olanhastalar üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, valsartan kullanan hastaların %19.5'inde, tiyazidgrubundan bir diüretik kullanan hastaların %19.0'unda ve bir ADE inhibitörü alan hastaların ise%68.5'inde öksürük görülmüştür (p<0.05). Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veyakardiyovasküler düzenlemede önemli olduğu bilinen iyon kanallarına bağlanmaz veya bunlarıbloke etmez.

Hipertansiyon

Hipertansiyon hastalarına VALCOR verilmesi, nabız sayısında değişiklik yapmaksızın, kan basıncını azaltır.

Hastaların çoğunda, bir tek oral dozun verilmesinden sonra, 2 saat içerisinde antihipertansif etki başlar ve 4-6 saat içerisinde doruk düzeye yükselir. Antihipertansif etki dozun verilmesindensonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, kan basıncındamaksimal azalma, hangi doz kullanılırsa kullanılsın, genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilirve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartan, hidroklorotiyazid ile birliktekullanıldığında kan basıncında önemli bir ek düşüş sağlanır.

Valsartan kullanımına birdenbire son verildiğinde rebound hipertansiyon veya başka bir klinik advers olay görülmemiştir.

Hipertansif hastalarda yapılan çoklu doz çalışmalarında valsartanın total kolesterol, açlık trigliseridleri, açlık serum glukozu veya ürik asit düzeylerine kayda değer etkilerigörülmemiştir.

11/18

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriylekombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır.Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının herikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar(hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göredaha sık bildirilmiştir.

Kalp yetmezliği

Hemodinamik ve Nörohormonlar:

Pulmoner kapiller basıncı 15 mmHg veya daha yüksek olan, NYHA sınıf II, III veya IV kalp yetmezliği vakalarının katıldığı 2 kısa süreli, kroniktedavi çalışmasında, hemodinamik parametreler ve plazmadaki nörohormon düzeyleriölçülmüştür. Bunlardan, kronik olarak ADE inhibitörü kullanan hastaların yer aldığı birçalışmada, ADE inhibitörüyle birlikte verilen tek veya çoğul valsartan dozları, hemodinamikparametrelerde ve bu arada pulmoner kapiller basınçta, pulmoner arter diastolik basıncında vesistolik kan basıncında düzelme sağlamıştır. 28 günlük tedaviden sonra plazma aldosteron veplazma noradrenalin düzeyleri azalmıştır. Yalnızca önceki 6 ay içerisinde ADE inhibitörükullanmamış olan hastaların katıldığı ikinci çalışmada ise valsartan; 28 gün devam eden tedavisonunda pulmoner kapiler basınçta, sistemik damar direncinde, kalp dakika hacminde vesistolik kan basıncında anlamlı düzelme sağlamıştır. Uzun süreli valsartan kalp yetersizliğiçalışmasında (Val-HeFT), valsartan grubundaki plazma norepinefrin ve beyindeki natriüretikpeptid düzeyleri, plasebo grubuna göre başlangıca kıyasla anlamlı şekilde azalmıştır.

Morbidite ve mortalite:

Val-HeFT çalışması, valsartanın; standart kalp yetmezliği tedavisi gören, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%40 ve sol ventrikülün diastol sırasındaki iç çapı>2.9 cm/m² olan, NYHA sınıf II (%62), sınıf III (%36) veya sınıf IV (%2) kalp yetmezliğivakalarında morbidite ve mortalite üzerindeki etkisini plaseboyla karşılaştıran, kontrollü,

12/18

çok-uluslu, randomize bir çalışmadır. Bu çalışmaya 16 ülkeden katılan 5010 hasta; ADE inhibitörleri (%93), diüretikler (%86), digoksin (%67) ve beta-blokör (%36) dahil standart kalpyetmezliği tedavisine ilave olarak valsartan ya da plasebo kullanmak üzere rasgelegruplandırılmıştır. Hastaların ortalama yaklaşık 2 yıl izlendiği bu çalışmada kullanılan günlükvalsartan dozu, ortalama 254 miligramdır. Val-HeFT çalışmasında; bütün nedenlere bağlımortaliteyle (ölüme kadar geçen süre); hastanın ölmesi, reanimasyonla hayata döndürüldüğüani kardiyak ölümün gerçekleşmesi, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatırılması veyahasta hastaneye yatırılmasa da, en az 4 saat süreyle intravenöz inotrop ya da vazodilatör ilaçlarkullanılması şeklinde tanımlanan kalp yetmezliği morbiditesi (ilk morbidite olayına kadargeçen süre) olmak üzere, 2 primer bitiş noktası üzerinde durulmuştur. Bütün nedenlere bağlımortalite, valsartan ve plasebo gruplarında birbirine yakın olmuş; buna karşılık valsartangrubundaki morbidite, plasebo grubuna kıyasla anlamlı olarak %13.2 azalmıştır. Valsartanlasağlanan başlıca fayda, kalp yetersizliği nedeniyle ilk hastaneye yatırılmaya kadar geçenzamanda %27.5 azalma şeklinde olmuştur. Bu faydalar en çok, ADE inhibitörü ya dabeta-blokör kullanmayan hastalarda elde edilmiştir. Buna karşılık beta blokör, ADE inhibitörüve ARB (anjiotensin II reseptör blokörü), valsartandan oluşan üçlü kombinasyon tedavisi olanhastalardaki risk oranları, plasebo lehine olmuştur. Alt-grup analizlerinin yorumlanması kolayolmayabilir ve bütün bunların gerçek farkları mı yansıttığı, yoksa şans eseri olarak mı ortayaçıktığı bilinmemektedir. Ölüm oranının artmadığı hastalarda yapılan VALIANT benzeri diğerçalışmalar (Miyokard enfarktüsü sonrası bölümüne bakınız) üçlü kombinasyonlar hakkındakikaygıları azaltmıştır.

Efor toleransı ve kapasitesi:

Her zamanki kalp yetmezliği tedavisine ilave olarak kullanılan valsartanın, sol ventrikül disfonksiyonu (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%40) olan NYHAsınıf II, III ve IV vakalarda efor toleransı üzerindeki etkisi, Modifiye Naughtnon Protokolükullanılarak değerlendirilmiştir. Efor süresinin bütün tedavi gruplarında, başlangıca kıyaslauzadığı; bu süredeki ortalama artışların, aradaki fark istatistik anlam düzeyine ulaşmamış bileolsa valsartan grubunda, plaseboya kıyasla daha fazla olduğu görülmüştür. Efor süresindeki enfazla uzama, ADE inhibitörü kullanmayan hastalarda görülmüş ve bu grupta valsartanla eldeedilen süre uzaması, plaseboyla elde edilenin 2 katı olmuştur. Çalışma başlangıcından önce enaz 3 aydır ADE inhibitörü kullanan ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%45 olan NYHAsınıf II ve III kalp yetmezliği vakalarında valsartanın efor kapasitesi üzerindeki etkisi, 6dakikalık yürüme testi kullanılarak enalapril ile karşılaştırılmıştır. Alınan sonuçlar, günde80-160 mg arasında değişen valsartan dozlarının, daha önce ADE inhibitörü tedavisiylestabilize olan ve doğrudan doğruya valsartan ya da enalapril kullanmaya başlayan hastalarda 6dakikalık yürüme testiyle ölçülen efor kapasitesi üzerinde en az, günde 2 defa 5-10 mg enalaprilkadar etkili olduğunu göstermiştir.

NYHA sınıfı, Belirti ve Semptomlar, Yaşam Kalitesi, Ejeksiyon fraksiyonu:Miyokard infarktüsü sonrası

VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion); akut miyokard infarktüsü gelişen ve konjestif kalp yetersizliğine ait belirtiler, semptomlar veya radyolojik kanıtlar ve/veya sol

13/18

ventrikül sistolik di sfonksiy onuna ait kanıtları (ejeksiyon fraksiyonu radyoizotop ventrikülografısiyle ölçüldüğünde <%40. ekokardiyografiyle veya kontrastlı ventrikülanjiyografisiyle ölçüldüğünde <%35) olan 14,703 hastanın katıldığı, randomize, kontrolgrubuna yer veren, çift-kör bir çalışmadır. VALIANT çalışmasına katılan hastalar, miyokardinfarktüsüne ait semptomların ortaya çıkmasından 12 saatle 10 gün arasında değişen bir süresonra valsartan (günde 2 defa 20 miligramla başlanan ve en fazla günde 2 defa 160 mg olmaküzere tolere edilen en yüksek doza kadar artırılan dozlarda), bir ADE inhibitörü olan kaptopril(günde 3 defa 6,25 miligramla başlanan ve en fazla günde 3 defa 50 mg olmak üzere tolereedilen en yüksek doza kadar artırılan) veya bunların kombinasyonunu kullanmak üzere 3 tedavigrubundan birine rasgele ayrılmıştır.

Kombinasyon grubunda, valsartan dozu günde iki kere 20 mg'dan, günde iki kere maksimum 80 mg'a kadar tolere edilen en yüksek doza çıkarılmış; kaptopril tedavisi monoterapi ile aynıdozlarda uygulanmıştır. Ortalama iki yıl tedavi uygulanmıştır. Monoterapi grubunda ortalama217 mg'lık bir günlük valsartan dozu uygulanmıştır. Başlangıç tedavisi asetilsalisilik asit(%91), beta-blokör (%70), ADE inhibitörü (%40), trombolitik (%35) ve statinleri (%34)kapsamıştır. İncelenen popülasyonun %69'unu erkek hastalar, %94'ünü beyaz ırktan hastalar ve%53'ünü de 65 yaş ve üzeri hastalar oluşturmuştur. Primer son nokta tüm nedenlere bağlımortaliteye kadar geçen süre olarak tayin edilmiştir.

Valsartan, miyokard infarktüsü sonrası bütün nedenlere bağlı mortalitenin azaltılmasında kaptopril kadar etkili olmuştur. Bütün nedenlere bağlı mortalite, her 3 tedavi grubunda dabirbirine yakın (valsartan monoterapisiyle %19.9, kaptopril monoterapisiyle %19.5, valsartan +kaptopril kombinasyonuyla %19.3) olmuştur. Valsartan ayrıca kardiyovasküler mortaliteninazaltılmasında, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatırılmaya, tekrarlayan miyokardenfarktüsünde, geri döndürülmüş kardiyak arrestte ve ölümcül olmayan felçte (ikincil kompozitson noktada) etkilidir ve bunların gelişmesi için gerekli süreyi uzatmakta ayrıca etkilidir.

Bu çalışma aktif kontrollü (kaptopril) bir çalışma olduğu için, valsartanın plaseboya karşı performansını değerlendirmek üzere, tüm nedenlere bağlı mortalitenin ilave bir analizigerçekleştirilmiştir. Geçmiş referans miyokard infarktüsü çalışmalarının (SAVE, AIRE veTRACE) bulguları kullanıldığında, valsartanın hesaplanan etkisi kaptoprilin etkisinin%99.6'sını muhafaza etmiştir (%97.5 GA=%60-139). Valsartanın kaptopril ile kombinasyonutek başına kaptopril tedavisine kıyasla ilave bir fayda sağlamamıştır. Yaş, cinsiyet, ırk,başlangıç tedavileri ya da temelde var olan hastalıklara dayalı olarak tüm nedenlere bağlımortalitede herhangi bir farklılık saptanmamıştır.

Beta blokörler valsartan + kaptopril kombinasyonu, tek başına valsartan ya da tek başına kaptopril ile birlikte uygulandığında, tüm nedenlere bağlı mortalite ya da kardiyovaskülermortalite ya da morbiditede herhangi bir farklılık görülmemiştir. Çalışma ilacı tedavisindenbağımsız olarak, mortalitenin beta blokör verilmeyen hasta grubunda daha yüksek olduğugözlenmiş ve bu, beta blokör tedavisinin bu popülasyonda bilinen faydalarının bu çalışmada damuhafaza edildiğini akla getirmiştir. Ayrıca, valsartan + kaptopril kombinasyonunun, valsartanmonoterapi sinin ve kaptopril monoterapi sinin faydaları beta blokörlerle tedavi edilenhastalarda da sürdürülmüştür.

Pediatrik popülasyon

Hipertansiyon:

Valsartanın antihipertansif etkisi, 6 ila 18 yaşındaki 561 pediatrik hastada yapılan dört, randomize, çift kör klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Renal ve üriner bozukluklar ileobezite, potansiyel olarak bu çalışmalara kaydedilen çocuklarda hipertansiyona katkıdabulunan en yaygın altta yatan tıbbi durumlardır.

14/18

6 yaş veya üzerindeki çocuklarda ve adölesanlarda klinik deneyim:

6 - 16 yaş arasındaki 261 hipertansif pediatrik hastayı içeren bir klinik çalışmada, <35 kg ağırlığındaki hastalar günlük 10, 40 veya 80 mg valsartan tabletleri (düşük, orta ve yüksekdozlar) ve >35 kg ağırlığındaki hastalar günlük 20, 80 ve 160 mg valsartan tabletleri (düşük,orta ve yüksek dozlar) kullanmıştır. 2 haftanın sonunda, valsartan hem sistolik hem dediyastolik kan basıncını doza bağımlı bir şekilde azaltmıştır. Genelde, üç valsartan doz düzeyi(düşük, orta ve yüksek) sistolik kan basıncını başlangıca göre sırasıyla 8, 10 ve 12 mm Hgoranında anlamlı olarak azaltmıştır. Hastalar ya aynı dozda valsartan kullanımına devam etmekya da plaseboya geçirilmek üzere yeniden randomize edilmiştir. Orta veya yüksek dozlardavalsartan kullanmaya devam eden hastalarda çukurda sistolik kan basıncı plasebo tedavisigören hastalardan -4 ve -7 mm Hg daha düşüktür. Düşük dozda valsartan kullanan hastalarda,çukurda sistolik kan basıncı plasebo tedavisi gören hastalarınkine benzerdir. Genelde,valsartanın doza bağımlı antihipertansif etkisi, tüm demografik alt gruplarda tutarlıdır.

6 - 18 yaş arasındaki 300 hipertansif pediatrik hastayı içeren bir diğer klinik çalışmada, uygun hastalar 12 hafta boyunca valsartan veya enalapril tablet kullanımına randomize edilmiştir. >18kg ve <35 kg ağırlığında çocuklar valsartan 80 mg veya enalapril 10 mg kullanmıştır; >35 kg ve<80 kg ağırlığındaki çocuklar valsartan 160 mg veya enalapril 20 mg kullanmıştır; >80 kgağırlığındakiler valsartan 320 mg veya enalapril 40 mg kullanmıştır. Sistolik kan basıncındakiazalmalar valsartan (15 mm Hg) ve enalapril (14 mm Hg) kullanan hastalarda benzerdir (eşitetkinlik p-değeri <0.0001). Valsartan ve enalapril ile sırasıyla 9.1 mmHg ve 8.5 mmHg'likazalmalarla diyastolik kan basıncı için tutarlı bulgular gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Valsartan, beyaz ya da hemen hemen beyaz renkte tozdur. Etanol ve metanolde çözünür, suda ise az çözünür.

Emilim:

Oral yoldan tek başına valsartan uygulamasının ardından, valsartan pik plazma konsantrasyon düzeyine 2-4 saatte erişilir. Ortalama mutlak biyoyararlanımı %23'tür. Dozdan 8 saat sonrakiplazma konsantrasyonları, ilacı aç karnına veya tok karnına alan kişilerde birbirine yakınolmasına rağmen, valsartan yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/zamaneğrisinin altındaki alan (EAA değeri) %48 azalır. Ancak EAA değerindeki bu azalma, terapötiketkide klinik olarak anlamlı bir azalma görülmez ve dolayısıyla valsartan yemeklerde veya açkarnına alınabilir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamanın ardından valsartan, kararlı durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 17 litre olup, valsartanın dokulara kapsamlı şekilde dağılmadığını göstermektedir. Başlıca serumalbümini olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (% 94-97) bağlanır.

Biyotransformasyon:

Valsartan, dozun sadece %20'si metabolit olarak atıldığından, yüksek oranda

biyotransformasyona uğramaz. Düşük konsantrasyonlarda plazmada bir hidroksi metaboliti tespit edilmiştir (valsartan EAA'sının %10'undan az). Bu metabolit farmakolojik olarak aktifdeğildir.

Eliminasyon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (t_1/2 alfa<l saat ve t_1/2 beta yaklaşık 9 saat). Valsartan öncelikli olarak dışkı (dozun yaklaşık %'83'ü) ve idrar yoluyla (dozun yaklaşık

15/18

%13'ü) büyük ölçüde değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamanın ardından, valsartanın plazma klerensi yaklaşık 2 L/saat ve renal klerensi 0.62 L/saattir (toplam klerensinyaklaşık %30'u). Valsartanın yarı ömrü 6 saattir.

Valsartanın kalp yetersizliği olan hastalardaki ortalama pik konsantrasyonu zamanının ve eliminasyon yarı ömrünün, sağlıklı gönüllülerdekine benzer olduğu gözlenmiştir.Valsartanın EAA ve C_max değerleri doğrusal artış gösterir ve klinik doz aralığının üzerindekiartan dozda (günde iki defa 40 ila 160 mg) hemen hemen orantılıdır. Ortalama akümülasyonfaktörü yaklaşık 1.7'dir.Valsartanın oral yolla alımını takiben görünür klerensi yaklaşık olarak4.5 L/h'dir. Kalp yetersizliği olan hastalarda yaş, görünür klerensi etkilemez.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği, test edilen dozlarda doğrusaldır. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde bir doz alındığında valsartan.vücutta pek az birikir. Kadınlardaki ve erkeklerdeki plazma konsantrasyonları birbirinebenzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda:

Bazı yaşlılarda, valsartan sistemik düzeylerinin gençlerdekinden biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir; ancak bunun, klinikte herhangi bir önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Pediatri:

Tekli valsartan süspansiyon dozu verilen 26 pediatrik hipertansif hastada (1-16 yaş arasında) yapılan bir çalışmada (ortalama: 0.9 ila 2 mg/kg, maksimum 80 mg'lık doz ile) valsartanınklirensi (litre/saat/kg) 1-16 yaş arasında benzer olup, aynı formülasyonu kullanan yetişkinlerinebenzerdir.

Böbrek yetmezliği:

Renal klerensi total plazma klerensinin ancak %30'u kadar olan bir maddeden beklendiği şekilde, böbrek fonksiyonlarıyla sistemik valsartan düzeyleri arasında herhangi bir bağlantıgörülmemiştir. Bu nedenle de böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.Diyaliz uygulanmakta olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak valsartanplazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından vücuttan diyalizle uzaklaştırılmasıbeklenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Emilen dozun %70 kadarı, başlıca değişikliğe uğramamış bileşik olarak safraya salgılanır. Valsartan, geniş kapsamlı biyotransformasyona uğramaz ve beklendiği gibi sistemik valsartandüzeyleriyle karaciğer yetmezliği derecesi arasında bağlantı yoktur. Bu nedenle de, safrakökenli olmayan ve kolestaz görülmeyen karaciğer yetmezliği vakalarında, valsartan dozununayarlanmasına gerek yoktur. Safra sirozu veya safra obstrüksiyonu olan hastalarda, valsartanınEAA değerinin yaklaşık ikiye katlandığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılarıve önlemleri).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Muhtelif hayvan türlerinde gerçekleştirilen çeşitli klinik öncesi ilaç emniyeti çalışmalarında, insanlarda terapötik valsartan dozu kullanımını dışlayacak bir bulguya rastlanmamıştır. Kliniköncesi güvenlilik çalışmalarında, sıçanlarda yüksek valsartan dozları (200 ila 600 mg/kg)alyuvar parametrelerinde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) düşüşe ve renal hemodinamikdeğişikliği bulgularına (plazma üre düzeyinde hafif yükselme, renal tübüler hiperplazi ve

16/18

erkeklerde bazofili) neden olmuştur. Sıçanlara uygulanan bu dozlar, mg/m² bazında insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 6 ve 18 katıdır (hesaplamalarda bir oral doz 320mg/gün ve hasta kilosu 60 kg varsayılmaktadır). Benzer dozlar uygulanan marmosetlerde,özellikle değişikliklerin yükselen üre ve kreatinin düzeylerini de kapsayan nefropatiyedönüştüğü böbrek olmak üzere daha şiddetli olmakla birlikte benzerdir. Ayrıca her iki türderenal jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi de gözlenmiştir. Tüm bu değişikliklere özelliklemarmosetlerde uzun süreli hipotansiyon meydana getiren valsartanın farmakolojik etkisininneden olduğu düşünülmektedir. İnsanlarda valsartanın terapötik dozları için renaljukstaglomerüler hücre hipertrofisinin anlamlı olmadığı düşünülmektedir. Fareler, sıçanlar vetavşanlarla yapılan embriyofötal gelişim çalışmalarında (Segment II), sıçanlarda >200mg/kg/gün ve tavşanlarda >10 mg/kg/gün valsartan dozları ile maternal toksisiteye bağlı olarakfötotoksisite gözlenmiştir. Bir peri-postnatal gelişim toksisitesi çalışmasında (Segment III),gebeliğin son üç aylık döneminde ve laktasyon sırasında 600 mg/kg valsartan verilen farelerinyavrularında sağ kalma oranının hafifçe azaldığı ve gelişmede hafif bir gecikmenin ortayaçıktığı görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon). Klinik öncesi ilaç emniyetikonusundaki başlıca bulgular, bileşiğin farmakolojik etkisine bağlanmaktadır ve bunlarınklinikte ortaya konulabilecek bir önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Sıçanlarda mutajenisite, klastojenisite, anormal üreme performansı veya farelerde ve sıçanlarda karsinojenisite bulgusuna rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Laktoz monohidratKrospovidonKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearatPolivinil alkolTitanyum dioksitPolietilen glikol 3350Talk

Günbatımı sarısı FCF Kırmızı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 film kaplı tablet içeren PVC/PE/PVDC-Alu blister ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği "ne uygun olarak imha edilmelidir.

17/18

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok. No:10 34885 Sancaktepe /İstanbulTel : (0216) 564 80 00Faks:(0216) 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

2014/626

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.08.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18/18