Progor 300 Mg Kontrollü Salımlı Mikropellet Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI:

PROGOR 300 mg, Kontrollü Salımlı Mikropellet Kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Diltiazem hidroklorür 300.00 mg

Yardımcı madde:

Sükroz stearat 31.87 mg

Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

PVC kaplı alüminyum blister içinde 28 kapsül

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Anjina pektorisin önlenmesinde ve uzun dönem tedavisinde endikedir. Akut anjina ataklarında endike değildir.

Hafif ve orta derecede arteriyel hipertansiyonda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama sekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

PROGOR kapsülün dozu hastaya ve hastalığın şiddetine göre ayarlanır.

Yetişkinlerde:

Başlangıç dozu günde bir kez 180 mg'dır. Gerekli görüldüğünde 2-4 hafta sonra doz kademeli olarak günde bir kez 240 mg veya 300 mg kapsüle veya 360 mg/gün'e artırılabilir. En yüksekgünlük doz 360 mg'dır. Ancak, 300 mg ve 360 mg'lık günlük tek doz yalnızca daha düşükdozlarda tatmin edici bir terapötik etki gözlenmediğinde ve doktor tarafından risk-yarar oranıdikkatli bir şekilde değerlendirildikten sonra uygulanmalıdır.

Uygulama sekli

Ağızdan kullanım içindir.

Kapsüller çiğnenmeden bütün olarak, bir miktar su ile yutulmalıdır. PROGOR'un aç veya tok karnına alınmasında herhangi bir sakınca yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek/Karaciğer yetmezliği ve geriyatrik popülasyon:

Yaşlı veya karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda diltiazemin plazma seviyesi artabilmektedir. Bu durumlarda, başlangıç dozu günde bir kez 120 mg PROGORolmalıdır. 120 mg almakta olan hastalarda doz günde bir kez 240 mg'a artırılabilir. Kalp atımhızı izlenmelidir ve dakikada 50 atımın altına düşerse doz artırılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı önerilmemektedir.

1/10

4.3. Kontrendikasyonlar

PROGOR aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Diltiazeme ve içerdiği yardımcı maddelerden birine karşı aşırı duyarlı hastalarda,

• Ventriküler pace-maker kullanılmayan hasta sinüs sendromu vakalarında,

• Ventriküler pacemaker kullanılmayan ikinci ya da üçüncü derece AV blok bulunanhastalarda,

• Ciddi hipotansiyonda (sistolik kan basıncı 90 mmHg altında olan hastalarda),

• Akut miyokard infarktüsü ve pulmoner konjesyon bulunan hastalarda,

• Gebelikte, çocuk doğurma potansiyeli olanlarda,

• Konjestif kalp yetmezliğinde,

• Ciddi bradikardide (40 bpm altında),

• Ciddi aortik stenozda,

• Dantrolen infüzyonu ile birlikte kullanımında (Bkz. Bölüm 4.5),

• İntravenöz formları kardiyojenik şokta, ventriküler taşikardi bulunan hastalarda, WPWsendromu veya kısa PR sendromu gibi ek ileti yolunun neden olduğu atriyal fibrilasyonveya atriyum flateri bulunan hastalarda.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

•

Kardiyak iletim:

Azalmış sol ventriküler fonksiyonu, bradikardi (şiddetlenme riski),uzamış PR aralığı veya elektrokardiogramda birinci derece AV bloğu saptanmış (şiddetlenmeve seyrek olarak tam blok riski) hastalarda yakın izleme gereklidir.

Diltiazem, AV nodal iletiyi ve AV düğümde refrakter periyodu uzatır. Bu etki nadiren sinüs ritminde ikinci ya da üçüncü derece AV blok ile sonuçlanabilir. Diltiazemin kardiyak iletimietkilediği bilinen ilaçlar ile eş zamanlı uygulaması, aditif etkiler ile sonuçlanabilir.

•

Konjestif kalp yetmezliği:

Diltiazemin izole hayvan doku preparatlarında negatif inotropiketkisi bulunmakla beraber, ventriküler fonksiyonu normal olan insanlarda ve miyokardın riskaltında olduğu hastalarda (örn. şiddetli KKY, akut Mİ ve hipertrofik kardiyomiyopati gibi)kardiyak indekste bir azalma ve buna uygun olarak kontraktilite (dp/dt) üzerinde negatifetkiler görülmemiştir.

Ventriküler fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda diltiazem tek başına veya diğer beta-blokörlerle birlikte kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlı olduğundan bu tür hastalarda dikkatli olunmalıdır.

•

Hipotansiyon:

Kan basıncında diltiazeme bağlı olarak ortaya çıkan düşüşler, bazensemptomatik hipotansiyona neden olabilir.

•

Akut karaciğer hasarı:

Nadir durumlarda o uygulamasından sonra alkalen fosfataz, LDH,SGOT ve SGPT gibi enzimlerde anlamlı yükselmeler ve akut karaciğer hasarı ile uyumludiğer bazı olaylar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar ilacın kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.

•

Renal veya hepatik yetmezlik:

Renal veya hepatik yetmezliği olan hastalarda ve yaşlılardadiltiazemin plazma konsantrasyonlarının arttığı gözlenebilir. Kontrendikasyonlar ve önlemlerdikkatle izlenmeli, tedavinin başından itibaren özellikle kalp atışları takip edilmelidir.

2/10

Diltiazem karaciğerde metabolize edilerek böbrekler ve safra yoluyla atılır. Bu nedenle böbrek ya da karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda diltiazem dikkatle kullanılmalıdır.

•

Dermatolojik olaylar:

Dermatolojik olaylar geçici olabilir ve diltiazem kullanımına devamedilmesi durumunda dahi ortadan kalkabilir. Ancak eritema multiforme ve/veya eksfoliyatifdermatite kadar ilerleyen bazı dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Dermatolojikreaksiyonların kalıcı olması durumunda ilaç uygulaması durdurulmalıdır.

• Akut porfirili hastalarda diltiazemin güvenli olmadığı düşünülmektedir.

• Genel anesteziden önce, anestezist devam eden diltiazem tedavisi hakkında bilgilendirilmelidir.

• Diltiazem gibi kalsiyum kanal bloke edici ajanlar depresyon dahil ruhsal durum bozukluklarıyla ilişkilendirilebilir.

• Diğer kalsiyum kanal antagonistleri gibi diltiazemin bağırsak hareketleri üzerine inhibitöretkisi vardır. Bu sebeple bağırsak tıkanıklığı gelişmesi riski olan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır.

• Nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glikoz galaktoz malabsorpsiyon veya sukraz-izomaltazyetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Önerilmeyen birlikte kullanımlar:

Dantrolen (infüzyon): İntravenöz verapamil ve dantrolen eş zamanlı uygulandığında hayvanlarda letal ventriküler fibrilasyon görülmüştür. Bu sebeple bir kalsiyum antagonisti vedantrolenin kombinasyonu tehlikelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Dikkat gerektiren birlikte kullanımlar:

• Lityum: Lityumla indüklenen nörotoksisite artış riski.

• Nitrat türevleri: Hipotansif etkiler ve solgunlukta artış (aditif vazodilatatör etkiler):Kalsiyum antagonistleri ile tedavi edilen bütün hastalarda, kademeli olarak artan dozlardanitrat türevlerinin kullanılmasına dikkat edilmelidir.

• Teofilin: Dolaşımdaki teofilin düzeyinde artış.

• Alfa antagonistler: Antihipertansif etkilerde artış: Alfa antagonistlerle eş zamanlı tedavihipotansiyon oluşturabilir veya artırabilir. Diltiazemle bir alfa antagonistin kombinasyonusadece kan basıncı sıkı bir şekilde takip edildiğinde düşünülmelidir.

• Amiadaron, digoksin: Bradikardi riskinde artış: Özellikle yaşlı hastalarda ve yüksek dozlarkullanıldığında diltiazemle birlikte kombinasyonlarına dikkat edilmelidir. Diğer kalsiyumantagonistlerle ortak olarak diltiazem digoksinin plazma düzeylerinde hafif artışlara nedenolabilir.

• Beta-blokörler: Ritim bozuklukları (belirgin bradikari, sinüs arresti), sino-atriyal ve atro-ventriküler kondüksiyon bozuklukları ve kalp yetmezliği (sinerjik etki) olasılığı. Böyle birkombinasyon özellikle tedavinin başlangıcında yakın klinik izleme ve EKGmonitorizasyonu altında kullanılmalıdır.

3/10

• Diğer antihipertansif ilaçlar: Diğer antihipertansif ilaçlarla (örn.: beta-blokörler,diüretikler, ACE inhibitörleri) veya hipotansiyona neden olan aldeslökin ve antipsikotiklergibi ilaçlarla eş zamanlı kullanım antihipertansif etkinin artmasına sebep olabilir.

• Diğer antiaritmik ajanlar: Diltiazemin antiaritmik etkilerinden dolayı, diğer antiaritmikajanlarla eş-zamanlı kullanımı önerilmemektedir (kardiyak advers etkilerin artışında aditifrisk). Bu kombinasyon sadece yakın klinik izleme ve EKG monitorizasyonu altındakullanılmalıdır.

• Karbamazepin: Dolaşımdaki karbamazepin düzeylerinde artış: Plazma karbamazepindüzeylerinin ölçülmesi ve gerekli ise dozun ayarlanması önerilmektedir.

• Rifampisin: Rifampisinle başlangıç tedavisinden sonra diltiazem plazma düzeylerindeazalma riski: Hasta, rifampisin tedavisi başladığında veya sonlandırıldığında dikkatleizlenmelidir.

• H₂

2

antagonisti ile tedaviye başladığında veyasonlandırıldığında dikkatle izlenmelidir. Diltiazem dozunun ayarlanması gerekebilir.

• Proteaz inhibitörleri (atazanavir, ritonavir): Plazma diltiazem konsantrasyonlarında artış.

• Siklosporin: Dolaşımdaki siklosporin düzeylerinde artış. Siklosporin dozunun azaltılması,renal fonksiyonların izlenmesi, dolaşımdaki siklosporin düzeylerinin ölçülmesiönerilmektedir, böylece kombine tedavi sırasında ve tedavi bırakıldıktan sonra dozayarlanabilir.

Dikkate alınması gereken genel bilgiler:

• Aditif etki potansiyelinden dolayı, kardiyak kontraktilite ve/veya kondüksiyonu etkilediğibilinen diğer ajanlarla eş zamanlı diltiazem alan hastalarda tedbirli ve dikkatli titrasyongereklidir.

• Diltiazem CYP3A4 ile metabolize olur. Daha güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile birliktekullanımda diltiazemin plazma konsantrasyonunda orta derecede artış (2 kattan daha az)bildirilmiştir. Diltiazem ayrıca bir CYP3A4 izoformu inhibitörüdür. Diğer CYP3A4substratları ile birlikte kullanımı kombine edilen ilaçların her birinin plazmakonsantrasyonunda artışa sebep olabilir. Diltiazemle birlikte bir CYP3A4 indükleyicisininkullanımı diltiazemin plazma konsantrasyonunun azalmasına neden olabilir.

• Diltiazemin bir CYP3A4 indükleyicisi ile birlikte uygulanması plazma diltiazemkonsantrasyonlarında azalmaya sebep olabilir.

• Barbitüratlar (fenobarbital, primidon): CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanımdiltiazemin serum düzeyleri azaltabilir.

• Fenitoin: CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım diltiazemin serum düzeyleriazaltabilir.

• Benzodiazepinler (midazolam, triazolam): Diltiazem, midazolam ve triazolamın plazmakonsantrasyonlarını artırır ve yarılanma ömürlerini uzatır. CYP3A4 yolağıyla metabolizeolan kısa etkili benzodiazepinler diltiazem kullanan hastalara verilirken dikkatliolunmalıdır.

• Kortikosteroidler (metilprednisolon): Metilprednisolon metabolizmasının (CYP3A4) ve P-glikoproteinin inhibisyonu. Metilprednisolon tedavisine başlanırken hasta dikkatleizlenmelidir. Metilprednisolon dozunda ayarlama yapılması gerekebilir.

• Statinler: Diltiazem bir CYP3A4 inhibitörüdür ve bazı statinlerin EAA'larını anlamlıderecede artırdığı gösterilmiştir. CYP3A4 ile metabolize olan statinlere bağlı miyopati verabdomiyaliz riski diltiazem ile eş zamanlı kullanımda artabilir. Mümkünse, CYP3A4 ilemetabolize olmayan bir statin diltiazemle birlikte kullanılabilir, aksi taktirde olası bir statintoksisitesine karşı belirti ve semptomlar için yakın izleme gereklidir.

4/10

• Diltiazem imipraminin ve muhtemelen diğer trisiklik antidepresanların plazmakonsantrasyonunu artırır.

• Diltiazem diüretiklerle birlikte güvenle kullanılmaktadır. Bu kombinasyonu alan hastalardadüzenli takip önerilmektedir.

• Diltiazem hidroklorür tedavisine anestezi sırasında sorunsuz olarak devam edilmiştir ancakanestezist hastanın bir kalsiyum antagonisti aldığı konusunda bilgilendirilmelidir (Bkz.Bölüm 4.4). Kardiyak kontraktilite, kondüktivite ve otomatisitenin depresyonu,anesteziklerle ilişkili vasküler dilatasyon gibi kalsiyum kanal blokörleriyle artabilir.

• Kalsiyum kanal blokörleri glukoz toleransını bozabilirler.

• Diltiazem ve alkol kombinasyonunun aditif vazodilatör etkisi olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C' dir.

Çocuk doğurma potansiyel bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Diltiazemin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm5.3). PROGOR'un gebelik döneminde kullanımı önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Diltiazem düşük miktarlarda sütle atılmaktadır. Emzirme döneminde kullanılmamalıdır. Eğer diltiazem kullanımı medikal açıdan gerekli ise, bebeğin beslenmesi için alternatif bir yöntemuygulanmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Belirli hayvan türlerinde (sıçan, fare, tavşan) yapılan çalışmalarda diltiazem ile üreme toksisitesi görülmüştür.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bildirilen advers etkilere bakıldığında (örn: sersemlik (yaygın), halsizlik (yaygın)) araç ve makine kullanma yeteneği değişebilir ancak yürütülen bir çalışma olmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Tüm ilaçlar gibi PROGOR' un içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

5/10

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Trombositopeni

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Sinirlilik, uykusuzluk

Bilinmiyor: Ruhsal durum değişiklikleri (depresyon dahil)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik Bilinmiyor: Ekstrapiramidal sendrom

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Atrioventriküler blok (birinci, ikinci veya üçüncü derece olabilir; dal bloğu olabilir), palpitasyon
Yaygın olmayan: Bradikardi

Bilinmiyor: Sinoatriyal blok, konjestif kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Kızarma

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon Bilinmiyor: Vaskülit (lökositoklastik vaskülit dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon, dispepsi, gastrik ağrı, bulantı Yaygın olmayan: Kusma, diyareSeyrek: Ağız kuruluğuBilinmiyor: Gingival hiperplazi

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Hepatik enzimlerde artış (AST, ALT, LDH, ALP artışı)

Bilinmiyor: Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Eritem Seyrek: Ürtiker

Bilinmiyor: Fotosensitivite (güneşe maruz kalan deri bölgelerinde likenoid keratoz dahil), anjionörotik ödem, kabartı, eritema multiform (Steven Johnson's sendromu ve toksikepidermal nekroliz dahil), terleme, eksfoliatif dermatit, akut jeneralize ekzantematöz püstül,ateşle birlikte veya ateş olmadan nadiren görülen deskuamatif eritem

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Bilinmiyor: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Periferal ödem Yaygın: Halsizlik

Literatürlere göre vazodilatasyonun etkileri, özellikle ayak bileği ödemi, doza bağlıdır ve yaşlılarda daha sık görülür.

6/10

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz asımı ve tedavisi

Fare ve sıçanlarda intravenöz oral LD50 değerleri sırasıyla 415-740 mg/kg ve 560-810 mg/kg aralığında ölçülmüştür. Köpeklerde 50 mg/kg'dan yüksek olduğu düşünülmektedir.Maymunlarda 360 mg/kg dozda letalite görülmüştür.

İnsandaki toksik doz bilinmemektedir. Geniş metabolizmasına bağlı olarak diltiazemin standart bir dozundan sonra kan düzeyleri 10 kata kadar değişebilir, bu da doz aşımıvakalarında kan düzeylerinin yararlı durumunu sınırlandırabilir.

1 g'dan 18 g'a kadar miktarlarda diltiazemin doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Sonucu bilinen vakaların birçoğu iyileşmiştir. Fatal sonucu olan vakalarda çoklu ilaç alımı olmuştur.

Diltiazemin bilinen farmakolojik etkileri ve/veya bildirilen klinik deneyimlere göre aşağıdaki önlemlerin alınması düşünülebilir:

Bradikardi:

Atropin uygulanmalıdır (0.60 - 1.0 mg). Vagal blokaja yanıt yoksa dikkatle izoproterenol uygulanmalıdır.

Yüksek derece AV Blok:

Bradikardi gibi tedavi edilmelidir. Sabit yüksek-derece AV blok durumunda kardiyak 'pacing' tedavisi uygulanmalıdır.

Kalp yetmezliği:

İnotropik ilaçlar (izoproterenol, dopamin veya dobutamin) ve diüretikler uygulanmalıdır.

Hipotansiyon:

Vazopresörler (dopamin veya levarterenol bitartrat) uygulanmalıdır.

İntravenöz kalsiyum uygulamasının, doz aşımındaki diltiazemin farmakolojik etkilerini geri çevirmesi çelişkili bulunmuştur. Bildirilen az sayıdaki vakada, kalsiyum kanal blokörleri iledoz aşımına bağlı hipotansiyon ve bradikardi, başlangıçta atropin uygulamasına karşıdirençliyken, intravenöz kalsiyum uygulanması sonrası daha fazla cevap verir hale gelmiştir.Bazı vakalarda, intravenöz kalsiyum 5 dakikalık süre içinde uygulanmış ve gerektiğinde 1020 dakikada bir tekrarlanmıştır (1 g kalsiyum klorür ya da 3 g kalsiyum glukonat). Kalsiyumglukonat aynı zamanda saatte 2 g olarak 10 saat süreyle sürekli infüzyon şeklinde deuygulanmıştır. 24 saat ya da daha uzun bir süre için kalsiyum infüzyonu uygulamasıgerekebilir. Hastalar hiperkalsemi belirtileri bakımından izlenmelidir.

Asıl tedavi ve dozaj konusunda, klinik durumun ciddiyetine ve hekimin deneyimlerine göre karar verilmelidir.

Diltiazemin periton diyalizi veya hemodiyaliz ile atılmadığı görülmüştür. Sınırlı sayıdaki veriler doz aşımından sonra plazmaferez ya da kömür hemoperfüzyonunun diltiazemineliminasyonunu hızlandırdığını düşündürmektedir.

7/10

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif kalsiyum kanal blokörleri (Direkt kardiyak etkililer), benzotiyazepin türevleriATC kodu: C08DB01

Diltiazem hidroklorür bir kalsiyum antagonistidir.

Diltiazem kalsiyumun voltaja bağlı kalsiyum kanallarından vasküler düz kas hücrelerine ve miyokardiyal hücrelere girişini seçici olarak azaltır. Bu durum kontraktil proteinlerinaktivasyonunu sağlayabilen intraselüler kalsiyum konsantrasyonunu düşürür. Diltiazemarterlerde dilatasyona yol açarak miyokarda sunulan oksijen miktarını artırır.

Diltiazem tek başına veya bir beta-blokör ajanla birlikte verildiğinde, ventriküler fonksiyonu korunan hastalarda sadece hafif negatif inotropik etkiler bildirilmiştir. Ayrıca, kalp atım hızınıdüzenleyerek ve sistemik vasküler direnci böylece oksijen gereksinimini azaltarak kardiyakyükü düşürür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Diltiazem oral uygulamayı takiben gastrointestinal kanaldan hızla ve tamamen absorbe olur, ancak karaciğerde yüksek oranda ilk-geçiş metabolizmasına maruz kalır.

Dağılım:

Diltiazem %70-80 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Diltiazemin dağılım hacmi yaklaşık 305 L'dir. İn vitro çalışmalar, alfa1-asit glikoproteinin ilacın yaklaşık %40'ını klinikönemi olan konsantrasyonlarda bağladığını ileri sürmektedir. Albumin ilacın yaklaşık olarak%30'una bağlanırken diğer bileşenler geri kalan bağlanma fraksiyonuna bağlanırlar.Kompetitif in vitro bağlanma çalışmaları, digoksin, fenitoin, hidroklorotiyazid, indometazin,fenilbutazon, propranolol, salisilik asit, tolbutamid veya varfarinin terapötikkonsantrasyonlarının diltiazemin bağlanmasını değiştirmediğini göstermiştir.

10.5 - 21.0 mg doz aralığında aralığında doz arttırılsa bile görünür dağılım hacmi değişmemiştir (360 - 391 L).

Biyotransformasyon:

Diltiazem büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilir. Oral uygulamanın ardından diltiazem, konjügasyona ek olarak sitokrom P-450 (oksidatif metabolizma) yoluyla deasetilasyon, N-demetilasyon ve O-demetilasyona uğrar. İnsan idrarında N-monodesmetil diltiazem,desasetildiltiazem, desasetil-N-monodesmetildiltiazem, desasetil-O-desmetildiltiazem vedesasetil-N, O-desmetildiltiazem metabolitleri rastlanmıştır. Metabolitlerinden biri olan,desasetil diltiazemin ana bileşiğin %25-50'si kadar aktiviteye sahip olduğu bildirilmiştir.

Tek doz intravenöz diltiazem uygulamasını takiben, oral uygulamadan sonra plazmada bulunan iki ana metabolit olan N-monodesmetildiltiazem ve desasetildiltiazemin plazmakonsantrasyonları saptanamamıştır. Bununla birlikte, bu metabolitler 24 saatlik sabit hızintravenöz infüzyon uygulaması sonrasında gözlenmiştir. Sağlıklı gönüllülerdeki kısaintravenöz uygulamanın ardından yapılan toplam radyoaktivite ölçümü, diltiazeminkinden

8/10

daha yüksek konsantrasyonlara varan, daha yavaş elimine edilen ve toplam radyoaktivite yarı ömrü 2 - 5 saat olan diltiazem ile karşılaştırıldığında, toplam radyoaktivite yarı ömürleriyaklaşık 20 saat olan ve tanımlanmamış metabolitlerin olabileceğini göstermektedir.

Eliminasyon:

Diltiazemin plazma eliminasyon yarılanma süresi yaklaşık 3.4 saattir. Büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilen diltiazemin sistemik klerensi yaklaşık 65 L/saat'tir. Böbrekyetmezliği, hatta en ileri safhadaki böbrek rahatsızlıklarının bile oral uygulamanın ardındandiltiazem atılımını etkilemediği bildirilmektedir. Karaciğer sirozunun diltiazemin görünür oralklerensini azalttığı ve yarı ömrünü uzattığı belirlenmiştir.

Atriyal fibrilasyon ve atriyal flatter bulunan hastalarda, sağlıklı gönüllülere göre diltiazemin sistemik klerensinin düştüğü görülmüştür. 2.5 mg - 38.5 mg aralığında bolus dozlaruygulanan hastalarda sistemik klerens ortalama 36 L/saattir. 24 saat süresince 10 mg/saatveya 15 mg/saat devamlı infüzyon uygulanan hastalarda diltiazemin sistemik klerensisırasıyla ortalama 42 L/saat ve 31 L/saattir.

10.5 - 21.0 mg doz aralığında doz arttıkça sistemik klerens 64 L/saatten 48 L/saate gerilemiş, plazma eliminasyon yarı ömrü ise 4.1 saatten 4.9 saate yükselmiştir.

Oral uygulamayı takiben idrarda %2 - 4 değişmemiş diltiazem bulunur. Hepatik mikrozomal enzimleri indükleyen ya da inhibe eden ilaçlar diltiazemin atılımını değiştirebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fare, sıçan ve tavşanlarda üreme çalışmaları yürütülmüştür. Klinik çalışmalardaki optimum dozun en üst limitinin 4-6 katına kadar olan doz aralıklarında uygulamada embriyo ve fetalölümler görülmüştür. Bu çalışmalar, bir türde veya diğerinde, iskelet, kalp, retina ve dildefetal anormalliklere sebep olan eğilimi ortaya koymuştur. Her bir yavrunun erken dönemağırlıkları ile yavruların sağkalımında azalma, doğum sürelerinde uzama ve ölü doğuminsidansında artış gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Yardımcı Maddeler

Sükroz stearat ( CRODESTA F 16) Mikrokristal selüloz (AVICEL PH 101)Providon(PLASDONE K29-32)

Pellet kaplama

Magnezyum stearat Talk

Titanyum dioksit Hidroksipropil metil selülozPolisorbat 80

Simetikon emulsiyonu (kuru) Poliakrilat dipersiyon %30 (kuru)

Ext. Faz

Talk

9/10

Kapsül

Jelatin

Titanyum dioksit (E171).

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25° C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

14 kapsül içeren 2 adet blisterde toplam 28 kapsül olarak piyasaya sunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Herhangi bir kullanılmamış ürün veya atık materyal “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Galepharma Medikal Elektronik Ticaret Limited Şirketi Sangazi Mah. Osmangazi Cad.

Karagöz Sok. No:7/A Sancaktepe/İSTANBUL Tel: 0216 509 1552Fax: 0216 484 8392

8. RUHSAT NUMARASI

108-64

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.09.2000

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

10/10