Proksival Xr 300 Mg Uzun Etkili Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIPROKSİVAL XR 300mg Uzun Etkili Film Tablet2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir bölünebilir tablette

300 mg sodyum valproat aktivitesine eşdeğer:

Sodyum valproat 199,8 mg

Valporik asit 87,0 mg

Yardımcı madde(ler):

Sakkarin sodyum 3,28 mg

Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız

3. FARMASÖTİK FORM

Uzun etkili film tablet.

Beyaz renkli, oval, bikonveks, çentikli film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Jeneralize veya parsiyel epilepsiler:

- Primer jeneralize nöbetler: Petit mal, grand mal, miyoklonik epilepsiler,

- Parsiyel nöbetler: Basit veya kompleks nöbetler,

- Sekonder jeneralize nöbetler,

- Mikst nöbet şekilleri.

Bipolar bozukluk manik epizodların tedavisinde endikedir. Manik epizod sonrası tedaviye cevap veren hastalarda sürdürüm tedavisi olarak kullanılabilir

.4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

PROKSİVAL XR uzatılmış salımlı formülasyondur ve doruk plazma konsantrasyonlarını düşürerek 24 saatlik periyotta plazma konsantrasyonunun daha düzenli olmasını sağlar.

Pozoloji /uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük doz hastanın yaşı ve vücut ağırlığı dikkate alınarak düzenlenmelidir ve kişiden kişiye değişen cevap göz önünde bulundurulmalıdır.

Günlük doz, serum konsantrasyonu ve terapötik etki arasında net bir ilişki kurulamadığından, optimum doz klinik cevaba göre saptanmalıdır. Eğer nöbetlerin kontrolü yeterli düzeyde değilseveya advers etkilerden şüphe ediliyorsa, klinik takibe olarak ek valproik asidin plazma

1

düzeyinin saptanması düşünülebilir. Bildirilen etkili plazma düzeyi genelde 40-100 mg/litre (300-700 pmol/litre)'dir.

PROKSİVAL XR tedavisine başlama (oral uygulama):

- Bugünkü bilgilerimize göre sodyum valproat'ın enterik kaplı formlarından uzun etkiliformuna (PROKSİVAL XR 300 mg) geçerken aynı günlük dozun sürdürülmesi önerilir.

- Başka bir antiepileptik uygulanmayan hastalarda doz 2-3 gün aralarla artırılarak bir haftaiçinde optimum doza ulaşılır.

- Bir başka antiepileptik ile tedaviden sodyum valproat tedavisine geçerken iki hafta içindeyavaş yavaş PROKSİVAL XR dozunu arttırarak optimum doz ayarlanmalı ve diğerpreparatlarla tedavi azaltılarak kesilmelidir.

- Eğer gerekiyorsa başka bir antiepileptik ilavesi yavaş yavaş doz arttırılarak yapılmalıdır.(Bkz. bölüm 4.5)

Pozoloji:

Epilepsi:

Başlangıç dozu genellikle günde 10-15 mg/kg olup, daha sonra optimum dozaja kadar çıkılır (Bkz “PROKSİVAL XR tedavisine başlama”). Ortalama günlük doz 20-30 mg/kg'dır.

- Erişkinlerde dozaj 20-30 mg/kg gün civarındadır.

Bipolar bozukluklara bağlı maninin önlenmesi ve tedavisinde:

Tavsiye edilen başlangıç dozu günde 20 mg/kg sodyum valproattır. İstenilen klinik etkinliği sağlayacak minimum terapötik doza ulaşmak için doz mümkün olduğunca çabuk arttırılmalıdır.

Bipolar bozuklukların idame tedavisi için tavsiye edilen doz günde 1000 mg ila 2000 mg arasındadır. İstisnai durumlarda, doz günde 3000 mg'dan fazla olmayacak şekilde arttırılabilir.Dozlar bireysel klinik cevaba göre ayarlanmalıdır.

Profilaktik tedavi en düşük etkin doz ile kişiye özel olarak uygulanmalıdır

.Uygulama şekli:

Ağızdan uygulanır.

Uzun etkili formun (PROKSİVAL XR 300 mg) kullanılması ilacın günde bir kez verilmesine imkan tanır; günde tek doz uygulaması tam olarak nöbet kontrolünün sağlandığı epilepsivakalarında mümkündür.

PROKSİVAL XR 300 mg, erişkinlerin ve 17 kg'ın üzerindeki çocukların kullanımı içindir; 6 yaşın altındaki çocuklarda kullanıma uygun değildir.

PROKSİVAL XR'ın bölünebilir olması ince bir doz ayarlamasına olanak sağlar. Tabletler ezilmemelidir, çiğnenmeden yutulmalıdır ve tercihen yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Günlük dozlardan birinin yanlışlıkla atlanması halinde, bir sonraki doz, doktorun tavsiye ettiği şekilde, normal olarak alınmalıdır. Atlanan dozu telafi etmek için, dozun iki katı alınmamalıdır.

Birden fazla dozun atlanması halinde ise, hemen doktora başvurulmalıdır.

Tedavi düzenli olarak sürdürülmeli, doktora danışılmadan herhangi bir değişiklik yapılmamalı veya kesilmemelidir. Tedavinin kademeli olarak kesilmesi gerekir. Tedavinin birdenbirebırakılması (veya dozun büyük oranda azaltılması), nöbetlerin yeniden ortaya çıkmasına nedenolabilir.

2

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Aynı metabolik yolu kullandıkları için PROKSİVAL XR ve salisilatlar aynı anda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8).

Valproik asidin de tedavilerine dahil olduğu hastalarda, ölümle sonuçlanabilen karaciğer yetmezliği dahil, karaciğer fonksiyon bozukluğu ortaya çıkmıştır (Bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm4.4).

Salisilatlar 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır (Bkz. Aspirin/salisilat ürün bilgisi-Reye Sendromu). Bunun yanı sıra, 3 yaşın altındaki çocuklarda PROKSİVAL XR ile birlikte kullanım, karaciğer toksisitesi riskini artırabilir.

Böbrek yetmezliği:

Dozajın azaltılması gerekebilir. Plazma konsantrasyonlarının takibi yanıltıcı olabileceğinden, dozaj klinik takibe göre ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Epilepsi:

PROKSİVAL 300 mg XR formu 6 yaşın altındaki çocuklar için uygun değildir.

- Ergenlik çağındaki çocuklarda 20-30 mg/kg

- Kompleks parsiyel nöbetlerde 10 yaş ve yukarısı için kullanılmalıdır.

Bipolar bozukluklara bağlı maninin önlenmesi ve tedavisi:

- Valproatın bipolar bozukluklara bağlı maninin önlenmesi ve tedavisindeki güvenliliği veetkililiği 18 yaşın altındaki hastalarda değerlendirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

- Yaşlılarda sodyum valproatın farmakokinetiği değişiyorsa da klinik önemi sınırlıdır ve dozajnöbetlerin kontrolüne göre düzenlenmelidir.

Kız çocukları ve kız ergenler, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve gebe kadınlar:

Valproat tedavisi epilepsi ya da bipolar bozukluk tedavisinde deneyimli bir uzman doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir. Tedaviye yalnızca diğer tedaviler etkisiz olduğunda yada tolere edilemediğinde başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6) ve düzenli tedavi izlemlerindeyarar ve risk dikkatlice tekrar değerlendirilmelidir. Valproat tercihen monoterapi olarak veetkili en düşük dozda reçete edilmelidir ve mümkünse yüksek tepe plazma konsantrasyonundankaçınmak için uzatılmış etkili formülasyon tercih edilmelidir. Günlük doz en az iki tek dozabölünmelidir.

3

4.3. Kontrendikasyonlar

- Sodyum valproat veya ilaç içindeki yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık öyküsüolanlarda

- Akut hepatit

- Kronik hepatit

- Kişide veya ailede ilaca bağlı ağır hepatit hikayesi (Child Pugh C)

- Hepatik porfiri

- Üre döngüsündeki enzim eksikliği olanlarda (amonyak düzeyinin artmasına nedenolabilecek metabolik bir hastalığı olanlarda)

- Mitokodrial enzim polimeraz y (POLG) enzimini kodlayan nükleer gende mutasyonunneden olduğu mitokodrial hastalığı (POLG; Alpers-Huttenlocker Sendromu)olan hastalarda vePOLG ile ilişkili bozulukluk şüphesi olan 2 yaşından küçük çocukarda (Bkz, Bölüm4.4)

- Pankreas hastalıklarında

- Meflokin ile birlikte kullanım önerilmez

Genellikle ilacın lamotrijin ile birlikte kullanımı önerilmez.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kız çocuklar/kız ergenler/çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/gebelik.

Valproat kız çocuklar/kız ergenler/çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/gebe kadınlarda, yüksek teratojenik potansiyel ve uterusta valproata maruz kalan bebeklerde gelişimsel bozuklukriski nedeniyle diğer tedaviler etkisiz değilse ya da tolere edilebiliyorsa kullanılmamalıdır. Düzenlitedavi izlemlerinde yarar ve risk pubertede ve valproat ile tedavi edilen çocuk doğurma potansiyeliolan bir kadın gebelik planladığında ya da gebe kaldığında dikkatlice tekrar değerlendirilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır ve gebelik sırasında valproat kullanımına ilişkin riskler hakkında bilgilendirilmelidir (Bkz. Bölüm4.6).

Hekim hastaya hasta bilgilendirme kitapçığı gibi riskleri anlamasını destekleyecek materyaller dahil olmak üzere kapsamlı bilgi verilmesini sağlamalıdır.

Hekim hastanın özellikler aşağıdakileri anlamasını sağlamalıdır:

-Gebelik sırasında maruziyette özellikle teratojenik riskler ve gelişimsel bozukluk riskleri olmak üzere risklerin doğası ve düzeyi.

-Etkili konstrasepsiyon kullanımının gerekli olduğu.

-Tedavinin düzenli izlenmesinin gerekli olduğu.

-Gebe kalmayı düşündüğünde ya da gebelik olasılığında hemen doktora danışmasının gerekli olduğu.

Gebelik planlayan kadında mümkünse konsepsiyon öncesinde uygun bir alternatif tedaviye geçilmesi için gerekli tüm çaba gösterilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6).

Valproat tedavisinde yalnızca epilepsi ya da bipolar bozukluk tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından valproat tedavisinin yarar ve risklerinin tekrar değerlendirilmesi sonrasında devamedilmelidir.

4

Uyarılar:

Valproat kesilmesini takiben daha önceden olan semptomların ani rekürensine ait spesifik bir kanıt olmamakla birlikte, tedavinin kesilmesi doz zamanla azaltılarak bir uzmanın kontrolündeyapılmalıdır. Bu plazma konsantrasyonlarındaki ani değişikliklerin semptomların reküransınayol açma olasılığı nedeniyle gereklidir. Plazma konsantrasyonlarındaki olası değişkenliklerinklinik etkileri sebebiyle valproat preparatlarının birbiriyle değiştirilmesi tavsiye edilmez.

Antiepileptik bir ilaç ile tedaviye başladıktan sonra, bazı epileptik hastalıklarda gözlemlenen spontan dalgalanmalardan bağımsız olarak hastada kriz sıklığının arttığı ya da yeni bir kriztipinin ortaya çıktığı nadir olarak görülebilir.

Valproat ile yapılan tedavide bu durumlar esas olarak, birlikte kullanılan diğer bir antiepileptik ilaçtan ya da farmakokinetik bir etkileşmeden (Bkz. Bölüm 4.5), bir toksisite durumundan(hepatopati veya ansefalopati: Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8) ya da doz aşımından ileri gelir.

Bu tıbbi ürün vücutta valproik aside dönüştürüldüğünden, olası bir valproik asit doz aşımını önlemek için, aynı şekilde dönüşüme uğrayan diğer tıbbi ürünlerle (örneğin divalproat,valpromid) birlikte kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği (Hepatopati):

Oluşma şartları:

Bazen fatalite ile de sonuçlanabilen, ciddi karaciğer bozukluğu vakaları çok nadir olarak bildirilmiştir. Epilepsi alanındaki klinik deneyimler göstermiştir ki; beyin hasarı, zeka geriliğive/veya konjenital metabolik veya dejeneratif hastalığı ciddi epilepsi nöbetleri olan 3 yaşınaltındaki çocuklar, özellikle kombine antikonvülzan tedavi görüyorlarsa en fazla risk altındaolan hastalardır. 3 yaşından sonra görülme sıklığı anlamlı olarak azalmakta ve risk yaşilerledikçe giderek düşmektedir.

Vakaların büyük bölümünde karaciğer hasarı tedavinin ilk 6 ayında, daha çok 2. ve 12. haftalar arasında ve genellikle antiepileptiklerle çoklu tedavi sırasında görülmektedir.

Belirtiler:

Erken teşhis için klinik bulgular önemlidir. Sarılık öncesi görülebilecek aşağıdaki belirtiler, özellikle risk altındaki hastalarda (Bkz. “Oluşma şartları”) dikkate alınmalıdır.

- Spesifik olmayan ve genellikle ani ortaya çıkan ve bazen süreli kusma ve karın ağrısınıneşlik ettiği asteni, anoreksi, yorgunluk hali ve baş dönmesi.

- Uygun tedaviye rağmen epilepsi nöbetlerinin tekrarlaması bunlar ilacın derhal kesilmesi içinbir göstergedir.

Bu tip klinik belirtilerin görülmesi halinde hastanın derhal doktora başvurması gerektiği bilinmelidir. Hasta çocuksa aynı uyarı ailesine yapılmalıdır. Klinik muayene ve karaciğerfonksiyonunun biyolojik değerlendirilmesini içeren incelemeler derhal gerçekleştirilmelidir.

Takip:

Tedaviden önce karaciğer fonksiyon testi yapılmalı ve daha sonra tedavinin ilk 6 ayında karaciğer fonksiyonu periyodik olarak kontrol edilmelidir.

5

Bilinen incelemeler içinde protein sentezini, özellikle protrombin düzeyini gösteren testler önemlidir. Eğer anormal derecede düşük protrombin düzeyi saptanırsa ve özellikle diğerlaboratuar bulguları da mevcutsa (fibrinojen ve pıhtılaşma faktörlerinde önemli azalma,bilirubin düzeyinde yükselme ve transaminazlarda yükselme - kullanım için Bkz. ”Önlemler”),PROKSİVAL XR tedavisi durdurulmalıdır ve bir tedbir olarak aynı metabolik yolukullandıkları için, PROKSİVAL XR ile birlikte veriliyorsa salisilat kullanımı da kesilmelidir.

Karaciğer fonksiyon testleri özellikle riskli hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4) tedaviden önce (Bkz. Bölüm 4.3) ve tedavinin ilk 6 ayında periyodik olarak yapılmalıdır.

Pek çok antiepileptikle olduğu gibi, özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer transaminazlarının klinik belirti olmadan, geçici hafif bir yükselişi görülebilir.

Bu hastalarda geniş biyolojik araştırma (protrombin düzeyi dahil) önerilir, gerekiyorsa doz ayarlanmalı ve testler tekrarlanmalıdır.

Pankreatit

Fatal sonuçlanan ağır pankreatit vakaları çok nadir olarak bildirilmiştir. Bu komplikasyon tüm yaş gruplarında tüm tedavi süresince görülebilir. Özellikle küçük çocuklarda bu risk daha daartmaktadır. Ciddi epilepsi nöbetleri veya nörolojik hasar veya çoklu antikonvülzan tedavi riskfaktörleri olabilir. Pankreatite eşlik eden karaciğer yetmezliği fatalite riskini arttırır.

Akut karın ağrısı olan hastalarda hemen medikal değerlendirme yapılmalıdır. Pankreatit gelişmesi durumunda ise valproat kesilmelidir. Akut karın ağrısı olan veya bulantı, kusma veanoreksi gibi gastrointestinal şikayeti olan hastalarda pankreatit düşünülmelidir. Eğerpankreatik enzim düzeyleri artıyorsa tedavi kesilmeli ve uygun olan alternatif tedaviverilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar:

Bu tıbbi ürün, mutlaka gerekmedikçe (örn. diğer tedavilerin etkili olmadığı veya tolere edilemediği durumlar) çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Budeğerlendirme, sodyum valproat ilk kez reçete edilmeden önce veya halen sodyum valproat iletedavi edilmekte olan bir kadın gebeliği planlamadan önce yapılmalıdır. Çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Doğurganlık çağında bulunan bütün epilepsili kadınlara, gebelikle ilişkili riskler hakkında yeterli bilgi verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6).

İntihar düşüncesi ve intihar davranışı:

Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda intihar düşünceleri ve intihar davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihardüşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek almasıönerilmelidir.

Karbapenemler:

Sodyum valproat ile karbapenem cinsi antibiyotiklerin birlikte kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

6

Bilinen ya da şüpheli mitokondrial hastalığı olan hastalar:

Valproat mitokondrial DNA ve nükleer kodlu POLG geninde mutasyonların neden olduğu mitokondrial hastalıkların klinik belirtilerinin tetikleyebilir ya da kötüleştirebilir. Özellikle akutkaraciğer yetmezlği ve karaciğer ile ilişkili ölümler valproat tedavisi ile mitokondrial enzimpolimeraz y geninde mutasyonların neden olduğu herediter nörometabolik sendromları (POLG;örn. Alpers Huttenlocher Sendromu) olan hastalarda daha yüksek oranda ilişkili bulunmuştur.POLG ile ilişkili bozukluklar aile öyküsü olan ya da POLG ile ilişkili bozukluğu düşündüreceksemptomları (açıklanamayan ansefalopati, dirençli epilepsi (fokal, miyoklonik), başlangıçtastatus epileptikus, gelişme geriliği, psikomotor gerilik, aksonal sensorimotor nöropati, miyopatiserebellar ataksi, oftalmopleji ya da oksipital auralı komplike migren) olan hastalardadüşünülmelidir. Bu bozuklukların tanısal değerlendirmesine yönelik güncel klinik uygulamalardoğrultusunda POLG mutasyon testi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Hematolojik:

Tedaviye başlamadan veya cerrahi girişim öncesi, spontan kanama veya hematom ( Bkz. Bölüm 4.8) durumunda kan kontrolleri (trombosit sayımı dahil kan sayımı, kanama zamanı vekoagülasyon testleri) yapılmalıdır.

Çocuklar:

3 yaşın altındaki çocuklarda PROKSİVAL uygulanacaksa monoterapi önerilir, ancak tedaviye başlamadan önce sodyum valproatın potansiyel yararına karşılık karaciğer harabiyeti veyapankreatit riski bu gruptaki hastalarda iyi değerlendirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4). Çocuklardaaynı zamanda salisilat kullanımı, karaciğer toksisitesi (Bkz. Bölüm 4.4) ve kanama riskinedeniyle önerilmemelidir.

Hiperamoniyemi:

Üre siklusunda enzim defekti bulunan hastalarda, sodyum valproat kullanımı tavsiye edilmez ve bu hastalarda tedaviye başlamadan önce metabolik tetkikler yapılmalıdır. Bazı hastalardastupor veya koma, ile birlikte birkaç hiperamoniyemi vakası görülmüştür.

Sebebi açıklanamayan hepatogastrointestinal semptomlar (anoreksi, kusma, sitoliz krizi), letarji epizodları veya koma, mental gerilik öyküsü olan ya da ailesinde yenidoğan ya da çocukölümleri görülen çocuklarda, her türlü sodyum valproat tedavisinden önce, metabolik tetkiklerve özellikle aç karnına ve yemekten sonra kandaki amonyak düzeylerine bakılmalıdır.

Sistemik lupus eritematozus

Her ne kadar sodyum valproat kullanımı sırasında immün bozukluklar çok ender görülmüşse de, sistemik lupus eritematozuslu hastalarda kullanımı için potansiyel yararı ile risk iyideğerlendirilmelidir.

Kilo artışı

Hastalar tedaviye başlarken kilo artışı riski konusunda uyarılmalı ve bu riski azaltmak için, çoğunlukla diyetle ilgili olmak üzere, gerekli düzenlemeler yapılmalıdır.

Rabdomiyoliz

Karnitin palmitoiltransferaz (CPT) tip II eksikliği olan hastalar valproat kullanırken rabdomiyoliz riskinin daha yüksek olduğu konusunda uyarılmalıdır.

7

Alkol kullanımı

Sodyum valproatla tedavi sırasında alkol kullanımı önerilmez.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda plazma konsantrasyonlarının takibi yanıltıcı olabileceğinden, dozaj klinik gözleme göre ayarlanmalıdır (Bkz. bölüm 5.1). Valproik asidin serbest serumkonsantrasyonlarının artabileceği göz önünde bulundurulmalı ve doz azaltılmalıdır.

Diyabetik hastalar:

Kısmen keton cisimcikleri şeklinde, başlıca böbrekler yoluyla elimine edildiğinden, diyabet şüphesi olanlarda idrar testinde yanlış pozitif sonuç verebilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Konvülziyon oluşturma potansiyeli bulunan veya epilepsi eşiğini düşüren ilaçlarla kombine kullanımda dikkat edilmeli ve hatta söz konusu riskin ciddiyetine göre, bu tür ilaçların birliktekullanılmaması önerilmeli veya bu kombinasyonlar kontrendike olmalıdır. Bu ilaçlar,antidepresanların çoğunu (imipramin antidepresanlar, selektif serotonin geri-alım inhibitörleri),nöroleptikleri (fenotiyazinler ve butirofenonlar), meflokini (aşağıya Bkz.) bupropionu vetramadolu kapsamaktadır.

Kontrendike olan kombinasyonlar:

-

Meflokin:

Valproik asit metabolizmasını arttırır ve konvülzan etkisi vardır; bu nedenlekombine tedavide epileptik nöbetler görülebilir.

Önerilmeyen kombinasyonlar:

-

Lamotrijin:

PROKSİVAL XR lamotrijinin metabolizmasını azaltır ve lamotrijinin ortalama yarılanma ömrünü yaklaşık iki kat arttırır. Bu etkileşim lamotrijin toksisitesini artırabilir ve özellikle deciddi deri döküntülerine neden olabilir.

Bu nedenle klinik takip önerilir ve gerektiğinde dozlar (lamotrijin dozu azaltılarak) yeniden düzenlenmelidir.

Kullanımda önlem alınmasını gerektiren kombinasyonlar:

-

Nöroleptikler, MAO inhibitörleri ve benzodiazepinler:

PROKSİVAL XR, nöroleptiklerin, MAO inhibitörleri ve benzodiazepinler gibi diğer psikotropların etkisini potansiyalize edebilir. Bu nedenle klinik takip ve gerekiyorsa dozunayarlanması önerilir.

Bir klinik araştırma, valproat veya lityum tedavisine olanzapin ilavesinin olanzapin ile ilişkili bazı yan etkilerinin riskini (nötropeni, tremor, ağız kuruluğu, iştah artışı, kilo alma, konuşmabozukluğu ve sersemlik) artabileceğini ileri sürmektedir

.

-

İmipramin gibi antidepresan ilaçlar:

Jeneralize konvülziyon krizlerinin ortaya çıkma riskiartar (antidepresan ilaç, epilepsi eşiğini düşürür). Klinik takip yapılması ve antidepresantedavisinin ayarlanması gerekir.

8

-

Felbamat:

Serum valproik asit konsantrasyonlarım yükseltir ve doz aşımı riski ortaya çıkar.Valproik asit felbamatın ortalama klerensini %16'ya kadar azaltabilir. Felbamat ile kombinetedavi sırasında ve kombine tedavi kesildikten sonra, klinik takip, laboratuvar kontrolü vevalproik asit dozunun ayarlanması gerekebilir.

-

Olanzapin

Valproik asit olanzapinin plazma konsantrasyonunu düşürebilir.

-

Rufinamid

Valproik asit rufinamidin plazma düzeyinde artışa yol açabilir. Bu artış valproik asit konsantrasyonuna bağlıdır. Bu etki çocuklarda daha fazla olduğundan bu popülasyonda dikkatlikullanılmalıdır.

-

Karbamazepin:

Doz aşımı belirtileriyle birlikte karbamazepin aktif metabolitinin plazmakonsantrasyonları yükselir. Ayrıca, valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranıkabamazepin tarafından arttırıldığı için, plazma konsantrasyonları düşer.

Valproat karbamazepinin toksik etkisini potansiyalize edebileceğinden, valproatla karbamazepinin kullanımında klinik toksisite olabileceği bildirilmiştir. Kombine tedavininözellikle başlangıç döneminde, gerekli görüldüğü takdirde, doz ayarlaması ile birlikte kliniktakip önerilir.

-

Karbapenemler, monobaktamlar: Meropenem, panipenem, aztreonam, imipenem

Karbapenem sınıfından antibiyotiklerle birlikte kullanıldığında, iki gün içerisinde, bazenkonvülziyonlarla birlikte olmak üzere, valproik asit kan düzeylerinde %60-100 oranındaazalmalar bildirilmiştir. Azalmanın hızlı başlaması ve yüksek düzeyde olması nedeniyle,valproik asitle stabilize olmuş hastalarda karbapenemlerin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır(Bkz. Bölüm 4.4). Eğer bu antibiyotiklerle tedaviden vazgeçmek mümkün değilse, valproik asitkan düzeyinin yakın olarak izlenmesi gerekir.

-

Fenobarbital, primidon:

Hepatik metabolizmanın inhibisyonu ile doz aşımı belirtileriylebirlikte, genellikle çocuklarda, fenobarbitalin ya da primidonun plazma konsantrasyonlarıyükselir. Ayrıca valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranı fenobarbital veya primidontarafından arttırıldığı için, plazma konsantrasyonları düşer.

Kombine tedavinin ilk 15 günü boyunca klinik takip yapılmalı ve sedasyon belirtileri görülmeye başlayınca fenobarbital ya da primidon dozları hemen azaltılmalıdır; özellikle ikiantikonvülzif ilacın plazma konsantrasyonları kontrol edilmelidir.

-

Fenitoin:

Fenitoinin plazma konsantrasyonları değişir. PROKSİVAL XR fenitoinin totalplazma konsantrasyonunu artırır. Bundan başka serbest fenitoin yoğunluğu artabilir, budurumda doz aşımı belirtileri ortaya çıkabilir. (valproik asit plazma proteinlerine bağlanmanoktalarında fenitoinin yerini alır ve karaciğerde parçalanmasını yavaşlatır). Fenitoin plazmadüzeyleri saptanırken serbest formu dikkate alınmalıdır.

Ayrıca, valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranı fenitoin tarafından arttırıldığı için, plazma konsantrasyonlarının düşme riski artar. Klinik takip yapılmalı, her iki antiepileptikilacın plazma dozajları ve pozolojileri ayarlanmalıdır.

9

-

Ketiyapin:

Valproat ile ketiyapinin eşzamanlı kullanımı nötropeni/lökopeni riskiniartırabilir.

-

Zidovudin:

Valproat zidovudin plazma konsantrasyonunu artırarak, zidovudinin toksisitesiniartırabilir.

-

Temozolamid:.

Diğer ilaçların valproat üzerindeki etkisi:

- Enzim indükleyici etkisi olan antiepileptikler (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin)valproik asidin serum yoğunluklarını azaltır. Kombine tedavide dozlar klinik cevaba ve kandüzeylerine göre ayarlanmalıdır. Öte yandan, felbamat ile valproatın kombine kullanımı,valproik asit klerensini %22 ila %50 oranında azaltır ve buna bağlı olarak valproik asidinplazma konsantrasyonlarını yükseltir. Valproat dozu izlenmelidir.

- Valproik asit metabolitleri düzeyi eş zamanlı fenitoin ya da fenobarbital kullanımındaartabilir. Bu nedenle bu iki ilaç ile tedavi edilen hastalar hiperamoniyemi belirti ve sempomlarıaçısından dikkatle izlenmelidir.

- Valproatla birlikte proteinlere yüksek oranda bağlanan ajanlar (asetilsalisilik asit)kullanıldığında, serumdaki serbest valproik asit düzeyi artabilir.

- Vitamin K'ya bağlı antikoagülan faktörle birlikte kullanılması halinde protrombin düzeyiyakından takip edilmelidir.

- Valproik asidin serum düzeyleri, aynı zamanda simetidin veya eritromisin kullanılırsaartabilir (karaciğer metabolizması azaldığı için).

- Rifampisin, valproik asidin serum düzeylerini düşürerek terapötik etkisini azaltabilir.Rifampisin ile birlikte kullanılması durumunda valproat dozunun ayarlanması gerekebilir.Kolestiramin valproatın absorpsiyonunu azaltabilir.

- Kolestiramin eş zamanlı kullanımda valproatın absorpsiyonunu azaltabilir ve valproatplazma düzeyinde düşüşe yol açabilir.

- Proteaz inhibitörleri: Lopinavir ve ritonavir gibi proteaz inhibitörleri eş zamanlı kullanımdavalproat düzeyinde düşüşe yol açabilir.

- Valproat ile topiramat ve asetazolamidin eş zamanlı kullanımı ansefalopati ve/veyahiperamoniyem ile ilişkili olmuştur. Bu iki ilaç ile trvai edilen hastalar diperamoniyemikansefalopati belirti ve semptomları açısından dikkatle izlenmelidir.

Diğer etkileşimler:

Valproatın genelde enzim indükleyici etkisi yoktur; bu nedenle hormonal kontraseptif kullanan kadınlarda östroprogestojenlerin etkisini azaltmaz. Antasitler, haloperidol, simetidin veranitidin gibi ilaçlarla klinik olarak önemli etkileşme gözlenmemiştir.

Lityum:

Sodyum valproatın serum lityum düzeyleri üzerine etkisi yoktur.

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar:

-

Nimodipin

(oral yoldan ve enjeksiyon yoluyla): nimodipinin plazma konsantrasyonlarınınyükselmesiyle (metabolize olma oranı valproik asit tarafından azaltılır), hipotansif etkisi artar.

10

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kız çocukları ve kız ergenler, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve gebe kadınlarda diğer tedaviler etkisiz değilse ya da tolere edilebiliyorsa valproat kullanılmamalıdır. Hangi tipteolursa olsun epilepsisi bulunan ve gebe kalma olasılığı olan kadınlara valproat reçete edilmedenönce, bir uzmanın tavsiyesine başvurulması gereklidir. Çocuk doğurma potansiyeli olankadınlar, tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır. Gebelik planlayankadında mümkünse konsepsiyon öncesinde uygun bir alternatif tedaviye geçilmesi için gereklitüm çaba gösterilmelidir.

Bipolar bozukluklarda, gebelik planlanıyorsa, valproat profilaksisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Gebelik dönemi

Tedavi edilmiş epilepsili annelerden elde edilen deneyimler sonucunda gebelik süresince valproat kullanımına ilişkin riskler şu şekilde tanımlanmıştır.

Bipolar hastalıklarda valproat profilaksisinin kesilmesi göz önüne alınmalıdır.

Nöbetler ile ilgili riskler:

Gebelik esnasında, annenin geçireceği tonik klonik nöbetler veya hipoksi ile seyreden status epileptikus, anne ve doğmamış çocuk için ölümle sonuçlanabilir.

Sodyum valproat ile ilgili risk

Hayvanlarda: Sıçan, fare ve tavşanlarda teratojenik etkiler göstermektedir.

İnsanlarda: Teratojenik etkiler gözlenmiştir.
Valproatın hem monoterapisi hem de politerapisi anormal gebelik sonlanımları ile ilişkilidir. Mevcut veriler valproatı içeren antiepileptik politerapisinin konjenital malformasyon riskininvalproat monoterapisine göre daha fazla olduğunu ileri sürmektedir.

Bir meta analizden (kayıt çalışmaları ve kohort çalışmaları) elde edilen veriler gebelik sırasında valproat monoterapisi uygulanmış epileptik kadınlar tarafından dünyaya getirilen çocukların%10.73'ünde konjenital malformasyonlar ortaya çıktığı (%95 GA: 8.16 -13.29) ve majörmalformasyon riskinin bu popülasyonda arttığını (genel popülasyona oranla yaklaşık %2-3)göstermektedir. Risk doza bağlı olup altındaki dozlarda riskin olmadığı bir eşik dozbelirlenememektedir.

Mevcut veriler minör ve majör malformasyon insidansının arttığını göstermektedir. En yaygın malformasyon tipleri nöral tüp defektleri, fasiyel dismorfizm, yarık dudak ve damak,kraniostenoz, kardiyak, renal ve ürogenital defektler, ekstremite defektleri (bilateral radiusaplazisi dahil) ve vücudun çeşitli sistemlerini tutan çoklu anomalileri içermektedir.

Gelişimsel bozukluklar

Veriler uterusta valproata maruziyetin çocukların mental ve fiziksel gelişimi üzerinde advers etkileri olabileceğini göstermiştir. Riskin dozdan bağımsız oluştuğu görülmekle birlikte,mevcut verilerle riskin olmadığı eşik altındaki doz tespit edilememektedir. Bu etkiler içingebeliğin hangi döneminin riskli olduğu tam olarak belli değildir ve tüm gebelik boyunca birrisk olasılığı dışlanamamaktadır.

11

Uterusta valproata maruz kalmış okul öncesi çocuklarda yapılan çalışmalar bu çocuklann %30-40'a varan bir bölümünde daha geç konuşma ve geç yürüme, zihinsel becerilerin düşük düzeyde kalması, dil becerisinde yetersizlik (konuşma ve anlama) ve bellek sorunları gibi erken dönmegelişiminde gecikmeler ortaya çıktığını göstermektedir.

Uterusta valproata maruz kalmış okul öncesi çocuklarda (6 yaş) ölçülen zeka katsayısının (IQ) diğer antiepleptiklere maruz kalmış çocuklarınkinden ortalama 7-10 puan düşük bulunmuştur.Karıştırıcı faktörlerin rolü dışlanamamakla birlikte, valproata maruz kalan çocuklarda zihinselbozukluk riskinin maternal IO'dan bağımsız olabileceğine ilişkin kanıt mevcuttur.

Uzun dönemdeki sonuçlara ilişkin veriler sınırlıdır.

Mevcut veriler, genel çalışma popülasyonu ile karşılaştırıldığında uterusta valproata maruz kalmış çocuklarda otistik spektrum bozukluğu (yaklaşık 3 kat) ve çocukluk çağı otizmi(yaklaşık 5 kat) riskinde artış olduğunu göstermektedir. Otizm spektrum bozuklukları (OSM),yaygın sosyal etkileşim ve iletişim anomalileri ile şiddetli derecede sınırlı ilgi ve aşırı yineleyicidavranış olarak görülen bir psikolojik durumdur. DSM-IV-TR'ye göre, otizm spektrumbozukluğu kapsamında beş ayrı kategori yer almaktadır: Otizm (otistik bozukluk), Aspergersendromu, atipik otizm (başka türlü adlandırılamayan otistik/yaygın gelişimsel bozukluk),çocukluk dezentegratif bozukluğu, Rett sendromu).

Çalışmalardan birisi uterusta valproata maruz kalmış çocuklarda dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB) semptomları gelişme olasılığının daha yüksek olabildiğinidüşündürmektedir.

Yukarıdaki veriler ışığında şu önerilerin dikkate alınması gerekir:

Bu tıbbi ürün, gebelik sırasında ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda, mutlaka gerekmedikçe (örn. diğer tedavilerin etkili olmadığı veya tolere edilemediği durumlar)kullanılmamalıdır. Bu değerlendirme, sodyum valproat ilk kez reçete edilmeden önce veyaVPA ile tedavi edilmekte olan bir kadın gebeliği planlamadan önce yapılmalıdır. Çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemiuygulamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, gebelikte valproat kullanımının riskleri ve yararları konusunda bilgilendirilmesi gerekir.

Kız çocukları ve kız ergenler, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar (Bkz. Yukarı ve Bölüm 4.4)

Eğer kadın hasta gebelik planlamak istiyorsa

• Gebelik sırasında maternal tonik klonik nöbetler ve hipoksi ile birlikte status epileptikusanne ve doğmamış bebek için ölüm riski taşıyabilir.

• Gebelik planlayan ya da gebe kadınlarda valproat tedavisi takrar değerlendirilmelidir.

• Gebelik planlayan kadında mümkünse konsepsiyon öncesinde uygun bir alternatif tedaviyegeçilmesi için gerekli tüm çaba gösterilmelidir.

Valproat tedavisi epilepsi ya da bipolar bozukluk tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından hasta için valproat tedavisinin yarar ve riskleri tekrar değerlendirilmeden kesilmemelidir. Riskve yararların dikkarli bir değerlendirilmesi sonucunda valproat tedavisi sürdürülse aşağıdakilerönerilmektedir:

12

- Etkili en düşük doz kullanılmalı ve günlük valproat dozu gün boyu alınacak birkaç küçükdoza bölünmelidir. Yüksek tepe plazma konsantrasyonlarından kaçınmak için uzatılmış salımlıformülasyonların kullanılması tercih edilmelidir.

- Gebelik öncesi folat desteği tüm gebeliklerde yaygın görülen nöral tüp defekti riskiniazaltabilir. Bununla birlikte mevcut kanıtlar valproat maruziyetine bağlı gelişen doğumdefektleri ya da malformasyonları önlendiğini göstermemektedir.

- Olası nöral tüp defektleri ya da diğer malformasyonların saptanması için özel prenatal izlemuygulanmalıdır.

Bipolar bozukluk endikasyonunda, sodyum valproat tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Yeni doğandaki riskler:

Gebelik sırasında valproat kullanmış annelerden doğan yenidoğanlarda çok seyrek olarak hemorajik sendrom bildirilmiştir. Bu hemorajik sendrom trombositopeni, hipofibrinojenemive/veya diğer koagülasyon faktörlerinin azalması ile ilişkilidir. Afibrinojemi de bildirilmiştirve ölümcül olabilir. Bununla birlikte, bu sendrom fenobarbital ve enzim indüksiyonu yapandiğer ajanlarla tetiklenen vitamin K faktörlerinin azalmasından ayırt edilmelidir.Bu nedenleyenidoğanda, trombosit sayımı, fibrinojen plazma düzeyi, koagülasyon testleri ve koagülasyonfaktörleri araştırılmalıdır.

Anneleri gebeliğin üçüncü trimestrinde valproat kullanılmış olan yeni doğanlarda hipoglisemi olguları bildirilmiştir.

Anneleri gebeliğin son trimestrinde valproat kullanmı olan yenidoğanlarda geri çekilme sendromu (özellikle ajitasyon, iritabilite, hipereksitabilite, gerginlik, hiperkinezi, tonusbozuklukları, tremor, konvulziyonlar ve beslenme sorunları) ortaya çıkabilir.

Laktasyon dönemi:

Valproat anne sütünde maternal serum düzeyinin %1 ila %10'u arasında salgılanmaktadır. Tedavi edilen annelerin emzirdiği yenidoğan ve bebeklerde hematolojik bozukluklargösterilmiştir (Bkz. bölüm 4.8).

Üreme yeteneği/ Fertilite

Valproat kullanan kadınlarda amenore, polikistik over ve testesteron düzeyinde artış bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Valproat uygulaması erkeklerde fertiliteyi bozabilir (Bkz.Bölüm 4.8). Olgu bildirimleri fertilite disfonksiyonunun tedavi kesildikten sonra geri dönüşlüolduğunu göstermektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar özellikle antikolvünzan politerapi veya benzodiazepinlerle birlikte kullanım halinde geçici uyku riskine karşı uyarılmalıdır (Bkz. bölüm 4.5).

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda sıralanan advers etkilerin sıklığına ilişkin bilgiler tanımlanmıştır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan ( > 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor ( eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

13

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, trombositopeni
Genelde sistematik olarak fark edilen ve klinik belirti vermeyen, doza bağlı trombositopeni vakaları bildirilmiştir (Bkz. bölüm 4.4). Trombositopenin asemptomatik olması durumunda,eğer trombosit miktarı uygun ve epileptik hastalığın kontrolü mümkünse, yalnızca sodyumvalproat pozolojisinin azaltılmasıyla, genellikle bu trombositopeninin düzelmesi sağlanabilir.Yaygın olmayan: Pansitopeni, lökopeni

Seyrek: Saf kırmızı kan hücresi aplazisini de içeren kemik iliği yetmezliği ve agranülositoz, makrositik anemi, makrositoz

Endokrin hastalıkları:

Yaygın olmayan: Uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu (SIADH),

hiperandrojenizm (hirşutizm, virilizm, akne, erkek tipi alopesi ve/veya androjen artışı) Seyrek: Hipotiroidizm (Bkz. Bölüm 4.6).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Hiponatremi, kilo artışı*
*Kilo artışı polikistik over sendromu için bir faktör olduğundan dikkatlice izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Seyrek: Hiperamoniyemi (Bkz. Bölüm 4.4), obezite

Sıklıkla karaciğer fonksiyon testlerinde değişikliğe neden olmayan özellikle birden fazla ilaç ile tedavi esnasında izole ve orta derecede hiperamoniyemi ortaya çıkabilmektedir. Bu durumtedavinin kesilmesini gerektirmez. Nörolojik semptomların eşlik ettiği hiperamoniyemi(komaya kadar giden) de bildirilmiştir. Bu vakalarda ileri tetkiklere başvurulmalıdır (Bkz.Bölüm 4.4).

Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplazmlar (kistler ve polipler dahil):

Seyrek: Miyelodisplastik sendrom

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Konfüzyonel durum, halüsinasyonlar, agresyon, ajitasyon*, dikkat bozukluğu*

Seyrek: Anormal davranış*, psikomotor hiperaktivite*, öğrenme bozukluğu*

*Bu yan etkiler daha çok pediatrik popülasyonda gözlenir.

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Tremor

Yaygın: Ekstrapiramidal bozukluk, stupor*, somnolans, konvülziyon, bellek bozukluğu, baş ağrısı, nistagmus, baş dönmesi (intravenöz enjeksiyonda baş dönmesi intravenöz enjeksiyonardından birkaç dakika içinde ortaya çıkar ve genellikle birkaç dakika içinde kendiliğindendüzelir).
Yaygın olmayan: Koma*, ensefelopati*, letarji* (aşağıya bakınız), geri dönüşümlü parkinsonizm, ataksi, parestezi
Geçici ve (veya) doz ile ilgili postural tremor/dinlenme halinde ince tremor, uyku hali ve uyuşukluk sıklıkla bildirilmiştir.

*Tedavi sırasında bazen geçici komaya/ensefalopatiye kadar gidebilen stupor ve letarji, tek başına veya konvülziyonlarda paradoksal artışla birlikte görülmüştür ve tedavidurdurulduğunda veya doz azaltıldığında, azalmıştır. Bu etkiler genellikle birden fazla ilaçla

14
tedavi sırasında (özellikle fenobarbital veya topiramat) ve valproat dozu birden artırıldığında ortaya çıkar.

Seyrek: Geri dönüşümlü beyin atrofisi ile birlikte geri dönüşümlü demans, kognitif bozukluk Sinsi ve yavaş başlangıçlı tedavinin kesilmesini takiben birkaç hafta veya birkaç ay içindegeriye dönebilen kongnitif bozukluklar (demansın tüm klinik özelliklerini gösterebilen)bildirilmiştir.

Tetikte olma düzeyinde artış meydana gelebilir. Bu genelde yararlı olsa da bazen agresyona, hiperaktiviteye ve davranış bozukluğuna neden olabileceği rapor edilmiştir.

Kulak ve kulak içi hastalıkları:

Yaygın: Sağırlık

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Hemoraji (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

Bilinmiyor: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Plevral efüzyon

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Bazı hastalarda tedavinin ilk günlerinde sıklıkla sindirim sistemine ait yan etkiler (kusma, esas olarak jinjival hiperplazi olmak üzere jinjival bozukluklar, stomatit, üst karınağrısı, diyare) görülebilir, bunlar çoğunlukla tedavi durdurmaya gerek kalmadan birkaç güniçinde kendiliğinden ortadan kalkar.

Yaygın olmayan: Bazen letal olabilen, tedavinin erken kesilmesine ihtiyaç duyulabilecek pankreatit (Bkz. bölüm 4.4).

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın: Karaciğer hasarı (Bkz. bölüm 4.4).

Deri ve deri altı hastalıkları:

Yaygın: Aşırı duyarlılık, geçici ve/veya doza bağlı olarak alopesi, tırnak ve tırnak yatağı bozuklukları
Yaygın olmayan: Anjiyoödem, döküntü, saç bozuklukları (saç yapısı anormallikleri, saç rengi değişiklikleri, saç uzama anormallikleri gibi)

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Steven-Johnson sendromu ve eritema multiforme, DRESS Sendromu (eozinoli ve sistemik semptomların görüldüğü ilaç reaksiyonu)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan: PROKSİVAL XR'le uzun süre tedavi gören hastalarda kemik mineral yoğunluğunda azalma, osteopeni, osteoporoz ve kırıklar. PROKSİVAL XR'ın kemikmetabolizmasını etkileme mekanizması henüz belirlenememiştir.

Seyrek: Sistemik lupus eritematosus (Bkz. Bölüm 4.4), rabdomiyaliz (Bkz. Bölüm 4.4)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Renal yetmezlik

15

Seyrek: Enürezis, tubulisterstisyel nefrit, geri dönüşümlü Fanconi sendromu (etki mekanizması henüz belirlenememiştir)

Üreme ile ilgili bozukluklar:

Yaygın: Dismenore Yaygın olmayan: AmenoreSeyrek: Erkeklerde kısırlık, polikistik overÇok seyrek: Jinekomasti

Konjenital ve ailesel/genetik hastalıklar:

Teratojenik risk (Bkz. bölüm 4.4 ve 4.6)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hipotermi, şiddetli olmayan periferal ödem

Laboratuvar bulguları:

Seyrek: Koagülasyon faktörlerinde azalma (en az birinde), koagülasyon testlerinde anormallik (protrombin zamanında uzama, aktive parsiyel tromboplastin zamanında uzama, trombinzamanına uzaman, INR'de uzaman gibi) (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6), biotin eksikliği/biotinidazeksikliği.

Plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak, valproat, tiroid hormonlarını plazma protein bağlayıcı bölgelerden ayırır ve onların metabolizmasını artırır. Bu, yanlış hipotiroidizm teşhisine yolaçabilir.

Valproat esas olarak böbrekler yoluyla kısmen keton cisimcikleri şeklinde atıldığından, diyabetik hastalarda keton cisimciği atılımı testi yanlış pozitif sonuç verebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Maksimum terapötik düzeylerin 5-6 katına varan plazma konsantrasyonlarında bulantı, kusma ve sersemlik hissi dışında başka semptomların görülme olasılığı düşüktür. Akut ağır dozaşımının belirtileri; muskuler hipotoni, hiporefleksi, miyozis, metabolik asidoz, solunumfonksiyonlarının bozulması, hipotansiyon ve dolaşım kollapsı/şoktur. Ağır doz aşımı fatalolabilir, ancak genellikle müdahaleden başarılı sonuç alınır.

Ancak semptomlar değişiklik gösterebilir ve çok yüksek plazma düzeyinde nöbetler bildirilmiştir. Az sayıda serebral ödeme bağlı intrakraniyal hipertansiyon vakası bildirilmiştir.Valproat formülasyonundaki sodyum doz aşımında hipernatremiye yol açabilir.

Doz aşımının hastanedeki tedavisi: Alımından 10-12 saat sonrasına kadar yararlı olabilecek gastrik lavaj; etkili diürezin idamesi; kalp ve solunum fonksiyonlarının takibi. Çok nadir olarakrenal diyaliz yapılabilir.

Birkaç izole vakada nalokson başarıyla kullanılmıştır.

Ağır doz aşımında, hemodiyaliz ve hemoperfüzyon ile başarılı sonuçlar alınmıştır.

16

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptik ATC kodu: N03AG01

Etki mekanizması:

Valproat etkisini esas olarak merkezi sinir sistemi üzerinde oluşturur.

İnsanda birçok değişik nöbet tiplerinde ve hayvanlarda birçok farklı konvülziyon tiplerinde antikonvülzan etki göstermektedir.

Valproatın en olası etki mekanizması beyinde gama amino bütirik asit (GABA) sentezi veya metabolizması üzerine etkiyerek GABA'nın inhibitör etkisinin güçlendirilmesidir. Valproatınetki mekanizmasının, GABA metabolizmasına presinaptik etkiyle ve /veya nöron zarındakiiyon kanallarına doğrudan postsinaptik etkisiyle, GABA'nın aracılık ettiği inhibisyonungüçlendirilmesine bağlı olduğu kabul edilmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Valproat üzerinde yapılan deneysel ve klinik çalışmalar iki tip antikonvülsan etkinin olduğunu öne sürmektedir.

Klinik etkililik:

Birincisi, valproatın plazma ve beyindeki konsantrasyonlarına bağlı direkt farmakolojik etkidir. İkincisi ise, muhtemelen beyinde bulunan valproatın metabolitlerine, nörotransmiterlerindeğişimlerine veya doğrudan membran etkilerine bağlı olduğu gözüken dolaylı etkidir. Buhipotez genellikle valproat kullanımından sonra artan konsantrasyonlardaki gama-aminobütirikasit (GABA) nedeniyle ortaya atılmıştır.

Yavaş dalga uykusunun artması sonucunda uyku ara fazının sürekliliği valproat ile azalır. Sodyum valproatın bazı

in vitro5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sodyum valproatın oral uygulama sonrasındaki biyoyararlanımı %100'e yakındır. Oral uygulama sonrasında hızla absorbe olur ve sabit plazma yoğunluğuna 3-4 günde ulaşılır.

Doruk serum konsantrasyonuna ulaşması için geçen süre farmasötik formuna bağlıdır. Bir adet PROKSİVAL XRuzun etkili film tablet alındıktan sonra doruk serum konsantrasyonuna 6.3 ±0.95 saat içinde ulaşılır. Total ve serbest doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks) enterik kaplıtablet formuna göre daha düşüktür (verilişten sonraki 4. ile 14. saatler arasında Cmaks %25azalır, ancak görece olarak stabil bir plato izler). Bu düzleşmiş piklerin bir sonucu olarakvalproik asit konsantrasyonları daha düzenlidir ve gece gündüz boyunca daha homojen birdağılım gösterir. Dozun günde 2 defa verilmesini takiben plazma düzeyindeki değişmeleryarıya düşer. Dozlar ile (total ve serbest) plazma konsantrasyonları arasında daha lineer birilişki vardır.

Dağılım:

Dağılım hacmi esas olarak kanla ve hızlı geçişli hücre dışı sıvılarla sınırlıdır. Valproat BOS'a ve beyine geçer.

17

Valproat başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır; bu bağlanma doza bağlı ve doyurulabilir özelliktedir. Yüksek dozlarda proteinlere bağlanma azalır. Yaşlıhastalarda ve böbrek veya karaciğer fonksiyonları bozuk olan hastalarda plazma proteinlerinebağlanması daha düşüktür.

Terapötik etki için gerekli olan minimum serum konsantrasyonu 40-50 mg/1 olup aralık 40 mg/1 - 100 mg/1 arasındadır. 200 mg/l'nin üstünde seyreden düzeylerde doz azaltılmasıgereklidir.

Biyotransformasyon:

Valproatın sitokrom P450 enzimleri indüklenmez, diğer antiepileptiklerin aksine, kendisinin ve diğer ilaçların (örneğin östroprogestojen ve oral antikoagülan)metabolizmasını artırmaz.

Sodyum valproat, glukuronidasyon ve beta, omega, omega-1 oksidasyonu yoluyla metabolize olduktan sonra esas olarak idrarla (% 3'ü değişmeden) atılır.

Eliminasyon:

Yarılanma ömrü yaklaşık 15-17 saattir.

Valproat molekülü diyaliz edilebilir fakat hemodiyaliz sadece valproatın kandaki serbest formunu etkiler (yaklaşık % 10).

Diğer tıbbi ürünlerle (örn. primidon, fenitoin, fenobarbital ve karbamazepin gibi) birlikte kullanımda, enzim indüksiyonuna bağlı olarak yarılanma ömrü 4-9 saate düşebilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediatrik popülasyon:

Yeni doğanlarda ve 18 aydan küçük bebeklerde plazma yarılanma ömrü 10-67 saat arasında değişir. En uzun yarılanma ömrü değerleri doğumdan hemen sonra kaydedilmiştir. 2 aylıktanbüyük bebeklerde sonuçlar giderek erişkinlere yaklaşır.

Yaşlılarda sodyum valproatın farmakokinetiği değişiyorsa da klinik önemi sınırlıdır ve dozaj nöbetlerin kontrolüne göre düzenlenmelidir.

Gebelik:

Gebeliğin üçüncü trimestrinde dağılım hacminin artmasıyla, hepatik ve renal klerens artar ve sabit doz uygulamasına rağmen serum konsantrasyonlarında düşüş görülebilir. Gebelikdöneminde plazma proteinlerine bağlanmada değişiklik olabileceği ve serbest (terapötik olarakaktif) valproat düzeylerinin artabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda yarılanma ömrü uzar. Doz aşımı halinde, 30 saatin üzerine çıkan yarılanma ömrü değerleri gözlenmiştir.

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda yarılanma ömrü uzar.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Valproat farklı hayvan türlerinde gerçekleştirilen akut toksisite testlerinde saptanan LD50 değerleri, oral uygulama sonrasında 1.200-1.600 mg/kg intravenöz uygulama sonrasında 750950 mg/kg olarak bulunmuştur.

18

Tekrarlanan doz toksisitesi

Oral uygulamada toksik olmayan doz, sıçanlarda 150-200 mg/kg/ gün (diyetle) ve köpeklerde 90 mg/kg/gün'dür. Bu yüksek dozlarda sıçanlarda ve köpeklerde, testis dejenerasyonu, lenfoidfoliküllerde atrofi ve nörolojik bozukluklar (sedasyon, ataksi, tremor) gözlenmiştir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

İn vitroin vivo

mutajenisite testlerinin bazıları negatif bulunmuştur.

Sıçanlarda ve farelerde yapılan karsinojenisite çalışmaları, tolere edilen maksimum doza yakın dozlarda uygulanan valproatın karsinojenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir. SpragueDawley sıçanlarına ve ICR (HA/ICR) farelerine 2 yıl boyunca oral yoldan 80-170 mg/kg/gündozunda valproaik asit uygulanmıştır. Her iki türde de farklı neoplazmlar gözlenmiştir. Başlıcabulgular, yüksek dozda valproik asit alan erkek sıçanlarda, subkutan fibrosarkomalarıninsidansında istatistiksel açıdan anlamlı bir artış ve valproik asit alan erkek farelerde, selimakciğer adenomları için istatistiksel açıdan anlamlı bir doza-bağlı eğilimdi. Bu bulgularıninsanlar için önemi bilinmemektedir.

Üreme toksisitesi

Valproat incelenen bütün türlerde teratojenik etkiler göstermiştir; ilacın teratojenik potansiyeli ve malformasyon tipleri açısından türler arasında belirgin farklılıklar olduğu saptanmıştır. Enfazla gözlenen anomaliler, vertebra füzyonu, kaburga füzyonu, böbrek lezyonları, yarık damakve eksensefalidir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Aerosil 200

Hidroksipropil metilselüloz K4M

Etil selüloz

Talk

Magnezyum stearat İzopropil alkolEudragit NE 30D

Opadry beyaz 08F280000

Sakkarin sodyumTalk

HPMC 2910/Hipromeloz Makrogol/PEGTitanyum dioksit

6.2. Geçimsizlik

Bildirilmemiştir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Oda sıcaklığında (25°C'nin altında) ve nemden koruyarak saklayınız.

19

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 50 uzun etkili film tablet içeren kutularda, PA/ALL/PVC-AL blister ambalajlarda

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne” uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Polpharma Sağlık Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Dikilitaş Mah. Prof. Dr. Bülent Tarcan Cad.

No: 5 Pak İş Mrk. K:8 Beşiktaş/Gayrettepe/İstanbulTel: 0212 266 6870Faks: 0212 266 6871

8. RUHSAT NUMARASI

2017/377

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsatlandırma tarihi: 06.06.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

KÜB onay tarihi:

20