Ataxil 150 Mg/25 Ml İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ATAXİL 150 mg/25 ml I.V İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir ml'de;

Etkin madde:

Paklitaksel 6 mg/ml

Yardımcı madde(ler):

Etanol k.m.

Makrogolgliserol risinoleat 527.28 mg/ml

(Kremofor EL)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre infüzyon çözeltisi

Berrak, sarımsı (< Referans Çözelti Y4) viskoz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Over Kanserinde

ATAXİL,

• platin içeren bir ilaç ile kombine olarak ilerlemiş veya metastatik over kanserinin birincibasamak tedavisinde,

• ilerlemiş veya metastatik over kanserinin ikinci basamak tedavisinde endikedir.

Meme Kanserinde

Erken evre adjuvan tedavide:

• ATAXİL'in, nod pozitif meme kanserinin adjuvan tedavisinde antrasiklin vesiklofosfamid tedavisini takiben kullanımı endikedir.

1 / 25

Birinci basamak tedavide:

• ATAXİL ilerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde;

- Antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombine olarak veya

- Antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarda tek ajan olarak veya

- HER-2'si kuvvetli pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) olduğuimmunohistokimyasal yöntem ile tayin edilen hastalarda trastuzumab ile kombineolarak endikedir.

İkinci basamak tedavide:

• ATAXİL, kombinasyon kemoterapisinin başarısız olduğu metastatik meme kanserininikinci basamak tedavisinde endikedir. Uygulanan birinci basamak tedavisinde klinikaçıdan kontrendikasyon bulunmadıkça bir antrasiklin yer almalıdır.

Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde (NSCLC)

ATAXİL, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin birinci basamak tedavisinde küratif cerrahi müdahale veya radyasyon tedavisi almayacak hastalarda bir platin bileşiği ile kombineolarak endikedir.

Kaposi Sarkomada

AIDS'e bağlı Kaposi Sarkoma'nın ikinci basamak tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için ATAXİL uygulanmasından önce bütün hastalara ön tedavi yapılmalıdır. Bu tür bir ön tedavi ATAXİL uygulamasındanyaklaşık 6 ve 12 saat önce oral olarak veya yaklaşık 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 20 mgdeksametazon (veya eşdeğeri), 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 50 mg difenhidramin (veyaeşdeğeri) ve 30 ila 60 dakika önce 300 mg simetidin veya 50 mg ranitidin'den oluşabilir.

Daha sonraki ATAXİL dozları, solid tümörü olan hastalarda nötrofil sayısı > 1,500

33

33

hücre/mm ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm (Kaposi sarkomalı hastalarda <1000 hücre/mm olana kadar uygulanmamalıdır. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm ) ya da ciddiperiferal nöropati gelişen hastalarda daha sonraki ilaç uygulamalarında doz %20azaltılmalıdır. Nörotoksisite insidansı ve nötropeni şiddeti doz ile artar.

2 / 25

İlerlemiş veya metastatik over kanserinde

Kombinasyon tedavisi:

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik

I.V. infüzyonla 175 mg/m dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V. infüzyonla 135 mg/m 'lik daha rniyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ilekombine edilerek kullanılacak ise ATAXİL platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi:

Daha önceden kemoterapi görmüş hastalarda önerilen rejim her 3 haftada

2

bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m 'dir.

Meme kanserinde

Adjuvan tedavi:

ATAXİL, antrasiklin ve siklofosfamid (AC) tedavisini takiben 4 kür olarak her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m dozunda uygulanır.

İlerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak, kombinasyon tedavisi:

ATAXİL, doksorubisin (50 mg/m ) ile kombine kullanılırken doksorubisinden 24 saat sonraverilmelidir. Önerilen ATAXİL dozu her 3 haftada bir 3 saatte intavenöz yoldan 220mg/m²'dir.

ATAXİL'in trastuzumab ile kombine kullanımında tavsiye edilen dozu, kürler arasında 3 hafta bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m 'dir. ATAXİL infüzyonunatrastuzumabın ilk dozunu izleyen gün veya önceki trastuzumab dozu iyi tolere edilmişsetrastuzumabın daha sonraki dozlarının hemen ardından başlanabilir.

Metastatik meme kanserinin tek ajan tedavisi:

Her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m² olarak uygulanır.

2

Haftalık dozlama: Paklitaksel içeren ilaçlar meme kanseri tedavisinde 80-100 mg/m dozunda haftada bir kullanılabilir.

Pre-medikasyon, ATAXİL uygulamasından 30 dakika önce intravenöz deksametazon sodyum fosfat enjeksiyonu (deksametazon 8 mg) ve ranitidin hidroklorür enjeksiyonu (ranitidin 50mg) veya famotidin enjeksiyonu (famotidin 20 mg) ve difenhidramin hidroklorür tablet(difenhidramin hidroklorür 50 mg) içerecek şekilde tamamlanmalıdır.

3 / 25

Deksametazonun başlangıç dozu 8mg dır. Bir sonraki uygulamaya kadar klinik olarak anlamlı herhangi bir aşırı duyarlılık reaksiyonu bildirilmemişse, devam eden haftada, deksametazondozu önceki haftanın yarısı ( 4 mg) olacak şekilde azaltılır. Devam eden haftalarda klinikATAXİL 30 mg/5 ml Enjektabl Solüsyon olarak belirgin bir aşırı duyarlılık reaksiyonubildirilmez ise; minumum doz 1 mg olana kadar, doz önceki haftanın yarısı olacak şekildeazaltılır.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde

Kombinasyon tedavisi: Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infüzyonla 175 mg/m dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlikI.V. infüzyonla 135 mg/m 'lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ilekombine edilerek kullanılacak ise ATAXİL platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi:

ATAXİL 175-225 mg/m dozunda her üç haftada bir 3 saatlik I.V.

infüzyonla uygulanır.

AIDS 'e bağlı Kaposi sarkomunda

İkinci basamak tedavi:

Kürler arasında 3 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 135 mg/m ATAXİL ya da kürler arasında 2 hafta ara bırakılarak 3 satte intravenöz yoldan 100mg/m ATAXİL uygulanır (doz yoğunluğu 45-50 mg/m /hafta).

HIV hastalıkları ilerlemiş hastalarda gözlenen immunosupresyona dayanarak, bu hastalarda aşağıdaki modifikasyonlar önerilir:

1. Üç ön tedavi ilacından biri olan deksametazonun dozu oral yoldan 10 mg'aindirilmeldir;

. o

2. ATAXİL tedavisi yalnızca eğer nötrofil sayımı 1000 hücre/mm olursa başlatılmalı yada tekrarlanmalıdır;

3. Takip eden ATAXİL kürlerinin dozu ciddi nötropeni (bir hafta ya da daha uzun bir

o

süre <500 hücre/rnm ) geliştiren hastalarda %20 azaltılmalıdır.

4. Klinik olarak endike olduğu şekilde eşzamanlı hematopoietik büyüme faktörü (G-CSF) başlatılmalıdır.

4 / 25Uygulama şekli:

ATAXİL, I.V. infüzyon yolu ile uygulanır.

ATAXİL, mikropor membranı 0,22 mikrondan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır.

ATAXİL flakon multidoz uygulanabilir. Seyreltilen ürün tek kullanımlıktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III. - IV. Derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlamasıaşağıdaki tabloda sunulmuştur.

Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar için Önerilen Doz

Karaciğer Yetmezliği derecesi Transaminaz Seviyeleri Bilirubin Seviyeleria Tavsiye Edilen Paklitaksel Dozub 24 - Saatlik İnfüzyon <2xNÜS ve < 1,5 mg/dL 135 mg/m2 2 -< 10 x NÜS ve < 1,5 mg/dL 100 mg/m2 < 10 x NÜS ve 1,6-7,5 mg/dL 50 mg/m2 > 10 x NÜS veya > 7,5 mg/dL Tavsiye edilmez. 3 - Saatlik İnfüzyon < 10 x NÜS ve < 1,25 x NÜS 175 mg/m2 < 10 x NÜS ve 1,26 -2,0 x NÜS 135 mg/m2 < 10 x NÜS ve 2,01 - 5,0 x NÜS 90 mg/m2 > 10 x NÜS veya > 5,0 x NÜS Tavsiye edilmez.

a 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için verilen bilirubin seviye kriterleri arasındaki farklılıklar klinik çalışma dizaynındaki farklılıklardan dolayıdır. b Tavsiye edilen dozlar tedavinin ilk kürü içindir; daha sonraki kürlerde yapılacak doz azaltması bireysel toleransa göre yapılmalıdır. NÜS = Normal üst sınır

5 / 25

Pediyatrik popülasyon:

ATAXİL 'in 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:4.3 Kontrendikasyonlar

Paklitaksele veya özellikle polioksietillenmiş kastor yağı olmak üzere diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

ATAXİL, gebelik ve laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.6).

o

Ayrıca başlangıç nötrofil sayısı 1,500 hücre/mm 'den düşük solid tümörü olan hastalarda ve başlangıç ya da takip eden nötrofil sayımları 1,000 hücre/mm 3'den düşük olan AIDS' e bağlıKaposi sarkomu olan hastalarda da kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ATAXİL kanser kemoterapi ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişebileceğinden uygun destekleyiciekipmanların bulundurulması gerekir.

ATAXİL seyreltilerek infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

ATAXİL ile tedaviden önce hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H₂ antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır ( bkz,- bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

ATAXİL bir platinum komponenti ile kombine olarak verildiği zaman platinum komponentinden önce verilmelidir.

Anafilaksi ve Aşırı duyarlılık Reaksiyonları

Anaflaksi ve ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları, ATAXİL alan hastalarda yaygın olarak oluşmuştur. Bu reaksiyonlar muhtemelen histamine bağlıdır. Ön tedaviye rağmen hastalardanadiren ölümcül reaksiyonlar görülmüştür. Tüm hastalara kortikosteroidler, antihistaminiklerve H₂ antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır.

6 / 25

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu görülürse ATAXİL infüzyonu derhal kesilmeli ve hastaya bir daha ATAXİL uygulanmamalıdır. Yüz ve boyunda kızarıklık, deri reaksiyonları, taşikardi,dispne ve hipotansiyon gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları ATAXİL tedavisinin kesilmesinigenellikle gerektirmeyebilir, ancak dikkatli olunması gerekir.

Hematolojik Toksisite

Kemik iliği supresyonu (özellikle nötropeni) doza ve uygulanan programa bağlıdır ve doz sınırlayan toksisitedir. Paklitaksel ile tedavi sırasında sık sık kan sayımı yapılmalıdır.Başlangıç nötrofil sayısı 1500 hücre/mm 3 'den az (Kaposi sarkomu olan hastalarda 1000

o

hücre/mm 'den az olduğunda) olan hastalara paklitaksel uygulanmamalıdır.

o

Paklitaksel ile yapılan bir kür tedavi sırasında ciddi nötropeni (500 hücre/mm 'den az) gelişmesi halinde sonraki kürlerin dozunun

%

20 azaltılması önerilir.

Ağır Kalp İletim Anormallikleri

Tedavi sırasında ender olarak ağır iletim anormallikleri kaydedilmiştir. ATAXİL uygulanması sırasında ciddi iletim anormallikleri gelişirse uygun tedavi uygulanmalı ve daha sonraATAXİL uygulandığında devamlı olarak elektrokardiyografik gözlem yapılmalıdır.

Kardiyovasküler Toksisite

ATAXİL uygulanması sırasında hipotansiyon, hipertansiyon ve bradikardi gözlenmiştir; hastalar genellikle asemptomatiktir ve çoğunlukla tedavi gerekmez. Ciddi vakalarda,doktorun kararı doğrultusunda ATAXİL infüzyonlarının kesilmesi ya da ara verilmesigerekebilir. Özellikle ATAXİL infüzyonunun ilk saatlerinde hayati bulguların sık sıkgözlenmesi önerilir. Ciddi iletim anormallikleri olan hastalar dışında, devamlıelektrokardiyografik monitorizasyon gerekmez.

ATAXİL, metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde trastuzumab veya doksorubisin ile kombine kullanıldığında kardiyak fonksiyonların izlenmesi tavsiye edilir(bkz. bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

ATAXİL'in söz konusu kombinasyonları ile tedavi düşünüldüğünde hastalar kardiyak geçmiş, fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogram ve/veya MUGA incelemelerini kapsayan temelkardiyak değerlendirmeye tabi tutulmalıdırlar. Kardiyak fonksiyon, tedavi süresince her 3

7 / 25

ayda bir devamlı olarak izlenmelidir. İzleme kardiyak bozukluk gelişen hastaların tespit edilmesine yardımcı olabilir. Tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından ventriküler fonksiyondeğerlendirmesinin sıklığına karar verilirken, uygulanan antrasiklinin kümülatif dozu

O

(mg/m ) dikkatle değerlendirilmelidir. Testlerde kardiyak fonksiyonda bozulma görülürse, bu asemptomatik olsa dahi, geri dönüşümsüz kardiyak hasar oluşması potansiyeline karşıtedaviye devam edilmesi halinde sağlanacak klinik yararlar tedaviyi gerçekleştiren doktortarafından dikkatlice değerlendirilmelidir. Eğer tedaviye devam edilmesine karar verilirsekardiyak fonksiyon daha sık izlenmelidir (öm. her 1-2 siklus).

Sinir Sistemi

Her ne kadar periferal nöropati insidansı yüksek olsa da, ciddi semptomlar nadiren ortaya çıkar. Ciddi vakalarda, daha sonraki tüm ATAXİL kürlerinde dozun

%

20 azaltılması önerilir.ATAXİL dehidrate etanol içerir ve bütün hastalarda etanolün merkezi sinir sistemi (MSS)üzerine olası etkileri ve diğer etkileri dikkate alınmalıdır. Çocuklar etanolün etkilerineyetişkinlerden daha duyarlı olabilir (Uyarı ve önlemler için Pediyatrik Kullanım bölümünebakınız).

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu

Ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar dahil, enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve eritem, yumuşaklık, deride renk değişmesi ya da enjeksiyon yerinde terlemeşeklinde kendini göstermiştir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyondaolduğundan daha sık gözlenmiştir. Farklı bir yerde farklı bir bölgeye paklitakseluygulanmasını takiben daha önce ekstravazasyon olan bir yerde deri reaksiyonlarının reküreetmesi, yani "tekrarı" nadiren rapor edilmiştir. Flebit, selülit, indurasyon, deride eksfolyasyon,nekroz ve fibroz gibi daha ciddi olaylar paklitaksel güvenlilik çalışmasında ender olarakbildirilmiştir. Bazı vakalarda enjeksiyon yeri reaksiyonları ya uzun süreli bir infüzyonsırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila on gün geç görülmüştür.

Halen ekstravazasyon reaksiyonları için bilinen spesifik bir tedavi yoktur. Ekstravazasyon olasılığı bulunduğundan, ilaç uygulanması sırasında infüzyon yerinin yakından gözlenerekinfiltrasyon olasılıklarının kontrol edilmesi önerilir.

8 / 25

Karaciğer Yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III - IV. Derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması

"Pozoloji ve uygulama şekli"

bölümündeki tabloda verilmiştir.

Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.

Pediyatrik Kullanım

ATAXİL'in pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. Paklitakselin 3 saatlik intravenöz infüzyonla 350 mg/m 'den 420 mg/m 'ye kadar giden dozlarda uygulandığıbir klinik çalışmada MSS toksisitesi raporları (nadiren ölümle bağlantılı) alınmıştır. Çokbüyük olasılıkla toksisite kısa bir infüzyon süresinde verilen paklitaksel taşıyıcısındaki etanolkomponentinin yüksek dozu ile ilişkilidir. Antihistaminlerin eşzamanlı kullanımı bu etkiyiyoğunlaştırabilir. Paklitakselin kendisinin direkt bir etkisinin olabileceği de göz ardıedilememekle birlikte, bu çalışmada kullanılan yüksek dozlar (önerilen yetişkin dozunun ikikatından daha fazla) ATAXİL'in bu popülasyondaki güvenliliği değerlendirilirken dikkatealınmalıdır.

Geriyatrik Kullanım

İleri derecede yumurtalık kanseri, meme kanseri veya NSCLC tedavisinin güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren sekiz klinik çalışmada paklitaksel alan 2228 hasta ve adjuvan memekanseri çalışmasında paklitaksel alacak şekilde randomize edilen 1570 hasta arasında 649hasta (%17) 65 yaş veya üzerinde, bunlardan 49'u da (%1) 75 yaş veya üzerindedir.Çalışmaların çoğunda, ciddi miyelosupresyon yaşlı hastalarda daha sık görülürken, bazıçalışmalarda ciddi nöropati yaşlı hastalarda daha yaygın olmuştur. NSCLC ile ilgili iki klinikçalışmada, paklitaksel ile tedavi edilen yaşlı hastalarda kardiyovasküler olayların görülmesıklığı daha yüksek olmuştur. Etkinlikle ilgili tahminler, yaşlı ve genç hastalarda aynı gibigörünür, ancak çalışmaya katılan yaşlı hastaların sayısının düşük olması nedeniylekarşılaştırmalı etkinlik kesin olarak belirlenememiştir. Yumurtalık kanserinin tedavisiyle ilgilibir çalışmada, yaşlı hastalar, genç hastalara oranla daha düşük bir ortalama hayatta kalmaoranı sergilemiş, ancak diğer etkinlik parametrelerinin hiçbiri genç grubun lehindeolmamıştır.

9 / 25

ATAXİL, hacmin yaklaşık %50'si kadar, doz başına 20 g'a dek etanol (alkol) içerir. Yani, her dozda yarım litre biraya ve büyük bir bardak (210 ml) şaraba eşdeğer etanol vardır. Alkolbağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ya dakaraciğer hastalığı ya da epilepsi için yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

ATAXİL 527.28 mg makrogolgliserol risinoleat (Kremofor EL) içerir ve bu maddeye bağlı ciddi alerjik reaksiyonlar görülebilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Başka ilaçların ATAXİL üzerindeki etkisi:

Sisplatin

Klinik kombinasyon çalışmalarında paklitakselin sisplatinden ÖNCE uygulanması ile karşılaştırıldığında, paklitaksel sisplatinden SONRA verildiği zaman, daha belirginmiyelosupresyon ve paklitaksel klerensinde yaklaşık % 33 azalma görülür.

Sitokrom P450 2C8 ve 3A4 Substratlarz, İndükleyicileri ve İnhibitörleriIn vitroin vivoin vivo

olarak da değiştirilebilir.

Simetidin

Paklitakselin klerensi ön tedavi olarak uygulanan simetidinden etkilenmez.

10 / 25

ATAXİL'in başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Doksorubisin

Paklitaksel doksorubisinden ÖNCE ve önerilenden daha uzun infüzyon süreleri kullanılarak uygulandığı zaman, kombine paklitaksel ve doksorubisin kullanımı ile daha derin nötropenikve stomatit episodları ile karakterize sıra etkileri gözlenmiştir (paklitaksel 24 saatte,doksorubisin 48 saatte uygulanmıştır). Doksorubisinin (ve aktif metaboliti doksorubisinolün)plazma seviyeleri paklitaksel ve doksorubisinin kombine uygulanması ile artabilir. Ancak,bolus doksorubisin ve 3-saatlik paklitaksel infüzyonu uygulanarak yapılan bir çalışmanınverilerinde toksisite paterni üzerinde sıranın bir etkisine rastlanmamıştır.

Paklitaksel'in metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde önerilen dozlaması, paklitaksel ve doksorubisin yakın aralıkla uygulandıklarında doksorubisinin ve aktifmetabolitlerinin eliminasyonu azalabileceğinden, doksorubisinden 24 saat sonradır.

Epirubisin

Literatürdeki raporlar, bir epirubisin metaboliti olan epirubisinolün plazma seviyelerinin, paklitaksel ve epirubisin kombine halde kullanıldığında artabileceğini öne sürmektedir. Artanepirubisinol plazma seviyelerinin klinik önemi bilinmemektedir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ATAXİL'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

ATAXİL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

ATAXİL gebe bir kadına verildiğinde fetusa zarar verebilir. Paklitakselin embriyo ve fetus üzerinde toksik olduğu tavşanlarda ve fertiliteyi azalttığı da sıçanlarda gösterilmiştir. Gebekadınlarda yapılmış çalışma yoktur. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, ATAXİLile tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdırlar. Eğer ATAXİLgebelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken gebe kalırsa hasta muhtemel tehlikekonusunda bilgilendirilmelidir.

11 / 25Laktasyon dönemi

Paklitakselin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. ATAXİL ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Paklitaksel fertiliteyi azalttığı sıçanlarda gösterilmiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ATAXİL etanol içerdiği için MSS üzerine olası etkisi ve diğer etkileri göz önünde tutulmalıdır. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için verilen ön tedavilerinMSS üzerinde yapabileceği muhtemel etkiler dikkate alınmalıdır.

Hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti ATAXİL tedavisi alan, over, meme, küçük hücreli olmayan akciğer veya Kaposi sarkomu hastalarında genellikle benzer olmuştur. Ancak AIDS'e bağlıKaposi sarkomu olan hastalarda daha sık ve şiddetli hematolojik toksisite, enfeksiyonlar(fırsatçı enfeksiyonlar* dahil) ve ateşli nötropeni görülebilir. Bu hastalar daha düşük doza vedestekleyici tedaviye gereksinim duyabilir.

*Cytomegalo virüs, Herpes simplex, Pneumocystis carinii, M avium intracellulare, özofageal kandidiyazis, kriptosporidiyozis, kriptokokal menenjit ve lökoensefalopati

Klinik Deneyimde ve Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen İstenmeyen Yan Etkiler Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, < 1/100); seyrek (>1/10.000, < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon (özellikle üriner sistem ve üst solunum yolu enfeksiyonları)

Yaygın olmayan: Septik şok Seyrek: Sepsis, peritonit, pnömoni

12 / 25Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Miyelosupresyon, kanama, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, Seyrek: Febril nötropeni

Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom,

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kızarıklık ve döküntü gibi minör hipersensitivite reaksiyonları Yaygın olmayan: Tedavi gerektiren belirgin aşırı duyarlılık reaksiyonları (öm. hipotansiyon,anjiyonörotik ödem, solunum sıkıntısı, genel ürtiker, titremeler, sırt ağrısı, göğüs ağrısı,taşikardi, karın ağrısı, ekstremitelerde ağrı, diyaforez ve hipertansiyon)

Seyrek: Anafilaktik reaksiyon Çok seyrek: Anafilaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Anoreksi Bilinmiyor: Tümör lizis sendromu

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nörotoksisite (periferal nöropati),
Seyrek: Motor nöropati (minör distal zayıflık ile sonuçlanan)

Çok seyrek: Grand mal nöbet, otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik hipotansiyon ile sonuçlanan), ensefalopati, konvülziyon, sersemlik, ataksi, baş ağrısı,

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Özellikle önerilenden daha yüksek doz alan hastalarda optik sinir ve/veya görme bozukluğu (gözde kıvılcım çakması)

Bilinmiyor: Maküler ödem, fotopsi, görsel yüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok seyrek: Duyma kaybı, ototoksisite, vertigo, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Bradikardi

Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs, AV blok ve senkop kardiyomiyopati, asemptomatik ventriküler taşikardi, bigemine taşikardiSeyrek: Kalp yetmezliği

Çok seyrek: Atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Tromboz, hipertansiyon, trombofilebit

13 / 25

Çok seyrek: Şok Bilinmiyor: Filebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Solunum yetmezliği, pulmoner embolizm, pulmoner fibröz, intersitisyel pnömoni, dispne, akciğer zarında efüzyon,

Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, bulantı, kusma, mukozal inflamasyon
Seyrek: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, iskemik kolit, pankreatit,

Çok seyrek: Mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, nötropenik kolit, assit, özafajit, kabızlık

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Hepatik nekroz, hepatik ensefalopati (her ikisi de fatal sonuçlu olarak bildirilen olgular dahil)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi

Yaygın: Geçici ve hafif cilt ve tırnak değişiklikleri Seyrek: Kaşıntı, döküntü, eritem

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, onikoliz (tedavi altındaki hastalar el ve ayaklarını güneşten korumalıdır.)Bilinmiyor: Skleroderma

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji, miyalji Bilinmiyor: Sistemik lupus eritematozus

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu (lokalize ödem, ağrı, eritem, endürasyon dahil, bazen damar dışına sızıntı sellülit, cilt fibrozu ve cilt nekrozu ile sonuçlanabilirSeyrek: Dehidrasyon, pireksi, ödem, asteni, malazi

Araştırmalar

Yaygın: AST (SGOT) seviyesinde ciddi artış, alkalin fosfataz seviyesinde ciddi artış Yaygın olmayan: Bilirubin seviyesinde ciddi artışSeyrek: Kan kreatinin seviyesinde yükselme

Tek-Ajan Çalışmalarındaki Yan Etki Deneyimlerinin Ortak Analizi

Başka türlü belirtilmediği sürece, aşağıdaki tartışma klinik çalışmalarda tek-ajan paklitaksel ile (135 veya 175 mg/m dozlarından biriyle ve 3 veya 24 saatlik uygulamayla) tedavi edilensolid tümörleri olan 812 hastanın genel güvenlilik veritabanını yansıtmaktadır.

14 / 25

Hematolojik toksisite:

Paklitakselin doz kısıtlayıcı en önemli toksisitesi kemik iliği süpresyonudur. En önemli hematolojik toksisite olan nötropeni doza ve plana bağlı olmuş ve

o

genellikle hızla reversibl olmuştur. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm ) 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik ile olduğundan daha sık görülmüştür; infüzyon süresinin miyelosupresyonüzerindeki etkisi dozdan daha fazla olmuştur. Nötropenide kümülatif ilaç alımı ile artışolmamıştır ve daha önce radyasyon tedavisi görmüş hastalarda daha sık veya daha şiddetliolarak ortaya çıkmamıştır.

Enfeksiyon episodları çok yaygın olarak gözlenmiş ve bütün hastaların %1 'inde fatal olmuştur ve bunlara sepsis, pnömoni ve peritonit dahildir. İdrar yolu enfeksiyonları ve üstsolunum yolu enfeksiyonları en sık rapor edilen enfeksiyöz komplikasyonlar olmuştur. İleriHIV hastalığı ve kötü prognozlu AIDS'e bağlı Kaposi sarkomu olan immun sistemi baskıaltında bulunan hasta popülasyonunda, hastaların %61 'inde en az bir fırsatçı enfeksiyon raporedilmiştir. Ciddi nötropeni gelişen hastalarda G-CSF dahil destek tedavisi kullanımı önerilir.

Hastaların yüzde yirmisinin trombosit sayımları tedavideyken en az bir defa 100,000 hücre/mm 3 'ün altına düşmüştür; %7'sinin trombosit sayımı en kötü <50,000 hücre/mm 3düzeyinde olmuştur. Kanama episodları bütün kürlerin %4 'ünde ve bütün hastaların%14'ünde rapor edilmiştir, ama hemorajik episodların çoğunluğu lokalize olmuş ve buolayların sıklığı paklitaksel dozu ve planı ile bağlantısız bulunmuştur.

Nörolojik:

Tek ajan paklitaksel alan hastalarda nörolojik belirtilerin sıklığı ve şiddeti genellikle doza bağlı olmuştur. Periferal nöropati sıklığı kümülatif dozla artmıştır. Parestezigenellikle hiperestezi şeklinde ortaya çıkar. Periferal nöropati bütün hastaların %1 'indepaklitakselin kesilme sebebi olmuştur. Paklitaksel tedavisinin kesilmesi ile birlikte bir kaç ayiçinde sensor semptomlar iyileşmiş ve kaybolmuştur. Daha önceki tedaviler sonucu oluşmuşnöropatiler paklitaksel tedavisi için bir kontrendikasyon değildir.

Literatürdeki seyrek anormal görme raporları hastalarda inatçı optik sinir zararları olabileceğini hatırlatmaktadır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ADR):

Bütün hastalara paklitakselden önce ön tedavi uygulanmıştır. Aşırı duyarlılık reaksiyonlarının şiddeti ve sıklığı paklitaksel dozu veplanından etkilenmemiştir. Bu ciddi reaksiyonlar sırasında en sık gözlenen semptomlardispne, kızarma, göğüs ağrısı ve taşikardi olmuştur. Ayrıca karın ağrısı, ekstremitelerde ağrı,terleme ve hipertansiyon da bildirilmiştir. Özellikle kızarma ve döküntü gibi minor aşırıduyarlılık reaksiyonları terapötik müdahale veya paklitaksel tedavisinin bırakılmasınıgerektirmemiştir.

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu:

Enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve lokalize ödem, ağrı, eritem, yumuşaklık, sertlik şeklinde kendini göstermiştir. Bazenekstravazasyon, selülit ile sonuçlanabilir. Bazen ekstravazasyona bağlı olarak cilttekabuklaşma ve soyulma bildirilmiştir. Ayrıca ciltte renk değişikliği de görülebilir. Bureaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür.

15 / 25

Bazı vakalarda, enjeksiyon yeri reaksiyonunun ortaya çıkması ya uzun süreli bir infüzyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila 10 günlük bir gecikme görülmüştür.

Kardiyovasküler:%

12'sinde ve uygulanan bütün kürlerin %3 'ünde infüzyonun ilk 3 saat içinde hipotansiyon görülmüştür. Bütün hastaların %3 'ünde ve bütünkürlerin %1 'inde infüzyonun ilk 3 saati içinde bradikardi gözlenmiştir. Klinik çalışmalardasinus bradikardi, sinus taşikardi ve prematüre vuruşlar gibi repolarizasyon anormalliklerişeklindeki elektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri gözlenmiştir. Paklitaksel tedavisisüresince hastaların <%1 'inde ciddi kardiyak iletim anormallikleri bildirilmiştir. Eğer hastalarbelirgin iletim anormalliği geliştirirse, uygun tedavi uygulanmalı ve ATAXİL tedavisisüresince sürekli elektrokardiyografık izleme yapılmalıdır.

Gastrointestinal (GI) Toksisite:

Bütün hastalarda çok yaygın olarak bulantı/kusma, diyare ve mukozit kaydedilmiştir. Mukozit plana bağlı olmuş ve 24-saatlik infüzyonla 3-saatlikinfüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür.

Paklitaksel ile tek başına ve diğer kemoterapötik ajanlarla kombine olarak tedavi edilen hastalarda G-CSF'nin birlikte uygulanmasına rağmen nadiren nötropenik enterokolit (tiflit)gözlenmiştir.

Aşağıda tek ajan paklitaksel uygulaması ile (klinik çalışmalarda tedavi edilen 812 hasta) veya paklitaksel ile pazarlama sonrası deneyimde bildirilen yan etkiler verilmiştir.

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon Yaygın olmayan: Septik şokSeyrek: Pnömoni, sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Miyelosupresyon, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, ateş, kanama Seyrek: Febril nötropeni

Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Minör aşırı duyarlılık reaksiyonları (daha çok kızarma ve döküntü)

Yaygın olmayan: Tedavi gerektiren belirgin aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn; hipotansiyon, anjiyonörotik ödem, solunum sıkıntısı, genel ürtiker, ödem, bel ağrısı, titreme)

16 / 25

Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar (fatal sonuçlar)

Çok seyrek: Anafilaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nörotoksisite (genelde periferal nöropati)
Seyrek: Motor nöropati (minor distal zayıflık ile sonuçlanan)

Çok seyrek: Otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik hipotansiyon ile sonuçlanan), Grand mal nöbetler, konvülziyonlar, ensefalopati, sersemlik, baş ağrısı, ataksi

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Geri dönüşlü optik sinir ve/veya görsel bozukluklar (skotomda kıvılcım çakması), özellikle önerilen dozdan daha yüksek dozlar alan hastalarda fotopsi ve görselyüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok seyrek: Duyma kaybı, kulak çınlaması, vertigo, ototoksisite

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Anormal EKG Yaygın: Bradikardi
Yaygın olmayan: Kardiyomiyopati, asemptomatik ventriküler taşikardi, bigemineli taşikardi,
AV blok ve senkop, miyokard enfarktüsü

Çok seyrek: Atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, tromboz, trombofilebit Çok seyrek: Şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Dispne, akciğer zarında efüzyon, solunum yetmezliği, intersitisyel pnömoni, akciğer fibrosisi, pulmoner embolizmÇok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, mukoza enflamasyonu

Seyrek: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, iskemik kolit, pankreatit

17 / 25

Çok seyrek: Mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, özafajit, kabızlık, asit Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer nekrozu (fatal sonuçlanabilen), karaciğer ensefalopatisi (fatal sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi

Yaygın: Geçici ve hafif tırnak ve cilt değişiklikleri

Seyrek: Kaşıntı, döküntü, eritem, flebit, selülit, ciltte dökülme, nekroz ve fibroz, radyasyon recall

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfolyatif dermatit, ürtiker, onikoliz (tedavi alan hastalar el ve ayaklarına güneş koruyucusürmelidirler)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (lokalize ödem, ağrı, eritem, dokuda sertleşme, nadiren ekstravazasyon selülit ile sonuçlanabilir)

Seyrek: Asteni, kırıklık, pireksi, dehidrasyon, ödem

Araştırmalar

Yaygın: AST (SGOT) değerlerinde ciddi yükselme, alkalin fosfataz değerlerinde ciddi yükselme

Yaygın olmayan: Bilirubin seviyelerinde ciddi yükselme Seyrek: Kan kreatinin seviyelerinde yükselme

Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Elde Edilen Yan Etki Deneyimleri

Aşağıdaki tartışma sisplatin ile kombine olarak paklitaksel alan daha önce tedavi görmemiş over kanseri ya da NSCLC olan hastalar, En İyi Destekleyici Bakım ile birlikte tek-ajanpaklitaksel alan ameliyatın mümkün olmadığı NSCLC olan hastalar, adjuvan uygulamadadoksorubisin/siklofosfamid' den sonra paklitaksel alan meme kanserli hastalar, birincibasamak tedavi olarak paklitaksel ile birlikte trastuzumab alan metastatik memekanserli hastalar ve AIDS'e bağlı Kaposi sarkomu olan hastaları yansıtmaktadır. Ayrıca,pazarlama sonrası deneyimlerinde ya da diğer klinik çalışmalarda bildirilen nadir olaylar datanımlanmıştır.

ATAXİL ile birlikte sisplatin:

Over kanseri tedavisinde birinci basamak kemoterapi olarak 3 saatlik infüzyon şeklinde paklitakseli takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalarda,nörotoksisite, artralji/miyalji ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının, siklofosfamidi takibensisplatin ile tedavi edilen hastalara göre daha sık ve şiddetli görüldüğü bildirilmiştir.

18 / 25

Miyelosupresyonun, 3 saatlik infüzyonla paklitakseli takiben sisplatin tedavisinde siklofosfamidi takiben sisplatin tedavisine göre daha seyrek ve hafif olduğu görülmüştür.

CA139-209 ve CA139-022 'de nörotoksisitenin çapraz çalışma karşılaştırması, paklitaksel ve sisplatin 75 mg/m ile kombine verildiğinde, 3 saatlik infüzyon ile 175 mg/m dozdapaklitaksel ile ciddi nörotoksisite görülme sıklığı 24 saatlik in füzyon ile 135 mg/m dozagöre ATAXİL ile birlikte sisplatin tedavisi gören hastalarda, jinekolojik kanserlerin tedavisisırasında tek başına sisplatin tedavisi ile kıyaslandığında böbrek yetmezliği riskinde artışgörülebileceği bildirilmiştir.

ATAXİL ile birlikte trastuzumab:

Metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde tek ajan paklitaksele kıyasla paklitakselin trastuzumabla kombine olarak 3 saatlik infüzyonlauygulanması sonucu daha sık bildirilen advers etkiler (paklitaksel ve trastuzumab ile ilişkisinebakılmaksızın); kalp yetmezliği, enfeksiyon, titreme, ateş, öksürük, döküntü, artralji, taşikardi,diyare, hipertoni, epitaksi, akne, herpes simplex, kazara yaralanma, uykusuzluk, rinit, sinüzitve enjeksiyon yeri reaksiyonudur. Sıklıklardaki farklılıklar paklitaksel/trastuzumabkombinasyon tedavisinin tek ajan paklitaksel tedavisine kıyasla daha fazla sayıda ve dahauzun süreli olmasından kaynaklanıyor olabilir. Paklitaksel /trastuzumab kombinasyonu ve tekajan paklitaksel tedavisinde ciddi yan etkiler benzer oranlarda bildirilmiştir.

ATAXİL ile birlikte doksorubisin:

Metastatik meme kanserinde önceden tedavi edilmemiş ve kemoterapi almamış hastalarda paklitaksel ve doksorubisin kombinasyon tedavisindekonjestif kalp yetmezliği bildirilmiştir.

Miyokardiyal enfeksiyon olayları seyrek bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi alan ve özellikle antrasiklinler ile kemoterapi almış hastalarda kardiyak disfonksiyon ve sol ventrikülerenjeksiyon fraksiyonunun redüksiyonu veya ventriküler yetmezlik tipik olarak bildirilmiştir.

ATAXİL ile birlikte radyoterapi:

Eşzamanlı radyoterapi alan hastalarda radyasyon pnömonitibildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0800 314 0008; faks: 03122183599)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

ATAXİL doz aşımının bilinen bir antidotu yoktur. Başlıca komplikasyonlar kemik iliği süpresyonu, periferal nörotoksisite ve mukozit şeklindedir. Pediyatrik hastalardaki doz

19 / 25

aşımları akut etanol toksisitesi ile bağlantılı olabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar ATC Kodu: L01CD01Etki mekanizması:

ATAXİL'in aktif maddesi paklitaksel antineoplastik bir ajandır. Paklitaksel tübülin dimerlerinden mikrotübül toplanmasını artıran yeni bir antimikrotübül ajanıdır.Depolimerizasyonu önleyerek mikrotübülleri stabilize eder. Bu stabilizasyon sonucu, hayatiinterfaz ve mitotik hücre fonksiyonları için gerekli olan mikrotübül ağının normal dinamikreorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel ayrıca hücre siklusu boyunca anormal mikrotübüldemetlerinin oluşumunu ve mitoz esnasında mikrotübül multipl asterlerini indükler.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Paklitakselin farmakokinetiği 300 mg/m dozuna kadar geniş bir dazlama aralığında ve 3 ila 24 saatlik infüzyonlarda değerlendirilmiştir. Sonuçlar, paklitakselin farmakokinetiğininartan dozlar ile birlikte Cmaks ve EAA' daki orantılı olmayan artış ile birlikte nonlineer vedoygun olduğunu göstermiştir. Toplam vücut klerensi, paklitakselin plazma konsantrasyonuarttıkça azalma gösterir.

İntravenöz uygulamayı takiben, paklitaksel plazma konsantrasyonlarında bifazik sapma göstermektedir. Başlangıçtaki hızlı sapma periferal kompartmanlara dağılımı ve ilacıneliminasyonunu temsil etmektedir. Bir sonraki faz, periferal kompartmanlardan paklitakselinyavaş olarak geriye taşınması ile ilişkilidir. 135 ve 175 mg/m dozlarında ve 3 ve 24 saatlikinfüzyonlarda ortalama terminal yarılanma ömrü 13,1-52.7 saat aralığındadır ve total vücutklerensi 12.2 ile 23.8 l/saat/m 'dir. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi 198 ila 688 l/m 'dirki bu paklitakselin yaygın ekstravasküler dağılımının ve/veya dokulara bağlandığınıngöstergesidir.

20 / 25

Sistemik paklitaksel ölçümlerindeki değişkenlik, başarılı tedavi uygulamaları için ölçülen EAA(0-4) ile kıyaslandığında düşüktür; çoklu doz uygulamalarında paklitakselin birikiminedair bir kanıt yoktur.

Emilim:

İntravenöz uygulanır.

Dağılım:

İlacın ortalama

%

89'u serum proteinlerine bağlanır ve simetidin, ranitidin, deksametazon ya da difenhidramin paklitakselin proteinlere bağlanmasını etkilemez.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğeri mikrosomları ve doku dilimleri ile yapılan in vitro çalışmalar paklitakselin başlıca sitokrorn P450 isozimi CYP2C8 tarafından 6a-hidroksipaklitaksele metabolizeedildiğini göstermiştir; ayrıca CYP3A4 iki minör metabolit olan 3'-p-hidroksipaklitaksel ve6a, 3'-p-dihidroksipaklitaksele metabolize eder.

İn vitro(bknz. bölüm 4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eliminasyon:

Paklitakselin 15-27 mg/m dozlarda 1, 6 ve 24 saatlik infüzyonlar şeklinde intravenöz

uygulanmasını takiben dozun % 1,3 ila % 12,6'sı değişmeden idrara geçer; bu durum yoğun bir böbrek dışı klerensin göstergesidir. 3-saatlik infüzyonla radyoaktif olarak işaretli 225 yada 250 mg/m paklitaksel dozu uygulanan beş hastada radyoaktivitenin %14'ü idrardabulunmuş ve %71 'i 120 saatte feçesle atılmıştır. Bulunan toplam radyoaktivite dozun %56'sıila %101 'i arasında değişmiştir. Feçeste bulunan uygulanan radyoaktivitenin ortalama %5'ipaklitaksel olmuş, özellikle 6a-hidroksipaklitaksel olmak üzere metabolitler dengeyisağlamışlardır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Artan dozlarda uygulanan 3 saatlik infüzyonlar doğrusal olmayan farmakokinetik sonuçlar vermiştir. 135 mg/m 'lik doz % 30 artırılarak 175 mg/m 'ye çıkartıldığı zaman C_maks ve eğrialtındaki alan (EAA) değerleri sırasıyla % 75 ve % 81 artmıştır.

21 / 25

Tedavi gören hastanın sistemik paklitaksele verdiği cevaplar arasında çok fazla fark yoktur, çoklu tedavi kürlerinde paklitakselin biriktiğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliğinin paklitaksel atılımı üzerindeki etkisi

araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği: Paklitaksel 3-saatlik infüzyonun atılımı ve toksisitesi, farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan 35 hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Normal bilirubin düzeylihastalara oranla, bilirubin seviyesi normal üst sınırın (NÜS) 2 katı olan hastalardauygulanan 175 mg/m plazma paklitaksel maruziyeti artmış, ancak, toksisite sıklığında veya)seviyesinde herhangi bir belirgin artış görülmemiştir. Serum toplam bilirubin >2 kat NÜSolan 5 hastada istatistiksel açıdan belirgin olmayan düzeyde ciddi miyelosupresyon, daha daazaltılmış bir dozda (110 mg/m ) görülmüş, ancak plazma maruziyetinde herhangi bir artışgözlenmemiştir (Pozoloji ve uygulama şekli-karaciğer yetmezliği ve özel kullanım uyarılarıve önlemleri-karaciğer yetmezliği bölümlerine bakınız.)

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Paklitakselin karsinojenik potansiyeli incelenmemiştir. Paklitakselin

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Makrogolgliserol risinoleat (Kremofor EL)

Sitrik asit (susuz),

Susuz etanol

6.2 Geçimsizlikler

Seyreltilmemiş konsantrenin plastize edilmiş PVC ekipmanı veya infüzyon için solüsyon hazırlamak amacıyla kullanılan cihazlar ile temasından kaçınılmalıdır. Hastanın, PVC

22 / 25

infüzyon torbaları veya setlerinden süzülen DEHP [di-(2-etilheksil)fitalat] maruziyetini en aza indirmek için seyreltilmiş ATAXİL çözeltileri şişelerde (cam, polipropilen) veya plastiktorbalarda (polipropilen, poliolefin) saklanmalı ve polietilen-astarlı uygulama setleriyleuygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6 'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.6.3 Raf ömrü6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ışık ve nemden koruyarak saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Paklitaksel 150 mg/25 ml I.V İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon adlı ürünümüz primer ambalaj malzemesi olarak 30 ml, renksiz TIP I cam flakon ve gri renkli bromobutilkauçuk tıpa kullanılmıştır. Flakonların kapatılması için ise alüminyum emniyet çemberi veyeşil renkli flip-off kapak kullanılmıştır.

30 ml'lik renksiz TIP I cam şişeler karton kutular içerisinde paketlenir. Bir karton kutu içerisinde 1 adet şişe ve kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ATAXİL sitotoksik bir antikanser ilacıdır ve dikkatle kullanılmalıdır. Çözelti seyreltmeleri özel alanlarda sorumlu personel tarafından aseptik koşullarda yapılmalıdır. Eldivenkullanılmalıdır. Deri ve mukoz membranlarla temas etmemesi için gereken önlemler)alınmalıdır. Eğer ATAXİL deriyle temas ederse derhal su ve sabunla yıkanmalıdır. Mukozmembranlarla temas ederse bol suyla yıkanmalıdır. Lokal maruziyeti takiben karıncalanma,yanma ve kızarıklık görülmüştür. İnhalasyonu takiben dispne, göğüs ağrısı, gözlerde yanma,boğazda yanma ve bulantı rapor edilmiştir. Ekstravazasyon ihtimaline karşı, ilaç uygulanmasısırasındaki muhtemel infiltrasyon için infüzyon bölgesinin yakından izlenmesi önerilir.

ATAXİL mikropor membranı 0.22 mikron'dan büyük olmayan in-line filtre ile uygulanmalıdır. PVC kaplı tübün giriş ve çıkış ağzının kısa tutulduğu filtre sistemlerindeönemli DEHP sızıntısı olmamaktadır.

23 / 25

ATAXİL infüzyondan önce %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, %5 dekstroz enjeksiyonu, %5 dekstroz ve %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu ya da %5 dekstrozlu Ringer çözeltisi ile finalkonsantrasyon 0,3-1,2 mg/ml olacak şekilde aseptik tekniklerle seyreltilmelidir.

Çözelti hazırlandıktan sonra formülün taşıyıcı maddesine bağlı olarak dumanlı bir görünüm alabilir. Mikropor membranı 0.22 mikron'dan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır.Bir in-line filtre içeren IV tüpünden geçen çözeltide önemli bir potens kaybıkaydedilmemiştir.

ATAXİL çözeltileri cam, polipropilen ve poliolefın kaplarda hazırlanmalı ve saklanmalıdır. Polietilen line'lı olanlar gibi PVC içermeyen uygulama setleri kullanılmalıdır.

% 0.9 sodyum klorür enjeksiyonu, % 5 dekstroz enjeksiyonu, % 5 dekstrozlu Ringer çözeltisi ve % 5 dekstroz+ % 0.9 sodyum klorür ile seyreltilmiş çözelti, oda sıcaklığında (yaklaşık25°C) ve oda ışığında 27 saat kimyasal ve fiziksel olarak stabil kalır.

Paklitaksel infüzyonları sırasında, genellikle 24 saatlik bir infüzyon süresinin sonuna doğru, nadir çökelme olguları bildirilmiştir. Çökelme riskini azaltmak amacıyla, paklitakselseyreltmenin ardından mümkün olan en kısa sürede kullanılmalıdır ve aşırı ajitasyon,vibrasyon veya çalkalamadan kaçınılmalıdır. İnfüzyon setleri kullanımdan önce iyiceyıkanmalıdır. İnfüzyon sırasında, çözeltinin görünüşü düzenli olarak incelenmelidir veçökelme var ise infüzyon durdurulmalıdır.

Seyreltilmiş ürün tek kullanımlıktır.

Flakon tıpasının çökmesine ve dolayısıyla sterilitenin bozulmasına yol açabileceklerinden Chemo-Dispensing Pin aleti ya da sivri uçlu benzer aletler kullanılmamalıdır.

Uygun kullanım ve antikanser ilaçların atılması ile ilgili prosedürler göz önünde bulundurulmalıdır.

Cilt maruziyeti riskini en aza indirmek için ATAXİL 30 mg/5 ml enjeksiyonluk çözelti içeren flakonu kullanırken her zaman sıvı ve hava geçirmez eldiven giyiniz. Buna klinik servislerde,

24 / 25

eczanelerde, depolarda ve evde sağlık servislerinde yapılan ambalajın açılması ve inceleme, tesis içinde taşıma, dozun hazırlanması ve uygulanması gibi işlemler dahildir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

34303 No:1 Küçükçekmece/İstanbul Tel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2017/411

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.06.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25 / 25