Ometan Plus 40mg/25mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OMETAN PLUS 40 mg/25 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Olmesartan medoksomil........................................ 40 mg

Hidroklorotiyazid.................................................. 25 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat............. 278.20 mg

Yardımcı maddeler için, bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Sarı renkli, yuvarlak, bikonveks, iki tarafı baskısız film tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisi.

OMETAN PLUS 40mg/25mg sabit doz kombinasyonu kan basıncını tek başına olmesartan medoksomil 40 mg ile yeterince kontrol altına alınmayan yetişkin hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde

OMETAN PLUS 40mg/25mg, kan basıncı tek başına olmesartan medoksomil 40 mg ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda kullanılabilir.

OMETAN PLUS 40mg/25 mg, kan basıncı OMETAN PLUS 40/12.5 mg sabit doz kombinasyonu ile yeterli ölçüde kontrol edilemeyen hastalara uygulanabilir.

Uygunluk açısından, ayrı tabletlerden olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid alan hastalar aynı bileşik dozlarını içeren tek tablet OLMETEC PLUS 40/12.5 mg ve 40/25 mgtablete geçirilebilir.

OMETAN PLUS 40/12.5 mg veya 40/25 mg için tavsiye edilen doz günde 1 tablettir.

Uygulama şekli

Sadece ağızdan kullanım içindir.

OMETAN PLUS, yemeklerle birlikte veya öğünler arasında, yeterli miktarda sıvı (örneğin 1 bardak su) ile yutularak alınır. Tablet çiğnenmemelidir ve her gün aynı saatte alınmalıdır.

1/23Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

OMETAN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (kreatin klerensi < 30 ml/dk).

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda maksimum olmesartan medoksomil dozu, bu hasta gruplarında daha yüksek dozların limitli deneyimleri bulunduğundan, gündetek doz 20 mg olmesartan medoksomildir ve periyodik izleme tavsiye edilir. Bu yüzden,OMETAN PLUS 40/12.5 mg ve 40/25 mg böbrek yetmezliğinin her evresinde kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

OMETAN PLUS 40/12.5 mg ve 40/25 mg hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4, 5.2). Karaciğer yetmezliği olan, diüretik ve/veya diğerantihipertansif ajanları alan hastalarda kan basıncı ve böbrek fonksiyonunun yakındanizlenmesi önerilmektedir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde tek doz10 mg olmesartan medoksomil başlangıç dozu önerilmektedir ve maksimum doz günde tekdoz 20 mg'ı aşmamalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarlarda olmesartanmedoksomil deneyimi bulunmamaktadır. Bu yüzden, OMETAN PLUS 40/12.5 mg ve 40/25mg orta dereceli ve şiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.3, 5.2), ayrıca kolestaz vesafra tıkanıklığı olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

OMETAN PLUS 40/12.5 mg ve 40/25 mg'ın çocuklar ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Konu ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üstü):

Yaşlı hastalara, erişkinler ile aynı kombinasyon dozu önerilir. Kan basıncı yakından izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddelere, bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine veya diğersülfonamid türevli maddelere (hidroklorotiyazid bir sülfonamid türevi tıbbi üründür) aşırıduyarlılık.

• Böbrek yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

• Tedavisi güç hipokalemi, hiperkalsemi, hiponatremi ve semptomatik hiperürisemi.

• Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz ve safra kanal tıkanıklığı bozuklukları (bkz.Bölüm 5.2).

• Gebelik (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

• Anjiyotensin II reseptör blokörleri (ARB'ler) veya anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE)inhibitörleri ile aliskirenin beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği(GFR<60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

2/234.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntravasküler hacim azalması:

Yoğun diüretik tedavi, diyet tuzu sınırlaması, diyare veya kusma nedeniyle hacim ve/veya sodyum azalması olan hastalarda özellikle ilk dozdan sonra semptomatik hipotansiyonolabilir. Bu gibi koşullar OMETAN PLUS uygulamasından önce düzeltilmelidir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin uyarıldığı diğer koşullar:

Vasküler tonus veya renal fonksiyonu büyük ölçüde renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda (örneğin, şiddetli kalp yetmezliği bulunan veya temelinde, renal arterstenozu da dahil böbrek hastalığı bulunan hastalarda), bu sistemi etkileyen tıbbi ürünlerletedavi, akut hipotansiyon, azotemi, oligüri veya seyrek olarak akut böbrek yetmezliğiylebağlantılı olmuştur.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya tek çalışan böbreği kanlandıran arter stenozu bulunan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen tıbbi ürünlerle tedavi edildiğindeşiddetli hipotansiyon ve böbrek yetersizliği riski yüksektir.

Böbrek yetmezliği ve böbrek transplantasyonu:

OMETAN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (kreatinin klerensi <30 mL/dk).

Hafif ile orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-60 mL/dk) olan hastalarda maksimum olmesartan medoksomilin dozu günde bir defa 20 mg olmesartan medoksomildir.

Ancak, bu tür hastalarda dikkatlice OMETAN PLUS 20/12.5 mg ve 20/25 mg dikkatle uygulanmalıdır ve serum potasyum, kreatinin ve ürik asit seviyelerinin periyodik olarakizlenmesi tavsiye edilir. Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda tiazid diüretikle ilişkiliazotemia meydana gelebilir.

Eğer ilerleyici böbrek yetmezliği belirgin hale gelirse, diüretik tedavisinin sona erdirilmesi de düşünülerek tedavinin dikkatle yeniden değerlendirilmesi gerekir.

Bu yüzden, OMETAN PLUS 40/12.5 mg ve 40/25 mg böbrek yetmezliğinin her evresinde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Yakın geçmişte böbrek transplantasyonu geçiren hastalara OMETAN PLUS uygulanması ile ilgili hiçbir deneyim bulunmamaktadır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

Duyarlı kişilerde, özellikle bu sistemi etkileyecek kombinasyon kullanımlarında hipotansiyon, senkop, inme, hiperkalemi ve renal fonksiyonlarda değişiklikler (akut renal yetmezlik dahil)rapor edilmiştir. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ARB veya ACE inhibitörlerininaliskiren ile beraber kullanımı önerilmemektedir. Aliskirenin ARB'ler veya ACE inhibitörleri

3/23

2

ile beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Çift blokaj tedavisi kesinlikle gerekli görülürse, bu sadece uzman gözetimi altında olmalıdır ve böbrek fonksiyonlarının, elektrolitlerin ve kan basıncının sık sık yakından izlenmesigerekir.

ACE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropatisi olan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Şu anda şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarla olmesartan medoksomil deneyimi yoktur. Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda maksimum doz 20 mg olmesartanmedoksomildir.

Ayrıca, karaciğer yetmezliği ve progresif karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazid tedavisi sırasında sıvı ve elektrolit dengesindeki minör değişiklikler hepatik komayı hızlandırabilir.

Bu nedenle orta dereceli ve şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz ve safra tıkanıklığı olan hastalarda OMETAN PLUS 40/12.5 ve 40/25 mg kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3,5.2). Hafif yetmezliği olan hastalarda kullanım sırasında dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2)

Aortik ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerde olduğu gibi, aortik veya mitral stenoz ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati hastalarında özel dikkat gösterilmelidir.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizm bulunan hastalar genelde renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonuyla etki eden anti-hipertansif tıbbi ürünlere cevap vermez. Bu nedenle, bu gibi hastalardaOMETAN PLUS kullanımı tavsiye edilmez.

Metabolik ve endokrin etkileri:

Tiyazid grubu ilaç tedavisi glukoz toleransını bozabilir. Diyabetik hastalarda insülin veya oral hipoglisemik ajanların dozaj ayarlaması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5.). Gizli diyabet,tiyazid grubu ilaç tedavisi sırasında açığa çıkabilir.

Kolesterol ve trigliserid seviyelerinin artması, tiyazid diüretik tedavisiyle bağlantılı olduğu bilinen istenmeyen etkilerdir.

Tiyazid grubu ilaç tedavisi uygulanan bazı hastalarda hiperürisemi olabilir veya ani gut ortaya çıkabilir.

4/23

Elektrolit dengesizliği:

Diüretik tedavi uygulanan herhangi bir hasta için uygun aralıklarla serum elektrolitleri periyodik olarak tayin edilmelidir.

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler sıvı veya elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) sebep olabilirler. Sıvı veya elektrolitdengesizliği uyarısı niteliği taşıyan belirtiler, ağız kuruluğu, susama, zayıflık, letarji,uyuşukluk, huzursuzluk, kas ağrısı veya krampları, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri,taşikardi ve bulantı, kusma gibi gastrointestinal bozukluklarıdır (bkz. Bölüm 4.8.).

Karaciğer sirozu bulunan hastalarda, şiddetli diürez bulunan hastalarda, yetersiz oral elektrolit alan hastalarda ve aynı anda kortikosteroid veya ACTH tedavisi uygulanan hastalardahipokalemi riski yüksektir (bkz. Bölüm 4.5.). Tersine, OMETAN PLUS olmesartanmedoksomil bileşeni yoluyla anjiyotensin-II reseptörlerindeki (AT₁) antagonizmadan dolayı,özellikle böbrek yetmezliği ve/veya kalp yetersizliği ve diyabet varlığında hiperkalemiolabilir. Risk altındaki hastalarda serum potasyumunun yeterli düzeyde izlenmesi tavsiyeedilir. Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikamelerive serum potasyum seviyesini artıran diğer tıbbi ürünler (örneğin heparin) OMETANPLUS'la birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Olmesartan medoksomilin diüretik etkili hiponatremiyi azalttığına veya engellediğine dair bir kanıt bulunmamaktadır. Klorür eksikliği genelde hafiftir ve çoğu zaman tedavi gerektirmez.

Tiyazidler üriner kalsiyum atılımını azaltabilir ve bilinen bir kalsiyum metabolizması bozukluklarının bulunmadığı durumlarda serum kalsiyumunu aralıklı olarak ve hafif düzeydeartırabilir. Hiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizm kanıtı olabilir. Paratiroid fonksiyon testleriyapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.

Tiyazidlerin, hipomagnezemi ile sonuçlanabilecek şekilde idrarla magnezyum atılımını artırdığı gösterilmiştir.

Sıcak havalarda ödemli hastalarda dilüsyonel hiponatremi oluşabilir.

Lityum:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri gibi, OMETAN PLUS ve lityumun eş zamanlı uygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5).

Sprue-benzeri enteropati:

Nadir durumlarda, olmesartan alan hastalarda ilaca başlandıktan sonra birkaç ay ila yıllar arasında, muhtemelen lokalize gecikmiş hipersensitivite nedeniyle şiddetli, kronik diyare ilekilo kaybı bildirilmiştir. Hastaların intestinal biyopsisi genellikle villöz atrofi gösterir. Birhasta olmesartan ile tedavi sırasında bu semptomları geliştirirse diğer etiyolojileri hariçbırakın. Başka hiç bir etiyoloji tanımlanmadığında olmesartan medoksomili kesmeyi düşünün.

5/23

Semptomların kaybolduğu ve sprue benzeri enteropatinin biyopsiyle doğrulandığı durumlarda olmesartan medoksomil ile tedaviye başlanmamalıdır.

Etnik farklılıklar:

Bütün diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri içeren ürünlerde olduğu gibi, olmesartan medoksomilin kan basıncını düşürme etkisi siyahi hastalarda siyahi olmayan hastalara görebiraz daha düşüktür; bunun muhtemel sebebi de hipertansiyonlu siyahi popülasyonda düşükrenin durumu prevelansının daha yüksek oranda görülmesidir.

Anti-doping test:

Bu ürün hidroklorotiyazid içermesinden dolayı anti-doping testlerinin pozitif çıkmasına neden olabilir.

Gebelik:

Gebelik sırasında anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımı başlatılmamalıdır. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri tedavisinin devamı gerekli olduğu düşünülmedikçe,gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanımda kanıtlanmış bir güvenilirlik profili bulunanalternatif anti-hipertansif tedavilere yönlendirilmelidir. Gebelik tespit edildiğinde anjiyotensinII reseptör antagonistleriyle tedavi hemen kesilmelidir ve uygun olması durumunda alternatiftedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Diğerleri:

Tüm antihipertansif ajanlarla olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı olan hastalarda kan basıncının aşırı düşmesi bir miyokardiyalenfarktüs veya inme ile sonuçlanabilir.

Alerji veya bronşiyal astım öyküsü bulunan ya da bulunmayan hastalarda hidroklorotiyazide aşırı duyarlılık reaksiyonları olabilir, fakat bu tip öyküsü bulunan hastalarda bu olasılık dahayüksektir.

Tiyazid grubu diüretiklerin kullanımında, sistemik lupus eritematoz şiddetlenmesi veya aktivasyonu rapor edilmiştir.

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, lapp-laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Olmesartan medoksomil ve Hidroklorotiyazid ile bağlantılı etkileşimler:

Birlikte kullanımı tavsiye edilmez

Lityum:

Lityumun anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle ve nadiren anjiyotensin II antagonistleriyle birlikte uygulanması esnasında, serum lityum konsantrasyonlarında geri

6/23

dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Ayrıca, tiyazidler lityumun renal klerensini azaltır ve bunun sonucu olarak lityum toksisitesi riski artabilir. Bu nedenle, OMETAN PLUS velityumun birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4). Bu kombinasyonun kullanılmasımutlaka gerekliyse, serum lityum düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir.

Birlikte kullanımı dikkat gerektirir Baklofen:

Antihipertansif etki potansiyelize olabilir.

Non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar:

NSAİİ'ler (yani asetilsalisilik asit (>3 g/gün), COX-2 inhibitörleri ve non-selektif NSAİİ'ler) tiyazid grubu diüretiklerin ve anjiyotensin II antagonistlerinin antihipertansif etkileriniazaltabilir.

Böbrek fonksiyonu zayıf olan bazı hastalarda (örneğin dehidrate hastalar ya da böbrek fonksiyonu zayıf olan yaşlı hastalar), siklo-oksijenaz enzimini inhibe eden ajanların veanjiyotensin II antagonistlerin birlikte uygulanması böbrek fonksiyonunun daha dabozulmasına (genellikle geri dönüşlü olan akut böbrek yetmezliği olasılığı da dahil olmaküzere) neden olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatleuygulanmalıdır. Hastalar yeterince hidrate edilmeli ve bu ilaçların birlikte uygulanmasınabaşlanmasını takiben periyodik olarak böbrek fonksiyonu dikkatle izlenmelidir.

Birlikte kullanımı dikkate alınması gerekenler

Amifostin:

Antihipertansif etki potansiyelize olabilir.

Diğer antihipertansif ajanlar:

Diğer antihipertansif tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığı takdirde OMETAN PLUS'ın kan basıncı düşürücü etkisi artırabilir.

Aliskiren ile kullanımı:

ARB veya ACE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFRD60 ml/dak/1.73m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Alkol, barbitüratlar, narkotik ajanlar ya da antidepresanlar:

Ortostatik hipotansiyon potansiyelize olabilir.

Olmesartan medoksomil ile bağlantılı etkileşimler:

Birlikte kullanımı tavsiye edilmez

7/23

ACE-inhibitörleri, anjiyotensin Il-reseptör blokörleri veya aliskiren:

Klinik çalışma verileri, ACE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri veya aliskirenin birlikte kullanımı vasıtasıyla renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS') çift blokajının,tek RAAS etkili madde kullanımı ile karşılaştırıldığında hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrekfonksiyonlarında azalma (akut böbrek yetmezliği) gibi advers olayların daha yüksek sıklıktagörülmesiyle ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. bölümler 4.3, 4.4 ve 5.1).

Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürünler:

Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer tıbbi ürünlerin kullanımıyla ilgili deneyimler, potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum destekleyici ajanların, potasyum içeren ve sofra tuzuyerine kullanılan ürünlerin ya da serum potasyum düzeylerini artırabilecek başka tıbbiürünlerin (örneğin heparin, ADE inhibitörleri) bu ilaçla birlikte kullanımının serum potasyumdüzeylerinde artışlara yol açabileceğini göstermiştir (bkz. Bölüm 4.4). Potasyum düzeylerinietkileyen tıbbi bir ürün OMETAN PLUS ile birlikte verilecekse, plazma potasyumdüzeylerinin izlenmesi önerilir.

Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam:

Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam hidroklorürün eş zamanlı uygulanması olmesartanın sistemik maruziyetini ve doruk plazma konsantrasyonunu düşürür ve tı_/2 süresini düşürür.Kolesevelam hidroklorürden en az 4 saat önce olmesartan medoksomilin uygulanması ilaçetkileşim etkisini düşürmüştür. Kolesevelam hidroklorür dozundan en az 4 saat önceolmesartan medoksomil uygulanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Ek bilgiler:

Antasitle (alüminyum magnezyum hidroksit) tedaviden sonra olmesartanın

biyoyararlanımının bir miktar azaldığı gözlenmiştir.

Olmesartan medoksomilin, varfarinin farmakokinetiği ya da farmakodinamiği ve digoksinin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Olmesartan medoksomilin pravastatin ile birlikte sağlıklı deneklerde uygulanması bu bileşenlerin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkiye yolaçmamıştır.

Olmesartan, insan sitokrom P450 enzimleri 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir

in vitro

inhibitör etkiye yol açmamıştır. Sıçansitokrom P450 aktiviteleri üzerinde indükleyici hiçbir etkiye yol açmamış ya da indükleyicietkisi minimal düzeyde olmuştur. Olmesartan ile yukarıdaki sitokrom P450 enzimlertarafından metabolize edilen tıbbi ürünler arasında klinik açıdan anlamlı herhangi biretkileşim beklenmez.

Hidroklorotiyazid ile bağlantılı etkileşimler:

Birlikte kullanımı tavsiye edilmez

8/23

Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürünler:

Potasyum kaybıyla ve hipokalemiyle ilişkili diğer ilaçlarla (örneğin diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin Gsodyum ya da salisilik asit türevleri) birlikte kullanıldığında hidroklorotiyazidin potasyumatılımını artırıcı etkisi (bkz. Bölüm 4.4) potansiyelize olabilir. Bu nedenle, bunların birliktekullanılması önerilmez.

Birlikte kullanımı dikkat gerektirir

Kalsiyum tuzları:

Tiyazid grubu diüretikleri, atılımın azalması nedeniyle serum kalsiyum düzeylerinin yükselmesine neden olabilir. Eğer kalsiyum destekleyici ajanların verilmesi gerekiyorsa,serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli ve kalsiyum dozajı uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:

Anyon değiştirici reçinelerin varlığı hidroklorotiyazidin emilimini azaltır.

Dijital glikozidler:

Tiyazidle indüklenen hipokalemi ya da hipomagnezemi, dijitalle indüklenen kardiyak aritmilerin başlamasını kolaylaştırabilir.

Serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler:

OMETAN PLUS serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünlerle (örneğin dijital glikozidler ve antiaritmikler) ve aşağıda belirtilen torsades de pointes (ventriküler taşikardi)indükleyici tıbbi ürünlerle (bazı antiaritmikler de dahil olmak üzere) birlikte uygulandığında,serum potasyum düzeylerinin ve EKG'nin periyodik olarak izlenmesi önerilir; hipokalemitorsades de pointes için (ventriküler taşikardi) predispozan bir faktördür:

- Sınıf Ia antiaritmikler (örneğin kinidin, hidrokinidin, disopiramid).

- Sınıf III antiaritmikler (örneğin amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

- Bazı antipsikotikler (örneğin tiyoridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiyaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

- Diğerleri (örneğin bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin,pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinsamin IV).

Non depolarizan iskelet kası gevşeticiler (örneğin tübokürarin):

Hidroklorotiyazid, nondepolarizan iskelet kası gevşeticilerin etkisini potansiyelize edebilir.

Antikolinerjik ajanlar (örneğin atropin, biperiden):

Gastrointestinal motiliteyi ve mide boşaltım hızını azaltarak tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanımını artırır.

Antidiyabetik tıbbi ürünler (oral ajanlar ve insülin):

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını etkileyebilir. Antidiyabetik tıbbi ürünün dozajının ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4).

9/23

Metformin:

Hidroklorotiyazide bağlı olası fonksiyonel renal yetmezliğin indüklediği laktik asidoz riski nedeniyle metformin dikkatle kullanılmalıdır.

Beta-blokörler ve diazoksit:

Tiyazidler beta-blokörlerin ve diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.

Vazopresör aminler (örneğin noradrenalin):

Vazopresör aminlerin etkisi azalabilir.

Gut hastalığının tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sulfinpirazon ve allopurinol):

Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebildiğinden, ürikozürik tıbbi ürünlerin dozlarının ayarlanması gerekebilir. Probenesid ya da sulfinpirazonun dozalarının artırılmasıgerekebilir. Bir tiyazidle birlikte uygulanması, allopurinole karşı hipersensitivitereaksiyonlarının insidansını artırabilir.

Amantadin:

Tiyazidler amantadininin neden olduğu advers etkilerin riskini artırabilir.

Sitotoksik ajanlar (örneğin siklofosfamid, metotreksat):

Tiyazidler sitotoksik tıbbi ürünlerin böbrekler yoluyla atılımını azaltabilir ve bunların miyelosüpresif etkilerini potansiyelize edebilir.

Salisilatlar:

Salisilatlar yüksek dozlarda kullanıldığı takdirde, hidroklorotiyazid salisilatların santral sinir sistemi üzerindeki toksik etkisini artırabilir.

Metildopa

Hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanımıyla ortaya çıkan hemolitik anemiyle ilgili istisnai vakalar bildirilmiştir.

Siklosporin

Siklosporinle birlikte uygulanan tedavi, hiperürisemi ve gut tipi komplikasyonların riskini artırabilir.

Tetrasiklinler

Tetrasikliklerin ve tiyazidlerin birlikte uygulanması, tetrasiklinle indüklenen üre düzeylerinin yükselmesi riskini artırır. Bu etkileşim muhtemelen doksisiklin için geçerli değildir.

10/234.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: ilk üç aylık dönemde C, ikinci ve üçüncü üç aylık dönemde D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Olmesartan medoksomil:

Anjiyotensin II antagonistlerinin gebeliğin ilk trimestırı boyunca kullanılmaması önerilir (bkz. Bölüm 4.4). Anjiyotensin II antagonistleri kullanımı gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestırındakontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimestırında ADE inhibitörlerine maruziyet ile ilgili teratojenite riskinin epidemiyolojik kanıtı nihai olmamakla birlikte; az da olsa bir risk artışı göz ardı edilemez.Her ne kadar anjiyotensin II antagonistleriyle ilişkili risk ile ilgili kontrollü epidemiyolojikveri bulunmasa da, bu ilaç sınıfı için benzer riskler söz konusu olabilir. Anjiyotensin reseptörblokör tedavisine devam edilmesi gerekli görülmedikçe, hamile kalmayı planlayan hastalarda,gebelikte kullanım ile ilgili olarak sağlam bir güvenlilik profiline sahip alternatifantihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, anjiyotensin IIantagonistleri ile yapılan tedavi derhal durdurulmalı ve uygun olduğu durumlarda alternatiftedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestırında anjiyotensin II antagonist tedavisinin, insanlarda fetotoksisiteye (azalmış böbrek fonksiyonu, oligohidramniyoz ve kafatası osifikasyon geriliği)ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) sebep olduğubilinmektedir (ayrıca bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci trimestırında ve sonrasında anjiyotensin II antagonistlerine maruz kalındığında, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrasonla kontrol edilmesi önerilmektedir.

Anneleri anjiyotensin II antagonisti ile tedavi gören bebekler hipotansiyona karşı yakından takip edilmelidir (ayrıca bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hi drokl orotiyazi d:

Gebelik döneminde, özellikle de ilk trimestırda hidroklorotiyazid kullanımıyla elde edilen deneyim sınırlıdır. Hayvan araştırmaları yeterli değildir.

11/23

Hidroklorotiyazid plasentayı geçmektedir. Farmakolojik etki mekanizması temel alındığında, 2. ve 3. trimestırda hidroklorotiyazid kullanımı feto-plasental perfüzyona zarar verebilir: fetüsve yeni doğan üzerinde ikterus, elektrolit dengesi bozukluğu ve trombositopeni gibi etkilereneden olabilir.

Plazma volümünde azalma ve plasenta hipoperfüzyonu riski nedeniyle, hastalığın seyri üzerinde yararlı bir etkisi olmadığı takdirde, gestasyonel ödem, gestasyonel hipertansiyon yada preeklampsi için hidroklorotiyazid kullanılmamalıdır.

Diğer tedavilerin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde, gebe kadınlardaki esansiyel hipertansiyonun tedavisinde hidroklorotiyazid kullanılmamalıdır

Laktasyon dönemi

Olmesartan medoksomil:

Olmesartan medoksomil kullanımına ilişkin veri olmaması nedeniyle, emzirme döneminde OMETAN PLUS kullanımı önerilmez. Özellikle yenidoğan veya prematüre bebeklerinemzirilmesi sırasında, laktasyon döneminde daha iyi güvenlilik profiline sahip, alternatiftedaviler kullanılması önerilir.

Hi drokl orotiyazi d:

Hidroklorotiyazid, düşük miktarlarda insan sütüne geçer. Yoğun diüreze neden olan yüksek tiyazid dozları süt üretimini inhibe edebilir.

Anne sütüyle beslenme sırasında OMETAN PLUS kullanımı önerilmez. Anne sütüyle beslenme sırasında OMETAN PLUS kullanılması durumunda, doz mümkün olduğunca düşüktutulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme yeteneği üzerinde yeterli veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OMETAN PLUS'ın araç ve makine kullanımı üzerinde az veya orta derecede bir etkisi vardır. Antihipertansif tedavi gören hastalarda sersemlik ve bitkinlik hissi oluşabilir, bu reaksiyonverme kabiliyetini zayıflatabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid 40/12.5 mg ve 40/25 mg tedavisi sırasında en yaygın bildirilen advers olaylar baş ağrısı (%2.9), sersemlik (%1.9) ve yorgunluk hissidir(%1.0).

Hidroklorotiyazid elektrolit dengesizliğine yol açabilecek volüm azalmasına neden olabilir veya şiddetlendirebilir (bkz. Bölüm 4.4).

12/23

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid 40/12.5 mg ve 40/25 mg'ın güvenilirliği, olmesartan medoksomil ile birlikte hidroklorotiyazid alan 3709 hastanın katıldığı klinikçalışmalarda incelenmiştir.

20/12.5 mg ve 20/25 mg'lık düşük doz yitiliklerindeki sabit doz kombinasyonlu olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid ile rapor edilen diğer advers olaylar, olmesartanmedoksomil/hidroklorotiyazid 40/12.5 mg ve 40/25 mg ile olası advers reaksiyonlar olabilir.

Aşağıdaki terimler advers reaksiyonları sınıflandırmak için kullanılmıştır: çok yaygın (> 1/10) (yaygın (> 1/100 < 1/10 arası); yaygın olmayan (> 1/1,000 < 1/100 arası); seyrek (> 1/10,000< 1/1,000 arası); çok seyrek (< 1/10,000).

MedDRA Sistem OrganSınıfı Advers reaksiyonlar Sıklık Olmesartan + HCTZ Olmesartan HCTZ Enfeksiyon ve enfestasyonlar Tükürük bezi iltihabı Seyrek Kan ve lenf sistemi hastalıkları Aplastik anemi Seyrek Kemik iliği depresyonu Seyrek Hemolitik anemi Seyrek Lökopeni Seyrek N ötropeni/Agranülositoz Seyrek Trombositopeni Yaygın olmayan Seyrek Bağışıklık sistemi hastalıkları Anaflaktik reaksiyonlar Yaygın olmayan Yaygın olmayan Metabolizma ve beslenme hastalıkları Anoreksi Yaygın olmayan Glikozüri Yaygın Hiperkalsemi Yaygın Hiperkolestrolemi Yaygın olmayan Çok yaygın Hiperglisemi Yaygın Hiperkalemi Seyrek Hipertrigliseridemi Yaygın Olmayan Yaygın Çok yaygın Hiperürisemi Yaygın olmayan Yaygın Çok yaygın Hipokloremi Yaygın Hipokloremik alkalosis Çok seyrek Hipokalemi Yaygın Hipomagnezemi Yaygın

13/23

Hiponatremi Yaygın Hiperamilazemi Yaygın Psikiyatrik hastalıklar Apati Seyrek Depresyon Seyrek Ajitasyon Seyrek Uyku bozuklukları Seyrek Sinir sistemi hastalıkları Konfüzyon Yaygın Konvülsiyon Seyrek Bilinç bozukluğu (örneğin bilinç kaybı gibi) Seyrek Sersemlik/baş dönmesi Yaygın Yaygın Yaygın Baş ağrısı Yaygın Yaygın Seyrek Anoreksi Yaygın Olmayan Parestezi Seyrek Postural sersemlik Yaygın Olmayan Somnolans Yaygın Olmayan Senkop Yaygın olmayan Göz hastalıkları Gözyaşı salgısı azalması Seyrek Geçici bulanık görme Seyrek Varolan miyobun kötüleşmesi Yaygın olmayan Ksantopsi Seyrek Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigo Yaygın olmayan Yaygın olmayan Seyrek Kardiyak hastalıklar Anjina pektoris Yaygın olmayan Kardiyak aritmi Seyrek Palpitasyonlar Yaygın olmayan Vasküler hastalıklar Embolizm Seyrek Hipotansiyon Yaygın olmayan Seyrek Nekrotizan damar iltihabı (vaskülit, kütanoz vaskülit) Seyrek Ortostatik hipotansiyon Yaygın olmayan Yaygın olmayan Tromboz Seyrek Solunum, göğüs bozuklukları ve Bronşit Yaygın Öksürük Yaygın Yaygın

14/23

mediastinal hastalıklar olmayan Dispne Seyrek İnterstisyel pnömoni Seyrek Farenjit Yaygın Pulmoner ödem Seyrek Respiratuvar distres Yaygın olmayan Rinit Yaygın Gastrointestinal hastalıklar Abdominal ağrı Yaygın olmayan Yaygın Yaygın Konstipasyon Yaygın Diyare Yaygın olmayan Yaygın Yaygın Dispepsi Yaygın olmayan Yaygın Gastrik iritasyon Yaygın Gastroenterit Yaygın Meteorizm Yaygın Bulantı Yaygın olmayan Yaygın Yaygın Pankreatit Seyrek Paralitik ileus Çok seyrek Kusma Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın Sprue-benzeri enteropati Çok seyrek Hepato-bilier hastalıklar Akut kolesistit Seyrek Sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık) Seyrek Deri ve deri altı doku hastalıkları Alerjik dermatit Yaygın olmayan Anaflaktik cilt reaksiyonları Seyrek Anjiyonörotik ödem Seyrek Seyrek Kutanöz lupus eritematozus benzerireaksiyonlar Seyrek Egzama Yaygın olmayan Eritem Yaygın olmayan Eksantem Yaygın olmayan

15/23

Fotosensitivite reaksiyonları Yaygın olmayan Pruritus (kaşıntı) Yaygın olmayan Yaygın olmayan Purpura Yaygın olmayan Döküntü Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan Lupus eritematozus'un tekrar aktivasyonu Seyrek Toksik epidermal nekroliz Seyrek Ürtiker Seyrek Yaygın olmayan Yaygın olmayan Kas-iskelet ve bağ doku bozuklukları Artralji Yaygın olmayan Artrit Yaygın Sırt ağrısı Yaygın olmayan Yaygın Kas spazmı Yaygın olmayan Seyrek Kas zayıflığı Seyrek Miyalji Yaygın olmayan Yaygın olmayan Kol ve bacaklarda ağrı Yaygın olmayan Parezi Seyrek İskelet ağrısı Yaygın Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Akut böbrek yetmezliği Seyrek Seyrek Hematüri Yaygın olmayan Yaygın İnterstisyel nefrit Seyrek Böbrek yetmezliği Seyrek Böbrek disfonksiyonu Seyrek İdrar yolu disfonksiyonu Yaygın Üreme sistemi ve meme hastalıkları Erektil disfonksiyon Yaygın olmayan Yaygın olmayan Genel bozukluklar ve uygulamabölgesineilişkin hastalıklar Asteni Yaygın Yaygın olmayan Göğüs ağrısı Yaygın Yaygın Yüzde ödem Yaygın olmayan Yorgunluk Yaygın Yaygın Ateş Seyrek

16/23

İnfluenza benzeri semptomlar Yaygın Letarji Seyrek Keyifsizlik Seyrek Yaygın olmayan Ağrı Yaygın Periferal ödem Yaygın Yaygın Güçsüzlük Yaygın olmayan Araştırmalar Alanin aminotransferaz artışı Yaygın olmayan Aspartat aminotransferaz artışı Yaygın olmayan Kandaki kalsiyum düzeyinde artış Yaygın olmayan Kandaki kreatinin düzeyinde artış Yaygın olmayan Seyrek Yaygın Kandaki kreatinin fosfokinaz düzeyinde artış Yaygın Kandaki glukoz düzeyinde artış Yaygın olmayan Kandaki hematokrit düzeyinde azalma Seyrek Kandaki hemoglobin düzeyinde azalma Seyrek Kandaki lipid düzeyinde artış Yaygın olmayan Kandaki potasyum düzeyinde azalma Yaygın olmayan Kandaki potasyum düzeyinde artış Yaygın olmayan Kandaki üre düzeyinde artış Yaygın olmayan Yaygın Yaygın Kan üresinde azot artışı Seyrek Kandaki ürik asit düzeyinde artışı Seyrek Gama glutamil transferaz düzeyinde artış Yaygın olmayan Hepatik enzimlerde artış Yaygın

Anjiyotensin II reseptör blokörlerinin kullanımıyla (zamansal) ilişkili olan az sayıda rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir.

17/23

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aımı ve tedavisi

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid'in doz aşımının tedavisiyle veya etkileriyle ilgili spesifik bilgiler mevcut değildir. Hasta yakından izlenmeli ve tedavi belirtilere yönelik vedestekleyici olmalıdır. Tedavi yönetimi, yutmanın başladığı zamana ve belirtilerin şiddetinebağlıdır. Önerilen önlemler arasında kusturma ve/veya gastrik lavaj bulunur. Aşırı doztedavisinde aktif kömür yararlı olabilir. Serum elektrolitleri ve kreatinin sık sık izlenmelidir.Hipotansiyon meydana gelirse, hasta sırt üstü yatırılmalı ve derhal tuz ve hacim takviyeleriyapılmalıdır.

En muhtemel olmesartan doz aşımı belirtilerinin hipotansiyon ve taşikardi olması beklenir, fakat bradikardi de ortaya çıkabilir. Hidroklorotiyazidle aşırı doz, aşırı diürezden kaynaklananelektrolit azalmasıyla (hipokalemi, hipokloremi) ve dehidrasyonla bağlantılıdır. En sık aşırıdozaj belirtileri bulantı ve uyuklamadır. Hipokalemi kas spazmına sebep olabilir ve/veyadijital glikozidlerinin veya belirli anti-aritmik tıbbi ürünlerin aynı zamanda kullanımına bağlıkardiyak aritmileri şiddetlendirebilir.

Olmesartan veya hidroklorotiyazidin diyaliz edilebilirliği ile ilgili bir bilgi yoktur.

5. FARMAKOLOJK ÖZELLKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri ve diüretikler ATC Kodu: C09DA08

OMETAN PLUS, bir anjiyotensin II reseptör antagonisti olan olmesartan medoksomil ile bir tiyazid diüretik olan hidroklorotiyazidin bir kombinasyonudur. Bu bileşenlerinkombinasyonu, ilave bir antihipertansif etkiye sahiptir ve kan basıncını, tek başma bileşenleregöre daha yüksek derecede düşürür.

Günde tek doz OMETAN PLUS, 24 saatlik doz aralığında kan basıncının etkin ve düzgün bir şekilde azaltılmasını sağlar.

Olmesartan medoksomil oral olarak aktif, selektif anjiyotensin II reseptörü (tip ATı) antagonistidir. Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin primer vazoaktifhormonudur ve hipertansiyonunun patofizyolojisinde önemli bir rol oynar. Anjiyotensin II'ninetkileri arasında vazokonstriksiyon, aldosteron sentezinin ve salımının uyarılması, kardiyakuyarım ve renal sodyum reabsorpsiyonu yer alır. Olmesartan, anjiyotensin II'nin, vasküler düzkas ve adrenal bez de dahil dokulardaki AT

1

reseptörüne bağını bloke ederek vazokonstriktör

18/23

ve aldosteron salgılama etkilerini bloke eder. Olmesartanın etkisi, anjiyotensin II sentezinin kaynağından veya yolundan bağımsızdır. Anjiyotensin II (ATı) reseptörlerinin olmesartantarafından selektif antagonizması, plazma renin seviyelerinde ve anjiyotensin I ve IIkonsantrasyonlarında artışlara ve plazma aldosteron konsantrasyonlarında bir miktar düşüşeyol açar.

Hipertansiyonda, olmesartan medoksomil, arteriyel kan basıncında doza bağlı olarak uzun süreli bir düşüşe sebep olur. Uzun süreli tedavide ilk doz hipotansiyonu ve taşifilaksiye dairveya tedavinin aniden kesilmesinden sonra hipertansiyonun geri dönüşüne dair bir kanıtyoktur.

Günde tek doz olmesartan medoksomil, 24 saatlik doz aralığında kan basıncının etkin ve düzgün bir şekilde azaltılmasını sağlar. Günde tek doz, aynı toplam günlük dozdaki günde ikidoza benzer kan basıncı azalması sağlamıştır.

Sürekli tedavide, kan basıncını azaltma etkisinin önemli bir kısmı 2 haftalık tedaviden sonra gözlenmiş olmasına rağmen, kan basıncında maksimum azalmalar tedavinin başlamasından 8hafta sonra elde edilmiştir.

Olmesartan medoksomilin mortalite ve morbidite üzerindeki etkisi henüz bilinmemektedir.

Randomize Olmesartan ve Diyabet Mikroalbüminüri Önleme (ROADMAP) çalışması tip 2 diyabet, normo-albüminüri ve en azından bir ilave kardiyovasküler risk faktörü olan 4447hastada olmesartan ile tedavinin mikroalbüminüri başlangıcını geciktirip geciktirmeyeceğiaraştırılmıştır.

Ortalama 3.2 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ACE inhibitörleri veya ARB'ler hariç diğer antihipertansif maddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Birincil son nokta için çalışma mikroalbüminüri başlangıcına kadar geçen sürede olmesartan lehine anlamlı bir risk azalması göstermiştir. BP farklarının ayarlanmasından sonra bu riskazalması artık istatistiki olarak anlamlı değildir. Olmesartan grubundaki hastaların %8.2'sinde(2160 hastanın 178'i) ve plasebo grubundaki hastaların %9.8'inde (2139 hastanın 210'u)mikroalbüminüri gelişmiştir.

İkincil son noktalarda olmesartan alanlarda 96 (%4.3) hastada ve plasebo alanlarda 94 (%4.2) hastada kardiyovasküler olay meydana gelmiştir. Kardiyovasküler mortalite insidansı plasebotedavisiyle karşılaştırıldığında olmesartan ile daha yüksekken (15 hasta (%0.7) - 3 hasta(%0.1)), ölümcül olmayan inme (14 hasta (%0.6) - 8 hasta (%0.4)), ölümcül olmayanmiyokart enfarktüsü (17 hasta (%0.8) - 26 hasta (%1.2)), kardiyovasküler olmayan mortalite(11 hasta (%0.5) - 12 hasta (%0.5)) için oranlar benzerdir. Olmesartan ile genel mortalite, esasolarak daha yüksek ölümcül kardiyovasküler olayların nedeniyle sayısal olarak artmıştır (26hasta (%1.2) - 15 hasta (%0.7).

19/23

Diyabetik Nefropatide Son Evre Böbrek Hastalığının İnsidansını Düşüren Olmesartan Çalışması (ORIENT) 577 randomize Japon ve Çin bariz nefropatisi olan tip 2 diyabethastalarında olmesartanın böbrek ve kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkisini araştırmıştır.Ortalama 3.1 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ACE inhibitörleri dahil diğer antihipertansifmaddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Olmesartan grubunda 116 hastada (%41.1) ve plasebo grubunda 129 hastada (%45.4) birincil birleşik son nokta (Serum kreatinin düzeyinin iki katına çıktığı ilk zamana kadar geçen süre,son evre böbrek hastalığı, tüm nedenlere bağlı ölüm) meydana gelmiştir (HR 0.97 (%95 CI0.75 - 1.24); p=0.791). Birleşik ikincil kardiyovasküler son nokta olmesartan ile tedavi edilen40 hastada (%14.2) ve 53 plasebo ile tedavi edilen hastada (%18.7) meydana gelmiştir.Birleşik kardiyovasküler son nokta, olmesartan alan 10 hastaya (%3.5) karşı 3 plasebo alan(%1.1) hastada kardiyovasküler ölüm, 19'a (%6.7) karşı 20 (%7.0) hastada genel mortalite,8'e (%2.8) karşı 11 (%3.9) hastada ölümcül olmayan inme ve 3'e (%1.1) karşı 7 (%2.5)hastada ölümcül olmayan miyokard enfarktüsünü kapsar.

Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretiktir. Tiyazid diüretiklerin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, doğrudan sodyum ve klorür atılım miktarlarınıyaklaşık eşdeğer miktarlarda artırarak renal tübüler elektrolit reabsorpsiyon mekanizmalarınıetkiler. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma renin aktivitesini vealdosteron salgılamasını artırır ve bunun sonucunda da üriner potasyum ve bikarbonat kaybınıartırır ve serum potasyumunu düşürür. Renin-aldosteron ilişkisi anjiyotensin Il'yle sağlanır vebu nedenle de bir anjiyotensin II reseptörü antagonistinin aynı zamanda uygulanması, tiyaziddiüretiklerle bağlantılı potasyum kaybını tersine çevirme eğilimi gösterir. Hidroklorotiyazidle,diürez başlangıcı dozdan yaklaşık 2 saat sonra ve pik etkisi de yaklaşık 4 saat sonra olur, etkiise yaklaşık 6-12 saat devam eder.

Epidemiyolojik araştırmalar göstermiştir ki, hidroklorotiyazidle uzun süreli tedavi kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azaltmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlik

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid kombinasyonu, kan basıncında ilave düşüşler sağlar ve bu düşüşler de genelde her bir bileşenin dozuyla artar.

Havuzlanmış plasebo kontrollü araştırmalarda, 20/12.5 mg ve 20/25 mg olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonları, plasebo çıkarıldıktan sonra sırasıyla 12/7mm Hg ve 16/9 mm Hg'lik ortalama diastolik/sistolik kan basıncı düşüşlerine sebep olmuştur.Yaşın ve cinsiyetin, olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyon tedavisine cevapüzerinde klinik açıdan ilgili bir etkisi olmamıştır.

Olmesartan medoksomil 20 mg'lık monoterapi ile yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda 12.5 ve 25 mg hidroklorotiyazid uygulaması, 24 saatlik diastolik/sistolik kanbasınçlarında, olmesartan medoksomil monoterapi taban çizgisine nazaran, ambülatör kanbasıncı izlemesiyle yapılan ölçümlere göre sırasıyla 7/5 mm Hg ve 12/7 mm Hg'lik ilave

20/23

düşüşlere neden olmuştur. Taban çizgisine nazaran, geleneksel yöntemle yapılan ölçümlere göre ilave ortalama sistolik/diastolik kan basıncı düşüşleri sırasıyla 11/10 mm Hg ve 16/11mm Hg'ydi.

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyon tedavisinin etkinliği uzun süreli (bir yıl) tedavi boyunca korunmuştur. Eş zamanlı hidroklorotiyazid tedavisi varlığında veyayokluğunda olmesartan medoksomil tedavisinin kesilmesi , hipertansiyonun geri dönmesinesebep olmamıştır.

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid 40/12.5 mg ve 40/25 mg sabit doz kombinasyonu 1482 hipertansif hastayı içeren 3 klinik çalışmada incelenmiştir.

Esansiyel hipertansiyonlu birincil etkililik sonlanım noktası oturur haldeki diastolik kan basıncı düşüşü olan çift kör bir çalışmada olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid 40/12.5mg kombinasyon tedavisi ile olmesartan medoksomil 40 mg monoterapisinin etkililiğideğerlendirilmiştir. 8 haftalık tedavinin ardından, monoterapi grubundaki kan basıncı düşüşü26.5/15.8 mmHg olurken kombinasyon grubundaki düşüş 31.9/18.9 mmHg (p<0,0001)olmuştur.

İkinci bir çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışma ile 8 haftalık 40 mg olmesartan medoksomil ile tedavinin ardından yeterince kontrol altına alınamamış hastaların tedavisinehidroklorotiyazid takviyesinin etkililiğini değerlendirildi. Hastalar ikinci bir 8 hafta boyunca40 mg olmesartan medoksomil almaya devam etti ya da sırasıyla 12.5 mg veya 25 mghidroklorotiyazid takviyesi aldı. Dördüncü bir grup ise 20 mg/12.5 mg olmesartanmedoksomil/hidroklorotiyazid almak üzere randomize edildi.

12.5 mg ya da 25 mg hidroklorotiyazid takviyesi, tek başına 40 mg olmesartan medoksomil tedavisi ile karşılaştırıldığında sistolik/diastolik kan basıncında sırasıyla 5.2/3.4 mmHg (p<0.0001) ve 7.4/5.3 mmHg'lik (p < 0.0001) bir düşüş ile sonuçlandı.

20 mg/12.5 mg ve 40 mg/12.5 mg olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid alan hastalar karşılaştırıldığında diastolik kan basıncı düşmesinde 0.9 mmHg'lik bir fark görülürkensistolik kan basıncının düşmesinde yüksek doz kombinasyonunun lehine 2.6 mmHg'likistatistiksel olarak anlamlı bir fark görüldü (p=0.0255). Gündüz ve gece diastolik ve sistolikkan basıncı verilerindeki 24 saatteki ortalama değişimlere dayanan ambülatuvar kan basıncıölçümleri (ABPM) konvansiyonel kan basıncı ölçümlerinin bulgularını doğruladı.

Başka bir çift kör, randomize çalışma 20 mg/25 mg ve 40 mg/25 mg olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid ile kombinasyon tedavilerinin 8 haftalık 40 mg olmesartanmedoksomil tedavisinden sonra yeterince kontrol altına alınamamış kan basıncı üzerindeetkililiklerini karşılaştırdı.

20 mg/25 mg olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid grubundaki 17.1/10.5 mmHg'lik ve 40 mg/25 mg olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid grubundaki 17.4/11.2 mmHg'lik

21/23

başlangıç düzeyleri ile karşılaştırıldığında 8 haftalık bir kombinasyon tedavisinden sonra si stol ik/di astol i k kan basıncı anlamlı düzeyde düşüktü. Konvansiyonel kan basıncı ölçümündeiki tedavi grubundaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi, bu da olmesartan medoksomilgibi anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin bilinen sabit doz etkisi ile açıklanabilir.

Ancak, 20 mg/25 mg olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid ile karşılaştırıldığında hem sistolik hem de diyastolik kan basıncının ortalama 24 saat boyunca gündüz ve geceABPM'lerinde klinik olarak anlamlı ve istatiksel olarak önemli 40 mg/25 mg olmesartanmedoksomil/hidroklorotiyazid'in lehine olan bir fark görüldü.

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid'in antihipertansif etkisi yaş, cinsiyet ya da diyabet durumuna bakmaksızın benzerdi.

Diğer bilgiler:

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (Devam eden Telmisartan Tek başına ve Ramipril Global ile birlikte Son nokta Çalışması) ve VA NEPHRON-D (Gazi İşleriDiyabetlerde Nefropati)) ACE inhibitörünün Anjiyotensin II-reseptör blokörü ile birliktekullanımını incelemiştir.

ONTARGET kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalık geçmişi veya hedef organ hasarı kanıtının eşlik ettiği tip 2 diabetes mellitus olan hastalarla yapılmıştır. VA NEPHRON-D tip 2diabetes mellituslu ve diyabetik nefropatili hastalarla yapılan bir çalışmadır.

Bu çalışmalar böbrek ve/veya kardiyovasküler sonuçlar veya mortalite üzerinde önemli ve faydalı bir etki göstermezken monoterapiyle karşılaştırıldığında hiperkalemi, akut böbrekhasarı ve/veya hipotansiyon riskinde artış gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikler gözönünde tutulursa bu sonuçlar aynı zamanda ACE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptörblokörleri ile de ilgilidir.

ACE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri, bu nedenle diyabetik nefropatisi olan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Tip 2 Diyabetlerde Kardiyovasküler ve Böbrek Hastalığı Son noktaları Kullanılan Aliskiren Çalışması) standart ACE- inhibitörü veya Anjiyotensin II-reseptörblokörü tedavisine aliskiren eklemenin tip 2 diabetes mellitus ve kronik böbrek hastalığı,kardiyovasküler hastalığı veya her ikisi birden olan hastalarda yarattığı faydayı test etmeküzere tasarlanmıştır. Advers sonuç riskinde artış olduğundan çalışma erken bitirilmiştir.Kardiyovasküler ölüm ve inme plasebo grubuna göre aliskiren grubunda sayısal olarak dahasıktır ve ilgilenilen advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek yetmezliği) plasebo grubuna göre aliskiren grubunda daha sık rapor edilmiştir.

22/235.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Olmesartan medoksomil bir ön ilaçtır.

Emilim:

Olmesartan medoksomil: Olmesartan medoksomil bir ön ilaçtır. Olmesartan medoksomil gastrointestinal kanaldan absorpsiyon sırasında bağırsak mukozasında ve portal kandaesterazlarla hızla farmakolojik olarak aktif metabolit olan olmesartana dönüşür. Plazmadaveya atılım ürünlerinde değişikliğe uğramamış olmesartan medoksomil veya yan zincirmedoksomil kısmı tespit edilmemiştir. Bir tablet formülasyonundan olmesartanın ortalamamutlak biyoyararlanımı %25.6 olmuştur.

Olmesartanın ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (C_max), olmesartan medoksomil oral dozundan sonra yaklaşık 2 saat içinde ulaşılır ve olmesartanın plazma konsantrasyonları 80mg'a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak lineer bir şekilde artmaktadır.

Gıdaların olmesartanın biyoyararlanımı üzerinde minimum etkisi vardır ve bu nedenle de olmesartan medoksomil gıdalarla birlikte veya gıdalar olmadan uygulanabilir.

Olmesartanın farmakokinetiğinde klinik açıdan ilgili, cinsiyete bağlı bir farklılık gözlenmemiştir.

Hidroklorotiyazid: Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazidin kombinasyon halinde oral dozundan sonra ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (C_max), yaklaşık 1.5 - 2 saat içindeulaşılır.

Dağılım:

Olmesartan medoksomil: Olmesartan plazma proteinine yüksek oranda bağlanır (%99.7), fakat olmesartan ile aynı zamanda uygulanan diğer yüksek oranda bağlı etkin maddelerlearasında, klinik açıdan yer değiştirme potansiyeli düşüktür (olmesartan medoksomil ilevarfarin arasındaki, klinik açıdan önemli bir etkileşimin olmaması ile doğrulanır).Olmesartanın kan hücrelerine bağlanması ihmal edilebilirdir. İntravenöz doz uygulamasındansonra ortalama dağılım hacmi düşüktür (16 - 29 L).

Hidroklorotiyazid: Hidroklorotiyazid, plazmada %68 proteine bağlınır ve görünür dağılım hacmi 0.83-1.14 L/kg'dir.

Biyotransformasyon:

Olmesartan medoksomil: Olmesartanın toplam plazmadan temizlenmesi tipik olarak 1.3 L/saattir (CV, %19) ve karaciğer kan akışına (yaklaşık 90 L/saat) nazaran yavaştır. ¹⁴C-etiketli olmesartan medoksomilin tekli oral dozunun ardından, uygulanan radyoaktivitenin%10-16'sı idrarla atılır (büyük çoğunluğu, doz uygulamasından sonraki 24 saat içinde) veradyoaktivitenin geri kalanı feçesle atılır. %25.6 sistemik biyoyararlanıma dayanarak, absorbeedilen olmesartanın hem böbrek (yaklaşık %40), hem de karaciğer-safra yoluyla (yaklaşık%60) atılarak temizlendiği hesaplanabilir. Tüm geri kazanılan radyoaktivite olmesartan olarak

23/23

tanımlanmıştır. Başka önemli metabolit teşhis edilmemiştir. Olmesartanın enterohepatik geri dönüşümü minimumdur. Olmesartanın büyük kısmı safra yoluyla atıldığından, safratıkanıklığı bulunan hastalarda kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Hidroklorotiyazid: Hidroklorotiyazid insanda metabolize olmaz ve değişmeden idrarla atılır.

Eliminasyon:

Olmesartan medoksomil: Olmesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü, çoklu oral doz uygulamasından sonra 10-15 saat arasında değişmiştir. Kararlı duruma ilk 5 dozdan sonraulaşılmıştır ve 14 gün tekrarlanan doz uygulamasından sonra başka bir akümülasyongörülmemiştir. Böbreklerden arınma yaklaşık 0.5-0.7 l/saattir ve dozdan bağımsızdır.

Hidroklorotiyazid: Hidroklorotiyazidin oral dozunun yaklaşık %60'ı 48 saat içinde değişmemiş etkin madde halinde elimine olur. Böbreklerden arınması yaklaşık 250 - 300ml/dk'dir. Terminal eliminasyon yarı ömrü 10-15 saattir, hidroklorotiyazid idrarladeğişmemiş etkin madde halinde hemen hemen tamamen atılır.

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid: Hidroklorotiyazidin sistemikyararlılığı

olmesartan ile birlikte kullanıldığında % 20 düşer. Ancak bu önemsiz düşüş herhangi bir klinik sonuca neden olmaz. Olmesartanın kinetiği, hidroklorotiyazidle birlikte kullanılmaktanetkilenmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler Yaşlılar (65 yaş ve üzeri):

Hipertansiyon hastalarında, kararlı durumda olmesartan EAA, daha genç yaş grubuna göre, yaşlıhastalarda (65-75yaş)yaklaşık%35, çokyaşlıhastalarda(>75 yaş)yaklaşık%44

artmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Sınırlı verilere göre hidroklorotiyazidin sistemik klerensi sağlıklı ve hipertansif yaşlılarda, genç sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında düşüktür.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda, kararlı durumda olmesartan EAA, sağlıklı kontrollere nazaran hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %62, %82 ve %179artmıştır (bkz. Bölüm 4.2, 4.4).

Hafif ile orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (30 - 60 ml/dakikalık kreatinin klirensi) maksimum olmesartan medoksomil dozu, günde bir kez 20 mg olmesartanmedoksomildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (< 20 ml/dakikalık keratininklirensi) olmesartan medoksomil kullanımı önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazidin yarılanma ömrü uzar.

24/23Karaciğer yetmezliği:

Tekli oral uygulamadan sonra, olmesartan EAA değerleri, hafif ve orta karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda karşılık gelen sağlıklı kontrollerine nazaran sırasıyla %6 ve %65 dahayüksek olmuştur. Sağlıklı deneklerde, hafif karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda ve ortakaraciğer yetmezliği bulunan hastalarda dozdan 2 saat sonra bağlanmamış olmesartanfraksiyonu sırasıyla %0,26, %0,34 ve %0,41 olmuştur.

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, tekrarlayan dozun ardından, olmesartan ortalama EAA'sı eşleşen sağlıklı kontrollerde yine yaklaşık %65 daha yüksektir. Karaciğeryetmezliği olan ve inceleme grubundaki sağlıklı kişilerde olmesartan medoksomil ortalamaC_max değerleri benzerdir.

Orta dereceli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, günde bir defa 10 mg'lık başlangıç dozu önerilir ve maksimum doz günde bir defa 20 mg'ı aşmamalıdır. Şiddetlikaraciğer yetmezliği bulunan hastalarda olmesartan medoksomil değerlendirilmemiştir (bkz.Bölüm 4.2, 4.3, 4.4).

Karaciğer yetmezliği hidroklorotiyazidin farmakokinetiğini anlamlı derecede etkilemez.

İlaç etkileşimleri

Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam:

40 mg olmesartan medoksomil ve 3750 mg kolesevelam hidroklorürün sağlıklı gönüllülerde eşzamanlı uygulanması C_max değerinde %28 azalma ve olmesartanın EAA'sında %39 azalmaile sonuçlanmıştır. Olmesartan medoksomil kolesevelam hidroklorürden 4 saat önceuygulandığında C_max ve EAA değerlerinde sırasıyla %4 ve %15 azalma olmak üzere daha azetki gözlemlenmiştir. Olmesartanın eliminasyon yarı ömrü eşzamanlı olarak veyakolesevelam hidroklorürden 4 saat önce uygulanmasına bakılmaksızın %50 - 52 azaltılmıştır(bkz. Bölüm 4.5).

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarının toksik potansiyeli, sıçanlarda ve köpeklerde tekrarlamalı doz oral toksisite araştırmaları ile 6 aya kadar değerlendirilmiştir.Bu sınıftaki diğer tıbbi ürünlerde olduğu gibi, toksikolojik ana hedef organ böbrektir.Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonu fonksiyonel renal değişiklikleri(serum üre azotunda ve serum kreatininde artışlar) indüklemiştir. Yüksek dozajlar,muhtemelen bir renal hemadinamik değişim vasıtasıyla (tübüler hipoksi ve tübüler hücredejenerasyonuyla birlikte hipotansiyondan kaynaklanan düşük renal perfüzyon) sıçanların veköpeklerin böbreklerinde tübüler dejenerasyon ve rejenerasyona sebep olmuştur. Ek olarakolmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonu sıçanlarda, kırmızı kan hücreleriparametrelerinde (eritrosit, hemoglobin ve hematokrit) bir düşüşe ve kalp ağırlığındaazalmaya sebep olmuştur.

25/23

Bu etkiler diğer ATı reseptörü antagonistleri ve ADE inhibitörleri için de gözlenmiştir ve yüksek olmesartan medoksomil dozajlarının farmakolojik etkisiyle indüklendiği ve tavsiyeedilen terapötik dozlarda insanlarla ilgili olmadığı düşünülmektedir.

Kombine olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid ve yanında münferit bileşenlerin kullanıldığı genotoksisite araştırmaları, klinik açıdan ilgili genotoksik bir aktiviteye aitherhangi bir belirti ortaya koymamıştır.

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır, çünkü klinik kullanım koşullarında iki münferit bileşen için ilgilikarsinojenik etkilere dair bir kanıt yoktur.

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarıyla tedavi edilen farelerde veya sıçanlarda teratojenite kanıtı yoktur. Bu sınıf bir tıbbi üründen beklendiği gibi, sıçanlargestasyon sırasında olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarıyla tedaviedildiklerinde önemli derecede azalan fetal vücut ağırlıklarıyla kanıtlanan fetal toksisitegözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Mikrokristalin selülozDüşük sübstitüe hidroksipropil selülozHidroksi propil selülozMagnezyum stearat

Hidroksipropil metil selüloz/Hipromelloz 6 cp Titanyum dioksit (E171)

Makrogol/Polietilen glikol Sarı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, Alu-Opa-Pvc/Alu blister ambalajda, 28 ve 84 film tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

26/237. RUHSAT SAHİBİ

DEVA HOLDİNG AŞ.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No: 1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL Tel: 0 212 692 92 92Fax: 0 212 697 00 24e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

2014/605

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.08.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

27/23