Karbamin 200 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Carboksamid Türevleri » Carbamazepin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜNADI

KARBAMİN 200 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Karbamazepin 200 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum karboksimetilselüloz 10 mg Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz, kokusuz homojen görünüşlü,bir yüzü çentikli yuvarlak tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasvonlar

• Epilepsi

Sekonder jeneralizasyon ile veya sekonder jeneralizasyon olmaksızın kompleks veya basit parsiyel nöbetler (bilinç kaybı ile veya bilinç kaybı olmaksızın).

Jeneralize tonik-klonik nöbetler, nöbetlerin karma şekilleri.

KARBAMİN hem monoterapi hem de kombine tedavi için uygundur.

KARBAMİN genellikle absans nöbetlerinde (petit mal) ve miyoklonik nöbetlerde etkin değildir. (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

• Akut mani ve bipolar afektif bozuklukları önlemek ve nüks etmesini azaltmak içinidame tedavisi.

• Alkolü bırakma (alkol yoksunluk) sendromu.
• İdiyopatik trigeminal nevralji ve multipl skleroza bağlı (tipik veya atipik) trigeminalnevralji. İdiyopatik glossofaringeal nevralji.

• Ağrılı diyabetik nöropati.

• Santral Diabetes insipidus. Nörohormonal kökenli poliüri ve polidipsi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

KARBAMİN tablet yemek esnasında, yemekten sonra veya yemek aralarında bir miktar su ile alınmalıdır.

Epilepsi:

Mümkünse, KARBAMİN monoterapi şeklinde uygulanmalıdır.

Tedavi düşük dozla başlatılmalı ve daha sonra optimal etki elde edilene kadar, doz yavaş yavaş artırılmalıdır.

1/23

Karbamazepin dozu yeterli nöbet kontrolü sağlamak üzere hastanın ihtiyaçları doğrultusunda bireysel ayarlanmalıdır. Plazma düzeylerinin tayini, optimum dozunbelirlenmesine yardımcı olabilir. Epilepsi tedavisinde, karbamazepin dozu genellikleyaklaşık 4 ila 12 mikrogram/mLTik (17 ila 50 mikromol/litre) toplam plazma-karbamazepin konsantrasyonları gerektirir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Antiepileptik tedavi gören hastaya KARBAMİN uygulanacağı zaman, bu işlem diğer antiepileptik ilaçla tedavi devam ederken, kademeli olarak yapılmalı veya gerekirse birönceki ilacın dozu ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Genel Hedef Popülasyon / Erişkinler:

Tedaviye günde 1-2 kez 100-200 mg ilebaşlanır. Daha sonra dozoptimum cevap

alınıncaya kadar yavaş yavaş arttırılmalıdır(genellikle günde 2-3 kez400mg). Bazı

hastalarda günde 1600 mg veya 2000 mg uygun olabilir.

Trigeminal nevralji:

Günlük 200-400 mg başlangıç dozu, ağrıkayboluncaya kadar azarazararttırılmalı

(genellikle günde 3-4 kez 200 mg), sonra doz mümkün olan en düşük idame dozuna ulaşıncaya kadar, kademeli olarak azaltılmalıdır. Maksimum önerilen doz 1200 mg/gündür.Ağrı hafiflemesi sağlandığında, tedavinin bir diğer atak meydana gelene kadar kademeliolarak bırakılması denenmelidir.

İlaç etkileşimleri ve farklı antiepileptik ilaç farmakokinetiği nedeniyle KARBAMİN dozajı yaşlı hastalarda dikkatle seçilmelidir.

Alkolü bırakma (alkol yoksunluk) sendromu:

Ortalama doz günde 3 kez 200 mg dır. Ağır durumlarda bu doz ilk birkaç gün içinde artırılabilir (örn.günde 3 kez 400 mg). Alkolü bırakmaya bağlı şiddetlibelirtilerin

tedavisine başlarken, KARBAMİN sedatif hipnotik ilaçlarla (örn. klometiyazol, klordiazepoksid) kombine verilmelidir. Akut devre atlatıldıktan sonra, tedaviye sadeceKARBAMİN ile devam edilebilir.

Santral Diabetes insipidus:

Erişkinler için ortalama doz günde 2-3 kez 200 mg dır.

Çocuklarda doz, çocuğun yaşı ve vücut ağırlığı ile orantılı olarak azaltılmalıdır.

Ağrılı diyabetik nöropati:

Ortalama doz, günde 2-4 kez 200 mg dır.

Akut mani ve bipolar afektif bozuklukların idame tedavisi:

Doz aralığı günde 400-1600 mg dır. Mutad doz, günde 2-3 kez bölünmüş dozlar halinde

2/23

400-600 mg şeklinde uygulanır. Akut mani tedavisinde doz mümkün olduğunca kısa sürede artırılmalıdır. Buna karşılık, bipolar bozuklukların İdame tedavisinde optimaltolerabiliteyi elde etmek için dozun azar azar artırılması tavsiye edilir.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Bozulmuş hepatik veya renal fonksiyona sahip hastalarda karbamazepinin

farmakokinetiğine ilişkin veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

4 yaşında veya daha küçük çocuklarda başlangıç dozu günde 20 - 60 mg dır. Günaşırı 20 -60 mg artırılması önerilir. 4 yaşından büyük çocuklarda, tedaviye günde 100 mg ile başlanabilir, haftada bir 100 mg artırılabilir.

Vücut ağırlığının kg başına günde 10-20 mg olacak şekilde;

0 - 1 yaş : 100 - 200 mg / gün

1 - 5 yaş : 200 - 400 mg / gün 6-10 yaş : 400-600 mg/gün11-15 yaş : 600-1000 mg/gün

15 yaş üzeri: 800-1200 mg/gün (Erişkin dozu ile aynı)

Maksimum önerilen doz

6 yaşına kadar: 35 mg/kg/gün6-15 yaş arası: 1000 mg/gün15 yaş üzeri: 1200 mg/gün

Bu miktarlar günde birkaç doza bölünerek verilir.

Geriyatrik popülasyon:

İlaç etkileşmeleri ve değişik antiepileptik ilaç farmakokinetiklerine bağlı olarak yaşlı hastalarda uygulanacak KARBAMİN dozu dikkatle belirlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Karbamazepine veya yapısal olarak benzerlik gösteren ilaçlara (örneğin, trisiklikantidepresanlar) aşın duyarlık.

• Atriyoventriküler bloğu olan hastalar

• Geçmişte kemik iliği depresyonu olan hastalar

• Geçmişte hepatik porfirisi olan hastalar, (örn. Akut intermitan porfiri, variegateporfirisi, cutanea tarda porfirisi)

• KARBAMİN'in MAO (MonoAmin Oksidaz) inhibitörleri ile kombine kullanımıtavsiye edilmez. (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer

3/23

etkileşim şekilleri).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve Önlemleri

KARBAMİN sadece tıbbi gözetim altında verilmelidir. KARBAMİN geçmişinde kardiyak, hepatik veya renal bozukluğu olan, diğer ilaçlara karşı istenmeyen hematolojik reaksiyongösteren veya KARBAMİN ile tedaviye zaman zaman ara verilen hastalara, yarar-zararoranı iyice değerlendirildikten sonra ve yakın bir gözetim altında verilmelidir.

Hematolojik etkiler:

KARBAMİN kullanımı ile ilişkili olarak aplastik anemi ve agranülositoz bildirilmiştir, ancak bu hastalıkların görülme sıklığının çok düşük olması nedeniyle, KARBAMİN içinanlamlı risk tahminleri yapmak güçtür. Tedavi edilmemiş toplumda risk oranıagranülositoz için yılda yaklaşık olarak milyonda 4.7 kişi, aplastik anemi için yıldamilyonda 2 kişi olarak tahmin edilmektedir.

Bazen KARBAMİN kullanımı ile ilişkili olarak, trombosit veya lökosit sayısında geçici veya kalıcı bir azalma oluşur. Bununla birlikte, vakaların çoğunda bu etkilerin geçicioldukları kanıtlanmıştır ve aplastik anemi veya agranülositoz başlangıcının belirtilerioldukları düşünülmemektedir. Bununla beraber, tedaviye başlamadan önce temel alınmaküzere trombositler, muhtemelen retikülositler ve serum demiri dahil, tam kan sayımıyapılmalıdır ve buna periyodik olarak devam edilmelidir.

Eğer tedavi sırasında kesinlikle düşük veya azalmış lökosit veya trombosit sayısı gözlenirse, hasta ve kan sayımı yakından takip edilmelidir. Eğer önemli bir kemik iliğidepresyonu belirtisi görülürse KARBAMİN kesilmelidir.

Hastalara ateş, boğaz ağrısı, kızarıklık, ağız ülserleri, kolay çürük oluşumu, peteşi veya hemorajik purpura gibi muhtemel hematolojik bir problemin erken toksik belirti vesemptomları ve dermatolojik veya hepatik reaksiyonların semptomları bildirilmeli ve bubelirtiler görülürse derhal doktora başvurmaları öğütlenmelidir.

Ciddi dermatolojik etkiler:

KARBAMİN kullanımı ile çok seyrek olarak, toksik epidermal nekrolizis (TEN; Lyell sendromu olarak da bilinir) ve Steven-Johnson sendromu (SJS) da dahil olmak üzere ciddidermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Ciddi dermatolojik reaksiyonlar yaşamı tehdit edicinitelikte olabileceği ve ölümle sonuçlanabileceği için, bunların görüldüğü hastalarınhastaneye yatırılmaları gerekebilir. SJS/TEN vakalarının çoğu KARBAMİN tedavisinin ilkbirkaç ayında ortaya çıkmaktadır. Bu reaksiyonların başlıca beyaz ırk mensubupopülasyonlara sahip ülkelerde 10,000 yeni kullanıcıdan 1 ila 6'sında meydana geldiğihesaplanmıştır.

Eğer ciddi deri reaksiyonlarını, örneğin; (Stevens-Johnson sendromu, Lyell sendromu/TEN), akla getirecek belirti ve semptomlar görülürse KARBAMİN tedavisiderhal kesilmeli ve alternatif tedavi yöntemleri düşünülmelidir.

4/23

Farmakogenomikler:

Farklı HLA alellerinin hastaların immün aracılı advers reaksiyonlara yatkın hale gelmesinde rolü olduğuna ilişkin kanıtlar artmaktadır.

HLA-A*3101 ile İlişki:

İnsan lökosit antijeni (HLA)-A* 3101 SJS, TEN, DRESS, AGEP ve makulopapüler döküntü gibi kutanöz advers ilaç reaksiyonlarının gelişiminde bir risk faktörü olabilir.Japon ve Kuzey Avrupa popülasyonlarında yürütülen retrospektif genom düzeyindeçalışmalar bu hastalarda karbamazepin kullanımıyla ilişkili şiddetli deri reaksiyonları (SJS,TEN, DRESS, AGEP ve makulopapüler döküntü) ile HLA-A*3101 allelinin varlığıarasında ilişki olduğunu bildirmiştir.

HLA-A*3101 allelinin sıklığı etnik popülasyonlar arasındabüyük farklılıklar

göstermektedir ve görülme sıkılığı Avrupa popülasyonunda %2-5 ve Japon popülasyonunda %10'dur. Bu allelin sıklığının Avustralyalı, Asyalı, Afrikalı ve KuzeyAmerikalı popülasyonlann büyük bölümünde %5'in altında olduğu tahmin edilmektedir.Sıklığın %5 ila %12 arasında olduğu bazı istisnalar mevcuttur. Güney Amerika (Aıjantinve Brezilya), Kuzey Amerika (ABD Navajo ve Sioux ve Meksika Sanora Seri) ve GüneyHindistan'daki (Tamil Nadu) bazı etnik gruplarda %15 ve aynı bölgelerdeki diğer yerlietnisitelerde %10 ila %15 arasında prevalans hesaplanmıştır.

Burada listelenen alel sıklıkları, söz konusu aleli taşıyan belirli popülasyonda kromozom yüzdesini yansıtmakta olup bu, iki kromozomlarından en azından birinde alelin birkopyasını taşıyan hastaların yüzdesinin ("taşıyıcı sıklığı"), alel sıklığının yaklaşık iki katıdaha yüksek olduğu anlamına gelir. Bu nedenle, risk altında olabilecek hastaların yüzdesi,alel sıklığının yaklaşık iki katıdır.

KARBAMİN ile tedaviye başlanmadan önce HLA-A*3101 allelinin varlığının saptanması için yapılan testlerin genetik olarak risk altındaki popülasyonlardan (örneğin Japon veBeyaz ırk popülasyonlarından, Kuzey ve Güney Amerika yerlilerinden gelen kişilerden,Hispanik popülasyonlardan, Güney Hindistanlı kişilerden, Arap kökenli kişilerden) gelenhastalarda yapılması düşünülmelidir. HLA-A*3101 pozitif hastalarda, faydalar belirginbiçimde risklere ağır basmadığı sürece, KARBAMİN tedavisinden kaçınılmalıdır.SJS/TEN, AGEP, DRESS ve makulopapüler döküntü riski, HLA-A*3101 durumundanbağımsız olarak, büyük ölçüde tedavinin ilk birkaç ayı ile sınırlı olduğu için mevcutKARBAMİN kullanıcılarında genel olarak tarama tavsiye edilmemektedir.

HLA-B* 1502 ile ilişki:

Karbamazepin ile ilişkili SJS/TEN deri reaksiyonlarıyla İnsan Lökosit Antijeni (HLA)-B*1502 aleli arasında güçlü bir korelasyon saptanmıştır. Beyaz ırkta, Afrikalılarda, Amerika yerlilerinde ve örneklenen Hispanik popülasyonlarda ihmal edilebilir düzeydeolan HLA-B* 1502 alelinin prevelansı, bazı Asya ülkelerinde (örn; Tayvan, Malezya veFilipinler) yüksektir. Soyları açısından genetik risk altında olan bu populasyona aithastalarda KARBAMİN tedavisine başlanmadan önce bu alelin var olup olmadığının tespiti

5/23

için test yapılması düşünülmeli dir. HLA-B* 1052 aleli pozitif bulunan hastalarda da yararlar risklere göre kesin ağır basmadığı takdirde KARBAMİN kullanımındankaçınılmalıdır.

HLA-B* 1502 alleli taşıyan gönüllülerin belirlenerek bu gönüllülerde karbamazepin tedavisinden kaçınılmasının karbamazepinin neden olduğu SJS/TEN insidansını azalttığıgörülmüştür.

Genetik taramanın sınırlanması:

Genetik tarama sonuçlan hiçbir zaman uygun klinik vijilansın ve hasta kontrolünün yerine kullanılmamalıdır. HLA-B* 1502 pozitif olan ve Karbamazepin ile tedavi edilen birçokAsyalı hastada SJS/TEN gelişmemekte, HLA-B* 1502 negatif olan herhangi bir etnikkökene mensup hastalarda yine de SJS/TEN gelişebilmektedir. Benzer şekilde, HLA-A*3101 pozitif olan ve Karbamazepin ile tedavi edilen birçok hasta SJS, TEN, DRESS,AGEP veya makulopapüler döküntü geliştirmeyecektir ve herhangi bir etnik kökendenHLA-A*3101 negatif hastalar yine de şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar geliştirebilir.Diğer olası faktörlerin bu şiddetli kütanöz advers reaksiyonların (örneğin AED dozu,tedaviye uyum, eşlik eden ilaçlar, komorbiditeler ve dermatolojik takip düzeyi)gelişimindeki ve SJS/TEN kaynaklı morbiditedeki rolü araştırılmamıştır.

HLA-B* 1502 allelinin varlığını saptamak için bir test yapılması gerekiyorsa, yüksek çözünürlüklü "HLA-B* 1502 genotipleme" tavsiye edilir. Bir veya iki HLA-B* 1502allelinin saptanması halinde test sonucu pozitif, herhangi bir HLA-B* 1502 allelininsaptanmaması durumunda test sonucu negatiftir. Benzer şekilde, HLA-A*3101 allelininvarlığını saptamak için test yapılması gerekiyorsa, "yüksek çözünürlüklü HLA-A*3101genotipleme" tavsiye edilir. Bir veya iki HLA-A*3101 allelinin saptanması halinde testsonucu pozitif, herhangi bir HLA-A*3101 allelinin saptanmaması durumunda test sonucunegatiftir.

Diğer dermatolojik reaksiyonlar:

İzole maküler veya makulopapular ekzantem gibi hafif deri reaksiyonları da görülebilir ve bunlar çoğunlukla geçici ve tehlikesizdir; devam eden tedavi esnasında veya dozunazaltılmasını izleyen birkaç gün veya birkaç hafta içinde kaybolurlar. Bununla birlikte,daha ciddi deri reaksiyonlarının erken belirtilerinin hafif ve geçici reaksiyonlardan ayırtedilmesi güç olabileceğinden, hasta yakın gözetim altında tutulmalı ve kullanıma devamedildiğinde reaksiyon kötüleştiği takdirde ilacın derhal kesilmesi düşünülmelidir.

HLA-A*3101 allelinin karbamazepinden kaynaklanan daha az şiddetli advers kutanöz reaksiyonlarla ilişkili olduğu ve karbamazepine bağlı antİkonvülzan aşırı duyarlılıksendromu veya ciddi olmayan döküntü (makulopapüler erüpsiyon) gibi reaksiyonlarıöngörebileceği belirlenmiştir. Bununla birlikte, HLA-B* 1502 allelinin bu belirtilenreaksiyonları öngördüğü saptanmamıştır.

6/23

Aşırı duyarlılık reaksiyonu:

KARBAMİN, ateş, döküntü, lenfadenopati, iç organ tutulumuyla birlikte eozinofılinin, Eşlik Ettiği İlaç Döküntüsü (DRESS) dahil aşırı duyarlılık reaksiyonlarını tetikleyebilir.Diğer organlar da (örn., akciğerler, böbrekler, pankreas, miyokardiyum, kolon) etkilenebilir(Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

HLA-A*3101 allelinin makulopapüler döküntü dahil aşırı duyarlılık sendromu ile ilişkili olduğu saptanmıştır.

Karbamazepine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları gösteren hastalara, bu hastaların yaklaşık

%

25 ila 30'unun okskarbazepin ile aşırı duyarlılık reaksiyonları yaşayabildiği

bilgisi verilmelidir.

Karbamazepin ve fenitoin arasında çapraz-hipersensitivite meydana gelebilir.

Genelde, eğer aşırı duyarlılık reaksiyonlarını düşündüren belirti ve semptomlar oluşursa, derhal KARBAMİN kesilmelidir.

Nöbetler:

KARBAMİN, tipik ya da atipik absans nöbetlerini de içeren, karma (mixed) nöbetleri olan hastalarda, dikkatle kullanılmalıdır. Çünkü, bu durumlarda KARBAMİN konvülsiyonlarıartırabilir. Nöbetlerin alevlenmesi halinde KARBAMİN kesilmelidir.

Karaciğer fonksiyonu:

Özellikle geçmişinde bir karaciğer rahatsızlığı olan hastalarda ve yaşlı hastalarda, başlangıçta karaciğer fonksiyonu tayin edilmeli ve KARBAMİN ile tedavi sırasındaperiyodik kontroller yapılmalıdır. KARBAMİN karaciğer fonksiyon bozukluğununilerlemesi veya aktif karaciğer hastalığı durumlarında derhal kesilmelidir.

Böbrek fonksiyonu:

Başlangıçta ve periyodik tam idrar tahlili ve kan üre azotu tayinleri tavsiye edilir.

Hiponatremi:

Hiponatreminin karbamazepin ile meydana geldiği bilinmektedir. Önceden düşük sodyum İle İlişkili renal bozukluğu olan hastalarda veya eşzamanlı olarak sodyum düşürücü tıbbiürünler ile tedavi edilen hastalarda (örn., diüretikler, uygun olmayan AHD sekresyonu ileilişkili tıbbi ürünler), serum sodyum düzeyleri karbamazepin tedavisi başlatılmadan önceölçülmelidir. Ardından, serum sodyum düzeyleri yaklaşık iki hafta sonra ve sonrasındatedavinin ilk üç ayı sırasında ayda bir veya klinik ihtiyaca göre ölçülmelidir. Bu riskfaktörleri özellikle yaşlı hastalar için geçerli olabilir. Hiponatremi gözlenirse, klinik açıdanendike olduğunda su kısıtlaması önemli bir telafi edici önlemdir.

Hipotiroidizm:

Karbamazepin, hipotiroidizm görülen hastalarda tiroid replasman tedavisi dozunda bir artış gerektiren enzim indüksiyonu ile tiroid hormonlarının serum konsantrasyonlarını

7/23

azaltabilir. Bu nedenle tiroid replasman tedavisinin dozajını ayarlamak üzere tiroid fonksiyonu takibi önerilmektedir.

Antikolinerjik etkiler:

KARBAMİN hafif antikolinerjik aktivite gösterir, bu nedenle intraoküler basıncı artmış olan hastalar tedavi sırasında yakından gözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Psikiyatrik etkiler:

Latent bir psikozun aktivasyonu yaşlı hastalarda, konfuzyon veya ajitasyon olasılığı akılda tutulmalıdır.

İntihar düşüncesi ve davranışı:

Antiepileptik ilaçlarla birçok endikasyonda tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı görüldüğü bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlarla yapılmış randomize, plasebokontrollü bir meta-analiz çalışması, hastalarda intihar düşüncesi ve davranışında düşükoranda artan bir risk göstermiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.

Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesive davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Endokrinolojik etkiler:

Oral kontraseptif kullanan kadınlarda KARBAMİN alındığında kanama görüldüğü bildirilmiştir. Oral kontraseptiflerin güvenilirliği KARBAMİN 'den olumsuz etkilenebilir vedoğurganlık potansiyeli olan kadınlara KARBAMİN alırken doğum kontrolünün alternatifşekillerini kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Plazma Seviyelerinin Kontrol Edilmesi

Karbamazepinin dozu ve plazma düzeyleri ve plazma düzeyleri ile klinik etkililiği veya tolerabilitesi arasındaki korelasyon oldukça önemsiz olmasına rağmen aşağıda sıralanandurumlarda plazma düzeylerinin izlenmesi yararlı olabilir: nöbet sıklığında belirginartış/hasta uyuncunu doğrulama; gebelik; çocukların veya ergenlerin (adölesanlann)tedavisi; şüpheli emilim bozuklukları; birden fazla ilaç kullanıldığında şüpheli toksisite(Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Doz azaltılması ve ilacın bırakılması:

KARBAMİN 'in birdenbire kesilmesi nöbetleri artırabileceğinden, karbamazepin 6 aylık bir periyotta kademeli olarak kesilmelidir. Eğer KARBAMİN tedavisinin birdenbire kesilmesizorunlu ise, yeni antiepileptik bileşiklere geçiş uygun bir ilaç (örneğin i.v. veya rektaldiazepam veya i.v. fenitoin) kullanımı altında iken yapılmalıdır.

Etkileşimler:

CYP3A4 inhibitörleri veya epoksit hidrolaz inhibitörlerinin karbamazepin ile eşzamanlı olarak uygulanması advers reaksiyonları indükleyebilir (karbamazepin veya karbamazepin-8/2310,11 epoksit plazma düzeylerinde artış). KARBAMİN düzeyi uygun şekilde ayarlanmalıve/veya plazma düzeyleri izlenmelidir.

CYP3A4 indükleyicilerinin karbamazepin ile eşzamanlı olarak uygulanması karbamazepin plazma konsantrasyonlarını ve terapötik etkisini azaltırken, CYP3A4 indükleyicisininbırakılması karbamazepin plazma konsantrasyonlarını artırabilir. KARBAMİN dozajınınayarlanması gerekebilir.

Karbamazepin, CYP3A4 ve karaciğerdeki diğer faz I ve faz II enzim sistemleri için potent bir indükleyici olduğundan, başlıca CYP3A4 ile metabolize edilen eşzamanlı ilaçlarınplazma konsantrasyonlarını metabolizmalarını indükleyerek azaltabilir (Bkz., Bölüm 4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar KARBAMİN 'in hormonal kontraseptiflerle eşzamanlı kullanımının bu tip bir kontraseptifi etkisiz hale getirebileceği konusundauyarılmalıdır ((Bkz., Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri ve Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon). KARBAMİN kullanılırken alternatifhormonal olmayan kontrasepsiyon yöntemleri önerilmektedir.

Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında "sodyum içermez".

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4), aktif metabolit karbamazepin-10-11 epoksitin oluşumunu katalizleyen asıl enzimdir. CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte kullanımı karbamazepinplazma konsantrasyonlarında artışa neden olarak advers reaksiyonları indükleyebilir.CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanımı karbamazepin metabolizma hızını artırabilirve karbamazepin serum düzeylerinde ve terapötik etkide potansiyel bir azalmaya yolaçabilir. Benzer olarak, CYP3A4 indükleyicisinin bırakılması karbamazepinİnmetabolizma hızını azaltabilir ve sonuçta karbamazepinin plazma düzeyleri artabilir.

Karbamazepin CYP3A4 ve karaciğerdeki diğer faz I ve faz II enzim sistemlerinin güçlü bir indükleyicisidir ve bu nedenle başta metabolizmalarının indüksıyonu yoluyla CYP3A4 ilemetabolize olanlar olmak üzere eşzamanlı uygulanan ilaçların plazma konsantrasyonlarınıdüşürebilirler.

İnsan mikrozomal epoksit hidrolaz, karbamazepin-10,11 epoksitten 10,11-transdiol türevinin oluşumundan sorumlu enzim olarak tanımlanmıştır. İnsan mikrozomal epoksithidrolaz inhibitörlerinin birlikte uygulanması, karbamazepin-10,11 epoksit plazmakonsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir.

Kontrendikasyonla sonuçlanan etkileşimler

KARBAMİN'in monoamin-oksidaz inhibitörleriyle (MAOI'ler) birlikte kullanılması önerilmez; KARBAMİN uygulamasından önce minimum 2 hafta önce ya da klinik durum

9/23

izin verirse daha da uzun bir süre önce MAOI'ler bırakılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar)

Karbamazepin plazma düzeylerini yükselten bileşikler:

Kanda karbamazepin plazma düzeylerinin yükselmesi istenmeyen etkilere (sersemlik, uyuşukluk, ataksi, çift görme gibi) neden olabileceğinden, aşağıdaki bileşiklerle beraberkullanılırken KARBAMİN dozu duruma göre ayarlanmalı ve/veya plazma düzeyleriizlenmelidir.

Analjezik, antiinflamatuvar ilaçlar: destropropoksifen, ibuprofen Androj enler: danazol

Antibiyotikler: makrolid antibiyotikler (örn:eritromisin, troleandomisin, josamisin,

klaritromisin, siprofloksasin)
Antidepresanlar: viloksazin, fluoksetin, fluvoksamin, olasılıkla desipramin, nefazodon, trazodone, paroksetinAntiepileptikler: stiripentol, vigabatrin

Antifungal ler: azoller (örn:itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol).

Vorikonazol veya itrakonazol ile tedavi edilen hastalarda alternatif anti-konvülzanlar önerilebilir.

Antihistaminikler: terfenadin, loratadin Antipsikotikler: olanzapinAntitüberküloz ilaçlar: izoniyazid

Antiviraller: HIV tedavisinde kullanılan proteaz inhibitörleri (örn. ritonavir)

Karbonik anhidraz inhibitörleri: asetazolamid Kardiyovasküler ilaçlar: verapamil, diltiazemGastrointestinal ilaçlar: olasılıkla simetidin, omeprazolKas gevşeticiler: oksibutinin, dantrolenPlatelet agregasyon inhibitörleri: tiklopidin

Diğer etkileşimler: greyfurt suyu, nikotinamid (yalnız yüksek dozlarda)

Aktif metabolit karbamazepin-10,11-epoksit plazma düzeylerini yükselten bileşikler:

Plazmada yükselen karbamazepin-10,11-epoksit düzeyleri advers reaksiyonlara (örneğin baş dönmesi, sersemlik, ataksi, dıplopi) neden olabildiğinden, aşağıda tanımlanan maddelerleeş zamanlı olarak kullanıldığı takdirde KARBAMİN dozajı uygun şekildeayarlanmalı ve/veya plazma düzeyleri takip edilmelidir:

Loksapin, ketiapin, primidon, progabid, valproik asit, valnoktamid ve valpromidin aktif metabolit karbamazepin-10,11-epoksit konsantrasyonunu yükselttiği bildirilmiştir.

Karbamazepin plazma düzeylerini azaltan bileşikler:

Aşağıdaki bileşiklerle beraber kullanılırken KARBAMİN dozu duruma göre ayarlanmalı ve/veya plazma düzeyleri izlenmelidir.

Antiepileptikler: Fenobarbital, fenitoin (fenitoin intoksikasyonu ve subterapötik

karbamazepin konsantrasyonlarından kaçınmak üzere, tedaviye karbamazepin ilave edilmeden önce plazma fenitoin konsantrasyonunun 13 mikrogram/mL'ye ayarlanması

10/23
önerilmektedir.) ve fosfenitoin, primidon, metsüksimid, fensuksimid, felbamat, okskarbazepİn, ayrıca çelişkili bilgilere rağmen muhtemelen klonazepamAntineoplastikler: sisplatin veya doksorubisinAntitüberküloz ilaçlar: rifampisin
Bronkodilatörler veya anti-astmatik ilaçlar: teofılin, aminofılin Dermatolojik ilaçlar: izotretinoinin

Diğer etkileşimler: St John's Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preperatlar.

KARBAMİN 'in birlikte kullanılan bileşiklerin plazma düzeyleri üzerine etkisi:

Karbamazepin bazı ilaçların plazma düzeylerini düşürebilir veya etkinliğini azaltabilir, hatta yok edebilir. Klinik gereksinimlere göre dozajları ayarlanması gerekebilen ilaçlar:Analjezik, antiinflamatuvar ilaçlar: buprenorfın, metadon, parasetamol (uzun vadelikarbamazepin ve parasetamol (asetaminofen) uygulaması hepatotoksisite ileilişkilendirilebilir), fenazon (antipirin), tramadolAntibiyotikler: doksisiklin, rifabutin
Antikoagülanlar: oral antikoagülanlar (varfarin, fenprokumon, dikumarol, asenokumarol) Antidepresanlar: bupropion, sitalopram, mianserin, nefazodon, sertralin, trazodon, trisiklikantidepresanlar (imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin gibi)
Antiemetik: aprepitant
Antiepileptikler: klobazam, klonazepam, etosüksimid, primidon, valproik asit, felbamat, lamotrijin, okskarbazepİn, tiagabin, topiramat, zonisamid.

Fenitoin intoksikasyonu ve subterapötik karbamazepin konsantrasyonlarından kaçınmak üzere, tedaviye karbamazepin İlave edilmeden önce plazma fenitoin konsantrasyonunun 13mikrogram/mL'ye ayarlanması Önerilmektedir.
Nadiren de plazma mefenitoin düzeylerini artırdığı bildirilmiştir.
Antifungaller: itrakonazol, vorikonazol. Vorikonazol veya itrakonazol ile tedavi edilen hastalarda alternatif anti-konvülzanlar önerilebilir.
Antihelmintikler: prazikuantel, albendazol
Antineoplastikler: imatinib, siklofosfamid, lapatinib, temsirolimus

Antipsikotikler: haloperidol, klozapin, bromperidol, olanzapin, ketiapin, risperidon,

ziprasidon, aripiprazol, paliperidon
Antiviraller: HIV tedavisinde kullanılan proteaz inhibitörleri (örn. indinavir, ritonavir, sakinavir)
Anksiyolitikler: alprazolam, midazolam Bronkodilatörler veya anti-astmatik ilaçlar: teofılin
Kontraseptifler: hormonal kontraseptifler (alternatif kontraseptif metodlar düşünülmelidir) Kardiyovasküler ilaçlar: kalsiyum kanal blokörleri (dihidropiridin grubu) (örn. felodipin),digoksin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin, ivabradinKortikosteroidler: kortikosteroidler (prednisolon, deksametazon gibi)
Erektil disfonsiyonda kullanılan ilaçlar: tadalafıl İmmünosüpresanlar: siklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimusTiroid ajanları: levotiroksin

Diğer ilaç etkileşimleri: östrojen ve/veya progesteron içeren ürünler

11/23

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar:

Eş zamanlı karbamazepin ve levetirasetam kullanımının karbamazepin ile indüklenen toksisiteyi artırdığı bildirilmiştir.

Karbamazepinİn izoniyazid ile birliktekullanımı sonucuizoniyazide bağlı

hepatotoksisitede artış bildirilmiştir.

Karbamazepin ile lityum veya metoklopramidin ve karbamazepin ile nöroleptiklerin (haloperidol, tiyoridazin) birlikte kullanımı, (son kombinasyonda terapötik plazmadüzeylerinde bile), nörolojik yan etkilerde artışa neden olabilir.

Karbamazepinİn bazı dİüretiklerle (hidroklorotiyazid, furosemid) birlikte kullanımı semptomatik hiponatremiye neden olabilir.

Karbamazepin depolarizasyonsuz blok yapan kas gevşeticilerinin (pankuronyum gibi) etkilerini antagonize edebilir. Bu kas gevşeticilerin dozunun yükseltilmesi gerekebilir vehastaların beklenenden daha kısa sürede nöromüsküler blokaj etkisinden uzaklaşabilmeleriiçin yakından izlenmeleri gerekir.

Karbamazepin, diğer psikoaktif ilaçlar gibi, hastanın alkole toleransını azaltabilir, bu nedenle tedavi sırasında alkolden sakınılması önerilir.

Seroloiik test ile etkileşim

Karbamazepin etkileşim nedeniyle HPLC analizinde hatalı pozitif perfenazin konsantrasyonları ile sonuçlanabilir.

Karbamazepin ve 10,11-epoksit metaboliti floresans polarize immünoanaliz yönteminde hatalı pozitif trisiklik antidepresan konsantrasyonu ile sonuçlanabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Karbamazepin'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. KARBAMİN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Enzim indiiksiyonu nedeniyle, KARBAMİN östrojen ve/veya progresteron içeren oral kontraseptif ilaçların terapötik olarak etkisinin olmamasıyla sonuçlanabilir. Çocukdoğurma potansiyeline sahip kadınlara KARBAMİN ile tedavi sırasında alternatifkontraseptif yöntemleri kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Epileptik annelerin bebeklerinde, malformasyonlar dahil, gelişim bozukluklarının ortaya çıkması ihtimali daha yüksektir. Karbamazepin monoterapisi ile yapılan kontrollüçalışmalarda, kesin bir sonuca ulaştıracak herhangi bir bulgu bulunamamıştır. KARBAMİNkullanımı ile ilişkili, spina bifida dahil, gelişim bozuklukları, malformasyonlar ve diğerkonjenital anomaliler (örn. kraniyofasiyal kusurlar, kardiovasküler malformasyonlar,hipospadias ve muhtelif vücut sistemini içeren anomaliler) çok ender olarak bildirilmiştir.Kuzey Amerika gebelik kayıt çalışmasının verilerine dayalı olarak, cerrahi, medikal veyakozmetik öneme sahip yapısal anomali olarak tanımlanan, doğumdan sonraki 12 hafta

12/23

içinde tanısı konulmuş majör konjenital malformasyonların oranı ilk trimesterde karbamazepin monoterapisine maruz kalan anneler arasında %3.0 (%95 CI 2.1 ila %4.2) veantiepileptik ilaç kullanmayan gebe kadınlar arasında %1.1'dir (%95 CI 0.35 ila %2.5)(nispi risk 2.7, %95 CI 1.1 ila 7.0).

Bu bilgiler söz önüne alınmalı:

• Epileptik hamilelerin özel bir dikkatle tedavi edilmeleri gerekir.

• KARBAMİN kullanmakta olan bir kadın hamile kaldığında veya hamile kalmayıplanlıyorsa veya hamile bir kadında KARBAMİN tedavisinin başlatılmasını gerektirenbir durum ortaya çıktığında, özellikle hamileliğin ilk 3 ayı içerisinde yarar/zarar oranıdikkatle değerlendirilmelidir.

• KARBAMİN doğurganlık çağındaki kadınlarda mümkünse monoterapi şeklinde uygulanmalıdır. Çünkü antiepileptik ilaçlarla kombine tedavi gören hamilelerinbebeklerinde konjenital malformasyon (anomali) görülme sıklığı, monoterapi görenhamilelere göre daha fazladır. Politerapi olarak karbamazepine maruziyeti takibenmalformasyon riski kullanılan spesifik ilaçlara göre değişiklik gösterebilir ve valproatıda içeren politerapi kombinasyonlarında daha yüksek olabilir.

• Etkili en düşük doz verilmelidir ve plazma düzeylerinin izlenmesi önerilir. Plazmakonsantrasyonu nöbet kontrolünün korunması şartıyla 4 ila 12 mikrogram/Ml'lik terapötik aralığın alt sınırında tutulabilir. Karbamazepin ile malformasyon riskinin dozabağımlı olabileceğini düşündüren kanıtlar mevcuttur; yani, günde <400 mg'lık bir dozdamalformasyon oranlan daha yüksek karbamazepin dozları İle olandan daha düşüktür.

• Hastalara yüksek malformasyon riski anlatılmalı ve doğum öncesi tarama imkanı tanınmalıdır.

• Hamilelik boyunca etkili antiepileptik tedavi kesinlikle kesilmemelidir, şiddetli hastalıkta anne ve fetus birlikte zarar görebilir.

İzleme ve Önleme:

Hamilelerde folik asit eksikliği oluştuğu bilinmektedir. Antiepileptik ilaçların folik asit eksikliğini şiddetlendirdikleri bildirilmiştir. Bu eksiklik tedavi edilen epileptik kadınlarınbebeklerinde doğum kusurlarının artmasına katkıda bulunabilir. Bu yüzden hamileliktenönce ve hamilelik sırasında folik asit takviyesi tavsiye edilir.

Yenidoğanda:

Bebekteki kanama bozukluklarını önlemek için, gebeliğin son haftalannda anneye ve ayrıca yenidoğana K1 vitamininin verilmesi de önerilmektedir.

Maternal KARBAMİN ve eşzamanlı diğer antikonvülsan ilaç kullanımıyla az sayıda neonatal nöbet ve/veya solunum depresyonu vakası olmuştur. Aynca maternal KARBAMİNkullanımıyla ilgili olarak az sayıda neonatal kusma, dİyare ve/veya beslenmede azalmavakası bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar bir neonatal çekilme sendromunu yansıtabilir.

Laktasyon dönemi

KARBAMİN 'in terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde karbamazepin

13/23

anne sütüne memedeki çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde atılmaktadır. Karbamazepin, plazmadaki konsantrasyonunun % 25-60'ı oranında anne sütüne geçer.Emzirmenin yararları, sütteki karbamazepinle bebekte ortaya çıkabilecek yan etkiler ilekarşılaştırılarak değerlendirilmelidir. KARBAMİN kullanan anneler bebeklerini, olası yanetkiler (aşırı uyku, alerjik deri reaksiyonu gibi) bakımından bebeğin izlenmesi kaydıylaemzirebilirler.

Anne sütü alan bir bebekte gelişen şiddetli aşırı duyarlık deri reaksiyonu olgusu bildirilmiştir.

Antenatal dönemde veya emzirme sırasında karbamazepine maruz kalmış neonatlarda birkaç kolestatik hepatit vakası bildirilmiştir. Bu nedenle karbamazepin ile tedavi edilenannelerin emzirdiği bebekler advers hepatobiliyer etkiler açısından dikkatle takipedilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Nadiren erkek fertilitesinde bozulma ve/veya anormal sprematogenez bildirimi olmuştur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KARBAMİN ile özellikle tedavinin başlangıcında veya doz ayarlaması ile bağlantılı olarak bildirilmiş baş dönmesi, sersemlik, ataksi, diplopi, bozulmuş uyum ve bulanık görüşüiçeren advers reaksiyonlar ve nöbetlerle sonuçlanan bir tıbbi rahatsızlık nedeniyle hastanınreaksiyon gösterme yeteneği bozulabilir. Bu nedenle hastalar araç sürerken veya makinekullanırken dikkatli olmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Özellikle KARBAMİN ile tedaviye başlandığında veya başlangıç dozu çok yüksekse veya yaşlı hastaların tedavisinde özel tipte, örneğin santral sinir sistemi ile ilgili yan etkiler(uyuşukluk, baş ağrısı, ataksi, sersemlik, halsizlik, çift görme); gastrointestinal sistembozuklukları (bulantı, kusma) ve alerjik deri reaksiyonları gibi istenmeyen etkiler çokyaygın veya yaygın biçimde görülür.

Doz ile ilişkili istenmeyen etkiler genellikle birkaç gün içinde kendiliğinden veya dozajın geçici bir süre azaltılmasından sonra ortadan kalkar. Santral sinir sistemi ile ilgiliistenmeyen etkiler nispeten yüksek doza veya plazma düzeylerindeki düzensizliğe bağlıolarak meydana gelebilir. Bu gibi durumlarda plazma düzeylerinin izlenmesi tavsiye edilir.

Advers reaksiyonlar, görülme sıklığı başlıklarının altında, en sık görülen ilk sırada yer almak üzere ve şu sıklık tanımlamalarına göre aşağıda gösterilmektedir: çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000, < 1/100); seyrek (> 1/10,000, <1/1,000) çok seyrek(< 1/10,000), izole raporlar dahil.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Lökopeni

Yaygın: Eozinofıli, trombositopeni

14/23

Seyrek: Lökositoz, lenfadenopati

Çok seyrek: Agranülositoz, aplastik anemi, pansitopeni, alyuvar aplazisi, anemi,

megaloblastik anemi, retikülositoz, hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Ateş, deri döküntüleri, vaskülit, lenfadenopati, psödo lenfoma, artralji, lökopeni, eozinofıli, hepatosplenomegali ve anormal karaciğer fonksiyon testleri ve safra kanalınınkaybolması sendromu (intrahepatik safra yollarının yıkımı ve kaybolması) gibi çeşitlikombinasyonlar şeklinde görülen, birçok organı tutan, gecikmiş aşırı duyarlık. Diğerorganlar (örn. akciğerler, böbrekler, pankreas, miyokard, kolon gibi) da etkilenebilirler.

Çok seyrek: Anafilaktik reaksiyon, anjiyoödem, hipogammaglobulinemi.

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Ödem, sıvı tutulması, kilo artışı, antidİüretik hormona benzer etkisine bağlı olarak gelişen, çok ender olarak letarji, kusma, baş ağrısı, konfıizyon durumu, nörolojikbozukluklarla birlikte görülen su entoksikasyonuna yol açan hiponatremi ve kanosmolalitesinde azalma.

Çok seyrek: Jinekomasti, galaktore

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Folat eksikliği, iştah azalması

Çok seyrek: Akut porfiri (akut intermitan porfiri ve variegate porfiri), akut olmayan porfiri (porfinia cutanea tarda)

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Halüsinasyonlar (görsel veya işitsel), depresyon, huzursuzluk, agresif davranışlar, ajitasyon, konfıizyon durumu.

Çok seyrek: Psikozun aktivasyonu

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Sersemlik, ataksi, somnolans Yaygın: Baş ağrısı, çift görme

Yaygın olmayan: İstem dışı anormal hareketler (tremor, kas seyirmesi, distoni, tikler gibi), nistagmus

Seyrek: Diskinezi, göz hareketinde bozukluklar, konuşma bozuklukları (dizartri veya telaffuz bozukluğu gibi) koreoatetosis, periferik nöropati, paresteziler, pareziÇok seyrek: Nöroleptik malign sendrom, miyoklonus ve periferal eozinofıli ile aseptikmenenjit, disguzi (tat alma bozukluğu)

Göz hastalıkları

Yaygın: Akomodasyon bozuklukları (bulanık görme gibi)

Çok seyrek: Lenste opaklaşmalar, konjunktivit

15/23

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok seyrek: İşitme bozuklukları, kulak çınlaması, hiperakuzi, hipoakuzi, meyil algılamasında değişim

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Kardiyak ileti bozuklukları

Çok seyrek: Bradikardi, aritmiler, senkopla birlikte atriyoventriküler-blok, konjestif kardiyak yetmezlik, şiddetlenmiş koroner arter hastalığı

Vasküler hastalıklar

Seyrek: Hipertansiyon veya hipotansiyon

Çok seyrek: Dolaşım kollapsı, embolizm (örn., pulmoner emboli), tromboflebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Ateş, dispne, pnömonit veya pnömoni ile karakterize edilen pulmoner aşırı duyarlık

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma Yaygın: Ağız kuruluğuYaygın olmayan: Diyare, konstipasyonSeyrek: Karın ağrısı
Çok seyrek: Glossit, stomatit, pankreatit

Hepato-biliyer hastalıklar

Seyrek: Kolestatik hepatit, parenkimal (hepatoselüler) veya karma tipte hepatit, safra
kanalının kaybolması sendromu, sarılık

Çok seyrek: Granülomatöz hepatit, karaciğer yetmezliği.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alerjik dermatit, şiddetli olabilen ürtiker.
Yaygın olmayan: Eksfolyatif dermatit Seyrek: Sistemik lupus eritematozus, kaşıntı

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu*,toksik epidermal nekroliz, fotosensitivite
reaksiyonları, multiform eritem, nodüler eritem, pigmentasyon bozuklukları, purpura, akne, hiperhidroz, kıllanma
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları Seyrek: Kaslarda zayıflık

Çok seyrek: Artralji, miyalji, kas spazmı, Osteomalazi/osteoporoza neden olan kemik metabolizması bozuklukları (plazma kalsiyum düzeyinde ve 25-hidroksi-kolekalsiferoldüzeyinde azalma)

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çok seyrek: Tubuluinterstisyel nefrit, böbrek yetmezliği, böbrek bozuklukları (albüminüri,

16/23
hematüri, oligüri ve kan üresinde yükselme /azotemi) sık idrara çıkma, idrar retansiyonu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Seksüel işlev bozuklukları/erektil disfonksiyon, spermatogenezde

anormallikler (sperm sayısında veya hareketinde azalmayla birlikte)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk

Araştırmalar

Çok yaygın: Gama-GT düzeylerinde klinik durumla bağdaşmayan yükselme (karaciğer enzim indüksiyonuna bağlı).

Yaygın: Kan alkalen fosfataz düzeylerinde yükselme Yaygın olmayan: Transaminaz düzeylerinde yükselme

Çok seyrek: İntraoküler basınç artışı, Kan kolesterolünde artış, yüksek yoğunluklu lipoproteinde (HDL) artış, kan trigliserit düzeylerinde artış. Anormal tiroid fonksiyontestleri: L-tiroksinde (serbest tiroksin, tiroksin, tri-iyodotironine) azalma ve genellikleklinik belirtiler göstermeksizin kan TSH düzeyinde artış, kan prolaktin artışı* Bazı Asya ülkelerinde de seyrek olarak bildirilmiştir. Ayrıca Bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri.

Spontan raporlardan ve literatür vakalarından alınan ek advers ilaç reaksiyonları (sıklığı bilinmeyen):

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları spontan vaka raporları ve literatür vakaları yoluyla KARBAMİN ile edinilen pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilmiştir. Bu reaksiyonlargönüllü olarak belirsiz büyüklükteki bir popülasyon tarafından bildirildiğinden, sıklıklarınıgüvenilir biçimde hesaplamak mümkün değildir; bu nedenle bu reaksiyonların sıklığıbilinmeyen reaksiyonlar olarak kategorize edilmiştir. Advers ilaç reaksiyonlarıMedDRA'da sistem organ sınıflarına göre listelenmiştir. Her sistem organ sınıfındaADR'ler azalan ciddiyet sırası ile sunulmuştur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

İnsan herpes virüsü 6'nın reaktivasyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Kemik iliği yetmezliği

Sinir Sistemi Hastalıkları

Sedasyon,bellek bozukluğu

Gastrointestinal Hastalıkları

Kolit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

17/23

Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla İlaç Döküntüsü (DRESS)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Akut Yaygın Eksantematöz Püstüloz (AGEP), likenoid keratoz, onikomadezi

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Kırık

Araştırmalar

Azalmış kemik iliği

4.9. Doz aşımı ve tedavisi Belirtiler ve semptomlar

KARBAMİN'in aşırı dozuna bağlı bulgu ve belirtiler genellikle santral sinir sistemi, kardiyovasküler sistem, solunum sistemi ve 4.8. İstenmeyen etkiler bölümündekiistenmeyen etkiler ile ilgilidir.

Santral sinir sistemi

: Santral sinir sistemi depresyonu; oryantasyon bozukluğu, azalmış bilinçlilik hali, uyuklama hali, ajitasyon, halüsinasyon, koma, bulanık görme, telaffuzbozukluğu, dizartri, nistagmus, ataksi, dıskinezi, başlangıçta hiperrefleksi, daha sonrahiporefleksi; konvülsiyonlar, psikomotor bozukluklar, miyoklonus, hipotermi, midriyazis.

Solunum sistemi

: Solunum depresyonu, akciğer ödemi

Kardiyovasküler sistem

: Taşikardi, hipotansiyon, bazen hipertansiyon, QRS kompleksinin genişlemesi ile birlikte iletim bozukluğu; kalp durması ile birlikte senkop.

Gastrointestinal sistem

: Kusma, midenin boşalmasında gecikme, bağırsak motilitesinde azalma.

Müsküloskeletal sistem:

Karbamazepin toksisitesi ile ilişkili rabdomiyolizin bildirildiği bazı vakalara rastlanmıştır.

Böbrek fonksiyonu: İdrar retansiyonu, oligüri veya anüri; sıvı retansiyonu, karbamazepinİn ADH benzeri etkisine bağlı su entoksikasyonu.

Laboratuvar bul guları

: Hiponatremi, muhtemelen metabolik asidoz, muhtemelen

hiperglisemi, kas kreatinin fosfokinazında artış.

Tedavi

Spesifik bir antidotu yoktur. Tedaviye hastanın klinik durumuna göre başlanmalıdır. Hasta hastaneye sevk edilmelidir. Karbamazepin zehirlenmesini doğrulamak ve aşırı dozusaptamak için plazma düzeyleri ölçülmelidir.

Mide boşaltılır, gastrik lavaj yapılır ve aktif kömür verilir. Midenin boşaltılmasında geç

18/23

kalınması zehirlenmede iyileşme sürecinde emilimin gecikmesine neden olabilir. Yoğun bakım ünitesinde destekleyici tıbbi önlemler uygulanmalı, kardiyak monitorizasyonyapılmalı ve elektrolit dengesi dikkatle düzeltilmelidir.

Özel öneriler

Kömür hemoperfüzyonu önerilir. Hemodiyaliz karbamazepin aşırı dozunun kontrolünde etkili tedavi yöntemidir.

Aşırı doza bağlı zehirlenmenin 2. ve 3. gününde ilacın gecikmiş emilimine bağlı olarak semptomların yeniden ortaya çıkabileceği ve şiddetlenebileceği göz önündebulundurulmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, norotrop, psiktrop ajanlar ATC kodu: N03 AF01

Farmakodinamik:

Antiepileptik bir ilaç olarak aktivite spektrumu sekonder jeneralizasyon ile birlikte veya sekonder jeneralizasyon olmaksızın gelişen parsiyel nöbetler (basit ve kompleks),jeneralize tonik-klonik nöbetler, ayrıca bu tiplerdeki nöbetlerin kombinasyonlarınıiçermektedir.

Klinik çalışmalarda epilepsili hastalara, özellikle çocuklar ve ergenlik çağındakilere, monoterapi şeklinde uygulanan KARBAMİN 'in anksiyete ve depresyon semptomlarıüzerinde pozitif etki ve ayrıca iritabilite ve agresifliği azaltan psikotropik bir etki gösterdiğibildirilmiştir. Bilişsel ve psikomotor etkisi hakkında, verilen doza da bağlı olarak, bazıçalışmalarda belirsiz veya olumsuz etkileri bildirilmiştir. Diğer çalışmalarda dikkat,anlama/hafıza üzerine yararlı etkisi olduğu gözlenmiştir.

Nörotropik bir ajan olarak karbamazepin, bir çok nörolojik bozuklukta klinik olarak etkilidir; örneğin idiyopatik ve sekonder trigeminal nevraljide paroksismal ağrı ataklarınıönler; buna ilaveten, tabes dorsalis, post-travmatik parestezi ve post-herpetik nevraljinindahil olduğu değişik şartlarda nörojenik ağrının iyileşmesinde kullanılmaktadır; alkolübırakma sendromunda, karbamazepin alçalmış bulunan konvülsiyon eşiğini yükseltir vealkolü bırakma semptomlarını (hipereksitabilite, tremor, yürüme bozukluğu) azaltır; santraldiabetes insipidusta idrar miktarını azaltır ve susuzluk duygusunu hafifletir.

Psikotropik bir ajan olarak KARBAMİN 'in, akut mani tedavisinde ve ayrıca bipolar afektif bozuklukların (manik-depresif) idame tedavisinde, monoterapi şeklinde veya nöroleptikler,antidepresanlar veya lityum ile kombine tedavi şeklinde verildiğinde şizoafektif bozuklukve diğer nöroleptiklerle kombine halde uyarılmış mani ve hızlı devirli olaylarda klinikolarak etkili olduğu kanıtlanmıştır.

19/23

Etki mekanizması:

KARBAMİN 'in etken maddesi olan karbamazepinin etki mekanizması, ancak kısmen aydınlatılmıştır. Karbamazepin aşırı uyarılmış sinir membranlarını stabilize eder,tekrarlanan nöronal deşarjları inhibe eder ve uyarıcı impulsların sinaptik yayılımını azaltır.Depolarize nöronlarda, sodyuma bağlı aksiyon potansiyellerinin yinelenen ateşlemesiniönlemesi ve kullanıma bağlı veya voltaja bağlı sodyum kanallarının blokajı ana etkimekanizması olabilir.

Glutamat salınmasının azalması ve nöronal membranların stabilizasyonu, özellikle antiepileptik etkilerinin nedeni olabilir. Dopamin ve noradrenalin turnoveri üzerindekidepresan etkisi, karbamazepinİn antimanik etkilerinden sorumlu olabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Karbamazepin, tabletlerden hemen hemen tamamen, fakat göreceli olarak yavaş emilir. Tek oral doz halinde alındığında, aktif madde plazmada doruk konsantrasyona 6-12 saatiçinde ulaşır. Emilen etken madde miktarı açısından, değişik oral dozaj formları arasındaklinik yönden anlamlı bir fark yoktur. Karbamazepinin 400 mg tek tablet oral dozundansonra değişmemiş karbamazepinin plazmada ortalama doruk konsantrasyonu 4.5mikrogram/ml dir.

Karbamazepinin kararlı-durum plazma konsantrasyonlarına karbamazepin ile otoindüksiyona, diğer enzim indükleyen ilaçlarla heteroindüksiyona; ayrıca ön tedavidurumu, dozaj ve tedavi süresine bağlı olarak, yaklaşık 1-2 hafta içinde ulaşılır.

Karbamazepinin "terapötik aralık" olarak kabul edilen kararlı durum plazma konsantrasyonları, hastadan hastaya önemli derecede değişir. Hastaların çoğu için bu aralık4-12 mikrogram/ml (17-50 mİkromol/L) olarak bildirilmiştir. Karbamazepin-10, 11-epoksitin (farmakolojik olarak aktif metabolit) konsantrasyonları, karbamazepindüzeylerinin yaklaşık

%

30'udur.

Yemek yeme hangi dozaj şeklinde olursa olsun karbamazepin, emilim hızı ve oranını önemli derecede etkilemez.

Dağılım:

Karbamazepin serum proteinlerine

%

70-80 oranında bağlanır. Değişmemiş

karbamazepinin tükürükte ve serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonu, plazma proteinlerine bağlanmamış ilaç oranını (%20-30) gösterir. Anne sütünde elde edilen konsantrasyonlarplazma düzeylerinin % 25-60'ına eşdeğerdir.

Karbamazepin plasentadan geçer. Karbamazepinin tamamen emildiği varsayıldığında sanal dağılım hacmi 0.8-1.9 L/kg arasında değişmektedir.

20/23

Biyotransformasvon:

Karbamazepin başlıca, epoksid biyotransformasyon yolağı ile karaciğerde metabolize edilir. Burada ana metabolitler olarak 10, 11-trans-diol türevi ve bunun glukuronidimeydana gelir. Sitokrom P450 3A4, karbamazepinden karbamazepin-10, 11 epoksitoluşumundan sorumlu olan ana izoformu olarak tanımlanmıştır, insan mikrozomal epoksithidrolaz, karbamazepin-10,11 epoksitten 10,11-transdiol türevinin oluşumundan sorumluenzim olarak tanımlanmıştır. 9-hidroksimetil-10-karbamoil akridan bu metabolik yol ileİlişkili minör bir metabolittir. Oral olarak tek doz karbamazepin verildikten sonra yaklaşıkolarak

%

30 u, epoksid biyotransformasyonunun son ürünleri olarak idrara geçer. Diğerönemli biyotransformasyon yolları ile karbamazepin, çeşitli monohidroksil türevleriyanında, UGT2B7 tarafından üretilen karbamazepin N-glukuronide metabolize olur.

Eliminasvon:

Tek oral dozdan sonra, değişmemiş karbamazepinİn eliminasyon yarılanma ömrü ortalama 36 saattir. Oysa mükerrer uygulamalardan sonra tedavi süresine bağlı olarak 16-24 saattir(hepatik mono-oksijenaz sisteminin otoindüksiyonu). Karaciğer enzimlerini indükleyendiğer antiepileptik ilaçlarla (fenitoin, fenobarbital gibi) birlikte karbamazepin kullananhastalarda karbamazepinin eliminasyon yarılanma ömrü ortalama 9-10 saat olaraksaptanmıştır. Plazmadaki 10, 11-epoksit metabolitinin ortalama eliminasyon yanlanmaömrü epoksidinin tek oral doz halinde verilmesinden sonra yaklaşık olarak 6 saattir.

Oral olarak tek doz halinde 400 mg karbamazepin verildikten sonra,

%%Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer fonksiyonu azalmış olan hastalarda karbamazepinin farmakokinetiği ile ilgili bir bilgi yoktur.

Çocuklar:

Artan karbamazepin eliminasyonu yüzünden, çocuklara yetişkinlerden daha yüksek karbamazepin dozları verilmesi gerekebilir.

Yaşlılar:

Yaşlı hastalarda, genç erişkinler ile kıyaslandığında, karbamazepinin farmakokinetiğinin değiştiğine dair bir belirti yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, geleneksel tekli ve tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksısite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlikeye işaretetmemiştir. Ancak, hayvan çalışmaları karbamazepinin teratojenik etkisini dışlamak içinyetersizdir.

21/23

Rektal Bölgesel Toksisite:

Tavşanlara 2 hafta boyunca günde bir kez rektal yolla uygulanan karbamazepin supozituvarlarının bölgesel tolerabilitesi kontrol hastalarından farklı bulunmamıştır.

Karsinojenisite:

2 yıl boyunca karbamazepin ile tedavi edilen sıçanlarda, dişilerde hepatoselüler tümörler ve erkeklerde benign testiküler tümörler insidansında bir artış gözlenmiştir. Ancak bugözlemlerin insanlarda karbamazepinİn terapötik kullanımı açısından ilgili olduğuna dairbir kanıta rastlanmamıştır.

Genotoksisite:

Çeşitli standart bakteriyel ve memeli mutagenisite çalışmalarında karbamazepinin genotoksik olmadığı bulunmuştur.

Üreme toksisitesi:

Fareler, sıçanlar ve tavşanlarda yürütülen çeşitli hayvan çalışmalarından kümülatif kanıtlar karbamazepinİn insanlar için ilgili dozlarda teratojenik potansiyele sahip olmadığını ya dabunun çok düşük olduğunu göstermektedir. Ancak, hayvan çalışmaları karbamazepininteratojenik etkisini dışlamak için yeterli değildir. Sıçanlarda yürütülen bir üremeçalışmasında, emzirilen döl 192 mg/kg/günlük maternal dozajda kilo kaybı göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin Selüloz (Avicel 200)

Aerosil 200 Magnezyum stearatSodyum karboksimetilselüloz

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik Özel tedbirler

25 °C' nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.Nemden koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir yüzü şeffaf PVDC folyo, diğer yüzü üzeri baskılı alüminyum folyo kaplı blisterler. Her bir kutu 30 veya 160 tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

22/23

7. RUHSAT SAHİBİ

DEVA HOLDİNG AŞ. Levent/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

193/38

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihiRuhsat yenileme tarihi:

16.06.2005

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23/23