Quet Xr 50 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

QUET XR 50 mg uzatılmış salımlı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Ketiapin (ketiapin fumarat olarak) ...............50.0 mg

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat......................................189.4 mg

Sodyum sitrat dihidrat...................................36.0 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı tablet.

Pembe renkli, oblong, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

QUET XR şizofreni tedavisinde endikedir.

QUET XR, idame tedavisi gören, stabil şizofreni hastalarında nükslerin önlenmesinde etkilidir.

QUET XR orta-ileri derece mani ataklarının tedavisinde endikedir.

QUET XR bipolar bozukluğa eşlik eden depresif atakların tedavisinde endikedir.

QUET XR bipolar bozukluktaki manik veya depresif atakları ketiapin tedavisine cevap vermiş hastalarda rekürrenslerin önlenmesinde endikedir.

QUET XR majör depresif nöbet tedavisinde, diğer antidepresan tedavilere cevap alınamayan durumlarda endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler:

Şizofreni tedavisinde ve bipolar bozukluğa eşlik eden orta - ileri derece manik atakların tedavisinde:

QUET XR yemeklerden en az 1 saat önce verilmelidir.

Tedavi başlangıcındaki günlük dozlar; birinci gün 300 mg, ikinci gün 600 mg'dır. Önerilen günlük doz 600 mg olmasına rağmen eğer klinik olarak gerekli ise günlük doz 800 mg'açıkılabilir.

Kullanılan doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde 400-800 mg arasında değişen etkili doz sınırları arasında kalacak şekilde ayarlanmalıdır. Şizofrenidekiidame tedavisinde, doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.

1 / 25

Bipolar bozukluğa eşlik eden depresif atakların tedavisinde:

QUET XR yatarken alınmalıdır.

Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır. Önerilen günlük doz 300 mg'dır.

Klinik çalışmalarda, 300 mg grubu ile karşılaştırıldığında 600 mg grubunda ilave bir fayda gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bireysel olarak hastalar 600 mg dozdan fayda görebilir.300 mg'dan yüksek dozlar, bipolar bozukluk konusunda deneyimli doktorlar tarafındanbaşlatılmalıdır. Bireysel olarak hastalarda, toleransla ilgili olaylar olması durumunda, klinikçalışmalarda minimum 200 mg'a kadar doz azaltılmasının değerlendirilebileceği belirtilmiştir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde:

Akut tedavide QUET XR'a cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluğun manik, karma veya depresif ataklardaki rekürrenslerin önlenmesi için, yatmadan önce aynı dozda QUET XRuygulanmasına devam edilmelidir. QUET XR dozu, her bir hastanın klinik cevabına vetoleransına bağlı olarak günde 300-800 mg'lık doz aralığında değişebilir. İdame tedavisi içinen düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Majör depresif bozukluğun tedavisinde:

QUET XR gece kullanılmalıdır.

Başlangıç dozu olarak 1. ve 2. gün 50 mg ile başlanmalı ve 3. ile 4. gün 150 mg'a çıkılmalıdır. Daha sonra her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak 50 ila 300mg'lık doz aralığında aşağı veya yukarı başka ayarlamalar yapılabilir.

QUET çabuk-salımlı tabletlerden geçiş:

QUET film tablet (çabuk salımlı QUET tablet) kullanarak tedavileri devam eden hastalarda kullanım kolaylığı sağlamak için, kullandıkları günlük toplam doz kadar QUET XR verilerektedavilerine devam edilebilir.

Bireysel doz ayarlamalarına ihtiyaç duyulabilir.

Uygulama şekli:

QUET XR, günde bir defa aç karnına alınmalıdır, yemeklerle beraber kullanılmamalıdır. Tabletler bütün olarak yutulmalı, bölünmemeli, çiğnenmemeli ya da ezilmem elidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.

Ketiapin, yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir. Bu nedenle QUET XR, karaciğer yetmezliği olduğu bilinen hastalarda, özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatlikullanılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedaviye, günde 50 mg ile başlanmalıdır.Daha sonra doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde 50 mg'lıkartışlarla, etkili doza yükseltilebilir.

2 / 25

Ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

QUET XR'ın güvenliliği ve etkililiği, bipolar depresyonu olan çocuk ve adolesan hastalarda (10 ila 17 yaş arası) 8 haftalık bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmada etkililikbelirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Geriyatrik popülasyon:

Diğer antipsikotikler gibi QUET XR da yaşlılarda, özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda (>65 yaş) QUET XR doz titrasyonunun, gençhastalardakinden daha yavaş yapılması ve günlük terapötik dozun daha düşük tutulmasıgerekebilir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi, gençlerdekine kıyasla% 30-50 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır. Yaşlı hastalarda tedaviye, günde 50 mg ilebaşlanmalıdır. Daha sonra doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak,günde 50 mg'lık artışlarla, etkili doza yükseltilebilir.

Bipolar bozukluk çerçevesinde 65 yaş üzeri hastalardaki depresif ataklarda etkinlik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir.

Majör depresif bozukluğu olan yaşlı hastalarda tedaviye 1-3. günler 50 mg ile başlanmalı, 4. gün doz 100 mg'a ve 8. gün 150 mg'a yükseltilebilir. 8 günden itibaren hastanın klinikcevabına ve tolerabilitesine bağlı olarak doz 300 mg'a kadar artırılabilir (bkz. Bölüm 5.1)

4.3 Kontrendikasyonlar

QUET XR, formülasyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta kontrendikedir.

QUET XR, ciddi merkezi sinir sistemi depresyonunda, kemik iliği baskılanması, kan diskrazileri, ciddi karaciğer hastalığı ve koma durumunda kontrendikedir.

QUET XR'ın HIV-proteaz inhibitörleri, azol sınıfı antifungal ilaçlar, eritromisin, klaritromisin ve nefazodon gibi, sitokrom P450 3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılmasıkontrendikedir (bkz Bölüm 4.5).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

QUET XR demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisindekullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte aynı hastapopülasyonundaki (n=710; ortalama yaş: 83, aralık 56-99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebokontrollü ketiapin çalışmasında, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda mortalite görülme sıklığı

%%

3.2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeplerden dolayı ölen

3 / 25

hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir. Bu veriler demanslı yaşlı hastaların ölümü ile ketiapin tedavisi arasında sebepsel bir ilişkioluşturmamaktadır.

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle,özellikle tedavinin başlangıcı veya ilk aylarında ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya dakesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibibeklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanıngerek ailesi gerekse tedavi edicilerle yakinen izlenmesi gereklidir.

QUET XR'ın 18 yaşın altındaki hastalarda kullanımı önerilmez._

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder.Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelmegörülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erkenevrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.

Bipolar bozuklukta major depresif atakları olan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, ketiapin ile tedavi edilen 25 yaş altı genç yetişkinlerde plasebo ile tedavi edilenlerlekıyaslandığında intihar ile ilgili olaylar riskinde artış gözlenmiştir (sırasıyla %3.0 ve %0).

Buna ek olarak, tedavi edilen hastalık için bilinen risk faktörlerinden dolayı, doktorlar ketiapin tedavisinin aniden kesilmesi sonrasında intiharla ilgili olaylar konusunda olasıriskleri değerlendirmelidir.

Somnolans:

Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bipolar depresyonlu hastaların tedavisi için yapılan klinik çalışmalarda, başlangıçgenellikle tedavinin ilk 3 gününde olur ve baskın olarak hafif ila orta yoğunluktadır. Şiddetliyoğunlukta somnolans deneyimleyen bipolar depresyon hastaları, somnolansın başlangıcındanitibaren minimum 2 hafta veya semptomlar iyileşene kadar daha sık temasa gerek duyabilir yada tedavinin kesilmesinin değerlendirilmesi gerekebilir.

Kardiyovasküler:

Ketiapin; bilinen kardiyovasküler hastalığı, serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşulları bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ketiapin,özellikle başlangıç doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyona nedenolabildiğinden böyle bir durum karşısında dozun azaltılması ya da doz titrasyonunun dahayavaş yapılması düşünülmelidir. Kardivasküler hastalığı olanlarda (MI, iskemik kalphastalığı, kalp yetmezliği veya kalp iletim bozuklukları) düşük titrasyon ile tedavidüşünülmelidir.

4 / 25

Konvülsiyonlar:

Kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından ketiapin veya plasebo verilen hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi,konvülsiyon anamnezi olan hastaların tedavisinde dikkatli olunması önerilmektedir (bkzBölüm 4.8).

Ekstrapiramidal semptomlar:

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa eşlik eden major depresif atakları olan hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapin ekstrapiramidal semptomlarda (EPS)artış ile ilişkilendirilmiştir.

Majör depresif bozukluğu olan hastalarla yapılan, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin kullanan hastalardaki ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo verilenhastalardakinden daha yüksek bulunmuştur (tüm endikasyonlarda gözlenen ekstrapiramidalsemptom sıklığı için bkz. Bölüm 4.8).

Tardif diskinezi:

Tardif diskinezi belirtileri ve semptomları gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya kullanımına son verilmesi düşünülmelidir (bkz Bölüm 4.8).

Nöroleptik Malign Sendrom:

Nöroleptik Malign Sendromun, ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği bilinmektedir (bkz Bölüm 4.8). Hipertermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonominstabilite ve kreatinin fosfokinaz düzeylerinin yükselmesi gibi, bu sendroma ait klinikbelirtiler gelişirse, ketiapin tedavisi durdurulmalı ve gereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi nötropeni:

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarında ciddi nötropeni (<0,5 x 10⁹/L) nadiren rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonrakiilk birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrasıdeneyimlerde, ketiapin tedavisinin kesilmesini takiben lökopeni ve/veya nötropenidüzelmiştir. Olası nötropeni risk faktörleri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) veilaçla indüklenen nötropeniyi kapsamaktadır. Nötrofil sayımı <1,0 x 10⁹/L olan hastalardaketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısındandeğerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip edilmelidir (1,5 x 10⁹/L'yi aşana kadar) (bkz.Bölüm 5.1).

Venöz tromboembolizm:

Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında venöz tromboembolizm (VTE) vakaları raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleritaşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm riskfaktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

5 / 25

Hiperglisemi:

Ketiapin tedavisi sırasında hiperglisemi gelişmesi veya önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus risk faktörleri bulunanhastaların, klinikte gereken şekilde izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

Hipotiroidizm:

Ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda, ketiapin verilen hastaların

%

0.5'ine (4/806) karşı, plasebo verilen % 0 (0/262) hastada serbest tiroksin azalması ve % 2.7 (21/786) ketiapinkullanılan hastaya karşı, plasebo verilen % 1.2 (3/256) hastada TSH artışı görülmesinerağmen hiçbir hastada klinik olarak önemli olan tiroksin azalması veya TSH artışı birliktegörülmemiştir. Hiçbir hastada hipotirodizm reaksiyonu yoktur.

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalar, terapötik doz aralığının üst ucundaki dozlarda toplam ve serbest tiroksin (T4) düzeylerinde doza bağlı olarak yaklaşık %20'lik bir düşüş olduğunu,bu etkinin tedavinin ilk 2 ila 4 haftasında en yüksek düzeyde seyrettiğini ve daha uzun sürelitedavide herhangi bir adaptasyon veya progresyon olmaksızın devam ettiğini göstermiştir.Genel olarak bu değişiklikler klinik olarak anlamlı olmayıp hastaların çoğunda TSHdeğişmemiş, TBG düzeyleri etkilenmemiştir. Neredeyse tüm vakalarda, tedavinin süresinebakılmaksızın toplam ve serbest T4 düzeyleri tedavinin kesilmesiyle birlikte tedavi öncesidüzeylere dönmüştür. Ketiapin alan hastaların yaklaşık % 0.4'ü (12/2791) monoterapiçalışmaları sırasında TSH'de artış yaşamıştır. TSH artışı görülen hastaların altısında tiroidreplasman tedavisi gerekmiştir.

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı sırasında özofageal dismotilite ve aspirasyon görülebilmektedir. Başta ilerlemiş Alzheimer hastalığı olanlar olmak üzere, yaşlı hastalarda aspirasyonpnömonisi sık karşılaşılan bir morbidite ve mortalite nedenidir. Aspirasyon pnömonisi riskibulunan hastalarda ketiapin ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Lipid düzeylerinde yükselmeler:

Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir.

Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

Metabolik risk:

Klinik çalışmalarda gözlenen kilo, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri değerlendirildiğinde, hastaların (başlangıçta normal değerleri olanlar dahil) metabolik riskprofillerinde kötüleşme olabileceği dikkate alınmalı ve klinikle uyumlu olarak tedaviedilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Pankreatit:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince pankreatit bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendirilemezken, çoğuhastada pankreatitle ilişkili olabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (bakınız

6 / 25

Bölüm 4.4 Lipidler), safra kesesi taşları ve alkol tüketimi gibi faktörlerin olduğu belirlenmiştir.

Transaminaz düzeylerinde yükselmeler:

Serum transaminazlarında (başta ALT olmak üzere) asemptomatik, geçici ve geri dönüşümlü yükselmeler bildirilmiştir. Şizofreni çalışmalarında, 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmalarakatılan tüm hastalarda transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapin uzatılmış salımlı tablet kullanan hastalardayaklaşık %1 iken plasebo grubunda %2 olmuştur.

Şizofreni çalışmalarında, 3-6 haftalık plasebo kontrollü veriler, transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapinuzatılmış salımlı tablet kullanan hastalarda yaklaşık %6 iken plasebo grubunda %1 olduğunugöstermektedir. Karaciğer enzim düzeylerindeki bu artışlar genelde tedavinin ilk 3 haftasıiçinde görülmüş ve devam eden ketiapin tedavisi sırasında çalışma öncesi düzeylere hemendönmüştür.

Katarakt:

Uzun süreli ketiapin tedavisi sırasında bazı hastalarda lens değişiklikleri gözlenmiş ancak nedensellik ilişkisi gösterilmemiştir.

Tedavinin başlangıcında, tedaviden kısa bir süre sonra ve her 6 ayda bir, katarakt oluşumunu tespit etmek üzere göz kontrollerinin yapılması önerilmektedir.

QT aralığının uzaması:

Klinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi'ne uygun olarak kullanıldığında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Bununla birlikte doz aşımında (bkz. Bölüm4.9) QT uzaması gözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin de, kalphastalığı olanlar veya ailelerinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda dikkatle reçeteedilmelidir. Ayrıca, özellikle yaşlı hastalarda, QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla venöroleptiklerle birlikte kullanımda, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestifkalp yetmezliğinde, kalp hipertrofisi, hipokalemi veya hipomagnesemide reçete edildiğindedikkatli olmak gerekir (bkz. Bölüm 4.5).

Yoksunluk semptomları:

Ketiapin dahil antipsikotik ilaçların kullanılmasına aniden son verilmesine uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, sersemlik, aşırı duyarlılık gibi çekilme semptomlarının eşlikedebildiği bildirilmiştir. Tedaviye yavaş yavaş son verilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

Demansla-ilişkili psikozu olan, yaşlı hastalar:

Ketiapinin demansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.

Demansı olan hasta popülasyonlarında bazı atipik antipsikotiklerle yapılan, randomize, plasebo-kontrollü çalışmalarda serebrovasküler advers olay riskinin yaklaşık 3-kat arttığıgörülmüştür. Bu risk artışının mekanizması bilinmemektedir. Risk artış olasılığı, diğer

7 / 25

antipsikotiklerde veya diğer hasta popülasyonlarında göz ardı edilemez. Ketiapin, inme risk faktörleri olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir meta-analizde, atipik antipsikotiklerin, demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığıtaşıdığı rapor edilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n=710; ortalama yaş 83,yaş aralığı 56-99) ketiapin kullanılarak yapılan, 10-haftalık, plasebo-kontrollü iki çalışmadamortalite insidansı, ketiapinle tedavi edilen hastalarda % 5.5, plasebo verilen hastalarda % 3.2olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalara katılan hastalar, söz konusu popülasyonda beklenennedenlerle ölmüştür. Bu veriler, demansı olan yaşlı hastalarda ketiapin tedavisiyle mortalitearasında nedensel bir ilişki olduğunu göstermemektedir.

Kilo artışı:

Ketiapin kullanan hastalarda, kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastaların, antipsikotik kılavuzlarına uygun olarak klinik açıdan uygunluğu gözlemlenmeli ve yönetilmelidir.

Laktoz:

QUET XR tabletler laktoz içerir. Galaktoz intoleransı, lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir genetik problemli hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

Sodyum sitrat dihidrat:

QUET XR tabletler 36.0 mg sodyum sitrat dihidrat içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan, ketiapin, yine merkezi sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Sitokrom P450 (CYP) 3A4, ketiapinin sitokrom P450 enzim sistemi aracılığıyla gerçekleşen metabolizmasından sorumlu başlıca enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşimçalışmalarında 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birliktekullanılması, ketiapin EAA değerinin 5-8 kat artmasıyla sonuçlanmıştır. Ketiapinin CYP3A4inhibitörleriyle birlikte kullanılması, bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca, greyfurtsuyuyla alınması da önerilmemektedir.

Azol sınıfı antifungal ilaçlar, klaritromisin, diklofenak, doksisiklin, eritromisin, imatinib, izoniazid, nefazodon, nikardipin, propofol, protease inhibitörleri kinidin, telitromisin veverapamil gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılan ketiapinin plazmakonsantrasyonları, klinik çalışmalar sırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde dahayüksek olabilir. Böyle bir durumda daha düşük ketiapin dozları kullanılmalıdır. Yaşlılar vefiziksel durumu iyi olamayan hastaları özellikle düşünmek gerekir. Risk- fayda oranı her hastaiçin ayrı değerlendirilmelidir

.

8 / 25

Bilinen bir karaciğer enzim indükleyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasında verilen ketiapin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada, karbamazepinlebirlikte kullanımın, ketiapin klerensini önemli ölçüde artırdığı görülmüştür. Klerensteki buartışla, EAA değeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi, normal ketiapin uygulamasına göre,karbamezin ile birlikte kullanılan ketiapinde ortalama

%

13'e düşer ancak bu düşüş, bazıhastalarda çok daha yüksek oranda gerçekleşmiştir. Bu etkileşimin bir sonucu olarakplazmadaki ketiapin konsantrasyonları azalabilir ve ketiapin tedavisinin etkinliği azalabilir.Ketiapinin, bir diğer mikrozomal enzim indükleyicisi olan fenitoinle birlikte verilmesi,ketiapin klerensinin çok yüksek oranda (% 450) artmasına sebep olmuştur. Karaciğer enzimindükleyicisi kullanmakta olan hastalarda ketiapin tedavisine başlanması sadece hekimin,ketiapin tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesindendoğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndükleyici ilaçtayapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine,karaciğer enzim indükleyicisi olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmelidir (bkz.Bölüm 4.4).

Ketiapin farmakokinetiği, bilinen bir CYP 2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikte verildiğinde, önemliölçüde değişmemiştir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullanılması, ketiapinin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Ketiapin ve tiyoridazinin birliktekullanılması, ketiapin klerensini yaklaşık %70 oranında arttırmıştır.

Simetidin ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır.

Ketiapinle birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği, değişmemiştir.

Orta-ileri derece mani ataklarında ketiapinin divalproeksle veya lityumla birlikte kullanılmasına ait veriler sınırlıdır; ancak bu kombine tedaviler iyi tolere edilmiştir (bkz.bölüm 4.8 ve 5.1). Veriler, üçüncü haftada aditif etki olduğunu göstermiştir. İkinci birçalışmada altıncı haftada herhangi bir aditif etki görülmemiştir.

Birlikte kullanılan sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinikte önem taşıyacak şekilde değişmemiştir.

Hipotansiyonu indükleme potansiyeli olduğundan ketiapin bazı antihipertansif ilaçların etkilerini artırabilir.

Ketiapin, elektrolit dengesizliğine veya QTc aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

9 / 25

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografik teknik ile şüpheliimmünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatal yoksunluk semptomları gözlenmiştir. Gebeliğin üçüncü trimesteri sırasında antipsikotiklere (ketiapin dahil) maruzkalan yenidoğanlar, ekstrapiramidal semptomlar ve/veya yoksunluk semptomları dahil olmaküzere, doğumu takiben şiddeti değişebilen advers reaksiyonlar açısından risk altındadır.Ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres ve beslenme bozukluğubildirimleri olmuştur. Bu nedenle yenidoğanlar dikkatle izlenmelidir.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliliği, henüz gösterilmemiştir. Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlarla yapılan çalışmalardaüreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar,gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişimüzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). Gerekli olmadıkçakullanılmamalıdır. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Ketiapin gebekadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysakullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Ketiapinin insanlarda anne sütüne geçtiğini gösteren yayımlanmış raporlar mevcuttur; ancak anne sütüne geçen miktarla ilgili veriler tutarlı olmadığından bebeklerini emziren anneler,ketiapin kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda prolaktin seviyelerindeki artışla ilgili etkiler (erkek fertilitesinde belirgin azalma ve yalancı gebelik, uzamış diöstrus dönemleri, artmış prekoital aralık ve azalmış gebelikoranı) görülmüş olmasına rağmen, türler arasındaki hormonal üreme kontrolü farklılıklarıyüzünden bu etkiler doğrudan insanlarla ilişkili değildir. İnsanlarda üreme yeteneği/fertiliteüzerinde herhangi bir etkisinin olduğu düşünülmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireyselyatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

10 / 254.8 İstenmeyen etkiler

Somnolans, göz kararması, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin tedavisinde en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Kilo artışı, senkop, nöroleptik malin sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin tedavisine de eşlik edebilir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

23

Çok yaygın: Hemoglobinde azalma

12928

Yaygın: Lökopeni ^, , nötrofil sayısında azalma, eozinofilde artış

Yaygın olmayan: Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma¹⁴

27

Seyrek: Agranülositoz

Bilinmiyor: Nötropeni¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık (alerjik deri reaksiyonları da dahil)

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon⁶

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hiperprolaktinemi¹⁶, total T₄'de azalma²⁵, serbest T₄'de azalma²⁵, total

T₃'de azalma²⁵, TSH'da artış²⁵Yaygın olmayan: Serbest T₃'de azalma , hipotiroidismÇok seyrek:Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Serum trigliserid düzeylerinde artış ^, , total kolesterol (genellikle LDL

12311831

kolesterol) düzeylerinde artış ^, , HDL kolesterol düzeyinde azalma ^, ,

Q 11

kilo artışı ^,

.731

Yaygın: iştah artışı, hiperglisemik düzeylere yükselmiş kan glukozu ^,

Yaygın olmayan: Hiponatremi²⁰, Diabetes Mellitus^1,5,6

30

Seyrek: Metabolik sendrom

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli

davranışlar²¹

Seyrek: Uyurgezerlik ve uykuda konuşma uyku ile ilişkili yeme bozuklukları gibi

diğer ilişkili olaylar

Sinir sistemi hastalıkları

417217

Çok yaygın: Baş dönmesi ^, , somnolans ^, , baş ağrısı

Yaygın: Senkop ^, , ekstrapiramidal semptomlar ^, , disartri

Yaygın olmayan: Nöbet¹, huzursuz bacak sendromu, tardif diskinezi^1,6

11 / 25Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:Taşikardi⁴, çarpıntı²⁴

Yaygın olmayan: QT uzaması ' ^, , bradikardi

Vasküler hastalıkları

417

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon'

Seyrek: Venöz tromboembolizm¹

Solunum sistemi hastalıkları

24

Yaygın Rinit, dispne

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın: Kabızlık, dispepsi, kusma²⁶

Yagın olmayan: Disfaji⁸

Seyrek: Pankreatit¹

Hepato-bilier hastalıkları

o

Yaygın: Serum transaminaz (ALT, AST) düzeylerinde yükselme , Gamma-GT

o

düzeylerinin yükselmesi Seyrek:Sarılık⁶, hepatit

Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem⁶, Stevens-Johnson sendromu⁶

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme

Kas-iskelet hastalıkları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz

Gebelik, puerperiyum ve perinatal durumlar

32

Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk

Seyrek: Priapizm, galaktorea, göğüste şişme, adet bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları^1,10

Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, ateş

Seyrek: Nöroleptik malign sendrom¹, hipotermi

Laboratuvar bulguları

Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz düzeylerinin seviyelerinde artış¹⁵

(1) Bkz Bölüm 4.4

(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasının kesilmesiyle etkisi geçer.

(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST), veya gama-GTdüzeylerinde asemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden >3X ULN'yegeçiş) gözlenmiştir. Bu yükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisindedüzelmiştir.

12 / 25

(4) Alfa-1 adrenerjik blokör aktivitesine sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özelliklebaşlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazıhastalarda senkop ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir (bkz bölüm 4.4).

(5) Önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi, çok nadir vakalarda bildirilmiştir.

(6) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salımlı tablet)formülasyonunun pazara verilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.

(7) En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL (> 7.0 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin> 200 mg/dL (> 11.1 mmol/L) ölçülmesi.

(8) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılanklinik çalışmalarda görülmüştür.

(9) Başlangıca göre %7'den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarındaortaya çıkar.

(10) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarınındeğerlendirildiği akut plasebo kontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir,bu semptomlar uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, ishal, kusma, baş dönmesi veirritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı, tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonrabelirgin derecede düşmüştür.

(11) Trigliseridin en az bir defa > 200 mg/dL (> 2.258 mmol/L) olarak ölçülmesi.

(12) Kolesterolün en az bir defa > 240 mg/dL (> 6.2064 mmol/L) olarak ölçülmesi. LDLkolestrolünde > 30 mg/dL (> 0.769 mmol/L)'lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir.Hastalarda görülen bu artışın ortalaması > 41.7 mg/dL (> 1.07 mmol/L).

(13) Aşağıdaki metine bakınız.

(14) Plateletlerin en az bir defa < 100 x 10⁹/L olarak ölçülmesi.

(15) Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malignsendrom ile bağlantılı olmaması baz alınmıştır.

(16) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): > 20 pg/L(> 869.56 pmol/L) erkekler; > 30 pg/L (> 1304.34 pmol/L) kadınlar.

(17) Düşüşlere neden olabilir.

(18) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dL (1.025 mmol/L) erkeklerde; < 50mg/dL (1.282 mmol/L) kadınlarda

(19) QTC değerinde, > 30 milisaniyelik artışla < 450 milisaniyeden > 450 milisaniyeyesapması olan hastaların insidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollüçalışmalarda, ortalama değişiklik ve klinik olarak anlamlı düzeye sapma gösterenhastaların insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerdir.

(20) En az bir defa > 132 mmol/L'den < 132 mmol/L'ye geçiş.

(21) Ketiapin uzatılmış salımlı tablet tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erkendönemde intihar düşüncesi ve intihar davranışları olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4ve 5.1).

(22) Bkz Bölüm 5.1

(23) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların% 11'inde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dL (8.07 mmol/L),kadınlarda < 12 g/dL (7.45 mmol/L)'ye düşüş ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangibir zamanda hemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş 1.50 g/dL'dir.

13 / 25

(24) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya alttayatan kalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

(25) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerindenolasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbestT3'teki değişiklikler herhangi bir zamanda <0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH'dakideğişiklik herhangi bir zamanda > 5 mIU/L olarak tanımlanmıştır.

(26) Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.

(27) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri >1.5 x10⁹/L'den < 1.5 x 10⁹/L'ye geçiş.

(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerindenolasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi birzamanda > 1 x 10⁹ hücre/L olarak tanımlanmıştır.

(29) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerindenolasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. WBC'lerdeki değişiklikler herhangi birzamanda < 3 x 10⁹ hücre/L olarak tanımlanmıştır.

(30) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.

(31) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolikfaktörlerin birden fazlasında kötüleşme gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

(32) Bkz Bölüm 4.6

(33) Tedavinin başlangıcında veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyon ve/veyabaygınlık ile ilişkilendirilir. Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinikçalışmalardaki ilgili olaylara bağlıdır.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni:ketiapin için

%%%%

11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda,ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapiniçin % 8.9 plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatisi, ektrapiramidalbozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, psikomotorhiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında genel olarakdüşük bulunmuş ve % 4'ü geçmemiştir.

Majör depresif bozukluğun kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarında ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı ketiapin uzatılmış salımlı tablet için

%

5,4 ve plasebo için % 3,2 olmuştur.

Majör depresif bozukluğu olan yaşlı hastalarla yürütülmüş kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı ketiapin uzatılmış salımlıtablet için % 9.0 ve plasebo için % 2.3 olmuştur.

Majör depresif bozukluğun uzun süreli çalışmalarında aniden ortaya çıkan ekstrapiramidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

14 / 25

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri olduklarıdüşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinikolarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için

%

3.4,plasebo için % 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0.7, plasebo için % 0.1; total T3: ketiapin için% 0.54, plasebo için % 0.0 ve serbest T3: ketiapin için % 0.2, plasebo için % 0.0. TSH'dakideğişikliklerin insidansı ketiapin için % 3.2, plasebo için % 2.7 idi. Kısa süreli plasebokontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarakönemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0.0 idi ve T4 veTSH'daki değişikliklerde ketiapin için % 0.1, plasebo için % 0.0 idi. Tiroid hormonuseviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkilideğildir. Total ve serbest T₄ düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında en üstdüzeye ulaşmıştır ve söz konusu hormon düzeyleri, uzun süreli tedavi sırasında daha fazlaazalmamıştır. Ketiapin tedavisinin durdurulması, neredeyse tüm hastalardaki total ve serbestT₄ düzeylerinin, tedavi süresi ne olursa olsun normale dönmesiyle sonuçlanmıştır. TBG'nin(Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüğü 8 hastada, TBG düzeyleri değişmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 13.6 gram akut doz aşımını takiben ve pazarlama sonrasında ketiapin'in tek başına kullanıldığı 6 grama kadar dozlarda fatal sonuçlar rapor edilmiştir. Buna rağmen 30grama kadar olan ketiapin akut doz aşımını takiben sağkalım rapor edilmiştir. Pazarlamasonrasında, yalnızca ketiapin doz aşımına bağlı ölüm, koma veya QT-uzaması çok enderbildirilmiştir.

Şiddetli kardiyovasküler hastalıkların daha önceden mevcut olduğu hastalar, doz aşımının etkilerine karşı artmış bir riskle karşı karşıya olabilir. (bkz. Bölüm 4.4 Kardiyovasküler).

Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçması şeklindedir.

Doz aşımının tedavisi

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı anda birkaç farklı ilaç almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıdır. Açık

15 / 25

bir hava yolunun sağlanıp devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gerekenönlemlerdir. Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir ama ciddi zehirlenmedurumunda mide yıkanmalı ve eğer mümkünse bu alınımdan sonraki bir saat içindeuygulanmalıdır. Aktif tıbbi kömür verilmesi düşünülmelidir.

Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indüklediği alfablokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırabileceğinden epinefrin ve dopamindenkaçınılmalıdır).

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler; Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler ATC kodu: N05AH04

Etki mekanizması:

Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HT₂)reseptörlerindeki affinitesi, dopamin D1 ve D2

reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histaminerjik ve adrenerjik alfa-1 reseptör affinitesi yüksek, adrenerjik alfa-2 ve 5HTıA reseptör affinitesi düşük olan bir ilaçtırama kolinerjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affinitesi hemen hemen hiçyoktur. Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Farmakodinamik etkiler:

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçları ketiapinin; dopamin D2reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye nedenolduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopaminiçeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopaminerjik nöronlarında depolarizasyon bloğunuoluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yolaçma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.

Klinik etkililik:

Şizofreni:

Ketiapin uzatılmış salımlı tabletin şizofreni tedavisindeki etkililiği, DSM-IV şizofreni kriterlerini karşılayan hastalarda yürütülen 6 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada ve klinikaçıdan stabil olup ayakta tedavi gören hastalarda yürütülen aktif kontrollü çabuk salımlıtabletten uzatılmış salımlı tablete geçiş çalışmasında ortaya konmuştur.

Plasebo kontrollü çalışmadaki primer sonuç değişkeni, PANSS skorunda başlangıçtan son değerlendirmeye kadar olan değişiklik olmuştur. Plaseboya kıyasla, ketiapin uzatılmış salımlıtablet 400 mg/gün, 600 mg/gün ve 800 mg/gün istatistiksel açıdan anlamlı iyileşme

16 / 25

sağlamıştır. 600 mg ve 800 mg dozlarının etki boyutu, 400 mg dozuyla sağlanandan daha büyük olmuştur.

6 haftalık aktif kontrollü geçiş çalışmasındaki primer sonuç değişkeni etkililik gözlenmeyen hastaların, etkililik sağlanmadığından dolayı tedaviyi bırakan veya PANSS total skorlarırandomizasyondan itibaren herhangi bir vizitte %20 artmış olan hastaların oranı olmuştur. 400mg ila 800 mg ketiapin tedavisiyle stabil hale gelmiş olan hastalarda günde bir kez verileneşdeğer dozdaki ketiapin uzatılmış salımlı tablete geçiş yapıldığında etkililiğinin korunduğugörülmüştür.

16 hafta boyunca ketiapin uzatılmış salımlı tablet tedavisi sürdürülmüş olan stabil şizofreni hastalarındaki uzun süreli bir çalışmada relapsın önlenmesi bakımından ketiapin uzatılmışsalımlı tabletin plasebodan daha etkili olduğu izlenmiştir. 6 aylık tedavi sonrasındahesaplanan relaps riski plaseboyla saptanan % 68.2'ye kıyasla ketiapin uzatılmış salımlı tablettedavi grubu için % 14.3 olmuştur. Ortalama doz 669 mg olmuştur.

Bipolar Mani:

Klinik bir çalışmada bipolar mani hastalarındaki manik semptomların azaltılmasında 400 ila 800 mg/gün arasındaki dozlarda uygulanan ketiapin uzatılmış salımlı tablet monoterapisininetkili olduğu izlenmiştir. Ketiapin uzatılmış salımlı tabletin etkisi 4. gün'de anlamlılığaulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (3. hafta) korunmuştur.

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir.Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık % 85'i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yeralmıştır.

Bipolar Depresyon:

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaları içeren bir klinik çalışmada 300 mg/gün dozundaki ketiapin uzatılmış salımlı tabletin bipolar depresyon hastalarında etkiliolduğu gösterilmiştir. MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin uzatılmış salımlı tabletplaseboya üstün gelmiştir. Ketiapin uzatılmış salımlı tabletin anitdepresan etkisi 8. gün'de (1.hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı iki klinik çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlarındaki ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etkiliolduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek faydagözlenmemiştir.

Her iki çalışmada da, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin uzatılmış salımlı tablet plaseboya üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. gün'de (1. hafta) anlamlılığaulaşmış ve çalışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur. Uyku saatinde 300 veya 600 mgketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalarında depresif semptomları ve anksiyete

17 / 25

semptomlarını azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotlarınn sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur. Plasebo karşısında 300 mg doz grubu ile,MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında ve Q-LES-Q(SF) ileölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlarında istatistikselaçıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

Erişkin hastalarda ketiapin ile yapılan iki bipolar depresyon klinik çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazıtakip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devamfazını içermiştir. Hastaların devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonundastabil durumda olmaları şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurumolayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapinplaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur.Plaseboya karşı ketiapin için mizaç olayı riski 300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg dozile %55 oranında azalmıştır.

Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin Önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalışmadaortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerleveya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açıketiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta süresincestabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 ila800 mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olansüreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (manik,mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısındanketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Herhangi bir duygudurum, manik ve depresif olaylar içinrisk azalması sırasıyla % 74, % 73, ve % 75 olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki mizaç epizodu psikotiközelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yeralmıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilizeedici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 haftasüresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurumstabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; ortalamagünlük doz 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle mizaçstabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi birduygudurum olayının (manik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primersonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Herhangi bir duygudurum,manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla % 70, % 67, ve % 74 olmuştur.

18 / 25

Majör Depresif Bozukluk:

Klinik çalışmalarda, DSM-IV majör depresif bozukluk kriterlerini karşılayan hastaların tedavisinde ketiapin uzatılmış salımlı tabletin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğugösterilmiştir.

Üç kısa süreli (6 veya 8 haftalık) monoterapi çalışmasında çalışmaya katıldıkları sırada Hamilton Depresyon Değerlendirme Skalası (HAM-D) total skoru ortalama 26 olan 1445hasta randomize edilmiştir. Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Skalası(MADRS) total skorundaki iyileşme ile ölçülen depresif semptom azalması bakımından50 mg, 150 mg ve 300 mg dozlarındaki ketiapin uzatılmış salımlı tablet plasebo karşısındaüstünlük sağlamıştır. 4. güne kadar MADRS total skorundaki değişiklik ile ölçülen majördepresif bozukluk semptomlarında iyileşme bakımından istatistiksel anlamlılıkta iyileşmegözlenmiştir. Ketiapin uzatılmış salımlı tablet aynı zamanda Hamilton AnksiyeteDeğerlendirme Skalası (HAM-A) total skoruyla ölçülen anksiyete semptomlarındaki iyileşmebakımından da iyileşme sağlamıştır. Hastaların çoğuna günde bir kez 150 mg veya günlük300 mg doz uygulanmıştır (bir çalışmada 50 mg/gün sabit ketiapin uzatılmış salımlı tabletdozu kullanılmıştır).

İki kısa süreli (6 haftalık) çalışmada, önceden en az bir antidepresana yetersiz yanıt vermiş olan ve çalışmaya dahil olma sırasında ortalama HAM-D total skoru 24 olan 919 hasta yeralmıştır. (MADRS) total skorundaki iyileşme ile ölçülen depresif semptomlarda azalmabakımından, devam etmekte olan antidepresan tedavisine ek olarak uygulanan 150 mg ve 300mg dozlarındaki ketiapin uzatılmış salımlı tablet, tek başına antidepresan tedavisine üstüngelmiştir. 1. haftaya kadar MADRS total skoru ile ölçülen majör depresif bozukluksemptomlarında iyileşme bakımından istatistiksel anlamlılıkta iyileşme gözlenmiştir. Ketiapinuzatılmış salımlı tablet aynı zamanda HAM-A total skoruyla ölçülen anksiyetesemptomlarındaki iyileşme bakımından da iyileşme sağlamıştır.

Demans bulunmayan yaşlı hastalarda (66 ila 89 yaşlarında) 50 mg ila 300 mg aralığında esnek dozlama yapılan ketiapin uzatılmış salımlı tablet, MADRS total skoru ile ölçülen depresifsemptomları azaltma bakımından plasebo karşısında üstünlük ortaya koymuştur. Buçalışmada ketiapin uzatılmış salımlı tablete randomize edilen hastalara 1-3. günlerde50 mg/gün ilaç verilmiş, bu doz 4. gün'de 100 mg/gün'e, 8. gün'de 150 mg/gün'e ve klinikyanıt ve tolerabiliteye bağlı olarak 300 mg/gün'e kadar arttırılabilmiştir. Ekstrapiramidalsemptomlara dair insidans haricinde (bkz. bölüm 4.8), günde bir kez ketiapin uzatılmış salımlıtabletin yaşlı hastalardaki tolerabilitesi yetişkinlerdeki (18-65 yaş arası) tolerabiliteylekarşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Randomize edilen 75 yaş üzerindeki hastaların oranı %19olmuştur. Ortalama ketiapin uzatılmış salımlı tablet dozu 160 mg/gün olmuştur.

Klinik Güvenlilik:

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Bütün endikasyonlar ve bütün yaştaki hastalarla yürütülen kısa dönemli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı hem ketiapin (75/9238), hem deplasebo (37/4745) için % 0.8'dir.

19 / 25

Şizofrenik hastalarla yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18 ile 24 yaş arasındaki hastalarda ketiapin için

%%

1.6 (1/62), yaşları 25yaş ve daha büyük olan hastalarda ketiapin için % 0.8 (13/1663) ve plasebo için % 1.1 (5/463)ve 18 yaşından küçük hastalarda ketiapin için % 1.4 (2/147) ve plasebo için % 1.3 (1/75)olarak bulunmuştur.

Bipolar mani tanılı hastalarla yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18 ile 24 yaş arasındaki hastalarda hem ketiapin (0/60) için hem de plasebo için (0/58) % 0,yaşları 25 yaş ve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin (6/496) hem de plasebo için(6/503) % 1.2 ve 18 yaşından küçük hastalarda ketiapin için %1.0 (2/193) ve plasebo için %0(0/90) olarak bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Bipolar depresif hastalarla yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18 ile 24 yaş arasındaki hastalarda ketiapin için % 3.0 (7/233) ve plasebo için % 0 (0/120),yaşları 25 yaş ve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin (19/1616) hem de plasebo için(11/622) % 1.8 bulunmuştur. 18 yaşın altındaki bipolar depresif hastalarla yürütülmüşherhangi bir çalışma yoktur.

Majör depresif bozukluğu olan hastalarla yapılan bu çalışmalarda, intiharla ilişkili olayların insidansı 18-24 yaş aralığında hastalarda ketiapin için % 2.1 (3/144) ve plasebo için % 1.3(1/75) ve > 25 yaşındaki hastalarda ketiapin için % 0.6 (11/1798) ve plasebo için % 0.7(7/1054) idi. Majör depresif bozukluğu bulunan 18 yaşının altındaki hastalarda hiçbir çalışmayapılmamıştı.

Başlangıç nötrofil sayımları >1.5x10⁹/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo-kontrollü monoterapi çalışmalarında, en az bir <1.5x10⁹/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı,ketiapin uygulanan hastalarda % 1.9 iken plasebo uygulananlarda % 1.3 olmuştur. > 0.5-<1.0x10⁹/L'ye sapma insidansı ketiapin uygulanan hastalar ile plasebo uygulananlarda aynıolmuştur (% 0.2). Başlangıç nötrofil sayımları >1.5x10⁹/L olan hastalardaki tüm klinikçalışmalarda (plasebo kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulananhastalarda en az bir <1.5x10⁹/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı % 2.9 iken aynıoran <0.5x10⁹/L değeri için % 0.21 olmuştur.

Katarakt/ lens bulanıklıkları:

Risperidona karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif bozukluğu olan hastalarda, 200800 mg/gün dozlarda ketiapin ile 2 yıllık, LOCS II Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemilens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsülerstandartlar) olay artış sıklığı, 2 ila 8 mg/gün Risperidon en az 21 ay süresinde tedavi edilenhastalarda eşdeğerdir (Bakınız Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

LOCS II Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığıaçısından en az 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200-800 mg/gün dozlarda ketiapin,

20 / 25

günde 2 ila 8 mg dozda risperidon ile eşdeğerdir (Bakınız Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Ketiapin oral uygulamayı takiben iyi emilir ve yaygın olarak metabolize olur. Ketiapin yaklaşık

%

83 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan norketiapinin sabitdüzeylerdeki maksimum molar konsantrasyonları, ketiapinin % 35'i kadardır.

Emilim:

Ketiapin, oral kullanım sonrası iyi emilir. QUET XR uygulandıktan yaklaşık 6 saat sonra ketiapin ve N-desalkil ketiapin pik plazma seviyelerine (t_maks) ulaşılır. Ketiapinin aktifmetaboliti olan N-desalkil ketiapinin sabit düzeylerdeki maksimal molar konsantrasyonları,ketiapinin % 35'i kadardır.

Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda doğrusal ve doz ile orantılıdır. Günde bir defa kullanılan ketiapin uzatılmış salımlı tablet ilegünde iki defa aynı günlük toplam dozda kullanılan çabuk salımlı ketiapin (QUET film tablet)karşılaştırıldığında, Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri eşit fakat sabit durumda maksimalplazma konsantrasyonu (C_maks) % 13 düşük bulunmuştur. Ketiapin uzatılmış salımlı tablet,ketiapin çabuk salımlı tabletle karşılaştırıldığında, N-desalkil ketiapin metabolitin EğriAltındaki Alan (EAA) değeri %18 düşüktür.

Besinlerin ketiapin biyoyararlanımı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, yağ bakımından zengin bir yemeğin, ketiapin uzatılmış salımlı tabletlerin Cmaks ve EAA (EğriAltındaki Alan) değerlerinde istatistik anlama sahip sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 20 oranındaartışlara neden olduğu bildirilmiştir. Yüksek yağ içeren bir yemeğin formülasyon üzerindekietkisinin daha büyük olabileceği göz ardı edilemez.

Buna karşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin C_maks ve EAA değerleri üzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur. QUET XR'ın günde bir defa aç karnına alınmasıönerilmektedir.

Dağılım:

Ketiapin vücutta yaygın olarak dağılır, görünür dağılım hacmi 10±4 L/kg'dır. Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine % 83 oranında bağlanır.

İn vitro,

ketiapin, varfarinveya benzodiazepinin insan serum albumine bağlanmasını etkilememiştir. Bu bağlamda, nevarfarin ne de benzodiazepin ketiapinin bağlanmasını etkilemiştir.

Biyotransformasyon:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiğin% 5'inden daha azdır.

21 / 25

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu, in vitro araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması ve eliminasyonuesasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. İnsanlardain vitro CYP inhibisyonu yalnızca, günde 300-800 mg arasında değişen ketiapin dozlarınaeşlik eden plazma konsantrasyonlarının 5-50 katı daha yüksek konsantrasyonlarda gerçekleşir.Bu in vitro sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacakderecede inhibe etmesi olası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokromP450 enzimlerinin indüksiyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmenpsikotik hastalarda yapılan, özel bir etkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonrasitokrom P450 aktivitesinde hiçbir yükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasyon:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı-ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık

%%

21'i dışkıyla uzaklaştırılır. Toplamradyoaktivitenin % 5'ten daha az bir miktarını temsil eden ilaçla ilişkili madde isedeğişmeden vücuttan atılır.

Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun % 5'ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Günde bir defa uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaşlılar (> 65 yaş):

Yaşlılarda ortalama ketiapin klerensi, yaşları 18-65 yaş arasındaki yetişkinlere göre yaklaşık

%

30-50 arasında azalmıştır.

Böbrek yetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klerensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika/1.73m ) olan hastalarda, yaklaşık % 25 oranında azalmıştır ama bireysel klerensdeğerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık % 25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden

22 / 25

karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2). Ciddi karaciğer yetmezliğindekullanılmamalıdır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu aradamotor aktivite azalması, pitosis, rightning refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar vekonvülsiyonlar görülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlardasedasyon; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D2 reseptör antagonisti aktivitesindenkaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olaraksıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplazisi,hipofiz ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin hızlanmasıgözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.

Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofisi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.

Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.

6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posterior trianguler katarakt gelişmesi, lensteki kolesterol biyosentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde 225mg/kg'a kadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerde kataraktgözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleri bildirilmemiştir(bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özelliklere bakınız).

Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofil azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir.

23 / 25

Karsinojen etki çalışmaları:

Sıçanlara günde 0, 20, 75 ve 250 mg/kg'lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozlarda artışgöstermiştir.

Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgü olankaraciğerdeki tiroksin klirensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

Üreme çalışmaları:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması vegebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasındafarklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutajen etki çalışmaları:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Hipromelloz

Mikrokristalin selüloz (pH 101)

Susuz sodyum sitrat Magnezyum stearat

No: 1 34303 Küçükçekmece /İSTANBUL Tel: 0 212 692 92 92Fax: 0 212 697 00 24