Palsel 250 Mcg / 5 Ml İ.v. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIPALSEL 250 mcg / 5 ml İ.V. enjeksiyonluk çözelti içeren flakon 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:1 ml çözelti 50 mikrogram palonosetron (hidroklorür olarak) içerir. Her bir PALSEL 5 ml'lik çözelti flakonu, 250 mikrogram palonosetron (hidroklorür olarak) içerir. Yardımcı maddeler:5 ml'lik çözeltide; Mannitol..............................207,5 mg Disodyum edetat.............................2,5 mg Sodyum sitrat dihidrat.................18,5 mg Sodyum hidroksit..........k.m (pH ayarlayıcı olarak kullanılır.) Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMEnjeksiyonluk çözelti Berrak, renksiz çözelti 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarPALSEL yetişkinlerde; • İleri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı akut bulantı ve kusmanınönlenmesinde • Orta derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantı ve kusmanınönlemesinde endikedir. PALSEL, 1 aylık ve daha büyük pediatrik hastalarda; • İleri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı akut bulantı ve kusmanınönlenmesinde ve orta derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantıve kusmanın önlemesinde endikedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:PALSEL yalnızca kemoterapiden önce kullanılmalıdır. Bu tıbbi ürün, bir sağlık profesyoneli tarafından ve uygun tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır. 1 Yetişkinlerde: PALSEL tek bir intravenöz bolus olarak, kemoterapi başlamadan yaklaşık 30 dakika önce uygulanır. PALSEL 30 saniye içinde enjekte edilmelidir. PALSEL'in ileri derecede emetojenik kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmayı önleme etkinliği, kemoterapiden önce uygulanan bir kortikosteroid ilavesi yoluyla arttırılabilir. Uygulama şekli:İntravenöz kullanım içindir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek /Karaciğer yetmezliği:Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Hemodiyalize devam eden son safha böbrek hastaları için herhangi bir veri yoktur. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Pediyatrik popülasyon:Çocuklar ve Adolesanlarda (1 aylıktan 17 yaşına kadar): 20 mikrogram/kg (maksimum toplam doz 1500 mikrogramı geçmemelidir) palonosetron, kemoterapiye başlanmadan yaklaşık 30 dakika öncesinden 15 dakikalık tek bir intravenözinfüzyon olarak uygulanır. 1 aylıktan küçük çocuklarda PALSEL'nun güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Mevcut veri bulunmamaktadır. 2 yaşından küçük çocuklarda bulantı ve kusmanın önlenmesinde PALSELkullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Geriyatrik popülasyon:Yaşlılarda hiçbir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. 4.3. KontrendikasyonlarEtkin madde ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 6.1). 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriPalonosetron kalın barsak geçiş zamanını arttırabileceğinden, konstipasyon hikayesi olan ya da subakut intestinal obstrüksiyon belirtileri olan hastalar uygulama sonrası takip edilmelidir.Palonosetron 750 mikrogram kullanımına bağlı, hastane bakımı gerektiren fekal etkili ikikonstipasyon vakası rapor edilmiştir. Test edilen tüm dozlarda, palonosetron klinik açıdan önemli QTc aralığının uzamasına neden olmamaktadır. Palonosetronun QT/QTc üzerine etkisini kanıtlayan kesin veriler için sağlıklıgönüllülerde spesifik bir QT/QTc çalışması yürütülmüştür (bkz. 5.1 Farmakodinamiközellikler). Ayrıca, diğer 5-HT3 reseptör antagonistlerinde olduğu gibi, QT aralığı uzaması olan veya QT aralığı uzaması oluşumu eğilimi görülen hastalarda palonosetron kullanılırken dikkatliolunmalıdır. Bu koşullar, kendisinde veya ailesinde QT uzaması geçmişi bulunan hastaları,elektrolit bozuklukları, konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmi, iletim bozuklukları bulunanhastaları ve anti-aritmik ajanları ya da QT uzamasına ya da elektrolit anormalliklerine neden 2 olan diğer tıbbi ürünleri alan hastaları içermektedir. 5-HT3 antagonisti uygulanmadan önce hipokalemi ve hipomagnezemi durumu düzeltilmelidir. Tek başına veya diğer serotonerjik ilaçlar [Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI) ve serotonin noradrenalin gerialım inhibitörleri (SNRI) dahil] ile birlikte 5-HT3 antagonistlerikullanımı sonucu serotonin sendromu vakaları bildirilmiştir. Serotonin sendromu gibi belirtileriçin hastanın uygun şekilde gözlenmesi önerilir. PALSEL başka bir kemoterapi uygulaması ile ilişkili değilse, kemoterapiyi takip eden günlerde bulantı ve kusmayı önlemek ya da tedavi etmek amacıyla kullanılmamalıdır. Bu tıbbi ürün her bir flakonunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esnasında “sodyum” içermez. PALSEL 207,5 mg mannitol içermektedir, ancak bu miktar herhangi bir uyarı gerektirmemektedir. 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriPalonosetron, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimlerinin minör katılımı ile, esas olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilir. In vitroçalışmaları baz alındığında, klinikte kullanılankonsantrasyonlarda palonosetron sitokrom P450 izoenzimini indüklemez ya da inhibe etmez.Kemoterapötik ajanlar: Preklinik çalışmalarda, palonosetron test edilen 5 kemoterapötik ajanın antitümör aktivitesini inhibe etmemiştir (sisplatin, siklofosfamid, sitarabin, doksorubisin vemitomisin C).Metoklopramid:Klinik bir çalışmada, palonosetronun intravenöz tek bir dozu ile bir CYP2D6 inhibitörü olan oral metoklopramidin kararlı durum konsantrasyonunda önemli birfarmakokinetik etkileşim görülmemiştir.CYP2D6 indükleyiciler ve inhibitörler:Farmakokinetik analiz yapılan popülasyonda,CYP2D6 indükleyicileri (deksametazon ve rifampisin) ve inhibitörler (amiodaron, selekoksib, klorpromazin, simetidin, doksorubisin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, kinidin, ranitidin,ritonavir, sertralin ya da terbinafin) ile birlikte uygulandığında, palonosetron klerensi üzerindehiçbir önemli etki görülmemiştir. Kortikosteroidler: Palonosetron, kortikosteroidler ile birlikte güvenli olarak uygulanabilir.Serotonerjik ilaçlar(SSRIveSNRI gibi):5-HT3 antagonistleri ile birlikte diğer serotonerjik ilaçların (SSRI ve SNRI dahil) kullanımı sonucu serotonin sendromu vakaları bildirilmiştir.Diğerilaçlar: Palonosetron analjezikler, antiemetik, antispazmodikler ve antikolinerjik ilaçlar ile güvenli olarak uygulanabilir.4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:Gebelik kategorisi: B Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanıldığında üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Gebelik dönemi:Doktor tarafından gerekli görülmediği sürece PALSEL gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır. Palonosetron için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Plasental transfer ile ilgili olarak, hayvan çalışmalarından sadece sınırlı veriler elde edilmiştir (bkz. Bölüm5.3). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemi:Palonosetronun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu sebeple PALSEL ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır. Üreme yeteneği / Fertilite:Palonosetronun fertilite üzerine etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerAraç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri ile ilgili hiçbir çalışma yapılmamıştır. Palonosetron, baş dönmesine, uyku hali ya da halsizliğe sebep olduğundan, hastalar araç vemakine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır. 4.8. İstenmeyen etkiler250 mikrogramlık bir dozda 633 hasta üzerinde yapılan klinik çalışmalarda, en sık rastlanan advers etkiler, baş ağrısı (% 9) ve konstipasyon (% 5) olarak gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda aşağıdaki advers etkiler PALSEL ile ilgili muhtemel ya da olası olarak gözlenmiştir. Sıklık kategorileri aşağıdaki şekildedir: Çok yaygın (>1/10) Yaygın (>1/100 ile <1/10) Yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100) Seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000) Çok seyrek (<1/10.000) Bağışıklık sistemi hastalıklarıÇok seyrek: Aşırı duyarlılık*, anafilaksi*, anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar* ve şok* Metabolizma ve beslenme hastalıklarıYaygın olmayan: Hiperkalemi, hipokalemi, metabolik bozukluklar, hipokalsemi, anoreksi, hiperglisemi, iştah azalması Psikiyatrik hastalıklarYaygın olmayan: Anksiyete, öfori hali 4 Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın olmayan: Uyku hali, uykusuzluk, parestezi, aşırı uyku hali, periferal sensorial nöropati Göz hastalıklarıYaygın olmayan: Gözde iritasyon, göz tembelliğiKulak ve iç kulak hastalıklarıYaygın olmayan: Hareket hastalığı (taşıt tutması), kulak çınlamasıKardiyak hastalıklarYaygın olmayan: Taşikardi, bradikardi, ekstrasistol, miyokard iskemisi, sinüs taşikardisi, sinüs aritmisi, supraventriküler ekstrasistol Vasküler hastalıklarYaygın olmayan: Hipotansiyon, hipertansiyon, damar renginin değişmesi, damarda ödem Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklarıYaygın olmayan: Hıçkırık Gastrointestinal hastalıklarYaygın: Konstipasyon, diyareYaygın olmayan: Dispepsi, karın ağrısı, karnın üst bölümünde ağrı, ağız kuruluğu, flatulans Hepato- bilier hastalıklarYaygın olmayan: Hiperbilirubinemi Deri ve deri altı doku hastalıklarıYaygın olmayan: Alerjik dermatit, pruritik döküntü Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıklarıYaygın olmayan: Artralji Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıYaygın olmayan: Üriner retansiyon, glikozüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarYaygın olmayan: Asteni, pireksi, yorgunluk, sıcak basması, grip benzeri hastalık Çok seyrek: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu (yanma, endurasyon, rahatsızlık ve ağrı) AraştırmalarYaygın olmayan: Yükselmiş transaminaz seviyeleri, elektrokardiyogramda QT uzaması *Pazarlama sonrası çalışmalardan elde edilmiştir. 5 Pediyatrik _ popülasyon:Orta derecede veya ileri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantı ve kusmanın önlemesi için yapılan pediyatrik klinik çalışmalarda, 402 hasta tek doz olarak (3, 10veya 20 mikrogram/kg) palonosetron almıştır. Aşağıda yaygın veya yaygın olmayan adversreaksiyonlar palonosetron için bildirilmiştir, hiçbiri %1 görülme sıklığından fazlabildirilmemiştir. Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Baş dönmesi, diskinezi Kardiyak hastalıklarYaygın olmayan: Elektrokardiyogramda QT uzaması, iletim bozukluğu, sinüs taşikardi Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklarıYaygın olmayan: Öksürük, dispne, epistaksis (burun kanaması) Deri ve deri altı doku hastalıklarıYaygın olmayan: Alerjik dermatit, kaşıntı, cilt problemi, ürtiker Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarYaygın olmayan: Pireksi, infüzyon bölgesinde ağrı, infüzyon bölgesi reaksiyonu, ağrı Advers reaksiyonlar, 4 kemoterapi siklusuna kadar palonosetron alan pediyatrik hastalarda değerlendirilmiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisiHiçbir aşırı doz vakası rapor edilmemiştir. Yetişkin klinik çalışmalarında 6 mg'a kadar olan dozlar kullanılmıştır. En yüksek doz grubu, diğer doz grupları ile karşılaştırıldığında advers reaksiyonların insidansı benzer bulunmuşturve hiçbir doz cevabı etkisi gözlenmemiştir. PALSEL ile muhtemel olmayan aşırı doz vakasındadestekleyici bir tedavi uygulanmalıdır. Diyaliz çalışmaları gerçekleştirilmemiştir, ancak, büyükdağılım hacmi sebebiyle, diyalizin PALSEL doz aşımında etkili bir tedavi olması muhtemeldeğildir. Pediyatrik popülasyonPediyatrik klinik çalışmalarında hiçbir aşırı doz vakası rapor edilmemiştir. 6 FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik Grup: Antiemetikler ve Bulantıyı Önleyiciler, Serotonin (5HT3) antagonistleri ATC Kodu: A04AA05 Palonosetron, 5HT3 reseptörünün seçici yüksek afiniteli reseptör antagonistidir. Sisplatin < 50 mg/m , karboplatin, siklofosfamid < 1500 mg/m ve doksorubisin > 25 mg/m içeren, orta derecede emetojenik kemoterapi alan 1132 hasta ile gerçekleştirilen iki randomize,çift kör çalışmada, 1. gün, intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetronile 32 mg ondansetron (yarı ömrü 4 saat) ya da 100 mg dolasetron (yarı- ömrü 7.3 saat),deksametazon olmaksızın karşılaştırılmıştır. Sisplatin > 60 mg/m , siklofosfamid > 1500 mg/m ve dakarbazin içeren ileri derecede emetojenik kemoterapi alan 667 hasta ile gerçekleştirilen randomize, çift kör çalışmada, 1.gün intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetron, 32 mg ondansetronile karşılaştırmıştır. Deksametazon, hastaların %67'sine kemoterapiden önce profilaktikolarak uygulanmıştır.Ön çalışmalar, palonosetronun etkinliğini gecikmiş başlayan bulantı ve kusmada değerlendirmek için tasarlanmamıştır. Antiemetik aktivite 0-24 saat, 24-120 saat ve 0-120 saatsüresince gözlenmiştir. Orta ve ileri derecede emetojenik kemoterapi üzerindeki çalışmasonuçları ve aşağıdaki tablolarda özetlenmiştir. Palonosetron, emezisin akut fazında etkinlik bakımından karşılaştırılan diğer ilaçlardan farklı değildir. Palonosetronun çoklu sikluslarda karşılaştırmalı etkinliği kontrollü klinik çalışmalarda gösterilmemesine rağmen, üç faz 3 çalışmasına dahil olan 875 hasta açık uçlu güvenlikçalışmasına devam etmiştir ve 9 ilave kemoterapi siklusunda 750 mikrogram palonosetron iletedavi edilmiştir. Bütün sikluslar süresince tam emniyet sürdürülmüştür.
b Çalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. PALSELve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı %-15'den büyüktür.c Ki-kare testi. Anlamlılık seviyesi a =0.05.
8 Palonosetronun kan basıncı, kalp atışı ve QTc' yi de içeren EKG parametrelerine olan etkisi ondansetron ve dolasetron etkileri ile karşılaştırılabilirdir. Klinik-dışı çalışmalardapalonosetronun, ventriküler depolarizasyon ve repolarizasyonla ilişkili iyon kanallarını blokeetme ve potansiyel aksiyon süresini uzatma özelliği gösterilmiştir. Palonosteronun QTc aralığı üzerine etkisi, yetişkin kadın ve erkeklerde, çift-kör, randomize, paralel, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü çalışma ile değerlendirilmiştir. Çalışmanınamacı, 221 sağlıklı bireyde, 0.25, 0.75 veya 2.25 mg' lık tek dozlarda IV olarak uygulamanınEKG etkilerini değerlendirmektir. Çalışma, 2.25 mg' lık dozlara kadar diğer EKG aralıklarındaolduğu gibi QT/QTc aralığına hiçbir etkinin olmadığını kanıtlamıştır. Kalp atışında,atrioventriküler (AV) iletimde ve kardiyak repolarizasyonunda hiçbir önemli değişiklikgözlenmemiştir. Pediyatrik popülasyon Kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmanın önlenmesindeİntravenöz olarak tek doz uygulanan 3 mikrogram/kg ve 10 mikrogram/kg palonosetronun güvenliği ve etkinliği orta ya da yüksek emetojenik kemoterapi alan aşağıdaki yaş gruplarındaki72 hastada yapılan ilk klinik çalışmada araştırılmıştır: > 28 günlük ila 23 aylık (12 hasta), 2 yaşila 11 yaş (31 hasta), ve 12 yaş ila 17 yaş (29 hasta). Hiçbir doz seviyesinde güvenlik ile ilgilisorun görülmemiştir. Primer etkinlik değişkeni, kemoterapi uygulamasının başlamasındansonraki ilk 24 saat boyunca tam yanıt (CR, herhangi bir kusma durumunun görülmemesi veherhangi bir tedavi edici ilaç kullanılmaması olarak tanımlanır) veren hastaların oranıydı. 10mikrogram/kg palonosetron uygulanması sonrasında etkinlik, 3 mikrogram/kg palonosetronuygulanmasına kıyasla sırasıyla %%37.1 idi.Pediyatrik kanser hastalarında kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmanın önlenmesi için PALSEL'nun etkililiği, palonosetronun tek bir intravenöz infüzyonuna karşı i.v. ondansetronrejiminin karşılaştırıldığı ikinci bir merkezi "non-inferiority” (etkinlik bakımından farklıolmadığının gösterildiği) çalışmada ispat edilmiştir. Orta derecede (% 69.2) veya ileri derecede(% 30.8) emetojenik kemoterapi alan, 64 günlükten 16.9 yaşına kadar, toplamda 493 pediyatrikhasta, Siklus 1 sırasında emetojenik kemoterapinin başlamasından 30 dakika öncesinde,palonosetron 10 pg/kg (maksimum 0.75 mg), palonosetron 20 pg/kg (maksimum 1.5 mg) veyaondansetron (3 x 0.15 mg/kg, maksimum toplam doz 32 mg) ile tedavi edilmiştir. Tüm tedavigrupları boyunca, hastaların çoğu (% 78.5) daha önce kemoterapi almıştı. Doksorubisin,siklofosfamid (<1500 mg/m ), ifosfamid, sisplatin, daktinomisin, karboplatin ve daunorubisindahil emetojenik kemoterapiler uygulanmıştır. Deksametazon dahil adjuvan kortikosteroidler,hastaların %55'ine kemoterapi ile birlikte uygulanmıştır. Kemoterapinin ilk siklusunun akutazında, kemoterapiye başlanmasından sonraki ilk 24 saatte kusma, öğürme görülmemesi veyardımcı ilaç kullanılmaması olarak tanımlanan tam yanıt (CR), birincil etkinlik bitiş noktasıdır.Etkinlik, intravenöz palonosetronun etkinliğinin intravenöz ondansetronun etkinliğinden farklıolmadığının gösterilmesine dayanır. Eğer intravenöz palonosetron ile intravenöz ondansetronuntam yanıt oranlarındaki fark için %97.5 güven aralığının alt sınırı % -15'den büyük ise "non-inferiority” kriteri karşılanmıştır. Palonosetron 10 pg/kg, 20 pg/kg ve ondansetron gruplarında,CR0-24saat olan hastaların oranı %54.2, %59.4 ve %58.6 idi. Palonosetron 20 pg/kg veondansetron grupları arasında CR0-24saat 'de farkın %97.5 güven aralığı (stratum ayarlı Mantel-Haenszel test) [%-11.7, %12.4] olduğundan, 20 mikrogram/kg palonosetron dozununondansetron ile etkinlik bakımından farklı olmadığı gösterilmiştir.Bu çalışmada pediyatrik hastalarda kemoterapi ile bağlantılı bulantı ve kusmanın önlenmesinde yetişkinlerde gerekli palonosetron dozundan daha yüksek bir doz gerektiğigösterilirken, güvenlik profili, yetişkinlerde yerleşmiş güvenlik profili (Bkz. bölüm 4.8) ilebirbirini tutmaktadır. Farmakokinetik bilgi bölüm 5.2'de sunulmaktadır. 9 Post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesi:İki pediyatrik çalışma yapılmıştır. İntravenöz olarak tek doz uygulanan 1 mikrogram/kg ve 3 mikrogram/kg palonosetronun güvenliği ve etkinliği elektif ameliyat geçiren aşağıdaki yaşgruplarındaki 150 hastada yapılan ilk klinik çalışmada karşılaştırılmıştır: > 28 günlük ila 23aylık (7 hasta), 2 yaş ila 11 yaş (96 hasta) ve 12 yaş ila 16 yaş (47 hasta). Hiçbir tedavi gurubundagüvenlik ile ilgili sorun görülmemiştir. Ameliyat sonrası 0-72 saatlerinde kusma görülmeyenhastaların oranı 1 mikrogram/kg veya 3 mikrogram/kg palonosetron uygulanması sonrasıbenzerdi (% 88'e kıyasla %84).İkinci pediyatrik çalışma, i.v. palonosetrona (1 pg/kg, maksimum 0.075 mg) karşı i.v. ondansetronun karşılaştırıldığı, çok merkezli, çift-kör, çift-plasebo, randomize, paralel gruplu,aktif kontrollü, tek dozlu "non-inferiority” (etkinlik bakımından farklı olmadığınıngösterildiği) çalışmasıydı. 30 günlükten 19.9 yaşına kadar, toplamda 670 pediyatrik cerrahi hastaçalışmaya katıldı. Ameliyat sonrası ilk 24 saat sırasında, primer etkinlik bitiş noktası, TamCevap (CR: herhangi bir kusma ve öğürme durumunun görülmemesi ve herhangi bir tedaviedici ilaç kullanılmaması olarak tanımlanır) palonosetron grubundaki hastaların %78.2'sinde veondansetron grubundaki hastaların %82.7'sinde elde edilmiştir. Önceden belirlenen % -10'luk"non-inferiority” sınırı göz önünde bulundurulduğunda, stratum ayarlı Mantel-Haenszelistatistiksel "non-inferiority” güven aralığı, tam yanıt (CR), birincil etkinlik bitiş noktasındafark için [% -10.5, 1.7] bulunmuştur. Bu nedenle "non-inferiority”, etkinlik bakımından faklıolmadıkları, gösterilememiştir. Her iki tedavi grubunda da yeni bir güvenlik endişesi ortayaçıkmamıştır. Pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2'ye baknız. 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:Palonosetron hidroklorür beyazdan kirli beyaza renkli kristalize tozdur. Suda ve propilen glikolde çözünür, etanol ve 2-propanolde az çözünür. PALSEL enjeksiyonluk solüsyon, steril,berrak, renksiz, pirojensiz, izotonik, tamponlanmış bir çözeltidir. Çözeltinin pH değeri 4,5-5,5'dur. Emilim:İntravenöz uygulamayı takiben, plazma konsantrasyonlarındaki başlangıçtaki ani azalmayı takiben yaklaşık 40 saatlik eliminasyon yarı ömrü ile vücuttan yavaş bir şekilde atılır. Ortalamamaksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altında kalan alan(EAA0-*) genellikle doz ile orantılı olup, sağlıklı gönüllülerde ve kanser hastalarında 0.3-90mikrogram/kg doz aralığındadır. Gün aşırı 3 doz 0.25 mg palonosetronun 11 testis kanseri hastasına intravenöz uygulanmasını takiben 1. gün ila 5. gün arasındaki ortalama plazma konsantrasyonu artışı % 42 ± %34'dü. 3gün boyunca günde bir kez 0.25 mg palonosetronun 12 sağlıklı gönüllüye intravenözuygulanmasını takiben 1. gün ila 3. gün arasındaki ortalama plazma palonosetronkonsantrasyonu artışı % 110 ± % 45'ti.Farmakokinetik simülasyonlar ardışık üç gün boyunca günde bir kez 0.25 mg intravenöz palonosetron uygulamasına genel maruz kalımın (EAA0-aı) 0.75 mg intravenöz tek dozpalonosetron uygulaması ile benzer olduğunu, ancak 0.75 mg tek doz uygulamanın Cmaks'ınındaha yüksek olduğunu göstermektedir. 10 Dağılım:Palonosetron önerilen dozlarda vücutta yaygın olarak dağılır ve dağılım hacmi yaklaşık 6.97.9 L/kg'dır. Palonosetron'un yaklaşık %62'si plazma proteinlerine bağlanır.Biyotransformasyon:Palonosetron, yaklaşık % 40'ı böbrek yoluyla, yaklaşık %50'si palonosetron'un 5HT3 reseptör antagonist aktivitesinin %In vitrometabolizma çalışmaları palonosetronun CYP2D6 ve daha azolmak üzere, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimleri ile metabolize edildiğini göstermiştir. Klinikfarmakokinetik parametreler, CYP2D6 substratlarının yavaş ve hızlı metabolize edicileriarasında anlamlı derecede farklılık göstermemektedir. Palonosetron klinik olarak kullanılankonsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerini inhibe etmez ya da indüklemez.Eliminasyon:10 mikrogram/kg [14C]-palonosteron'un tek bir intravenöz dozundan sonra, dozun yaklaşık % 80'i 144 saat içinde idrar yoluyla değişmemiş aktif madde olarak atılmıştır. Bu da verilen dozun% 40'ına eşdeğerdir. Sağlıklı gönüllülere tek doz intravenöz bir bolus uygulamasından sonra,palonosetronun toplam vücut klerensi 173 ± 73 ml/dk. ve renal klerens 53 ± 29 ml/dk'dır.Toplam vücut klerensinin düşük ve dağılım hacminin büyük olması, plazmada yaklaşık 40saat'lik eliminasyon yarı-ömür ile sonuçlanır. Hastaların % 10'u 100 saatten daha fazla birortalama eliminasyon yarı ömrüne sahiptir. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:Veri bulunmamaktadır. Hastalardaki karakteristik özelliklerYaşlılarda: Yaş, palonosetron'un farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hastalarda dozayarlamasına gerek yoktur. Cinsiyet:Cinsiyet palonosetron'un farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet baz alınarak doz ayarlamasına gerek yoktur.Pediyatrik popülasyon:Tek dozluk i.v. PALSEL'in farmakokinetik verileri, 10 |ig/kg veya 20^g/kg ilaç alan pediyatrik kanser hastalarının (n=280) bir alt kümesinden elde edilmiştir. Doz10 |ig/kg'dan 20 |ig/kg'a çıkarıldığı zaman, ortalama AUC'de dozla orantılı bir artışgözlemlenmiştir. PALSEL 20 |ig/kg'ın sonraki tek dozluk intravenöz infüzyonunda, 15dakikalık infüzyonun bitiminde raporlanan plazma pik konsantrasyonları (CT), tüm yaşgruplarında bir hayli değişkendi ve 6 yaşından küçük hastalarda, daha büyük pediyatrikhastalarda olduğundan daha düşük olma eğilimindeydi. Ortalama yarı-ömür tüm yaş gruplarında29.5 idi ve 20 |ig/kg'lık uygulamadan sonra yaş grupları arasında yaklaşık 20 ila 30 saatarasında değişmekte idi.12 ila 17 yaşlarındaki hastalardaki toplam vücut klerensi (L/saat/kg), sağlıklı yetişkinlerdekine benzerdi. Dağılma hacminde, L/kg olarak ifade edildiğinde, belirgin farklılıklar yoktu. 11 Tablo 4: 15 dakika boyunca 20 ^g/kg PALSEL'in intravenöz infüzyonu sonrasında Pediyatrik Kanser Hastalarında ve intravenöz bolus ile 3 ve 10 ^g/kg palonosetron dozlarıalan Yetişkin Kanser Hastalarında Farmakokinetik Parametreler
Böbrek yetmezliği: Hafiften ortaya böbrek yetmezliği palonosetron farmakokinetikparametrelerini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi böbrek yetmezliği renal klerensi düşürür, ancak bu hastalarda total vücut klerensi sağlıklı gönüllülerle benzerdir. Böbrek yetmezliğiolan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Hemodiyaliz hastalarında farmakokinetik verimevcut değildir. Karaciğer yetmezliği:Karaciğer yetmezliği, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığındapalonosetron total vücut klerensini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi karaciğer yetmezliği olan kişilerde, palonosetronun yarılanma ömrü ve ortalama sistemik maruziyeti artar ancak bu dozayarlamasını gerektirmez. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriNon-klinik çalışmalardaki etkiler, sadece klinik kullanım ile az ilişki gösteren maksimum insan maruziyetini aşmanın yeterli olduğu maruziyette gözlendi. Klinik olmayan çalışmalar, sadece çok yüksek konsantrasyonlardaki palonosetronun ventrikülün de- ve re-polarizasyon ve aksiyon potansiyel süresine katkısı olan iyon kanallarını blokeedebileceğini göstermiştir. 12 Hayvan çalışmaları, gebeliğe, embriyonal/fötal gelişmeye, doğum ya da postnatal gelişmeye dair direkt ya da indirekt zararlı etkilerin olmadığını göstermiştir. Plasenta geçişi konusunda, hayvançalışmalarında sadece sınırlı veriler mevcuttur (bkz. Bölüm 4.6). Palonosetron mutajenik değildir. Yüksek dozda palonosetron (her doz insan terapötik maruziyetinin en az 30 katına neden olur) iki yıl süresince günlük olarak uygulanmıştır vesıçanlarda karaciğer tümörleri oranında artış görülmüş, endokrin neoplazmlar (tiroid, hipofiz,pankreas ve adrenal medullada bulunan) ve deri tümörlerine sebep olmuş fakat farelerdeböyle bir etki görülmemiştir. Mekanizmanın temeli tam olarak anlaşılamamıştır, ancakuygulanan yüksek dozlar sebebiyle ve PALSEL'in insanlarda tek bir uygulama içinkullanılması, bu bulguların klinik kullanım ile ilgili olmadığını düşündürmektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiMannitol Disodyum edetatSodyum sitrat dihidratSitrik asit monohidratEnjeksiyonluk su Sodyum hidroksit çözeltisi (pH ayarı için) Hidroklorik asit çözeltisi (pH ayarı için) 6.2. GeçimsizliklerPALSEL enjeksiyon sırasında diğer tıbbi ilaçlar ile karıştırılmamalıdır. 6.3. Raf ömrü36 ay. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirlerPALSEL 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan ve nemden korunarak saklanmalıdır. Ürün kesinlikle dondurulmamalıdır. Ürün donmuş ise çözüp kullanılmamalıdır. Bu ürün ve/veya ambalajı herhangi bir bozukluk içeriyorsa kullanılmamalıdır. Flakon açıldıktan sonra kullanılmayan kısmı saklanmamalıdır. (bkz. Bölüm6.6). 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiBromobütil kauçuk tıpa ve alüminyum kapağı olan Tip I cam flakon Ambalajında 5 ml çözelti içeren 1 adet flakon şeklinde mevcuttur. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir. Sadece tek bir kullanım içindir, kullanılmamış çözeltiler atılmalıdır. 13 RUHSAT SAHİBİ7.HAVER FARMA İlaç AŞ. Adresi:Acarlar Mah. 74. Sok.Acarkent Sitesi B742 No.:17/1 Beykoz / İstanbul Tel:(0216) 324 38 38Fax:(0216) 317 04 988. RUHSAT NUMARASI2017/463 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ30.06.2017 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ14 |
İlaç BilgileriPalsel 250 Mcg / 5 Ml İ.v. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren FlakonEtken Maddesi: Palonosetron (hidroklorür Olarak) Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.