Lev-end 500 Mg/5 Ml Konsantre İnfüzyon Çözeltisi İçeren Flakon Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADILEV-END® 500 mg/5 ml konsantre infüzyon çözeltisi içeren flakon 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her bir ml'de; Levetirasetam 100 mg 5 ml'lik flakon 500 mg levetirasetam içermektedir. Yardımcı madde(ler):Sodyum klorür 8,5 mg Sodyum asetat trihidrat 0,28 mg Glasiyel asetik asit k.m. (pH ayarlaması için) Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMKonsantre infüzyon çözeltisi Homojen, renksiz, steril çözeltidir. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarOral uygulamanın geçici olarak mümkün olmadığı hastalar için alternatif olarak; • 4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayanparsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak, • 12 yaş üzerindeki Jüvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyokloniknöbetlerde ilave tedavi olarak, • İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde primerjeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak, • 16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlınöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Günlük toplam doz ve uygulama aralığına aynen devam edilir. LEV-END® steril konsantre infüzyon çözeltisi sadece intravenöz uygulama içindir. Levetirasetamın 4 günden daha uzun süreli intravenöz uygulaması ile ilgili deneyim yoktur. • Monoterapi Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlardaÖnerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg'dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki kez250 mg'lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg'dır. • Ek tedavi 1/16 Erişkinler (> 18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)Başlangıçtaki tedavi dozu, günde iki kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir. Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg'a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2-4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veyaazaltılabilir. 4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg'ın altındaki adölesanlarda (12-17 yaş)Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg'dır. Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg'a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg'ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir.En düşük etkili doz kullanılmalıdır. 50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır. Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir. Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:
Bir flakon LEV-END konsantre infüzyon çözeltisi, 5 ml'de 500 mg levetirasetam içerir (100 mg/ml'ye eşdeğerdir). Uygulama şekli:Levetirasetam tedavisine oral veya intravenöz uygulama ile başlanabilir. Oral uygulamadan intravenöz uygulamaya veya intravenöz uygulamadan oral uygulamaya herhangi bir titrasyonyapılmaksızın doğrudan geçilebilir. LEV-END® steril konsantre infüzyon çözeltisi sadeceintravenöz uygulama içindir. Önerilen doz mutlaka en az l00 ml geçimli seyreltici ile seyreltilerek 15 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanır (Hazırlama talimatı ve geçimlilik bilgileri için Bkz. Bölüm 6.6 Beşeritıbbi üründen arta kılan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler)Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir. Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarakhesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serumkreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır. 2/16 [140-yaş (yıl)] x ağırlık (kg) Clcr (ml/dak) =--------------------------------------------[x 0,85 (kadınlarda)] 72 x serum kreatinin (mg/dl) Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır: CLcr (ml/dak) CLcr (ml/dak/1,73m2) =-----------------------------x 1,73 VYA (m2) Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg'ın üzerindeki adolesan hastalarda doz ayarlaması:
Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrekyetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır. CLcr ml/dak/1,73m olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir: Yükseklik (cm) x ks CLcr (ml/dak/1.73m2) =------------------------------------ Serum kreatinin (mg/dl) ks: 0,55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks: 0,7 adölesan erkeklerde 3/16
Hafif-orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterinceyansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 ml/dak/1.73m2 olduğudurumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir. Pediyatrik popülasyon:Levetirasetam içeren konsantre infüzyon çözeltisi, 4 yaşın altındaki çocuklarda, güvenlilik ve etkililik ile ilgili yeterli veri bulunmaması sebebiyle kullanılması önerilmez. 16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz. Geriyatrik popülasyon:Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği)4.3. KontrendikasyonlarLevetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriTedavinin kesilmesi Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, levetirasetam tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır (Örn: erişkinlerde; her 2-4 haftada bir, 2x500 mg/gün azaltarak; 50kg'ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2x10 mg/kg/gün'ügeçmemek şartıyla azaltarak). Böbrek yetmezliği 4/16 Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).İntihar Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebokontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskindeküçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenlehastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli veuygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortayaçıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir. Pediyatrik popülasyon Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuksahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir. Yardımcı maddeler LEV-END® her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleriAntiepileptik tıbbi ürünler Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin,gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da levetirasetamınfarmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir. Probenesid Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir.Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılandiğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir. Levetirasetamın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamın diğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfonamidler vemetotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler Levetirasetamın günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon veprogesteron) değiştirmemiştir. Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarininfarmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oralkontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğinietkilememiştir. Alkol Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur. 5/16 Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur. Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanankarbamazepin ve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğinidoğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklardalevetirasetam klerensini %20 oranında arttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi “C” dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)LEV-END® çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli olmadıkça önerilmemektedir. Gebelik dönemiÇok sayıda prospektif gebelik kayıt çalışmalarından elde edilen pazarlama sonrası veriler, gebeliğinin ilk trimesterinde levetirasetam monoterapisine maruz kalmış 1000'in üzerindekikadındaki sonuçları ortaya koymuştur. Genel olarak bu veriler, majör konjenitalmalformasyon riskinde önemli derecede artış önermemesine rağmen teratöjenik risktamamiyle dışlanamamaktadır. Çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, dahayüksek konjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle monoterapidikkate alınmalıdır. LEV-END® hamilelikte klinik olarak gerekli olmadıkçakullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”).Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ileilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi%60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. LEV-END® ile tedavi edilen hamilekadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır. Antiepileptiktedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetüse zararlıolabilir. Laktasyon dönemiLevetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, LEV-END® ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez. Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da LEV-END® tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmeninçocuk açısından faydası ve LEV-END® tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkatealınmalıdır. 6/16 Üreme yeteneği /FertiliteHayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”).Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerAraç ve makine kullanımı gibi dikkat gerektiren durumlara yönelik etkisine ait bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavininbaşlangıcında veya doz artışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkilibelirtiler görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araçsürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktivitelerigerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediği saptanıncaya kadar araç veya makinekullanması önerilmemektedir. 4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmalarınanalizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sırapazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilenadvers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir.Levetirasetamın güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylıepilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir. Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler ve çocuklar) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir:Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, < 1/100); seyrek (>1/10000, < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlarÇok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon Kan ve lenfatik sistem hastalıklarıYaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni, agranülositoz Bağışıklık sistemi hastalıkları:Seyrek: Eozinofil ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) Metabolizma ve beslenme bozukluklarıYaygın: Anoreksi Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması Seyrek: Hiponatremi Psikiyatrik hastalıklarYaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite 7/16 Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilite/ duygudurumdalgalanmaları, ajitasyon Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler Sinir sistemi hastalıklarıÇok yaygın: Somnolans, baş ağrısı Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi Göz hastalıklarıYaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme Kulak ve iç kulak hastalıklarıYaygın: Vertigo Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarYaygın: Öksürük Gastrointestinal hastalıklarYaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit Hepatobiliyer hastalıklarYaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit Deri ve derialtı doku hastalıklarıYaygın: Döküntü Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıklarıYaygın: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji) Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarıYaygın: Asteni/halsizlik Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlarYaygın olmayan: Yaralanma Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması Levetirasetam ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, levetirasetam tedavisi sonlandırıldığında iyileşmegözlenmiştir. Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır. 8/16 Pediyatrik popülasyon Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60'ı plasebo kontrollü çalışmalardalevetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollüve açık etiketli uzatma çalışmalarında levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233'üplasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaşgrubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir. Levetirasetamın advers etki profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilengüvenlilik sonuçları, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları vepsikiyatrik durumlar dışında levetirasetamın güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16yaş arasındaki çocuklar ve adolesanlarda, kusma (çok yaygın, %11.2), ajitasyon (yaygın,%3.4), duygudurum dalgalanmaları (yaygın, %2.1), duygusal labilite (yaygın, %1.7),agresyon (yaygın, %8.2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygın, %3.9) diğeryaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay-4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %11.7) ve koordinasyonbozukluğu (yaygın, %3.3) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sıkbildirilen istenmeyen etkilerdir. Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamın kognitif venörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkatve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkatealındığında levetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal veduygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranışüzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk DavranışKontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir.Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler,ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidişyaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisiBelirtilerAşırı dozda levetirasetam alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir. TedaviAkut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır vehemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için %60 veprimer metaboliti için %74'tür. 9/16 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grubu: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14 Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-1-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur. Etki mekanizması Levetirasetamın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir. İn vitroin vivodeneyler,levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğinigöstermektedir.¦ +2 +2İn vitroçalışmalar levetirasetamın intranöral Ca düzeylerini, N tipi Ca akımını kısmiolarak inhibe ederek ve intranöral depolardan Ca+2 salınımını azaltarak etkilediğini göstermiştir. Ek olarak, çinko ve P-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitroçalışmalar levetirasetamınkemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analogları, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir. Farmakodinamik etkiler Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primermetaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki(epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojikprofilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır. Klinik etkililik ve güvenlilik 4 yaşın üstündeki çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisindeErişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollüçalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin 1000 mg, 2000 mgveya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31.6, %41.3 ve plaseboalanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir. Pediyatrik popülasyonPediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır. 10/16 Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6'sında ve plasebo alan hastaların %19.6'sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalmaolduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4'ü en az 6 ay ve%7.2'si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır. Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift-kör, paralel grupnon-inferiority (eşit-etkililik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamışparsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır.Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetamarandomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0'ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72.8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlakfark %0.2'dir (%95 GA:-7,8 8,2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır(levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i). Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptiklerkesilmiştir. Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisindeLevetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift-kör, plasebokontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonikepilepsi vardı. Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000mg/gün'dür. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3'ünde ve plasebo alan hastaların %23.3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun sürelitedavide, hastaların %28.6'sı en az 6 ayı ve %21.0'i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsizgeçirmiştir. Idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyredenepilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralizeepilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebokontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinleriçin iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam60 mg/kg/gün'dü. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72.2'sinde ve plasebo alan hastaların %45.2'sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun sürelitedavide, hastaların %47.4'ü en az 6 ayı ve %31.5'i en az 1 yılı tonik-klonik nöbetsizgeçirmiştir. 11/16 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel ÖzelliklerFarmakokinetik profili oral uygulamadan sonra karakterize edilir. Tek doz 1500 mg levetirasetamın l00 ml geçimli seyreltici ile seyreltilerek 15 dakikada intravenöz uygulanması,1500 mg (3x500 mg tablet) oral uygulama ile biyoeşdeğerdir. 4000 mg'a kadar dozun 100 ml %0.9 sodyum klorür ile seyreltilerek l5 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanması ve 2500 mg'a kadar dozun l00 ml %0.9 sodyum klorür ileseyreltilerek 5 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanması değerlendirilmiştir. Farmakokinetik ve güvenlik profilleri, güvenlik ile ilgili herhangi bir endişenin olmadığını doğrulamıştır. Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireyler arası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada,klerensinde bir değişiklik olmaz. Levetirasetamın zamandan bağımsız farmakokinetik profili,4 gün süre ile günde iki kez dozlama ile 1500 mg intravenöz infüzyon uygulanmasını takibendoğrulanmıştır. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir. Emilim:İntravenöz infüzyonla uygulandığından geçerli değildir. Dağılım:17 denekte, 15 dakikalık intravenöz 1500 mg tek doz uygulanmasını takiben doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) 51±19 mikrogram/ml (aritmetik ortalama ± standart sapma)gözlemlenmiştir. İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam veprimer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (<%l0). Dağılımhacmi yaklaşık olarak 0.5 - 0.7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir. Biyotransformasyon:Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'ninoluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi,kan hücreleri dahil birçok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojikolarak aktif değildir. Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir.Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece %0.6'sını oluşturmaktadır. İn vivolevetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.Levetirasetamın ve primer metabolitinin, major insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6) 12/16 ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitroin vitroglukuronidasyonunu etkilemez.Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4'ünhafif indüksiyonuna neden olmuştur. In vitroin vivoin vivoolarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle LEV-END® in diğer ilaçlarla ya da diğerilaçların LEV-END® ile etkileşimi beklenmemektedir.Eliminasyon:Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±l saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dakika/kg'dır. Verilen dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık olarak %93'ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece %0,3'ü dışkı ile atılır. Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atılımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla dozun %66 ve %24'ünü karşılar. Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg'dır. Bu durum levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primermetabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığınıgöstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Hastalardaki karakteristik özelliklerBöbrek/Karaciğer yetmezliği:Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak LEV-END® günlük dozunun ayarlanması önerilir ( Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve UygulamaŞekli).Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrü, diyalizarasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saattir. Tipik 4 saatlik birdiyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51'dir.Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğinebağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir (Bkz., Bölüm4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik hastalarda levetirasetamın farmakokinetiği intravenöz uygulamanın ardından araştırılmamıştır. Ancak, levetirasetamın farmakokinetik özelliklerine, intravenözuygulamanın ardından yetişkinlerdeki farmakokinetiğine ve oral uygulamanın ardındançocuklardaki farmakokinetiğine dayanarak, 4-12 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda,levetirasetama maruziyetin (EAA) intravenöz ve oral uygulamayı takiben benzer olmasıbeklenmektedir. 13/16 6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensiepilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir. 4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonudozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazmakonsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yarı ömrüyaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg'dır. Geriyatrik popülasyon:Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve UygulamaŞekli).5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriGeleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruzbırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobülerhipertrofi, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtınıgösteren etkilerdir. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve F1 yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi yada üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir. Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif birdüşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artışmeydana gelmiştir. Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülmesıklığında bir artış olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamiledişi sıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12katı) ve fetuslar için 1200 mg/kg/gün'dür. Sıçanlarda, 200, 600, 800, 1200 ve 1800 mg/kg/gün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisiteve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileriolan fetusların görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kg/gün'dür (mg/m bazında insanlarda önerilen maksimumdoza eşit). 70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek F1 yavrusununyaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün'dür (mg/m2 bazında insanlardaönerilen maksimum dozun 6 katı). 14/16 Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden)hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiç birinde, herhangi biradvers etki gözlenmemiştir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiSodyum klorür Sodyum asetat trihidratGlasiyel asetik asitDistile su 6.2. GeçimsizliklerBu tıbbi ürün bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. 6.3. Raf ömrü24 aydır.Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında, ürün seyreltme işleminden sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılamadığı takdirde, kullanımdan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcınınsorumluluğu altındadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altındayapılmadığı sürece, saklama süresi 2-8°C'de 24 saatten uzun bir süre olmamalıdır. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için Bkz., Bölüm 6.3 Raf ömrü. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiTeflon yüzlü tıpa ve mavi alüminyum geçme kapak ile kapatılmış, 5 ml' lik Tip I cam flakonlarda kullanma talimatı ile karton kutuda ambalajlanmıştır. Bir kutuda 10 flakonbulunur. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerl flakon LEV-END® steril konsantre infüzyon çözeltisinde 500 mg levetirasetam bulunur (500 mg/5ml). İkiye bölünmüş dozda günlük toplam 500 mg, 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mgdoz için önerilen hazırlama ve uygulama için Tablo 1'e bakınız.
Bu tıbbi ürün, tek kullanımlıktır ve kullanılmamış artan çözelti atılmalıdır. Levetirasetamın steril konsantre infüzyon çözeltisi, aşağıdaki seyrelticiler ile karıştırıldığında PVC torbada oda ısısında (15-25°C) bekletmede en az 24 saat fiziksel olarak geçimli vekimyasal olarak stabil bulunmuştur. Seyrelticiler: - Enjeksiyonluk Sodyum klorür (%0.9) - Enjeksiyonluk Laktatlı Ringer - Enjeksiyonluk %5 Dekstroz Partiküllü ve renk bozukluğu olan ürün kullanılmamalıdır. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİSanta Farma İlaç San. A.Ş. Okmeydanı, Boruçiçeği Sok. No:16 34382 Şişli - İSTANBUL0212 220 64 000212 222 57 59 8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)2017/513 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 30.06.2017 Ruhsat yenileme tarihi: -- 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ16/16 |
İlaç BilgileriLev-end 500 Mg/5 Ml Konsantre İnfüzyon Çözeltisi İçeren FlakonEtken Maddesi: Levetirasetam Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.