Fesor 125 Mg Dağılabilir Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ¡1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIFESOR 125 mg dağılabilir tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin MaddeDeferasiroks 125 mg Yardımcı MaddelerLaktoz monohidrat 43.5 mg Sodyum lauril sülfat 15 mg Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMDağılabilir tablet Kirli beyaz renkli, yuvarlak, düz, kenarları eğimli dağılabilir tabletlerdir. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarFESOR 2 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır. FESOR ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (a -talasemi intermedia, P-talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler) olan 10 yaş ve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demir konsantrasyonunun >5 mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin > 800 pg/l olması) tedavisindeendikedir. Karaciğer demir konsantrasyonu < 3mg/g kuru ağırlık veya serum ferritin <300pg/l olduğunda tedavi sonlandırılır. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:FESOR tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 mL/kg) eritrosit süspansiyonu transfüzyonundan sonra veya kronik demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izlembulguları ortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1000 mikrogram/L oldu ğunda) başlanmasıönerilir. Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tabletdozuna yuvarlanarak uygulanmalıdır. 1Demir şelasyon tedavisinin amaçları, transfüzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünü gerektiği biçimde azaltmaktır. Aşırı demiryükünü uzaklaştırmaya ilişkin karar, şelasyon tedavisinden beklenen klinik fayda ve risklergöz önüne alınarak hastaya göre kişisel olarak verilmelidir. Başlangıç dozu Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesinin FESOR ile tedavisinde önerilen başlangıç dozu 20 mg/kg'dır. Ayda >14 mL/kg (yaklaşık>4 ünite) eritrositsüspansiyonutransfüzyonualanve vücuttaki demir yükünün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 30 mg/kg FESOR kullanılması düşünülebilir. Ayda <7 mL/kg (yaklaşık<2 ünite) eritrositsüspansiyonutransfüzyonualanve vücuttaki demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 10 mg/kg FESOR kullanılması düşünülebilir. Halen deferoksaminle tedavinin başarıyla yürütüldüğü hastalarda FESOR başlangıç dozu, deferoksamin dozunun sayısal olarak yarısı kadar düşünülmelidir (örneğin haftanın 5 günü,günde 40 mg/kg deferoksamin [veya eşdeğeri] olan bir hasta FESOR tedavisine, başlangıçdozu olarak günde 20 mg/kg ile geçmelidir). İdame dozu Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre FESOR dozunun gerekirseher 3-6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları5-10 miligram/kilogramlık basamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap, hem de terapötik hedefler (idame veya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularakgerçekleştirilmelidir. 30 mg/kg'lık dozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serumferritin düzeyleri sürekli 2500 mikrogram/l'nin üzerinde olan ve zaman içerisinde düşmeeğilimi göstermeyen) hastalarda, 40 mg/kg'a kadar dozlar düşünülebilir. 30 mg/kg üzerindekidozlarda kullanılan FESOR ile uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri henüz kısıtlıdır (dozartırmasından sonra ortalama 1 yıl izlenen 264 hasta). 30 mg/kg'a varan dozlarda sadece çokaz hemosideroz kontrolü elde edilirse, ilave artırma (maksimum 40 mg/kg'a) tatmin edici birkontrol sağlamayabilir ve alternatif tedavi seçenekleri dikkate alınabilir. 30 mg/kgüzerindekidozlardatatmin edicibir kontrolelde edilemezse,bu dozlardatedavi sürdürülmemeli ve mümkün olduğunda alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir. 40 mg/kg'dan daha yüksek dozlar, bu düzeydeki dozlarda klinik tecrübeler sınırlı olduğundanönerilmemektedir. 30 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn., serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2,500 gg/l'nin altında ve zaman içerisinde azalmaeğilimi gösteriyor) dozda 5 ila 10 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir.Serum ferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1000 mikrogram/l arasında)olan hastalarda, serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması için dozun 5 ila 10mg/kg adımlarla azaltılması düşünülmelidir. Serum ferritin düzeyleri sürekli olarak 500mikrogram/l'nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları:Şelasyon tedavisi yalnızca demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir konsantrasyonu (LIC) >5 mg Fe/g ka veya serum ferritin değerinin >800 mikrogram/lolması) başlatılmalıdır. LIC değerlendirmesi yapılmayan hastalarda aşırı şelasyon riskinin en 2aza indirgenmesi için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır. Başlangıç dozu: Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlarının tedavisinde FESOR için önerilen başlangıçtaki günlük doz 10 mg/kg vücut ağırlığıdır. Doz ayarlamaları: Serum ferritin düzeyinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir. Hastanın LIC değeri >7 mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2,000 mikrogram/ l ise ve azalmaeğilimi göstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6 ayında 5 ila10 mg/kg'lik doz artışları düşünülmelidir. 20 mg/kg'den yüksek dozlar önerilmemektedirçünkü transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda bu düzeyinüzerindeki dozlarla deneyim bulunmamaktadır. LİC'nin değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin <2,000 mikrogram/l olduğu hastalarda doz uygulaması 10 mg/kg'yi geçmemelidir. Dozun >10 mg/kg' ye arttırıldığı hastalarda LIC' nin <7 mg Fe/g ka veya serum ferritin düzeyinin <2,000 mikrogram/l olması durumunda dozun 10 mg/kg veyadaha altına azaltılması önerilmektedir. Vücut demir düzeyi yeterli düzeye indirildikten sonra (LIC <3 mg Fe/g ka veya serum ferritin <300 mikrogram/l) tedavi kesilmelidir ve yeniden tedavi önerilmeyebilir. Uygulama şekli:FESOR, günde 1 defa, aç karnına, yemekten en az 30 dakika önce, tercihen hergün aynı saatte alınmalıdır. Tabletler, bir bardak (100 - 200 ml) su veya portakal ya da elma suyu içerisinde, ince bir süspansiyon meydana gelinceye kadar karıştırılarak eritilir. Süspansiyon içildikten sonra,bardakta kalabilecek herhangi bir artık, az miktarda su veya meyve suyuyla yenidensüspansiyon haline getirilerek içilmelidir. Tabletler çiğnenmemeli veya tüm olarakyutulmamalıdır. Ürünün karbonatlı içecek veya süt içinde dispersiyonu, sırasıyla köpürme veyavaş dağılma nedeniyle tavsiye edilmemektedir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Deferasiroks böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klerensi <60ml/dakika'nın altında olan hastalarda kontrendikedir. Karaciğer yetmezliğiDeferasiroks hepatik bozukluğu olan gönüllülerde yapılan bir klinik çalışmada araştırılmıştır. FESOR şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkzbölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).Orta şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh B) hastalar için başlangıç dozu yaklaşık %50 oranında azaltılmalıdır ve FESOR bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Karaciğerfonksiyonu, bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilk ayında 2 haftada birve bundan sonra ayda bir izlenmelidir (bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).3Pediyatrik popülasyon23 aylıktan küçük çocuklarda deferasiroksun etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut veri yoktur. Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir. Doz hesaplanırken, pediyatrik hastaların vücutağırlığında zaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır. 2-5 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerde uygulanması gereken dozdan daha yüksek bir dozgerekebilir. Ancak başlangıç dozu yetişkinler ile aynı olmalıdır ve bireysel doz ayarlamasıyapılarak takip edilmelidir. Transfüzyon bağımlı olmayan talasemi sendromları olan pediatrik hastalarda doz 10 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin değerlendirmelerine ek olarak, aşırı şelasyonuönlemek için LIC ve serum ferritinin daha yakından izlenmesi çok önemlidir. Serumferritin <800 mikrogram/l olduğunda LIC üç ayda bir izlenmelidir. Geriyatrik popülasyonYaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığına sahipolduğu görülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlaraçısından yakından izlenmelidir. 4.3. Kontrendikasyonlar• Kreatinin klerensi <60ml/dakika olan hastalarda, • Diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonların güvenliliği saptanmamışolduğundan, bu tip kombinasyonlarda, • Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanhastalarda, kontrendikedir. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri• FESOR renal yetmezlik dahil olmak üzere renal bozukluğa; hepatik yetmezlikdahil olmak üzere hepatik bozukluğa ve gastrointestinal kanamaya neden olabilir. • Böbrek fonksiyonu: Deferasiroks sadece başlangıç serum kreatinin değeri, yaşa uygun olarak normal aralık dahilinde olan hastalarda incelenmiştir. Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık %36'sında serum kreatinin düzeyinde arka arkaya 2 ve daha fazla kez >%33'ün üzerinde, bazı durumlarda normal aralığın üst sınırının üzerine çıkan artışlar meydana gelmiştir. Bunların doza bağımlı olduğu görülmüştür. Serum kreatinin artışı olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde değerler, doz ayarlaması ilebirlikte <%33 düzeyine dönmüştür. Kalan üçte birlik grupta serum kreatinin artışı herzaman dozun azaltılması ya da kesilmesine yanıt vermemiştir. 4Deferasiroks'un pazarlama sonrası kullanımı sırasında akut böbrek yetmezliği olguları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Böbrek fonksiyonunda bozulma, pazarlama sonrası olgularınınbazılarında, geçici ya da kalıcı diyaliz gerektiren böbrek yetmezliğine neden olmuştur.Serum kreatinin düzeylerindeki artışın nedenleri açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu nedenle,eşzamanlı olarak böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan ya da yüksekdozda deferasiroks ve/veya düşük oranlarda transfüzyon almakta olan hastalar (erişkin birhasta için <7 ml/kg/ay paketlenmiş kırmızı kan hücresi ya da <2 ünite/ay) için özel dikkatgösterilmelidir. Klinik çalışmalarda, 30 mg/kg'ın üzerine doz yükseltme sonrasında renal adversolaylarda artış gözlenmemiş olmakla birlikte, 30 mg/kg'ın üzerindeki deferasiroks dozları ilebirlikte renal advers olaylar riskinde artış olasılık dışı bırakılamamaktadır. Tedaviye başlanmadan önce serum kreatinin için iki defa değerlendirme yapılması önerilmektedir. Serum kreatinin, kreatinin klerensi (erişkinlerde Cockcroft-Gault veya MDRDformülü ve pediyatriklerde Schwartz formülü ile hesaplanan) ve/veya plazma sistatin Cdüzeyleri, FESOR ile tedavi ba şlatıldıktan veya modifiye edildikten sonraki ilk bir aydahaftada bir, ardından ayda bir izlenmelidir. Önceden mevcut böbrek hastalıkları olan hastalarve böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan hastalar, komplikasyonlaraçısından daha yüksek risk altında olabilirler. Diyare ya da kusma gelişen hastalarda yeterlihidrasyonun sürdürülmesine dikkat edilmelidir. Deferasiroks ile tedavi sırasında meydana gelen metabolik asidoza ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk, renal tübülopati (Fanconisendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi bozukluğunun bilinen bir komplikasyon olduğurahatsızlıklar mevcuttur. Asit -baz dengesi bu popülasyonlarda klinik açıdan endike olduğu şekildeizlenmelidir. Mtabolik asidoz gelişen hastalarda FESOR tedavisinde kesinti düşünülmelidir. Erişkin hastalarda, arka arkaya iki vizitte serum kreatinin düzeyinde, tedavi öncesi ölçümlerin ortalamasından >%33 oranında bir artış meydana gelirse ve tahmini kreatinin klerensi, normalaralığın alt sınırının altına düşerse (<90 ml/dk) ve bunlar başka nedenlere bağlanamaz ise,kullandığı günlük doz 10 mg/kg düşürülebilir. Pediyatrik hastalarda, arka arkaya iki vizittetahmini kreatinin klerensi, normal aralığın alt sınırının altına düşerse (<90 ml/dk) ve/veyaserum kreatinin düzeyleri, yaşa uygun üst sınırının üzerine yükselirse, doz 10 mg/kgdüşürülebilir. Doz düşürüldükten sonra erişkin ve pediyatrik hastalarda serum kreatinin düzeyinde, tedavi öncesi ölçümlerin ortalamasından >%33 oranında bir artış gözlenirse ve/veya hesaplanankreatinin klerensi, normal aralığın altına düşerse, tedaviye ara verilmelidir. Birey bazındaklinik şartlara bağlı olarak tedaviye yeniden başlanabilir. Proteinüri testleri ayda bir yapılmalıdır. Gereklilik bazında renal tübüler fonksiyonun ek göstergeleri (örn., diyabeti olmayan hastalarda glikozüri ve düşük serum potasyum, fosfat,magnezyum ve ürat düzeyleri, fosfatüri, aminoasidüri) de izlenebilir. Tübüler göstergelerindüzeylerinde anormallikler olduğu takdirde ve/veya klinik durumun gerektirmesi halinde dozunazaltılması ya da tedaviye ara verilmesi düşünülebilir. Renal tubulopati temelde,deferasiroks ile tedavi edilen beta -talasemili çocuklarda ve ergenlerde görülmüştür.
5 Dozun azaltılmasına ya da tedaviye ara verilmesine rağmen serum kreatinin düzeylerinde önemli artış devam ediyorsa ve ayrıca böbrek fonksiyonunun başka bir göstergesinde(örn., proteinüri, Fanconi Sendromu) inatçı anormallik varsa hasta bir böbrekhastalıkları uzmanına sevk edilmelidir ve ek uzmanlık alanlarınca incelemeler (böbrekbiyopsisi) de düşünülebilir. • Karaciğer fonksiyonu: Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda karaciğer fonksiyonu testi sonuçlarında yükselmeler gözlenmiştir. Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda, bazıları ölümlesonuçlanan pazarlama sonrası karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Karaciğeryetmezliği olgularının çoğu, önceden mevcut karaciğer sirozu dahil önemli morbiditesiolan hastalarda görülmüştür. Bununla birlikte, katkı faktörü ya da kötüleştirici faktörolarak deferasiroksun rolü dışlanamaz (bkz. bölüm 4.8). Serum transaminazlar, bilirubin ve alkalin fosfatazın tedavi başlatılmadan önce, ilk ay süresince 2 haftada bir ve ardından ayda bir kontrol edilmesi önerilmektedir. Serumtransaminaz düzeylerinde başka sebepler ile ilişkilendirilemeyen kalıcı ve progresifyükselme olduğu takdirde, FESOR tedavisine ara verilmelidir. Karaciğer testindekianormalliklerin sebebi açıklığa kavuşturulduktan ya da değerler normal düzeyleredöndükten sonra, tedaviye daha düşük bir dozda dikkatle tekrar başlanması, ardındandozun aşamalı olarak yükseltilmesi düşünülebilir. FESOR, şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir (Child-Pugh Sınıfı C) (bkz. bölüm 5.2) Aşırı demir yükünü uzaklaştırma kararı beklenen klinik fayda ve şelasyon tedavisinin risklerine göre bireysel bazda alınmalıdır (bkz., bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır. Transfüzyona bağımlı olmayan talasemili çocuklarda veriler kısıtlıdır. Sonuç olarak, FESOR tedavisi pediatrik popülasyonda yan etkileri tespit etmek ve demir yükünü takip etmek üzereyakından izlenmelidir. Ayrıca, transfüzyona ba ğımlı olmayan talasemili yoğun aşırı demiryükü olan çocukları FESOR ile tedavi etmeden önce hekim bu tip hastalarda uzun vadelimaruziyetin sonuçlarının halihazırda bilinmediğinin bilincinde olmalıdır. 6
Renal: Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda, genellikle normal aralık içerisinde olmak üzere, serum kreatinin değerinde progresif olmayan artışlar bildirilmiştir. Deferasiroks'un pazarlama sonrası kullanımının ardından, bazıları ölümle sonuçlanan akut böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir (bkz. 4.8. İstenmeyen etkiler). Nadir olarak diyalizgerektiren akut renal yetmezlik vakaları görülmüştür. Ölümlerin çoğu, birden fazla ko-morbiditesi olan ve hematolojik hastalıklarının ileri evrelerinde bulunan hastalarda görülmüştür. Komplikasyon riski yüksek olan, önceden mevcut böbreksorunları olan, yaşlı, ko-morbid durumları olan ve böbrek fonksiyonlarını zayıflatıcı ilaçkullanan hastalarda serum kreatinin düzeylerinin izlenmesine özellikle dikkat edilmelidir.Serum kreatinin ve/veya kreatinin klerensi değerlerinin tedaviye başlamadan önce iki kez vedaha sonra ayda bir ölçülmesi önerilmektedir. Önceden mevcut olan renal hastalıkları bulunan hastalar veya renal fonksiyonu baskılayabilecek tıbbi ürünleri kullanan hastalar komplikasyonlar açısından daha yüksek riske sahip olabilir vebu hastalarda, tedavinin başlamasından veya değiştirilmesinden sonra birinci ayda haftalıkolarak ve sonrasında aylık olarak serum kreatinin ve/veya kreatinin klerensinin izlenmesitavsiye edilmektedir. Kreatinin klerensi 40 ve 60 ml/dakikanın arasında olan hastalarda,özellikle eş zamanlı ilaç kullanımı, dehidratasyon veya şiddetli enfeksiyonlar gibi renalfonksiyonu bozabilecek ilave risk faktörlerinin olduğu durumlarda özel dikkat gösterilmelidir. Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda renal tübülopati bildirilmiştir. Bu hastaların büyük çoğunluğunu beta talasemisi olan ve serum ferritin düzeyleri <1,500 mikrogram/l olan çocuklarve adolesanlar oluşturmuştur. Ayda bir proteinüri testleri yapılmalıdır. 7 Deferasiroks ile tedavi edilmiş hastaların böbreklerinde tübüler bozukluklar ve RTA (renal tübüler asidoz) vakaları bildirilmiştir. Tübüler belirteçlerin düzeylerinde anormalliklergözlenirse ve/veya klinik endikasyon varsa doz azaltılabilir ya da doz uygulamasına araverilebilir. Diyare ya da kusma gözlenen hastalarda yeterli hidrasyon sağlanmalıdır. Erişkin hastalarda serum kreatinin düzeyleri, ilerleyici olmayan bir şekilde, ardı ardına iki vizitte tedavi öncesindeki ölçümlerin ortalamasının %33'ünden daha fazla yükselecek ve buyükselmeler başka nedenlerle açıklanamayacak olursa, günlük FESOR dozu 10 mg/kgazaltılabilir (bkz bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Pediyatrik hastalarda serumkreatinin düzeyleri, ardı ardına iki vizitte, hastanın yaşına göre normalin üst sınırını aşarsadoz, 10 mg/kg azaltılabilir. Eğer serum kreatinin düzeyleri normalin üst sınırını aşıp yükselmeye devam edecek olursa, FESOR tedavisi durdurulmalıdır. FESOR tedavisine bireysel klinik koşullara bağlı olarakyeniden başlanabilir. Hepatik: FESOR şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).Deferasiroks tedavisi sadece başlangıç karaciğer transaminaz düzeyleri normal aralığın üstsınırının 5 katına kadar olan hastalarda başlatılmıştır. Deferasiroksun farmakokinetiği butarz transaminaz düzeylerinden etkilenmemiştir. Deferasiroks bü yük oranda glukuronidasyon ileuzaklaştırılır ve az oranda (yaklaşık % 8) oksidatif sitokrom P450 enzimleri tarafındanmetabolize edilir. Nadir olmakla birlikte (%0.3), klinik çalışmalarda, normal aralığın üst sınırının 10 mislinden yüksek, hepatiti akla getiren transaminaz yükselmeleri gözlenmiştir. Deferasiroks kullananhastalarda, bazıları ölümle sonuçlanan karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Bu raporlarınbüyük kısmı, ölümle sonuçlanan karaciğer sirozu ve çoklu organ yetmezliği gibi anlamlıko-morbiditelerin gözlendiği bazı hastalarla ilişkilidir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler). Diğeryandan, deferasiroksun katkı sağlayıcı ya da güçlendirici bir faktör olarak bu olaylardaki rolüdışlanamamaktadır (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler). Başlangıçtaki karaciğer fonksiyonunormal olan ya da altta yatan hastalıkla bağlantılı, yaşamı tehdit eden ilave komplikasyonlarınolmadığı hastalarda karaciğer yetmezliği gelişmemiştir. Tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilk ayında 2 haftada bir ve daha sonra ayda bir serum transaminazları, bilirubin ve alkalen fosfataz değerlerinin kontrol edilmesi önerilmektedir. Serum transaminaz düzeyleri, başka bir nedenle açıklanamayacak şekilde yüksekse ve yükselmeye devam ederse FESOR tedavisi durdurulmalıdır. Karaciğer fonksiyontestlerindeki anormalliklerin nedeni açıklık kazandıktan ya da test sonuçları normale döndüktensonra; FESOR tedavisine daha düşük bir dozda ihtiyatla yeniden başlanması ve daha sonradozun yavaş yavaş artırılması düşünülebilir. Beklenen yaşam süresi kısa olan hastalarda (örn., yüksek risk miyelodisplastik sendromlar), özellikle komorbiditelerin advers olaylar riskini artırabileceği durumlarda, FESOR'un faydalarısınırlı olabilir ve riskler daha ağır basabilir. Bu nedenle bu hastalarda FESOR 8önerilmemektedir. Advers reaksiyonların (özellikle diyare) yüksek sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır. Transfüzyon ba ğımlısı olmayan talasemi hastası çocuklarda veriler çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, yan etkilerin tespit edilebilmesi ve demir yükünün izlenebilmesi içinpediatrik popülasyonda FESOR tedavisi yakından izlenmelidir. Ek olarak, ağır şekilde aşırıdemir yüklenmesi olan transfüzyon bağımlı olmayan talasemi hastası çocuklar FESOR iletedavi edilmeden önce, hekim, bu tür hastalarda uzun süreli maruziyetin neticelerininhalihazırda bilinmediğinin bilincinde olmalıdır. Gastrointestinal: Deferasiroks tedavisi sırasında çocuklar ve adolesanlar dahil olmak üzere hastalarda gastrointestinal (GI) kanama ve üst GI sistem ülserleri bildirilmiştir. Sindirim sistemiperforasyonu ile sonuçlanan ülserler hakkında raporlar bulunmaktadır. Özellikle, ilerlemişhematolojik maligniteleri ve/veya düşük trombosit sayımları olan yaşlı hastalarda olmaküzere, ölümcül GI hemorajileri de bildirilmiştir. Bazı hastalarda çoklu ülser görülmüştür (Bkz.4.8. İstenmeyen etkiler). Hekimler ve hastalar FESOR tedavisi sırasında GI ülserasyon vehemoraji belirti ve semptomları açısından dikkatli olmalı ve ciddi bir GI advers olaydanşüphelenildi ği takdirde derhal ilave tetkik ve tedaviye başlamalıdır. NSAIİ'ler, kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarla kombinasyon halinde FESOR kullanan hastalarda ve trombosit sayımı<50 x 109/L olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimlerve diğer etkileşim şekilleri). Deri rahatsızlıkları : Pazarlama sonrası dönemde Stevens-Johnson Sendromu (SJS) ve TEN (toksik epidermal nekroliz) vakaları bildirilmiştir. DRESS (eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaçreaksiyonu) dahil olmak üzere daha şiddetli diğer deri reaksiyonları açısından risk göz ardıedilemez. SJS veya başka bir şiddetli deri hastalığından şüpheleniliyorsa FESOR tedavisiderhal sonlandırılmalı ve tekrardan kullanılmamalıdır. Deferasiroks tedavisi sırasında nadir eritema multiforme vakaları rapor edilmiştir. FESOR tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Hafif-orta şiddetteki deri döküntüleri gelişen hastalarda FESOR tedavisine, bu döküntülerin çoğu zaman kendiliğinden yok olmasınedeniyle, doz ayarlaması yapılmaksızın devam edilebilir. Tedavinin durdurulmasınıgerektiren daha şiddetli deri döküntüleri gelişen hastalarda ise tedaviye deri döküntülerikaybolduktan sonra daha düşük dozda olmak üzere tekrar başlanabilir ve doz daha sonrayavaş yavaş artırılabilir. Şiddetli vakalarda tedaviye yeniden başlanırken, kısa bir süre oralsteroid tedavisi de kullanılabilir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları : Deferasiroks kullanan hastalarda vakaların çoğunda tedavinin ilk ayında meydana gelen ciddi aşırı duyarlılık (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) reaksiyonları bildirilmiştir (bkz.bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Eğer reaksiyonlar şiddetli ise FESOR tedavisi kesilmeli veuygun tıbbi müdahaleler gerçekleştirilmelidir. Anafilaktik şok riski nedeniyle, aşırı duyarlılıkreaksiyonu yaşamış olan hastalarda deferasiroksa tekrar başlanmamalıdır (bkz.bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). 9 Görme ve işitme : Deferasiroks tedavisi sırasında işitme (işitme duyusunun azalması) ve göz (lens opasiteleri) bozukluklarının gelişebildiği bildirilmiştir (bkzBölüm4.8İstenmeyenetkiler). FESOR tedavisine ba şlanmadan önce bu nedenle, işitme testleri ve fundoskopi dahil görme testlerinin yapılması ve daha sonra da düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) tekrarlanması önerilir. Bu testsonuçlarındabozukluk görülürse, dozun azaltılması veya tedavinin durdurulması düşünülebilir. Kan bozuklukları : Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin ağırlaşmışı) ve a ğırlaşmış anemi rapor edilmiştir.Bu hastaların çoğunda daha önceden, sıklıklakemikiliğiyetmezliğiile ilişkili hemat olojik bozuklukların olduğu bildirilmiştir (bkz. bölüm4.8İstenmeyenetkiler). Bununla birlikte, katkıda bulunan ya da alevlendirici rolü göz ardı edilemez. Açıklanamayan sitopeni gelişen hastalarda FESOR tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir. Dikkate alınacak diğer unsurlar: Hastanın tedaviye verdiği cevabın değerlendirilmesi amacıyla serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi önerilir (bkz bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Bu düzeyler sürekli olarak<500 mikrogram/L (kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinde) ya da <300mikrogram/L (transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomlarında) bulunursa, tedaviye aravermek düşünülmelidir. Serum kreatinin, serum ferritin ve serum transaminazlar ile ilgili yapılan test sonuçları kaydedilmeli ve düzenli olarak değerlendirilmelidir. Klinik çalışmalarda 5 yaşa kadar takip edilen çocuklarda, deferasiroks kullanımı büyüme gecikmesi ile ilişkili bulunmamıştır. Ancak pediyatrik hastaların boyu ve vücutağırlığı, genel bir ihtiyat önlemi olarak düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) izlenmelidir. Kardiyak disfonksiyon, aşırı demir yüklenmesinde bilinen bir komplikasyondur. Aşırı demir yüklenmesi olan hastaların FESOR ile uzun dönem tedavisi süresince kardiyak fonksiyonizlenmelidir. Bu tıbbi ürün her 5 mililitresinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma ba ğlı herhangi bir yan etki beklenmez. Laktoz içeriği: Tabletler, laktoz (her miligram deferasiroks için 0.35 mg) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. 104.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleriDeferasiroks'un diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonlarının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle diğer demir şelatör tedavileri ile kombine edilmemelidir. Gıda ile etkileşim: Besinlerle birlikte alınması, deferasiroks biyoyararlanım oranını değişebil en derecelerde artırmıştır. Bu nedenle FESOR, aç karnına ve yemekten en az 30 dakika önce, tercihen hergün aynı saatte alınmalıdır (bkz bölüm 4.2, Pozoloji ve uygulama şekli). FESOR'un sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar: Enterohepatik geri döngünün derecesini saptama amaçlı mekanistik bir çalışmada kolestiramin, deferasiroks maruziyetini önemli ölçüde azaltmıştır. Deferasiroks metabolizasyonu UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada deferasiroks (30 mg/kg tek doz) ve güçlü UDP-glukuronoziltransferaz (UGT)indükleyicisi rifampisinin (600 mg/gün tekrarlı doz) eşzamanlı uygulanması, deferasiroksmaruziyetinde %44'lük bir azalmaya (%90 GA: %37 - %51) yol açmıştır . Bu nedenle,FESOR'un güçlü UGT indükleyicilerle birlikte uygulanması (örn., rifampisin, fenitoin,fenobarbital, ritonavir), FESOR etkililiğinde bir azalmaya yol açabilir. Hastanın serumferritin düzeyi beraber kullanım sırasında ve sonrasında izlenmelidir ve gerektiği takdirdeFESOR dozunda ayarlama yapılmalıdır. CYP3A4 tarafından metabolize edilen midazolam ve diğer ajanlar ile etkileşimi: Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, deferasiroks ile midazolamın (bir CYP3A4 substratı) eş zamanlı uygulaması midazolam maruziyetini %17 (90% GA: 8% - 26%)azaltmıştır. Klinikte bu etki daha belirgin olabilir. Bu nedenle, etkililikteki olası bir düşüşe bağlıolarak, deferasiroks CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen maddeler ile (örneğin; siklosporin,simvastatin, hormonal doğum kontrol hapları, bepridil, ergotamin) kombinasyon halindekullanıldığında dikkatli olunmalıdır. CYP2C8 tarafından metabolize edilen repaglinid ve diğer ajanlar ile etkileşim: Bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, orta güçte bir CYP2C8 inhibitörü olarak deferasiroksun (günlük 30 mg/kg, süspanse olabilen tablet formülasyonu) bir CYP2C8 substratı olan, 0.5mg'lık tek doz olarak verilen repaglinid ile birlikte uygulanması repaglinidin AUC ve Cmaxdeğerlerini sırası yla yaklaşık 2.3 kat (%90 GA [2.03 2.63]) ve 1.6 kat (%90 EAA 81.42 1.84])artırmıştır. Repaglinid için 0.5 mg'dan yüksek dozajlar ile etkileşim belirlenmediğindendeferasiroksun repaglinid ile eşzamanlı kullanımından kaçınıl malıdır. Kombinasyon gerekliolursa, dikkatli klinik takip ve kan glukozu takibi yürütülmelidir (bkz., bölüm 4.4).Deferasiroks ve paklitaksel gibi diğer CYP2C8 substratları arasında bir etkileşim göz ardıedilemez. CYP1A2 tarafından metabolize edilen teofilin ve diğer ajanlarla etkileşim: Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, eşzamanlı deferasiroks (30 mg/kg/gün tekrarlı doz) ve CYP1A2 substratı teofilin (120 mg tekli doz) uygulaması, teofilin EAAdeğerinde %84'lük bir artışa yol açmıştır (%90 GA: %73 ila %95 arasında). Tek doz Cmaks 11değeri etkilenmemiştir; fakat kronik doz uygulaması ile birlikte teofılin C maks değerinde bir artış beklenmektedir. FESOR ve teofilin eşzamanlı olarak kullanıldığında teofilinkonsantrasyonu takibi ve olası teofilin doz azaltımı düşünülmelidir. FESOR ve diğer CYP1A2substratları arasında bir etkileşim olasılığı bulunmaktadır. Ağırlıklı olarak CYP1A2 tarafındanmetabolize olan ve dar terapötik indekse sahip maddeler için (örn., klozapin, tizanidin), teofilinile aynı öneriler geçerlidir. Diğer bilgiler: Deferasiroks ve alüminyum içeren antasitlerin birlikte kullanılması ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Deferasiroksun alüminyum affinitesi demir affinitesinden daha düşükolmasına rağmen FESOR alüminyum içeren antasit preparatlarla birlikte kullanılmamalıdır.NSAIİ'lar, kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğubilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarla kombinasyon halinde FESOR kullanan hastalardagastrointestinal toksisite riskini arttırabilir (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimlerve diğer etkileşim şekilleri). FESOR'un antikoagülanlar ile eşzamanlı uygulanması da gastrointestinal kanama riskini yükseltebilir. Deferasiroks, bu maddeler ile kombine edildiğinde yakın klinik izlemgerekmektedir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerEtkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon:Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi C'dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)FESOR, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri). Gebelik dönemiÖnlem olarak FESOR gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır. Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Laktasyon dönemiDeferasiroksun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun hızlı ve yoğun biçimde sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenindurdurulup durdurulmayacağına ya da FESOR tedavisinin durdurulupdurdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmeninçocuk açısından faydası ve FESOR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkatealınmalıdır. FESOR kullanan annelerin, bebeklerini emzirerek beslemeleri önerilmez. 12Üreme yeteneği/Fertilite:Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır. İnsanlar için veri mevcut değildir (Bkz bölüm 5.3 Klinik öncesi güv enlilik verileri). 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerDeferasiroksun araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ender görülen bir advers etki olarak baş dönmesi bildiren hastalararaç veya makine kullanırken ihtiyatlı olmalıdır (bkz bölüm 4.8 İstenmeyen etkil er). 4.8. İstenmeyen etkilerTransfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, hastaların %26 kadarında gelişen ve daha çok bulantı, kusma, ishal veya karın ağrısı şeklindeolan gastrointestinal hastalıklarla, hastaların yaklaşık %7'sinde görülen deri döküntüsü, uzunsüreli deferasiroks tedavisi sırasında erişkin ve pediyatrik hastalarda en fazla bildirilen adversreaksiyonlardandır. Diyare 2 ila 5 ya şındaki pediatrik hastalarda ve yaşlılarda daha yaygındır.Doza bağlı olan bu reaksiyonlar, hemen her zaman için hafif-orta şiddettedir ve bunlarınneredeyse tümü, tedaviyedevam edilse bile ortadankaybolmaktadır.Serum kreatinin düzeylerinin hafif, normal sınırlar içerisinde kalacak şekilde, ilerleyici olmayan yükselmeleri, hastaların yaklaşık %36'sında görülmektedir. Bu advers reaksiyon da doza bağlıdır, çoğuzaman kendiliğinden kaybolur ve bazen, doz azaltıldığında ortadan kalkar (bkz bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Beş yıla kadar süreli dört açık etiketliçalışmada ve ikirandomize klinikçalışmada tedavi edilen, transfüzyona ba ğlı aşırı demiryüklenmesi olan2.102 erişkin vepediyatrik beta - talasemi hastasının geriye dönük birmeta -analizinde,tedavinin ilk yılısırasında erişkin hastalarda %13.2'lik (%95 GA: -%14.4 ila -% 12.1; n=935) ve pediyatrik hastalarda %9.9'luk (%95 GA: -% 11.1 ila -%8.6; n=1,142) ortalama kreatinin klirensi düşüşü gözlemlenmiştir. Biryıldan uzun süreyle takip edilen bir hasta alt kümesinde (n=250, beş yıla kadar), takip edenyıllarda ortalama kreatinin klirensinde başkaca bir düşüş gözlenmemiştir. Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve demir yüklenmesi olan hastalarda yapılan 1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir ça lışmada; ishal (% 9.1), döküntü(% 9.1) ve bulantı (% 7.3), 10 mg/kg/gün deferasiroks alan hastalar tarafından bildirilençalışma ilacı ile ilişkili en sık advers olaylar olmuştur. 10 mg/kg/gün deferasiroks alanhastaların % 5.5'i ve % 1.8'i, sırasıyla anormal serum kreatinin ve kreatinin klirensi değerleribildirmiştir. 10 mg/kg/gün Deferasiroks ile tedavi edilen hastaların % 1.8'inde, karaciğertransaminazlarında başlangıca göre 2 kat fazla ve normal üst sınırın 5 katı artışlar bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, deferasiroks tedavisinden sonra aşağıdaki Tablo 1'de listelenen advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). Kan ve lenf sistemi hastalıklarıBilinmiyor: Pansitopeni, trombositopeni, anemi kötüleşmesi, nötropeni 13Bağışıklık sistemi hastalıklarıBilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafılaktik reaksiyon ve anjiyoödem dahil) Metabolizma ve beslenme hastalıklarıBilinmiyor: Metabolik asidoz Psikiyatrik hastalıklarYaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Baş ağrısıYaygın olmayan: Baş dönmesi Göz hastalıklarıYaygın olmayan: Katarakt, makülopati Seyrek: Optik nörit Kulak ve iç kulak hastalıklarıYaygın olmayan: Sağırlık Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarYaygın olmayan: Laringeal ağrı Gastrointestinal hastalıklarYaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında gerginlik, dispepsi Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenal ülser, gastrit Seyrek: Özofajit Bilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon, akut pankreatit Hepato-bilier hastalıklarYaygın: Transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazisBilinmiyor: Karaciğer yetmezliği Deri ve deri-altı doku hastalıklarıYaygın: Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluğu Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu, hipersensitif vaskülit, ürtiker, alopesi, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz (TEN) Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıÇok yaygın: Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi Yaygın: Proteinüri 14Yaygın olmayan: Renal tübülar bozukluk (Edinsel Fanconi sendromu), glikozüri Bilinmiyor: Akut renal bozukluk, tübülointerstisyel nefrit, nefrolitiyazis, renal tübüler nekroz Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarYaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik Safrataşı ve safrayla ilgili hastalıklar hastaların yaklaşık %2'sinde rapor edilmiştir. Karaciğer transaminazlarının yükselmesi hastaların % 2'sinde bir advers etki olarak rapor edilmiştir.Hepatit düşündüren, üst normal sınırdan 10 kat daha yüksek transaminaz yükselmeleri, (%0.3) nadirdir. Pazarlama sonrası deneyimlerde özellikle önceden var olan karaciğer sirozluhastalarda deferasiroks ile bazen ölümcül seviyede olan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir.Pazarlama sonrası metabolik asidoz raporları alınmıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğundarenal bozukluk, renal tübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesibozukluğunun bilinen bir komplikasyon oldu ğu rahatsızlıklar mevcuttur. Safra ile ilgili alttayatan durumların dokümante edilmediği ciddi akut pankreatit vakaları gözlenmiştir. Diğerdemir şelasyon tedavilerinde olduğu gibi, deferasiroks ile tedavi edilen hastalardayüksek frekans işitme kaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadir olarakgözlenmektedir. Transfüzyona ba ğlı aşırı demir yüklenmesinde kreatinin klirensi Beş yıla varan sürelere sahip iki randomize ve dört açık etiketli çalışmada deferasiroks ile tedavi edilen transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi olan 2.102 erişkin ve pediatrik betatalasemi hastasının retrospektif bir meta analizinde, tedavinin ilk bir yılında erişkin hastalarda%13.2 (%95 GA:%14.4 ila %12.1; n=935) ve pediatrik hastalarda %9.9'luk (%95 GA: %11.1 ila %8.6; n=1,142) ortalama kreatinin klirensi azalmaları gözlenmiştir. Beş yıla kadar takip edilen 250 hastada ortalama kreatinin klirensinde başka azalma gözlenmemiştir. Transfüzyona ba ğlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda klinik çalışma Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yüklenmesi olan hastalarda 1yıllık bir çalışmada (10 mg/kg/gün dozunda suda dağılabilen tabletler), ishal (%9.1), döküntü(%9.1) ve bulantı (%7.3) çalışma ilacı ile ilişkili en sık advers olaylar olmuştur. Anormalserum kreatinin ve kreatinin klirens değerleri hastaların sırasıyla %5.5 ve %1.8'sindebildirilmiştir. Karaciğer transaminazlarında başlangıcın 2 katından ve normalin üst sınırının 5katından daha fazla yükselmeler hastaların %1.8'sinde bildirilmiştir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:İki klinik çalışmada, deferasiroks ile 5 yıla kadar tedavi edilen pediatrik hastaların büyümesi ve cinsel gelişimi etkilenmemiştir (bkz., bölüm 4.4). 2 ila <6 yaşında (kayıtta) transfüzyonel hemosideroz görülen 267 çocuğun deferasiroks kullandığı 5 yıllık bir gözlemsel çalışmada, genel yetişkinlere ve daha büyük pediatrikpopülasyona kıyasla 2 ila <6 yaşındaki pediatrik hastalarda, serum kreatininde >%33 ve >2ardışık durumda normalin üst sınırı üzerinde artış (%3.1) ve alanin aminotransferazda (ALT)normalin üst sınırının 5 katından fazla artış (%4.3) dahil deferasiroksun güvenlilik vetolerabilite profilinde klinik anlamlı farklar görülmemiştir. Çalışmayı tamamla yan 145hastanın sırasıyla %20.0 ve %8.3'ünde ALT ve aspartat aminotransferazda artışa dair bir 15seferlik olaylar bildirilmiştir. 2-5 ya ş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir. Deferasiroks ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adolesanlarda renal tübülopatibildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda Fanconi Sendromukaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir. Başta çocuklar ve adölesanlar olmak üzere akut pankreatit bildirilmiştir. Şüpheli adversreaksiyonların raporlanması
Deferasiroks ile plaseboyu karşılaştırmak üzere, transfüzyona ba ğlı olmayan talasemi sendromları ve demir yüklenmesi olan hastalarda randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmayapılmıştır. Bu çalışmaya >10 yaşındaki hastalar alınmış ve 5 mg/kg/gün deferasiroks veya10 mg/kg/gün deferasiroks veya eşdeğer plasebo almak üzere 2:1:2:1 oranındarandomizasyon yapılmıştır. Hastaların transfüzyondan bağımsız oldukları, çalışma başlangıcından önceki 6 ay boyunca kan transfüzyonlarına izin verilmemesiyle ve çalışma sırasında düzenli bir transfüzyonprogramına katılımın planlanması durumunda hastaların çalışmadan çıkarılmalarıyladoğrulanmıştır. Taramada serum ferritinin >300 mikrogram/L (birbirinden en az 14 günarayla iki ardışık değer) olmasıyla ve taramada R2 MRI ile ölçülen LIC'nin >5 mg Fe/g kaolmasıyla demir aşırı yüklenmesi tanısı konulmuştur. HbS-varyantları olan veya klinikdurumu flebotomiye olanak veren hastalar dışında, transfüzyona bağımlı olmayan talasemisendromları bulunan tüm hastalara çalışmaya katılım izni verilmiştir. Toplam 166 hasta randomize edilmiştir. Demografik özellikler iyi dengelenmiştir. Esas altta yatan hastalık; 95 hastada (%57.2) beta -talasemi intermedia ve 49 hastada (%29.5) HbE beta -talasemi olmuştur. Başlangıçtan 52. haftaya kadar karaciğer demir konsantrasyonundakideğişim şeklindeki birincil sonlanım noktası, plaseboya kıyasla istatistiksel anlamlı şekildeher iki deferasiroks tedavi grubu yararına olmuştur (Tablo 5). Ayrıca, 10 mg/kg/gün dozuyararına deferasiroksu istatistiksel anlamlı bir doz etkisi gözlenmiştir. 19Tablo 5
Değerler, tedavinin faktör olarak ve başlangıçtaki LİC'nin eş değişken olarak kullanıldığı, başlangıç ile 52. Hafta arasında LIC'deki değişime ilişkin bir ANCOVA modelinden hesaplanmıştır.(1) Dunnett ayarlaması kullanılarak iki yönlü simültane güven aralıkları(2) LIC'deki ortalama azalmanın, plaseboya göre deferasiroks uygulanırken daha fazla olmadığı hipotezinitest eden Dunnett ayarlaması olan tek yönlü p-değeri. Kritik alfa düzeyi: 0.025(3) LIC'deki değişimin, iki deferasiroks grubunda aynı olduğu hipotezini test eden iki yönlü p-değeri.Kritik alfa düzeyi: 0.0552. Haftada LIC değeri mevcut değilse, başlangıç sonrası elde edilen son LIC ileri taşınmıştır.Bu analize yalnızca hem başlangıç LIC değeri, hem de başlangıç sonrasında en az bir LIC değeri olan hastalar dahil edilmiştir.Birincil etkinlik sonucu, net bir doz-yanıt etkisi gösteren ek analizlerle desteklenmiştir; bu etki, 5 mg/kg/gün deferasiroks grubuna kıyasla 10 mg/kg/gün deferasiroks grubunda >3 mgFe/g ka LIC azalması olan hastaların daha yüksek oranda olmasıyla gösterilmiştir(sırasıyla %32.7'ye karşı %56.4). Buna ek olarak, 5 mg/kg/gün deferasiroks grubuna(%25.5) kıyasla 10 mg/kg/gün deferasiroks grubunda (%49.15) yaklaşık iki kat dahafazla hastada başlangıç ile 52. hafta arasında LIC'nin >%30 azaldığı bildirilmiştir. 20Farmakokinetik özellikler5.2Genel özelliklerDeferasiroks, bir demir şelatörüdür. Deferasiroks, beyaz ila hafif sarımsı renkte tozdur. Molekül ağırlığı 373.4'tür. Emilim:Oral deferasiroksun emiliminden sonra, maksimal plazma konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süreortanca değeri (tmaks) —1.5-4 saatarasındadır. Deferasiroks tabletlerindeki deferasiroksun mutlak biyoyararlanım (EAA) oranı, intravenöz dozdakinin %70'i kadardır. Total maruz kalım (EAA), yüksek miktarda yağ içeren (içerdiği kalorinin%50'sinden fazlası yağlardan gelen) bir kahvaltıyla birlikte alındığında yaklaşık ikiyekatlanmış; standart bir kahvaltıyla birlikte alındığında yaklaşık %50 artmıştır. Yağ içeriğinormal veyafazla olan yemeklerden 30 dakika önce alınması, deferasiroks biyoyararlanımının ( EAA) orta derecede (yaklaşık %13-25) artmasıyla sonuçlanmıştır. Dağılım:Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (%99) bağlanır; deferasiroksun dağılım hacmi küçük olup erişkinlerdeyaklaşık 14 litredir. Biyotransformasyon:Deferasiroksun ana metabolizma yolağı ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacağı glukuronidasyondur. Bu metabolizma sonucu meydana gelen glukuronidatların barsaktadekonjugasyonu ve tekrar emilimi (enterohepatik dolaşım) olasıdır. Deferasiroksunana metabolik yolak glukuronidasyonu, öncelikle UGT1A1 ve daha az olarak UGT1A3tarafından gerçekleştirilir. Deferasiroksun insanlarda CYP450 aracılığıyla gerçekleşen(oksidatif) metabolizması, minör düzeyde (dozun yakla şık %8'i) gözükmektedir.Hidroksiüre, deferasiroks metabolizmasını in vitroinhibe etmez. Deferasiroksenterohepatik döngüye uğrar. Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada, tek deferasiroksdozundan sonra, kolestiramin uygulanması deferasiroks maruziyetinde (EAA) % 45 azalmaile sonu çlanmıştır.Eliminasyon:Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun %84'ü) dışkı yoluyla uzaklaştırılır. Deferasiroksun ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan bölümü azdır(dozun %8'i). Eliminasyon yarılanma-ömrü (t1/2) ortalama 8-16 saat arasında değişmektedir. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:Kararlı durum halinde deferasiroksun Cmaks and EAAo-24saat değerleri dozla yaklaşık olarak lineer bağlantılı şekilde artar. Çoğul dozları izleyen birikim faktörü, 1,3-2,3'tür . Hastalardaki karakteristik özelliklerPediyatrik popülasyon:Ergenlerin (12 - < 17 ya ş) ve çocukların (2 - <12 ya ş) tek ve çoklu dozlardan sonra deferasiroksa maruziyetinin erişkinlerdekinden düşük olduğu bulunmuştur. Altı yaşındanküçük çocuklardaki maruziyet, erişkinlerdekinden %50 kadar daha azdır. Deferasiroks 21dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun klinikte herhangi bir sonuca yol açması beklenmez. Cinsiyet:Kadınlarda deferasiroksun görünürdeki klerensi, erkeklere kıyasla %17,5 oranında daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığındanbunun, klinikte herhangi bir sonuca yol açması beklenmez.Geriyatrik popülasyon:Deferasiroksun yaşlı (65 veya daha ileri yaşta) hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir. Karaciğer/ Böbrek yetmezliği:Deferasiroksun farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Hafif hepatik bozukluğu (Child Pugh A) olan 6 gönüllüde deferasiroksun ortalama AUC değeri normal hepatik fonksiyona sahip 6 gönüllüde bulunan değere kıyasla % 16 oranındaartmışken, orta şiddette hepatik bozukluğu (Child-Pugh B) olan 6 gönüllüde deferasiroksunAUC değeri normal hepatik fonksiyona sahip 6 gönüllüde bulunan değer kıyasla % 76 oranındaartmıştır. Hafif veya orta şiddette hepatik bozukluğu olan gönüllülerde deferasiroksunortalama Cmaks değeri normal hepatik fonksiyona sahip gönüllülerde bulunan değere kıyasla%22 oranında artmıştır. Şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda maruziyet 2.8 kat artmıştır (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Normalin üst sınırının 5 katına kadar olan karaciğer transaminaz düzeyleri, deferasiroks farmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriKlinik-öncesi veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksik etki veya karsinojenik potansiyel üzerine yapılan konvansiyonel çalışmaların sonuçları temelalındığında, aşırı demir yükü bulunan hastalarda özel bir tehlike işaret etmemiştir.Başlıca toksik bulgular; böbrek toksisitesi ve lens opasitesidir (katarakt). Yenidoğan vegenç hayvanlarda da benzer bulgularla karşılaşılmıştır. Demir toksisitesinin öncelikle;daha önce demir yükü bulunmayan hayvanlardaki demir açığına bağlı olduğudüşünülmektedir. In vitro genotoksisite testleri ya negatif (Ames testi, kromozomal anomali testi) ya da pozitiftir (V79 taraması). Deferasiroks ölümcül dozlarda, demir yüklenmemişsıçanlarda karaciğer olmasa da kemik iliğinde in vivo mikronükleus oluşumuna nedenolmuştur. Bu tip etkiler daha önce demir yüklenmiş sıçanlarda gözlenmemiştir.Deferasiroks 2 yıllık bir çalışmada sıçanlara ve 6 aylık bir çalışmada p53+/- heterozigotfarelere uygulandığında karsinojenik bulunmamıştır. Üreme toksisitesi potansiyeli sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojenik etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan annehayvanlarda şiddetle toksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet ile ilgili yapısalvaryasyonların sıklığındave ölü doğan yavru sayısındaartışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veya üreme üzerinde daha başka etkilere neden olmamıştır. 226. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1.Yardımcı maddelerin listesiKrospovidon Laktoz monohidratMikrokristalin selülozKopovidonSodyum lauril sülfatKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat 6.2 GeçimsizliklerÜrünün karbonatlı içeceklerde ve sütte eritilmesi, sırasıyla köpüklenmeye neden olacağından veya yavaş eriyeceğinden, önerilmemektedir. 6.3 Raf ömrüRaf ömrü 24 aydır. 6.4. Saklamayayöneliközeluyarılar25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız. 6.5 Ambalajınniteliği ve içeriği28 dağılabilir tablet içeren PVC/PE/PVDC/Al blister ve karton kutu ambalaj 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imhaedilmelidir. 7 RUHSAT SAHİBİAdı: SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.AdresiTel NoFaks No8. RUHSAT NUMARASI2015/849 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 05.11.2015 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ23 |
İlaç BilgileriFesor 125 Mg Dağılabilir TabletEtken Maddesi: Deferasiroks Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.