Begolin Plus 300mg/1mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

BEGOLİN PLUS 300 mg/1 mg Film Tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Pregabalin

B₁₂ Vitamini (Mekobalamin)

Yardımcı Maddeler:

Laktoz Monohidrat (Spray dried) 90,00 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Pembe renkli, oval, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

BEGOLİN PLUS, B12 eksikliği saptanan ve gastrointestinal emilim sorunu olmayan hastalarda:

- Periferik nöropatik ağrı (diyabetik, postherpetik gibi)

- Sekonder jeneralize konvülsiyonların eşlik ettiği ya da etmediği parsiyel konvülsiyonluyetişkin hastalarda ek tedavi olarak

- Yaygın anksiyete bozukluğu durumlarında endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji

BEGOLİN PLUS tek başına ya da yiyeceklerle birlikte oral yoldan günlük toplam pregabalin dozu 150-600 mg olacak şekilde alınır.

BEGOLİN PLUS aç veya tok karnına alınabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Nöropatik ağrı

Pregabalin tedavisinin önerilen başlangıç dozu 150 mg/gün'dür. Klinik çalışmalarda 150-600 mg dozda pregabalin alan hastalarda etkinlik kanıtlanmıştır.

Her bir hastanın yanıtına ve tolere edebilirliğine göre doz 3-7 günlük bir aradan sonra günde iki kez 150 mg'a ve ek bir haftadan sonra günde iki kez 300 mg maksimum doza çıkartılabilir.

Nöropatik ağrıda mekobalaminin günde 1-4 mg alınması önerilmektedir.

Epilepsi

Pregabalin tedavisine aç ya da yok karnına günde iki kez 75 mg ile başlanması önerilir. Klinik çalışmalarda 150-600 mg/gün pregabalin alan hastalarda etkinlik kanıtlanmıştır. Pregabalininetkinliği ilk hafta içinde görülür. Ancak, her bir hastanın yanıtına ve tolere edebilirliğine göredoz 1 hafta sonra günde iki kez 150 mg'a ve gerekirse ek bir haftadan sonra günde iki kez 300mg'lık maksimum doza çıkartılabilir. ¹

Yaygın anksiyete bozukluğu

Doz aralığı ikiye bölünmüş dozlar halinde, günlük 150-600 mg' dır. Tedaviye devam edilmesinin gerekliliği düzenli olarak tekrar değerlendirilmelidir.

Pregabalin tedavisi günlük 150 mg dozunda başlatılabilir. Hastaların tedaviye bireysel yanıtına ve tolere edebilirliklerine göre 1 hafta sonra doz günlük 300 mg' a çıkartılabilir. Bu haftayıtakip eden, ilave 1 hafta sonrasında günlük doz 450 mg'a artırılabilir ve ek 1 haftadan sonra600 mg'lık maksimum günlük doza ulaşılabilir.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Pregabalin tedavisine son verilmesi

Nöropatik ağrı, epilepsi veya yaygın anksiyete bozukluğu için uygulanan pregabalin tedavisinin sona erdirilmesi gerekirse, en az bir haftaya yayılarak, kademeli şekildesonlandırılması tavsiye edilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz sınırlaması ve dikkatli kullanılması gerekmektedir. Pregabalin sistemik dolaşımdan başlıca böbrekler yoluyla değişmemiş ilaç şeklinde atılır.Pregabalin klerensi direkt kreatinin klerensiyle orantılı olduğundan böbrek fonksiyonlarıazalmış hastalarda doz aşağıdaki formül kullanılarak kreatinin klerensine göre Tablo 1'degösterildiği gibi azaltılmalıdır (Tablo 1).

[140 - yaş (yıl) x ağırlık (kg)]

CLcr(ml/dak) =-(x 0.85 kadın hastalar için)

72 x serum kreatinin (mg/dL)

Pregabalin plazmadan hemodiyaliz ile etkin bir şekilde uzaklaştırılır (4 saatte ilacın %50'si). Hemodiyaliz gören hastalarda doz böbrek fonksiyonlarına göre ayarlanmalıdır. Günlük dozailaveten 4 saatlik hemodiyaliz tedavisinin hemen sonrasında ek doz uygulanmalıdır (Tablo 1).

BEGOLIN PLUS dozu içeriğinde pregabalin miktarına göre aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır.

Tablo 1. Böbrek fonksiyonlarına göre pregabalin doz ayarlaması Kreatinin klerensi (ml/dak) Günlük toplam pregabalin dozu (mg/gün)* Doz Rejimi Başlangıç dozu (mg/gün) Maksimum doz (mg/gün) > 60 150 600 Günde 2 veya 3 defa 30 - 60 75 300 Günde 2 veya 3 defa 15 - 30 25 - 50 150 Günde 1 veya 2 defa < 15 25 75 Günde 1 defa Hemodiyaliz sonrası uygulanan ek doz (mg)1 25 100 Tek doz^

*Toplam günlük doz (mg/doz), doz rejimine göre bölünmelidir. İEk doz tek bir ilave dozdur.

2Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2)

Pediyatrik popülasyon:

BEGOLİN PLUS'ın 18 yaş altındaki hastalarda kullanımına ilişkin hiçbir veri olmadığından, bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş üstü) böbrek fonksiyonlarındaki azalmaya göre pregabalin dozu ayarlanmalıdır (Bkz. Böbrek yetmezliği).

4.3 Kontrendikasyonlar

BEGOLİN PLUS, pregabalin, mekobalamin veya içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

Leber hastalığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pregabalin

Mevcut klinik deneyimlere göre pregabalin tedavisi sırasında kilo alan bazı diyabet hastalarında hipoglisemik ilaç tedavisinin ayarlanması gerekebilir.

Pazarlama sonrasında anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Yüz, perioral veya üst solunum yolunda şişme gibi anjiyoödem semptomları ortaya çıktığındapregabalin tedavisi hemen sonlandırılmalıdır.

Pregabalin tedavisi baş dönmesi ve uyku hali ile ilişkili bulunmuştur, bu durum yaşlı hastalarda kazara incinme (düşme) görülme oranında artışa sebep olabilir. Pazarlama sonrasında bilinçkaybı, konfüzyon ve zihinsel bozukluk da bildirilmiştir. Bu nedenle hastaların ilacın muhtemeletkilerine aşina olana kadar dikkatli olmaları önerilmektedir.

Kontrollü çalışmalarda, pregabalin ile tedavi edilen hastalarda bulanık görme oranı plasebo alanlardan daha fazla bulunmuş fakat devamlı dozlama yapılan vakaların çoğunda düzelmiştir.Oftalmolojik test yapılan klinik çalışmalarda görme keskinliğinde azalma ve görüş alanındadeğişim insidansı pregabalin alanlarda plasebo alanlardan daha fazla bulunmuştur.Fundoskopik değişim insidansı ise plasebo alanlarda daha yüksek bulunmuştur.

Pazarlama sonrasında görme kaybı, bulanık görme gibi birçoğu geçici görsel advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Pregabalin tedavisinin sonlandırılması görsel semptomlarındüzelmesini veya iyileşmesini sağlayabilir.

Böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir ve pregabalinin bırakılmasıyla hastanın eski haline geri döndüğü belirtilmiştir.

Pregabalin ek tedavisiyle nöbet kontrolü sağlandığında pregabalin monoterapisine geçilmesi için eş zamanlı kullanılan antiepileptik tıbbi ürünlerin kesilmesine ilişkin yeterli veribulunmamaktadır.

Kısa ve uzun süreli pregabalin tedavisinin bırakılmasından sonra bazı hastalarda tedavinin bırakılmasıyla ilgili semptomlar ortaya çıkmıştır. Bildirilen semptomlar şunlardır: uykusuzluk,baş ağrısı, bulantı, diyare, grip sendromu, sinirlilik, depresyon, ağrı, terleme ve baş dönmesi.Hasta tedavi başlangıcında bu durum hakkında bilgilendirilmelidir.

Pregabalin kullanımı sırasında veya pregabalin kullanımının bırakılmasından kısa bir süre sonra status epileptikus ve tonik-klonik nöbetleri (grand mal) içeren konvülsiyonlar ortaya çıkabilir.

3

Uzun süreli pregabalin tedavisinden sonra tedavinin bırakılmasına ilişkin semptomların insidansı ve şiddetinin dozla ilişkili olabileceğini belirten veriler bulunmaktadır.

Pazarlama sonrasında pregabalin alan bazı hastalarda konjestif kalp yetmezliği bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar çoğunlukla nöropatik endikasyonlar için pregabalin tedavisi alankardiyovasküler yetmezliği olan yaşlı hastalarda görülmüştür. Pregabalin bu hastalarda dikkatlekullanılmalıdır. Pregabalin tedavisinin bırakılması reaksiyonları düzeltebilir.

Omurilik hasarı nedeniyle gelişen santral nöropatik ağrı tedavisinde genel olarak advers olaylar ve özellikle uyku hali olmak üzere santral sinir sistemiyle ilişkili advers olay insidansı artmıştır.Bu durumun tedavisi için eş zamanlı verilmesi gereken ilaçların (örn. antispastisite ilaçları)ilave etkisiyle ilgili olabilir. Bu endikasyon için pregabalin verildiğinde bu durum göz önündebulundurulmalıdır.

Antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışları bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlar yapılan randomize kontrollü çalışmaların meta analizinde de intihardüşüncesi ve davranış riskinde hafif artış görülmüştür. Riskte bu artışın mekanizması tamolarak bilinmemekle birlikte mevcut veriler pregabalin kullanımıyla riskte artma potansiyelinidışlamamaktadır. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışları açısından dikkatleizlenmelidir ve uygun tedavi düşünülmelidir. Hastalara (ve hastanın bakımından sorumlu kişi)intihar düşünce ve davranış belirtileri ortaya çıktığında tıbbi yardım almaları önerilmelidir.Pregabalinin, opioid analjezikler gibi konstipasyon oluşturma potansiyeli taşıyan ilaçlarlabirlikte alındığında, azalmış alt gastrointestinal kanal fonksiyonu (örn.:bağırsak obstrüksiyonu,paralitik ileus, konstipasyon) ile ilişkili vakalar olduğuna dair pazarlama sonrası raporlarmevcuttur. Pregabalin ve opioidler kombinasyon halinde kullanılacağı zaman, konstipasyonuengellemek için önlemler alınması düşünülebilir (özellikle kadın hastalar ve yaşlılarda).Pregabalin ile ilgili olarak kötüye kullanım vakaları bildirilmiştir. Maddeleri kötüye kullanımhikayesi olan hastalarda önlem alınmalı ve hasta pregabalin kötüye kullanım semptomlarıaçısından izlenmelidir.

Ensefalopati vakaları çoğunlukla, ensefalopatiyi hızlandırabilecek altta yatan rahatsızlıkların eşlik ettiği hastalarda bildirilmiştir.

Mekobalamin

Mekobalamin, omuriliğin subakut dejenerasyonunu maskeleyebileceğinden, tam bir teşhis konmadan kullanılmamalıdır. Kanda mekobalamin konsantrasyonunun yüksek olduğu optiknöropatilerde kullanılması uygun değildir.

Mekobalaminin uygulanması esnasında enfeksiyon, üremi, folik asit veya demir eksikliğinin ortaya çıkışı ile kemik iliğini suprese edici etkileri olan ilaçların (kloramfenikol) kullanılmasımekobalamine karşı terapötik cevabı azaltabilir. Ağır anemi ve doku anoksisi olan hastalardave yaşlılarda acil önlemler gerekebilir. Bunlarda kan transfüzyonu, yüksek dozda mekobalaminve folik asit tedavisi derhal uygulanmalıdır.

Hamilelikteki mekobalamin eksikliği olduğu kanıtlanmamışsa kullanılmamalıdır. Hamilelikte ve emziren annelerde tavsiye edilen günlük mekobalamin dozu 2,2 ve 2,6 mcg'dır.Mekobalamin anne sütüne geçer.

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

44.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pregabalin idrarla büyük oranda değişmeden atıldığı (idrarda dozun <%2'si metabolittir), insanlarda ihmal edilebilir düzeyde metabolize olduğu, in vitro ortamda ilaç metabolizmasınıinhibe etmediği ve plazma proteinlerine bağlanmadığı için farmakokinetik etkileşimoluşturması veya etkileşime girmesi beklenmemektedir.

İn vivo çalışmalarda pregabalin ile fenitoin, karbamazepin, valporik asit, lamotrigin, gabapentin, lorazepam, oksikodon veya etanol arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetiketkileşim saptanmamıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizinde oral antidiyabetikler,diüretikler, insülin, fenobarbital, tiagabin ve topiramatın pregabalin klerensi üzerinde klinikaçıdan anlamlı bir etkisinin olmadığı görülmüştür.

Pregabalinin oral kontraseptifler noretisteron ve/veya etinilöstradiol ile eş zamanlı olarak verilmesi her iki maddenin de kararlı durum farmakokinetiklerini etkilememiştir.

Pregabalin etanol ve lorazepamın etkisini güçlendirebilir. Kontrollü klinik çalışmalarda oksikodon, lorazepam veya etanol ile eş zamanlı olarak çoklu doz pregabalin uygulamasısolunum üzerinde klinik açıdan önemli bir etki oluşturmamıştır. Pazarlama sonrasındapregabalin ve diğer santral sinir sistemini baskılayıcı ilaçları alan hastalarda solunumyetmezliği ve koma bildirilmiştir. Pregabalinin oksikodonun yol açtığı bilişsel ve motorfonksiyon bozukluğa katkı sağladığı düşünülmektedir.

Yaşlı gönüllülerde spesifik farmakodinamik etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlere yürütülmüştür.

Aşırı miktarda iki haftadan uzun süre alkol alımı veya aminosalisilatlar veya kolsişin, özellikle aminoglikozidlerle kombinasyonu gastrointestinal kanaldan mekobalamin absorbsiyonunuazaltabilir; bu tedavileri alan hastalarda mekobalamin gereksinimi artar. Antibiyotikler, serumve eritrosit mekobalamin konsantrasyonu mikrobiyolojik ölçüm metodunu etkileyebilir veyalancı düşük sonuçlara neden olabilir.

Yüksek ve devamlı folik asit dozları kanda mekobalamin konsantrasyonunu düşürebilir.

Alkol mekobalamin emilimini azaltır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

BEGOLİN PLUS kullanımı sırasında etkili doğum kontrol önlemleri alınmalıdır.

Gebelik dönemi

BEGOLİN PLUS içeriğindeki pregabalin ile hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi saptanmıştır. İnsanlar için potansiyel risk bilinememektedir. Bu nedenle BEGOLİNPLUS açıkça gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pregabalinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir ancak sıçanların sütünde saptanmıştır. Bu nedenle BEGOLİN PLUS emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Veri mevcut değildir.

54.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BEGOLİN PLUS baş dönmesi ve uyku hali oluşturabilir ve bu nedenle, araç ve makine kullanımı becerisini etkileyebilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Pregabalin

Pregabalin klinik programı kapsamında 8900'ün üzerinde hasta pregabalin tedavisi görmüş ve bunların 5600'den fazlası çift kör plasebo kontrollü çalışmalarda yer almıştır. En sık bildirilenadvers reaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir. Advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif-ortaderecelidir. Tüm kontrollü çalışmalarda advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmayı bırakma oranıpregabalin grubunda %12, plasebo grubunda %5 olarak bulunmuştur.

Aşağıdaki tabloda plasebodan daha fazla görülen advers reaksiyonlar sıklığa göre sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Listelenen advers reaksiyonlar altta yatan hastalık ve/veya eş zamanlı kullanılan ilaçlarla da ilişkili olabilir. Pazarlama sonrasında bildirilen reaksiyonlar sıklığı bilinmeyenler olarak dahiledilmiştir.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın: Nazofarenjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Nötropeni Bilinmiyor: Polisitemia vera

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yagın olmayan: Hipersensitivite Seyrek: Anjiyoödem, alerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah artışı

Yaygın olmayan: Anoreksi, hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Öfori hali, konfüzyon, irritabilite, libido azalması, dezoryantasyon, uykusuzluk Yaygın olmayan: Halüsinasyon, panik atak, huzursuzluk, ajitasyon, depresyon, sıkıntı, ruh halideğişikliği, artmış duygu durum, agresyon, benlik yitimi, kelime bulma zorluğu, anormal rüya,libido artması, anorgazmi, apatiSeyrek: Disinhibisyon (şartlı refleks yitimi)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi, uyku hali, baş ağrısı

Yaygın: Ataksi, koordinasyon bozukluğu, tremor, dizartri, amnezi, hafıza bozukluğu, dikkat kaybı, parestezi, hipoestezi, sedasyon, denge bozukluğu, letarji

Yaygın olmayan: Senkop, sersemlik, miyoklonus, bilinç kaybı, psikomotor hiper aktivite, agüzi (tat alma duyusunu kaybetme), diskinezi (istemli hareketlerin bozulması), postural başdönmesi, aşırı titreme, nistagmus, bilişsel bozukluk, zihinsel bozukluk, konuşma bozukluğu,

6

reflekslerde azalma,-hiperestezi, yanma hissi, halsizlik
Seyrek: Konvülsiyon, parozmi (koku alma duyusunun bozulması), hipokinezi, disgrafi Bilinmiyor: Anksiyete, sinirlilik hali

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme, diplopi

Yaygın olmayan: Periferik görme kaybı, görme bozuklukları, gözlerde şişme, görüş alanı bozukluğu, görsel keskinlikte azalma, gözlerde ağrı, görüş zafiyeti, fotopsi, göz kuruluğu,gözyaşı salgısında artma, gözlerde iritasyon

Seyrek: Görme kaybı, keratit, osilopsi, görsel derinlik algısında değişme, göz bebeğinin anormal büyümesi (midriyazis), şaşılık, görsel parlaklık

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Yaygın olmayan: Hiperakuzi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, birinci dereceden atriyoventriküler blok, sinüs bradikardisi, konjestif kalp yetmezliği

Seyrek: QT uzaması, sinüs taşikardisi, sinüs aritmisi Bilinmiyor: Periferik vasküler tromboz

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Kızarma, sıcak basması, hipotansion, hipertansiyon, periferik soğukluk

Solunum, göğüs bozuklukları ve ıııediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne, epistaksis, öksürük, burun tıkanıklığı, rinit, horlama, burunda kuruluk Seyrek: Pulmoner ödem, boğazda baskı hissi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, bulantı, ağız kuruluğu, konstipasyon, diyare, gaz, abdominal şişkinlik Yaygın olmayan: Gastroözofageal reflü hastalığı, aşırı tükürük salgısı, oral hipoesteziSeyrek: Assit, pankreatit, dilde şişme, disfajiBilinmiyor: Dispepsi, glossit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Papüler döküntü, ürtiker, aşırı terleme, kaşıntı

Seyrek: Stevens Johnson sendromu, soğuk ter, inflamatuvarlı akne oluşumu veya alevlenmesi, folikülit oluşumu veya alevlenmesiBilinmiyor: Geçici ekzantem

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları, artralji, sırt ağrısı, uzuvlarda ağrı, servikal spazm Yaygın olmayan: Kas seğirmesi, eklemlerde şişme, miyalji, boyun ağrısı, kas katılığıSeyrek: RabdomiyolizBilinmiyor: Artrit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrarını tutamama, dizüri

Seyrek: Böbrek yetmezliği, oligüri, idrar tutulumu (retansiyonu)

7Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil disfonksiyon

Yaygın olmayan: Ejakülasyonda gecikme, cinsel fonksiyon bozukluğu, dismenore, göğüs ağrısı Seyrek: Amenore, meme akıntısı, meme hipertrofisi, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yürüyüşte anormallik, düşme, sarhoşluk hissi, anormal hissetme, yorgunluk, periferik ödem, ödem

Yaygın olmayan: Yaygın ödem, yüzde ödem, göğüs sıkışması, ağrı, pireksi, asteni, susama, titreme

Araştırmalar

Yaygın: Kilo artışı

Yaygın olmayan: Kan kreatinin fosfokinaz seviyesinde yükselme, alanin aminotransferaz seviyesinde yükselme, aspartat aminotransferaz seviyesinde yükselme, kan glukozundayükselme, trombosit sayımında azalma, kan kreatininde artma, kan potasyumunda düşme, kilokaybı

Seyrek: Lökosit sayısında azalma.

Uzun veya kısa süreli pregabalin tedavisi sonlandırıldığında bazı hastalarda tedavinin sonlandırılmasıyla ilişkili semptomlar görülmüştür. Bunlar arasında uykusuzluk, baş ağrısı,bulantı, anksiyete, diyare, grip sendromu, konvülsiyon, sinirlilik, depresyon, ağrı, terleme vebaş dönmesi yer almıştır. Tedavi başlangıcında hasta bu durum hakkında bilgilendirilmelidir.Uzun süreli pregabalin tedavisinden sonra tedavinin bırakılmasına ilişkin semptomlarıninsidansı ve şiddetinin dozla ilişkili olabileceğini belirten veriler bulunmaktadır.

Mekobalamin

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Polisitemia vera

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Yürümede bozukluk, asteni, anksiyete, baş dönmesi, hipoestezi, koordinasyon bozukluğu, sinirlilik hali, parestezi, baş ağrısı

Kardiyak hastalıkları

Bilinmiyor: Konjestif kalp yetmezliği, periferal vasküler tromboz

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Bilinmiyor: Dispne, pulmoner ödem

8Gastrointestinal hastalıkları

Bilinmiyor: Dispepsi, bulantı, kusma, hafif geçici diyare, glossit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: İnflamatuvarlı akne oluşumu veya alevlenmesi, folikülit oluşumu veya alevlenmesi Bilinmiyor: Kaşıntı, geçici ekzantem

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Artrit, sırt ağrısı ve miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Bilinmiyor: Vücutta şişme, sırt ağrısı, genel ağrı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Pregabalin ile 15 g'a kadar olan dozlarda beklenmeyen bir advers reaksiyon bildirilmemiştir.

Pazarlama sonrasında pregabalin ile doz aşımında en sık bildirilen yan etkiler uyku hali, zihin karışıklığı, ajitasyon ve huzursuzluktur.

Doz aşımı durumunda suda çözünen vitaminler idrarla atılır. Acil durumlar için bir prosedür veya antidot yoktur.

BEGOLİN PLUS ile doz aşımının tedavisinde genel destekleyici önlemler alınmalı, gerekirse hemodiyalize de başvurulmalıdır.

5 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer Antiepileptikler (pregabalin), Vitamin B12 (mekobalamin) ATC Kodu: N03AX

Pregabalin

Yapılan in vitro çalışmalar, pregabalinin santral sinir sistemindeki (SSS) voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının yardımcı alt ünitesine (a2-5 proteini) bağlanarak [³H]-gabapentinin yerinialdığını göstermektedir. Elde edilen kanıtlar, hayvan modellerinde analjezik ve antikonvülsanetki için pregabalinin a2- 5 bölgesine bağlanması gerektiğini göstermektedir. Buna ek olarak,pregabalin glutamat, noradenalin ve P maddesi dahil olmak üzere çok sayıda nörotransmitterinsalınımını da azaltmaktadır. Bu etkinin pregabalinin klinik farmakolojisi açısından önemibilinmemektedir.

Pregabalin reseptör bölgelerine afinite göstermez veya konvülsiyon ya da ağrı tedavisinde

9

kullanılan birçok yaygın ilacın etkisine bağlı yanıtlarda değişikliğe yol açmaz. Pregabalin GABA

AB

reseptörleriyle etkileşime girmez; metabolik şekilde GABA'ya veya birGABA agonistine dönüştürülmez; GABA geri alınımını veya yıkımını inhibe etmez.

Pregabalin, hiperaljezi ve allodini de dahil olmak üzere nöropatik ve cerrahi sonrası ağrı bulunan hayvan modellerinde ağrıyla ilgili davranışları önler.

Mekobalamin

Mekobalamin organizmada metionin, timidin, protoporfirinin biyosentezini aktive eder ve nükleoprotein ile hemoglobinin yapılmasında katalizör vazifesi görerek eritropoezi teminetmektedir. Bu etkilerinden dolayı, pernisiyöz anemi ile hiperkrom makrositer anemide tabloyusüratle düzeltmektedir. Nükleoproteinlerin sentezindeki rolü ve lipid metabolizmasındakietkinliği dolayısıyla nöronların disfonksiyonunda ve miyelin tabakasının rejenerasyonunda çokönemli bir yeri olan mekobalamin nöropatilerde başarı ile kullanılmaktadır. Yüksek dozdamekobalamin, siyatik ve trigeminus nevraljisi gibi nörolojik endikasyonlarda kullanılmaktadır.

Klinik çalışmalarNöropatik ağrı

Diyabetik nöropati, post herpetik nöralji ve omurilik hasarında etkinliği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Diğer nöropatik ağrı modellerinde etkinliği çalışılmamıştır.

Pregabalin, 10 kontrollü klinik çalışmada incelenmiş ve günde iki ve üç defa pregabalin verilen doz rejimlerinin genel etkinlik ve güvenlik profilleri benzer bulunmuştur.

12 haftaya kadar süren klinik çalışmalarda hem periferik hem de santral nöropatik ağrı birinci hafta içerisinde azalmış ve tüm tedavi süresince ağrıdaki bu azalma korunmuştur.

Periferik nöropatik ağrılı hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda pregabalin tedavisi alan hastaların %35'i ve plasebo alan hastaların %18'inin ağrı skorunda %50 oranında düzelmesaptanmıştır. Uyku hali gözlenmeyen hastalardan pregabalin alanların %33'ü, plasebo alanların%18'inde de böyle bir düzelme görülmüştür. Uyku hali gözlemlenen hastalarda ise yanıt oranıpregabalin grubunda %48, plasebo grubunda ise %16 olarak bulunmuştur.

Kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin alan hastaların %22'si, plasebo alanların %7'sinde santral nöropatik ağrıda %50 düzelme saptanmıştır.

Epilepsi

Pregabalin günde iki veya üç defa dozlama yapılan 12 haftalık 3 kontrollü klinik çalışmada incelenmiştir. Günde iki ve üç defa dozlamanın genel etkinlik ve güvenlik profilleri benzerbulunmuştur.

Birinci haftada nöbet sıklığında azalma saptanmıştır.

Yaygın anksiyete bozukluğu

Pregabalin 4-6 hafta süreli 6 kontrollü çalışmada, yaşlılarda 8 haftalık bir çalışmada ve 6 aylık relaps önleme fazı olan uzun süreli relaps önleme çalışmasında incelenmiştir.

Hamilton Anksiyete Derecelendirme Skalası (HAM-A) kullanılarak yapılan değerlendirmede birinci haftada yaygın anksiyete bozukluğu semptomlarında hafifleme görülmüştür.

Kontrollü klinik çalışmalarda (4-8 haftalık) pregabalin tedavisi alan hastaların %52'sinde ve plasebo alanların %38'inde başlangıca göre toplam HAM-A skorunda %50 oranında düzelmegörülmüştür.

10

Kontrollü çalışmalarda pregabalin ile tedavi edilen hastalarda plaseboya kıyasla daha yüksek oranda bulanık görme bildirilmiş, bununla birlikte çoğu vakada dozlamanın sonlandırılmasıyladüzelmiştir. Klinik çalışmalarda 3600'ün üstünde hastaya oftalmolojik test uygulanmıştır. Buhastalarda görme keskinliği pregabalin alanların %6,5, plasebo alanların %4,8'sinde azalmıştır.Pregabalin alan hastaların %12,4'ünde ve plasebo alanların %11,7'sinde görüş alanındadeğişim gözlenmiştir. Pregabalin alan hastaların %1,7'si ve plasebo alanların %2,1'indefundoskopik değişiklikler gözlenmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Pregabalinin kararlı durum farmakokinetik özellikleri sağlıklı gönüllülerde, antiepileptik ilaç alan epilepsili hastalarda ve kronik ağrısı olan hastalarda benzer bulunmuştur.

Emilim:

Pregabalin

Pregabalin aç karnına uygulandığında hızla emilir ve hem tek hem de çoklu doz uygulamasından 1 saat sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Pregabalinin oralbiyoyararlanımı >%90 olup dozdan bağımsızdır. Tekrarlı doz uygulaması sonrasında kararlıduruma 24-48 saat içinde ulaşır. Pregabalinin emilim hızı besinlerle birlikte alındığında düşerve Cmaks'ta yaklaşık %25-30 bir azalmayla ve Tmaks'ta ise yaklaşık 2,5 saatlik gecikme görülür.Bununla beraber, pregabalinin besinlerle birlikte alınmasının pregabalinin emilim miktarıüzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

Mekobalamin

Mekobalaminin gastrointestinal kanaldan absorsiyonu gastrik mukozadan yeterli düzeyde intrinsik faktör salgılanmasına bağlıdır. Omeprazol ve lansoprazol gibi ilaçlar gastrik asit vepepsin salgılanmasını zayıflattığından dolayı mekobalaminin absorbsiyonunu etkilemektedir.

Dağılım:

Pregabalin

Preklinik çalışmalarda pregabalinin sıçanlar, fareler ve maymunlarda kan beyin bariyerinin aştığı gösterilmiştir. Sıçanlarda pregabalinin plasentayı aştığı ve emziren ratlarda süte geçtiğibelirlenmiştir. İnsanlarda oral pregabalin uygulaması sonrasında görünen dağılım hacmi 0,56l/kg'dır. Pregabalin plazma proteinlerine bağlanmaz.

Mekobalamin

Diyetle alınan mekobalamin proteinlere yüksek oranda bağlanmaktadır ve absorbsiyondan önce proteoliz ve gastrik asitle proteinden ayrılmaktadır. Serbest mekobalamin midede intrinsikfaktöre bağlanmaktadır. İntrinsik faktör, gastrik mukozadan salgılanan, mekobalaminingastrointestinal yoldan aktif absorbsiyonu için gerekli glikoprotein yapıda bir maddedir.Mekobalamin-intrinsik faktör kompleksi ince barsağa geçerek ileumdaki reseptörlerebağlanmaktadır. Bu kompleks kalsiyum ve ph>6 olduğu ortamlarda reseptörlere tutunmaktadır.Oral uygulama sonucu mekobalamin absorbsiyonunun düşük oluşu mide veya ileumun yapısalveya fonksiyonel bir bozukluğundan kaynaklanıyor olabilir. Pernisyöz anemili hastalarda eşzamanlı intrinsik faktör uygulamasıyla mekobalaminin absorbsiyon derecesi artmaktadır.Plazma doruk konsantrasyonlarına 8-12 saatte ulaşmaktadır. 450 pg/ml'lik ortalama normalplazma konsantrasyonlarında normal serum mekobalamin düzeyi 200-900 pg/ml olarakkaydedilmiştir. Serum mekobalamin konsantrasyonunun <200 pg/ml olması mekobalamin

11

eksikliğini, <100 pg/ml olması ise megalastik anemi veya nörolojik hasar olduğunu işaret etmektedir. Mekobalamin karaciğer, kemik iliği ve plasenta dahil diğer dokularda dağılımgöstermektedir. Sağlıklı bir bireyin vücudunda depo edilebileceği mekobalamin miktarı 1-11mg arasındadır. %50-90 oranında karaciğerde depolanmaktadır.

Metabolizma:

Pregabalin

Pregabalin insanlarda ihmal edilebilir düzeyde metabolize olur. Radyoaktif işaretli pregabalin uygulaması sonrasında idrardaki radyoaktivitenin yaklaşık %98'i değişmemiş pregabalindir.Pregabalinin idrarda bulunan ana metaboliti olan N-metillenmiş türevi dozun %0,9'unuoluşturur. Preklinik çalışmalarda pregabalinin S- enantiomerinin R- enantiomerinerasemizasyonu görülmemiştir.

Mekobalamin

Mekobalaminin karaciğerde koenzim formuna dönüştürülerek vücutta bu formuyla depo edildiği düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Pregabalin

Pregabalin sistemik dolaşımdan başlıca böbrekler yoluyla değişmeden atılır. Pregabalinin ortalama eliminasyon yarı ömrü 6,3 saattir. Pregabalinin plazma ve renal klerensi kreatininklerensiyle doğru orantılıdır.

Böbrek fonksiyonlarında azalma olan ya da hemodiyaliz gören hastalarda doz ayarlaması gereklidir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Mekobalamin

Günde <0,25 mg'dan düşük bir miktar mekobalaminin idrarla atıldığı tahmin edilmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Pregabalin

Pregabalinin farmakokinetiği, önerilen günlük doz aralığında lineerdir. Pregabalinin farmakokinetik özellikleri kişiler arasında minimum düzeyde değişkenlik gösterir (<%20).Çoklu doz farmakokinetiği tekli doz verilerinden tahmin edilebilir.

Mekobalamin

Veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

Klinik çalışmalar, cinsiyetin pregabalinin plazma konsantrasyonları üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin bulunmadığını göstermektedir.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş üstü):

Pregabalin klerensi yaş ilerledikçe azalma eğilimi gösterir. Pregabalinin oral klerensindeki bu azalma yaşın ilerlemesine bağlı olarak kreatinin klerensinde meydana gelen değişikliklerleuyumludur. Yaşa bağlı olarak böbrek fonksiyonları azalan hastalarda pregabalin dozununazaltılması gerekebilir.

Böbrek yetmezliği:

Pregabalinin klerensi kreatinin klerensiyle doğru orantılıdır. Buna ek olarak, pregabalin plazmadan hemodiyalizle etkin şekilde uzaklaştırılmaktadır (4 saatlik hemodiyaliz sonrasında,

12

plazma pregabalin konsantrasyonları yaklaşık %50 oranında düşmüştür). Böbrek ana atılım yolu olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması ve hemodiyalizinardından ilave doz uygulaması gereklidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir. Pregabalin önemli oranda metabolize olmadığı ve idrarla çoğunlukla değişmemiş ilaç şeklindeatıldığı için karaciğer fonksiyon bozukluğunun pregabalin plazma konsantrasyonlarını önemliölçüde değiştirmesi beklenmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda yürütülen konvansiyonel güvenlik farmakolojisi çalışmalarında klinik olarak ilişkili dozlarda pregabalin iyi tolere edilmiştir. Sıçanlarda ve maymunlarda yürütülen tekrarlıdoz toksisite çalışmalarında hipoaktivite, hiperaktivite ve ataksi dahil olmak üzere SSSüzerinde etkiler görülmüştür. Yaşlanmış albino sıçanlara insanlar için önerilen maksimumklinik dozun > 5 misli dozlar uzun süreli uygulandığında retinal atrofi insidansı artmıştır.

Pregabalin fare, sıçan veya tavşanlarda teratojen değildir. Sıçan ve tavşanlarda insan maruziyetinin üstünde maruziyette fetal toksisite gözlenmiştir. Prenatal/postnatal toksisiteçalışmalarında, insanlar için önerilen maksimum dozun >2 misli maruziyette pregabalinyavrularda gelişimsel toksisiteyi indüklemiştir.

Yapılan bir dizi in vitro ve in vivo testte pregabalin genotoksik bulunmamıştır.

Sıçanlarda ve farelerde iki yıllık karsinojenite çalışmaları yürütülmüştür. Önerilen maksimum klinik doz olan 600mg/gün uygulamasının ortalama maruziyetinin 24 misli maruziyette ratlardatümör oluşumu gözlenmemiştir. Farelerde insanlarda ortalama maruziyete eş maruziyette tümörinsidansında artış görülmemiş fakat daha yüksek maruziyette hemanjiyosarkom insidansındaartış gözlenmiştir. Pregabalinin tümör oluşumunu indüklediği genotoksik olmayanmekanizmada platalet değişikleri ve ilişkili endotel hücre proliferasyonu rol oynar. Bu plataletdeğişiklikleri insanlar veya ratlarda kısa süreli ve sınırlı sayıda uzun süreli klinik verilerdebulunmamaktadır. İnsanlarda riski gösteren kanıt bulunmamaktadır.

Yavru sıçanlarda toksisite tipleri yetişkin ratlarda görülenlerden kalitatif olarak farklı değildir. Bununla birlikte yavru sıçanlar daha hassastır. Terapötik maruziyetlerde hiperaktivite vebruksizmin SSS klinik belirtileri ve bazı gelişim değişikliklerine ilişkin kanıtlar bulunmuştur.İnsanlar için terapötik dozların 5 misli dozlarda östrus döngüsü üzerine etkiler gözlenmiştir.

İnsanlar için terapötik maruziyetin >2 misli maruziyette yavru sıçanlarda 1-2 hafta sonra işitsel irkilme cevabında azalma görülmüştür. Dokuz hafta sonra bu etki görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek Tablet:

Mısır nişastası Povidon (K30)

Mikrokristalin Selüloz (Avicel PH 102)

Laktoz Monohidrat (Spray dried)

Talk Saf su

13

Film Kaplama:

Hidroksipropil metilselüloz Titanyum dioksitPolietilen Glikol 400Kırmızı Demir oksitSarı Demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

56 film tablet PA/ALL/PVC - Alüminyum folyo blister ambalajda, karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Polpharma Sağlık Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Dikilitaş Mah. Prof. Dr. Bülent Tarcan Cad.

No: 5 Pak İş Mrk. K:8 Beşiktaş/Gayrettepe/İstanbul Tel: 0212 266 68 70Faks: 0212 266 68 71

8. RUHSAT NUMARASI

2016/470

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.05.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ14

¹