Nefroset 60 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NEFROSET 60 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet etkin madde olarak 60 mg sinakalsete eşdeğer miktarda 66,00 mg sinakalset hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 4,032 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Yeşil renkli, oval, çentiksiz film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İdame diyaliz tedavisi alan son dönem böbrek hastalığı (SDBH) bulunan hastalardaki sekonder hiperparatiroidizm (HPT) tedavisinde.

NEFROSET, tedavi şemasının bir bölümü olarak uygun şekilde, fosfat bağlayıcılar ve/veya vitamin D sterolleri ile birlikte kullanılabilir (bkz bölüm 5.1).

Aşağıdaki hastalarda hiperkalseminin düşürülmesinde;

• Paratiroid karsinomu.

• Serum kalsiyum düzeyleri temelinde paratiroidektomi endike olduğu halde (ilgili tedavikılavuzlarında tanımlandığı şekilde) paratiroidektominin klinik açıdan uygun olmadığıveya kontrendike olduğu primer HPT.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Sekonder hiperparatiroidizm

Erişkinler ve yaşlılar (65 yaş üzeri)

Erişkinler için önerilen başlangıç dozu 30 mg günde tek dozdur. NEFROSET dozu, diyaliz hastalarında intakt PTH (iPTH) assay ile 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) hedef paratiroidhormon (PTH) düzeyine ulaşmak için maksimum günde tek doz l80 mg olmak üzere her 2-4haftada titre edilmelidir. PTH düzeyleri NEFROSET dozundan en az 12 saat sonradeğerlendirilmelidir. Güncel tedavi rehberleri referans alınmalıdır.

PTH, NEFROSET tedavisi başlangıcı ya da doz değişikliğinden 1-4 hafta sonra ölçülmelidir. İdame sırasında PTH yaklaşık olarak her 1 -3 ayda bir izlenmelidir.

1/15

PTH düzeylerini ölçmek için intakt PTH (iPTH) ya da biyointakt PTH (biPTH) kullanılabilir; NEFROSET tedavisi iPTH ile biPTH arasındaki ilişkiyi bozmaz.

Doz titrasyonu sırasında, NEFROSET tedavisi başlangıcı ya da doz değişikliğini takip eden ilk hafta içinde olmak üzere serum kalsiyum düzeyleri sıklıkla takip edilmelidir. İdame dozusaptandıktan sonra, serum kalsiyum düzeyi yaklaşık ayda bir kez ölçülmelidir. Eğer serumkalsiyum düzeyi normal sınırların altına düşerse, eşlik eden terapinin düzenlenmesi dahil,uygun önlemler alınmalıdır (bkz bölüm 4.4).

Paratiroid karsinomu ve primer hiperparatiroidizm

Erişkinler ve yaşlılar (65 yaş üzeri)

NEFROSET'in erişkinlerde önerilen başlangıç dozu günde iki kez 30 mg'dır. Serum kalsiyum konsantrasyonunu normalin üst sınırına ya da onun altına düşürmek için, NEFROSET dozugerekli oldukça sırasıyla günde iki kez 30 mg, günde iki kez 60 mg, günde 2 kez 90 mg vegünde üç ya da dört kez 90 mg olmak üzere her 2-4 haftada bir titre edilmelidir. Klinikçalışmalarda kullanılan maksimum doz günde 4 kez 90 mg'dır.

NEFROSET tedavisi başlangıcını ya da doz titrasyonunu takip eden ilk hafta içinde serum kalsiyum düzeyi ölçülmelidir. İdame doz düzeyleri saptandıktan sonra serum kalsiyumu her 2-3ayda bir ölçülmelidir. Maksimum NEFROSET dozuna titrasyon yapıldıktan sonra serumkalsiyumu periyodik olarak izlenmeli, eğer serum kalsiyumunda klinik açıdan anlamlıazalmalar sürdürülemezse NEFROSET tedavisinin kesilmesi değerlendirilmelidir (bkz bölüm

5l).

Uygulama şekli:

Oral yoldan uygulanır. Yapılan çalışmalar, yiyeceklerle birlikte alındığında sinakalsetin biyoyararlanımının arttığını göstermiştir, bu nedenle NEFROSET'in yiyeceklerle birlikte veyabir öğünden hemen sonra alınması tavsiye edilmektedir (bkz bölüm 5.2). Tabletler bütün olarakalınmalı ve bölünmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Başlangıç dozunda bir değişiklik gerekmez. NEFROSET orta ya da şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalı ve tedavi doz titrasyonu sırasında vesonrasında yakından izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Etkililik ve güvenliliğine ilişkin verilerin yeterli olmaması nedeniyle, NEFROSET, l8 yaş altında çocuklarda ve adolesanlarda kullanılmak üzere endike değildir (bkz bölüm 4.4).

2/15

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşından büyük ya da küçük hastalar arasında NEFROSET'in etkililiği ve güvenliliği açısından bir fark gözlenmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde ya da bölüm 6.l'de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Serum kalsiyumu

NEFROSET tedavisi serum kalsiyumu normal sınırların altındaki (albümine göre düzeltilmiş) hastalarda başlatılmamalıdır.

NEFROSET ile tedavi edilmiş yetişkin ve pediyatrik hastalarda hipokalsemi ile ilişkili hayatı tehdit eden olaylar ve ölümcül sonuçlar bildirilmiştir. Hipokalseminin belirtileri arasındaparestezi, miyalji, kramp, tetani ve konvülsiyonlar yer alabilir. Serum kalsiyum düzeyindekiazalmalar ayrıca QT intervalinin uzamasına neden olarak, hipokalsemiye sekonder ventriküleraritmiye yol açma potansiyeline sahiptir. Sinakalset tedavisi alan hastalarda QT uzaması veventriküler aritmi vakaları bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8). Bilinen konjenital uzun QT sendromuizlenen veya QT uzamasına neden olduğu bilinen tıbbi ürünleri kullanan hastalar gibi QTuzamasına ilişkin diğer risk faktörleri bulunan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Sinakalset serum kalsiyumunu düşürdüğü için hastalar hipokalsemi gelişimi açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz bölüm 4.2). Serum kalsiyumu, NEFROSET ile tedaviyebaşladıktan sonra veya doz ayarlaması yapıldıktan sonra l hafta içerisinde ölçülmelidir. İdamedozu belirlendikten sonra, serum kalsiyumu yaklaşık olarak her ay ölçülmelidir.

Serum kalsiyum düzeyleri 8,4 mg/dl'nin (2,1 mmol/l) altına düştüğünde ve/veya hipokalsemi semptomları meydana geldiğinde aşağıdaki yönetimin uygulanması önerilmektedir:

Serum kalsiyum değeri veya hipokalsemi klinik semptomları	Öneriler
< 8,4 mg/dl (2,l mmol/l) ve > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l), veya hipokalsemi klinik semptomlarının varlığında	Klinik kanıya göre, serum kalsiyum düzeyini arttırmak için kalsiyum içeren fosfatbağlayıcılar, vitamin D sterolleri ve/veya diyalizsıvısı kalsiyum konsantrasyonlarınınayarlanması serum kalsiyumunu yükseltmekiçin kullanılabilir.
< 8,4 mg/dl(2,1 mmol/l) ve > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) veya serum kalsiyumdüzeyini arttırmaya yönelik girişimlererağmen devam eden hipokalsemisemptomları	NEFROSET dozunu azaltınız veya kesiniz.

3/15

Diyaliz alan kronik böbrek hastalığı olan hastalarda, NEFROSET uygulanan hastaların yaklaşık % 30'unda 7,5 mg/dl'den (1,9 mmol/l) düşük en az bir serum kalsiyum değeriolmuştur.

Sinakalsetin, diyaliz almayan kronik böbrek hastalığı olan hastalarda kullanımı endike değildir. Araştırmaya yönelik çalışmalar, sinakalsetle tedavi edilen ve diyaliz almayan kronik böbrekhastalığı olan hastaların, sinakalsetle tedavi edilen ve diyaliz alan kronik böbrek hastalığı olanhastalara kıyasla, hipokalsemi açısından artmış bir risk altında olduğunu göstermiştir (serumkalsiyum düzeyleri < 8,4 mg/dl [2,l mmol/l]), ki bu başlangıç döneminde kalsiyum düzeylerinindaha düşük olmasına ve/veya rezidüel böbrek fonksiyonuna bağlı olabilir.

Nöbetler

Klinik çalışmalarda, NEFROSET ile tedavi edilen hastaların % 1,4'inde plasebo uygulananların ise % 0,7'sinde nöbetler gözlenmiştir. Nöbet oranları arasındaki farkın temeli bilinmemeklebirlikte nöbet eşiği, serum kalsiyum düzeyindeki önemli azalmalarla düşmüştür.

Hipotansiyon ve/veya kötüye giden kalp yetmezliği

Pazarlama sonrası güvenlik sürveyanslarında, sinakalsetle nedensel bir bağlantı tamamen dışarıda bırakılmaması gereken ve belki serum kalsiyum düzeyindeki azalmaya bağlı olarakkardiyak fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, izole, idyosenkratik hipotansiyon" ve/veyakötüye giden kalp yetmezliği vakaları rapor edilmiştir. Klinik veriler, sinakalsetle tedavi edilenhastaların

%%

12'sinde hipotansiyon ve sinakalset veyaplacebo alan hastaların % 2'sinde kalp yetmezliği oluştuğunu göstermiştir.

Genel

Eğer PTH düzeyleri, iPTH "assay" ile normal üst sınırın 1,5 katı altında olacak şekilde kronik olarak baskılanırsa adinamik kemik hastalığı gelişebilir. NEFROSET ile tedavi edilenhastalarda eğer PTH düzeyleri önerilen hedef sınırların altına inerse, NEFROSET ve/veyavitamin D sterollerinin dozu azaltılmalı veya tedavi kesilmelidir.

Testosteron düzeyleri

Son dönem böbrek hastalığı hastalarında testosteron düzeyleri sıklıkla normalin altındadır. Diyaliz alan son dönem böbrek hastalığı hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, 6 aylıktedavi sonrasında serbest testosteron düzeyleri medyan olarak NEFROSET ile tedavi edilenhastalarda % 31,3 oranında plasebo uygulanan hastalarda ise % 16,3 oranında azalmıştır. Buçalışmanın, açık etiketli bir çalışına ile genişletilmiş sonuçlan, NEFROSET ile tedavi edilenhastalarda, 3 yıldan daha uzun bir süre boyunca serbest ve total testosteron

4/15

konsantrasyonlarında ileri bir azalma göstermemiştir. Serum testosteron düzeyindeki bu azalmaların klinik önemi bilinmemektedir.

Karaciğer yetmezliği

Orta şiddette ya da şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıflaması) olan hastalarda plazma sinakalset düzeylerinin 2-4 kat yüksek olma potansiyelinden dolayı, NEFROSET buhastalarda dikkatli kullanılmalı ve tedavi yakından takip edilmelidir (bkz bölüm 4.2 ve 5.2).

Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların sinakalset üzerine etkileri

Sinakalset kısmen CYP3A4 enzimi ile metabolize olur. CYP3A4'ün güçlü bir inhibitörü olan ketokonazolün günde iki doz 200 mg olarak birlikte uygulanması, sinakalset düzeylerininyaklaşık 2 kat artmasına yol açmıştır. NEFROSET alan bir hastada, bu enzimin güçlü inhibitörü(örn. ketokonazol, itrakonazol, telitromisin, vorikonazol, ritonavir) ya da indükleyicisi (örn.rifampisin) ile tedaviye başlanır ya da bu ilaçlarla süren tedavi kesilirse, NEFROSET dozununayarlanması gerekebilir (bkz bölüm 4.4).

In vitro%

36-38 daha yüksek olduğu gözlenmiştir. CYP1A2 inhibitörlerinin (örn. fluvoksamin,siprofloksasin) sinakalset plazma düzeylerine etkisi çalışılmamıştır. Bir hasta sigara içmeyebaşlar ya da sigara içmeyi bırakır ya da güçlü bir CYP1A2 inhibitörü ile eş zamanlı tedaviyebaşlar veya bırakırsa doz ayarlaması gerekebilir.

Kalsiyum karbonat:

Kalsiyum karbonatın (tek doz 1500 mg) eş zamanlı uygulanması sinakalset farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Sevalamer

:

Sevelamerin (2400 mg günde üç doz) eş zamanlı uygulanması sinakalsetin farmakokinetiğini etkilememektedir.

Pantoprazol:

Pantoprazolun (80 mg günde tek doz) eş zamanlı uygulanması sinakalsetin farmakokinetiğini değiştirmemektedir.

Sinakalsetin diğer ilaçlar üzerine etkileri

P4502D6 (CYP2D6) tarafından metabolize edilen ilaçlar: Sinakalset CYP2D6'nın güçlü bir inhibitörüdür. NEFROSET ile birlikte uygulandığında baskın bir şekilde CYP2D6 tarafından

5/15

metabolize edilen, bireysel olarak dozu titre edilen, terapötik endeksi dar (örn. flekainid, propefenon, metoprolol, desipramin, nortriptilin, klomipramin) maddelerin dozununayarlanması gerekebilir (bkz bölüm 4.4).

Desipramin:

CYP2D6 normal metabolize edicilerde, 50 mg desipramin ile esas olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilen bir trisiklik antidepresan ile birlikte günde tek doz 90 mg sinakalsetuygulanması, desipramin maruziyetini 3,6 kat (% 90 güven aralığında 3,0-4,4) olmak üzereanlamlı derecede artırmıştır.

Varfarin

:

Oral yoldan sinakalsetin tekrarlanan dozları, varfarin farmakokinetiğini ya da farmakodinamiğini (protrombin zamanı ve pıhtılaşma faktörü VII ile ölçülen) etkilememiştir.

Sinakalsetin, R- ve S-varfarin üzerinde etkisinin bulunmaması ve çoklu doz kullanılan hastalarda oto indüksiyonun olmaması, sinakalsetin insanlarda CYP3A4, CYP1A2 ve CYP2C9indükleyicisi olmadığına işaret etmektedir.

Midazolam

:

Sinakalsetin (90mg), CYP3A4 ve CYP3A5 substratı olan ve oral yoldan alınan midazolam (2 mg) ile birlikte uygulanması, midazolamın farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Bu bilgiler,sinakalsetin, siklosporin ve takrolimus içeren belirli immünsüpresanlar gibi CYP3A4 veCYP3A5 ile metabolize edilen grup ilaçların farmakokinetiğini etkilemeyebileceğiniönermektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkililik ve güvenliliğine ilişkin verilerin yeterli olmaması nedeniyle, NEFROSET, çocuklarda ve adolesanlarda kullanılmak üzere endike değildir (bkz bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

NEFROSET'in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Sinakalsetin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin klinik veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişim üzerinedoğrudan zararlı etki göstermemektedir. Maternal toksisite ile ilişkili dozlarda sıçanlarda fetalvücut ağırlığındaki azalma dışında, tavşanlarda ve sıçanlarda yapılan çalışmalarda hiçbir

6/15

embriyonal/fetal toksisite görülmemiştir. Sinakalsetin gebelik döneminde ancak, potansiyel faydası fetüs üzerindeki potansiyel riskinden fazlaysa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Sinakalsetin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sinakalset emziren sıçanlarda süt/plazma oranı yüksek olacak bir şekilde sütle atılmaktadır. Emzirmenin durdurulupdurdurulmayacağına veya NEFROSET tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkindikkatli fayda/risk değerlendirmesinden sonra karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmalarında, 180 mg/günlük insan dozunun 4 katına maruziyet durumunda erkek ya da dişi fertilitesinde hiçbir etki saptanmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı yeteneği üzerindeki etkilere yönelik hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, belirli advers reaksiyonlar araç ve makine kullanımını etkileyebilir (bkzbölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

a) Güvenlilik profilinin özeti

Sekonder hiperparatiroidizm, paratiroid karsinomu ve primer hiperparatiroidizm

Plasebo kontrollü çalışmalarda ve tek kollu çalışmalarda sinakalset alan hastalardan elde edilen verilere göre en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar bulantı ve kusmadır. Bulantı ve kusmanınhastaların çoğunluğunda hafif ila orta şiddette ve geçici nitelikte olduğu görülmüştür.İstenmeyen etkilere bağlı olarak tedavinin kesilmesi başlıca bulantı ve kusmadankaynaklanmıştır.

b) Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Eldeki verilerin nedensellik açısından en iyi şekilde değerlendirilmesi sonucunda plasebo kontrollü çalışmalarda ve tek kollu çalışmalarda sinakalset tedavisiyle ilişkisi en azındanmuhtemel olduğu kabul edilerek tanımlanan advers reaksiyonlar, izleyen sınıflama kullanılarakaşağıda listelenmiştir: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kontrollü klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden edinilen advers reaksiyon insidansı şu şekildedir:

7/15

MedDRA sistem organ sınıfı Hasta insidansı Advers reaksiyonlar Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın* Aşırı duyarlılık reaksiyonları Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın Anoreksi Yaygın İştah azalması Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Nöbetler*' Yaygın Baş dönmesi Yaygın Parestezi Yaygın Baş ağrısı Kardiyak hastalıklar Bilinmiyor* Kalp yetmezliğinin kötüleşmesi*' Bilinmiyor* Hipokalsemiye sekonder QT uzaması ve ventriküleraritmi* Vasküler hastalıklar Yaygın Hipotansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıkları Yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın Dispne Yaygın Öksürük Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Bulantı Çok yaygın Kusma Yaygın Dispepsi Yaygın Diyare Yaygın Abdominal ağrı Yaygın Abdominal ağrı - üst Yaygın Konstipasyon Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Yaygın Döküntü Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları Yaygın Miyalji Yaygın Kas spazmları Yaygın Sırt ağrısı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Yaygın Asteni Araştırmalar Yaygın Hipokalsemi* Yaygın Hiperkalemi Yaygın Testosteron düzeylerinde azalma*

*Bakınız bölüm 4.4 * Bakınız bölüm c

8/15

c) Seçili advers reaksiyonların tanımı

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

NEFROSET'in pazarlama sonrası kullanımı sırasında anjiyoödem ve ürtikeri içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları tanımlanmıştır. Anjiyoödem ve ürtiker dahil, her bir tercih edilenterimin sıklığı eldeki verilerden hareketle tahmin edilememektedir.

Hipotansiyon ve/veya kalp yetmezliğinin kötüleşmesi

Pazarlama sonrası güvenlilik sürveyanslarında, sinakalsetle tedavi gören kardiyak fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, idyosenkratik hipotansiyon ve/veya kalp yetmezliğinin kötüleştiğiolgular bildirilmiş olup bunların sıklığı eldeki verilerden hareketle tahmin edilememektedir.

Hipokalsemiye sekonder QT uzaması ve ventriküler aritmi

NEFROSET'in pazarlama sonrası kullanımı sırasında hipokalsemiye sekonder QT uzaması ve ventriküler aritmi bildirilmiş olup, bunların sıklığı eldeki verilerden hareketle tahminedilememektedir (Bkz. bölüm 4.4).

d) Pediyatrik popülasyon

NEFROSET'in pediyatrik hastalarda kullanımı endike değildir. NEFROSET'in pediyatrik popülasyondaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Şiddetli hipokalsemili bir pediyatrikklinik araştırma hastasında, bir ölümcül bulgu bildirilmiştir (Bkz. bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Günde tek doz 300 mg'a kadar titre edilen dozlar diyaliz alan hastalara güvenle uygulanmıştır.

NEFROSET'in aşırı dozu hipokalsemiye yol açabilir. Aşırı doz durumunda hastalar hipokalsemi belirtileri ve bulguları açısından takip edilmeli ve tedavi semptomatik vedestekleyici olmalıdır. Sinakalset yüksek oranda proteine bağlandığından hemodiyaliz aşırı doziçin etkili bir tedavi değildir.

9/15

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kalsiyum homeostazı, anti paratiroid ajanlar.

ATC kodu: H05BX01

Etki mekanizması:

Paratiroid bezdeki esas hücrelerin yüzeyindeki kalsiyum algılayan reseptör PTH sekresyonunun temel düzenleyicisidir. Sinakalset, kalsiyum algılayan reseptörün ekstraselülerkalsiyuma duyarlılığını artırarak, PTH düzeyini doğrudan azaltan kalsimimetik bir ajandır.PTH düzeyinde azalma beraberinde serum kalsiyum düzeylerinde azalmaya yol açar.

PTH düzeylerindeki azalma sinakalset konsantrasyonları ile ilişkilidir.

Kararlı duruma ulaşıldıktan sonra serum kalsiyum düzeyleri doz aralığı boyunca sabit kalmaktadır.

Sekonder hiperparatiroidizm

6 aylık çift-kör, plasebo kontrollü üç klinik çalışma, diyaliz alan kontrol altında olmayan sekonder hiperparatiroidisi bulunan 1136 son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastasındagerçekleştirilmiştir. Demografik ve çalışmaya başlangıç anındaki karakteristikler, sekonderhiperparatiroidisi olan diyaliz hasta popülasyonuna uygundu. 3 çalışmadaki ortalama başlangıçdüzeyi iPTH konsantrasyonları sinakalset ve plasebo grupları için sırasıyla 733 ve 683 pg/ml(77,8 ve 72,4 pmol/1) idi. Çalışma başlangıcında, hastaların

%%

90'dan fazlası ise fosfat bağlayıcıları kullanıyordu. Standart bakım alan plasebo uygulanmışhastalarla kıyaslandığında, sinakalset ile tedavi edilen hastalarda iPTH, serum kalsiyum-fosforçarpımı, (Ca x P), kalsiyum ve fosforda anlamlı azalmalar sağlandığı gözlenmiştir ve sonuçlarher üç çalışmada da birbiriyle uyumlu çıkmıştır. Her bir çalışmada, primer sonlanma noktasınaulaşan (iPTH <250 pg/ml (<26,5 pmol/1) olan hastaların oranı) sinakalset hastalarının oranısırasıyla % 41, % 46 ve % 35 iken bu oran plasebo alan hastalarda % 4, % 7 ve % 6 olmuştur.Sinakalset ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 60'ında iPTH düzeylerinde > % 30 azalmasağlanmıştır ve etki farklı iPTH düzeylerinde düzenli olarak görülmüştür. Serum Ca x P,kalsiyum ve fosforda sırasıyla ortalama % 14, % 7 ve % 8 azalmalar sağlanmıştır.

iPTH ve (Ca x P), azalmaları tedavi süresinde 12 aya kadar korunmuştur. Başlangıç iPTH ya da (Ca x P), düzeyleri, diyaliz şekli (HD ya da PD), diyaliz süresi, vitamin D sterollerininuygulanıp uygulanmamasından bağımsız olarak sinakalset İPTH, (Ca x P), ve fosfordüzeylerini azaltmıştır.

PTH'daki azalmalar, kemik metabolizması göstergelerindeki (kemik spesifik alkalin fosfataz, N-telopeptid, kemik yapım-yıkımı ve kemik fibrozisi) anlamlı olmayan düşüşlerle ilişkilidir. 6ve 12 aylık klinik çalışmalardan elde edilen verilerin post-hoc analizinde, Kaplan-Meierdeğerlendirmesiyle kontrol grubuna göre kıyaslandığında kemik kırıkları ve paratiroidektomisinakalset grubunda daha düşüktür.

10/15

Diyaliz almayan kronik böbrek hastalığı olan ve sekonder hiperparatiroidili hastalarda yapılan araştırmaya yönelik çalışmalar, sinakalsetin, serum PTH düzeylerini, diyaliz alan, son dönemböbrek rahatsızlığı (SDBH) olan ve sekonder hiperparatiroidili hastalardakine benzer birdüzeye kadar azalttığını göstermektedir. Ancak, böbrek yetmezliği olan prediyaliz hastalarındaetkililik, güvenlilik, optimum doz ve tedavi hedefleri belirlenmemiştir. Bu çalışmalar,sinakalsetle tedavi edilen, diyaliz almayan kronik böbrek hastalığı olan hastalarda hipokalsemiriskinin, diyaliz alan son dönem böbrek hastalığı olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğunugöstermiştir, ki bu da başlangıç kalsiyum düzeylerinin daha düşük olmasına ve/veya rezidüelböbrek fonksiyonuna bağlı olabilir.

EVOLVE (Evaluation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower Cardiovascular Events-Kardiyovasküler Olayları Azaltmak için Sinakalset HC1 Tedavisinin Değerlendirilmesi), sekonder HPT'li ve diyaliz alan kronik böbrek hastası olan 3,883 hastada tüm nedenlere bağlımortalite ve kardiyovasküler olay riskinin azaltılması için plaseboya karşı sinakalset HCl'nindeğerlendirildiği randomize, çift kör klinik çalışma idi. Çalışma tüm nedenlere bağlımortalitede veya miyokard enfarktüsü, stabil olmayan anjinaya bağlı hastaneye yatış, kalpyetmezliği veya periferik vasküler olayı içeren kardiyovasküler olaylarda azalmayı göstermekolan primer amacını karşılamamıştır (HR 0,93;

%Paratiroid Karsinomu ve Primer Hiperparatiroidizm

Bir çalışmada, 46 hasta (29'u paratiroid karsinomlu ve 17'si primer HPT'li (şiddetli hiperkalsemili paratiroidektominin başarısız veya kontrendike olduğu) 3 yıla kadar (paratiroidkarsinomlu hastalar için ortalama 328 ve primer HPT'li hastalar için 347 gün) sinakalsetalmıştır. Uygulanan sinakalset dozları günde iki kez 30 mg'dan günde 4 kez 90 mg'a kadardeğişiklik göstermiştir. Çalışmanın primer sonlanma noktası serum kalsiyumunda >1 mg/dlazalma idi (> 0,25 mmol/1). Paratiroid karsinomlu hastalarda ortalama kalsiyum 14,1mg/dl'den 12,4 mg/dl'ye (3,5 mmol/l'den 3,1 mmol/l'ye) düşmüş, primer HPT'li hastalardaserum kalsiyum düzeyleri 12,7 mg/dl'den 10,4 mg/dl'ye (3,2 mmol/l'den 2,6 mmol/l'ye)düşmüştür. Paratiroid karsinomlu 29 hastadan on sekizinde (% 62) ve primer HPT'li 17hastadan 15'inde (% 88) serum kalsiyumunda >1 mg/dl (>0,25 mmol/1) azalma sağlanmıştır.

28 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, düzeltilmiş total serum kalsiyumu > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ancak < 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) esas alınarak paratiroidektomi kriterlerinikarşılayan, ancak paratiroidektomi yapılması mümkün olmayan primer HPT'li 67 hasta dahiledilmiştir. Sinakalset günde iki kez 30 mg doz olarak başlatılmıştır ve düzeltilmiş total serumkalsiyum konsantrasyonunun normal aralık içerisinde korunması amacıyla titre edilmiştir.Sinakalset tedavisi alan hastaların plasebo tedavi alan hastalara (sırasıyla % 75,8'e karşı % 0 ve% 84,8'e karşı % 5,9) kıyasla anlamlı derecede yüksek yüzdesi ortalama düzeltilmiş total serumkalsiyum konsantrasyonu < 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l)'ye ulaşmıştır ve ortalama düzeltilmişserum kalsiyum konsantrasyonu başlangıca göre > 1 mg/dl (0,25 mmol/l) azalmıştır.

11/15

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Sinakalset oral yoldan uygulandıktan sonra maksimum konsantrasyona yaklaşık 2-6 saat sonra erişilir.

Çalışmalar arasındaki karşılaştırmalara dayanarak aç bireylerde sinakalsetin biyoyararlammmm yaklaşık olarak % 20-25 olduğu tahmin edilmektedir. NEFROSET'inbesinle birlikte verilmesi sinakalset biyoyararlanımında % 50-80 artışa neden olmaktadır.Plazma sinakalset düzeylerindeki artış besinlerdeki yağ içeriğinden bağımsız olarak benzerbulunmuştur.

200 mg'ın üzerindeki dozlarda, emilim büyük olasılıkla düşük çözünürlük nedeniyle doygunluğa ulaşmıştır.

Dağılım

:

Dağılım hacmi, aşırı dağılımı gösterir şekilde yüksektir (yaklaşık 1000 litre). Sinakalset yaklaşık olarak % 97 oranında proteine bağlıdır ve kırmızı kan hücrelerine minimum dağılır.

Emilimden sonra, sinakalset konsantrasyonları başlangıç yarı ömrü yaklaşık 6 saat ve terminal yarı ömrü 30 ila 40 saat olacak şekilde bifazik bir şekilde azalmıştır. Sinakalsetin kararlı durumdüzeylerine minimal birikim ile 7 gün içinde ulaşılmıştır. Sinakalsetin farmakokinetiği zamaniçinde değişmemektedir.

Biyotransformasyon:

Sinakalset esas olarak CYP3A4 ve CYP1A2 olmak üzere birçok enzim tarafından metabolize edilir (CYPlA2'nin katkısı klinik olarak karakterize edilmemiştir). Dolaşımdaki anametabolitleri inaktiftir.

In vitro

verilere dayanarak, sinakalset CYP2D6'nın güçlü bir inhibitörüdür ancak klinik olarak elde edilen konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 dahilolmak üzere diğer CYP enzimlerinin inhibitörü değildir aynı zamanda CYP1A2 CYP2C19 veCYP3A4'ün indüktörü de değildir.

Eliminasyon:

75 mg radyo işaretli dozun sağlıklı gönüllülere uygulanmasından sonra sinakalset, oksidasyon ve takiben konjügasyon aracılığıyla hızlı ve yoğun bir şekilde metabolize edilmiştir.Metabolitlerin böbrek yoluyla eliminasyonu, radyoaktivitenin temel eliminasyon yoluolmuştur. Dozun yaklaşık % 80'i idrarda ve % 15'i feçeste ortaya çıkmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Sinakalsetin EAA (Eğri Altındaki Alan) ve Cmax değerleri günde tek doz 30 ile 180 mg doz aralığında lineer olarak artmıştır.

12/15

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler)

Doz uygulamasından kısa bir süre sonra PTH, sinakalsetin Cmax'ına tekabül edecek şekilde dozdan yaklaşık 2 ila 6 saat sonra en düşük noktaya ulaşmak üzere azalmaya başlar. Bundansonra sinakalset düzeyleri düşmeye başladıkça dozdan sonraki 12. saate kadar PTH düzeyleriartış gösterir ve bunu takiben PTH baskılanması, günde bir kere doz uygulaması aralığınınsonunda hemen hemen sabit kalır. Sinakalset klinik çalışmalarında, PTH düzeyleri dozuygulama aralığının sonunda ölçülmüştür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar

:

Sinakalsetin farmakokinetiğinde yaşa bağlı klinik açıdan anlamlı farklılıklar yoktur.

Böbrek yetersizliği:

Sinakalsetin hafif, orta ve şiddetli böbrek yetersizliği olan hastalarda ve hemodiyaliz ya da periton diyalizi olanlardaki farmakokinetik profili sağlıklı gönüllülerdeki ile karşılaştırılabilirdurumdadır.

Karaciğer yetersizliği:

Hafif karaciğer bozukluğu sinakalset farmakokinetiğini farkedilir şekilde etkilemez. Normal karaciğer fonksiyonu olan bireylerle karşılaştırıldığında, sinakalsetin ortalama EAA değerleriorta derecede karaciğer bozukluğu olanlarda yaklaşık 2 kat daha yüksek, şiddetli bozukluğuolanlarda ise yaklaşık 4 kat daha yüksektir. Sinakalsetin ortalama yarılanma ömrü, ortaderecede ve şiddetli karaciğer bozukluğu olanlara sırasıyla

%%

70 oranında uzamıştır.Sinakalsetin protein bağlanması karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez. Doztitrasyonu her bir bireyde güvenlilik ve etkililik parametrelerine dayanarak yapıldığındankaraciğer bozukluğu olanlarda ilave doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz bölüm 4.2 ve 4.4).

Cinsiyet:

Kadınlarda sinakalsetin klerensi erkeklerden daha düşük olabilir. Dozlar her bir birey için titre edildiğinden cinsiyete dayanarak ilave doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Sinakalsetin farmakokinetiği, diyaliz alan, kronik böbrek hastalığı olan 12 pediyatrik hastada (6-17 yaş) 15 mg tek oral dozu takiben çalışılmıştır. Ortalama EAA ve Cmax değerleri (sırasıyla,

23.5 (7,22 ile 77,2 aralığında) ng*hr/ml ve 7,26 (1,80 ve 17,4 aralığında) ng/ml), sağlıklı yetişkinler üzerinde yapılan tek bir çalışmada 30 mg tek dozun uygulanmasını takiben eldeedilen ortalama EAA ve Cmax değerlerinin yaklaşık olarak % 30'u içerisinde olmuştur (sırasıyla,

33.6 (4,75 ile 66,9 aralığında) ng*hr/ml ve 5,42 (1,41 ile 12,7 aralığında) ng/ml). Pediyatrikhastalara ait verilerin sınırlı düzeyde olması nedeniyle, uygulanan belirli bir doz sinakalset için,daha hafif/ daha genç hastaların, daha ağır/ daha yaşlı pediyatrik hastalara kıyasla daha fazlamaruz kalma potansiyeli bertaraf edilmemelidir. Pediyatrik hastalarda, çoklu dozlardan sonrakifarmakokinetik araştırılmamıştır.

13/15

Sigara Kullanımı:

Muhtemelen CYP1A2 ilişkili metabolizma indüksiyonuna bağlı olarak sinakalsetin klerensi sigara içenlerde içmeyenlere göre daha yüksektir. Eğer bir hasta sigara içmeye başlar ya dasigara içmeyi bırakırsa, sinakalset plazma düzeyi değişebilir ve doz ayarlaması gerekebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinakalset EAA değerlerine dayanarak sekonder HPT'deki maksimum insan dozunun (180 mg/gün) 0,4 katı olarak verildiğinde tavşanlarda teratojenik değildi. Sıçanlardaki nonteratojenik doz EAA değerlerine dayanarak sekonder HPT için maksimum dozun 4,4 katı idi.180 mg/gün olan insan dozunun 4 katına maruz kalan erkek ve dişilerde fertilite üzerine etkiolmamıştır (günde 360 mg'lık maksimum klinik dozun uygulandığı küçük hastapopülasyonunda güvenlik aralığı yukarıda verilenin yaklaşık olarak yarısı olacaktır).

Gebe sıçanlarda, en yüksek dozlarda vücut ağırlığı ve besin tüketiminde hafif azalma olmuştur. Şiddetli hipokalsemi oluşturan dozlarda sıçanlarda fötal ağırlığın azaldığı görülmüştür.Sinakalsetin tavşanlarda plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir.

Sinakalset herhangi bir genotoksik ya da karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Hayvan çalışmalarında gözlenen hipokalsemiye bağlı doz sınırlaması nedeniyle toksikolojiçalışmalarındaki güvenlik sınırları küçüktür. Katarakt ve lens opasitesi rodentlerde yapılantekrarlanan doz toksikolojisi ve karsinojenite çalışmalarında gözlenmiştir ama köpekler vemaymunlar ya da katarakt oluşumunun takip edildiği klinik çalışmalarda bu durumgözlenmemiştir. Rodentlerde kataraktın hipokalseminin sonucu olduğu bilinmektedir.

In vitro6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Sarı demir oksitMikrokristalin selülozKolloidal silikon dioksitFD&C Mavi #2KrospovidonPrejelatinize nişastaMagnezyum stearatHipromellozMakrogolTitanyum dioksitTriasetinPovidon K-25

14/15

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf Ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik Özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC - Alüminyum blister ambalajlarda 28 film kaplı tablet bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. Ve Tic. A. Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok.

No: 10 / 34885 Sancaktepe /İstanbul Tel: 0216 564 80 00Fax: 0216 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

2017/368

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.05.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15/15