Sprycel 100 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SPRYCEL 100 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Dasatinib (monohidrat) 100 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 135 mg

Kroskarmeloz sodyum 16 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir tarafında “BMS” ve diğer tarafında da “852” basılı olan beyaz-beyazımsı, bikonveks, oval tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SPRYCEL,

- Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozumu pozitif kronik evre kronik miyeloid lösemili(KML) yetişkin hastaların tedavisinde,

- İmatinib dahil önceki tedavilere dirençli veya intolere Philadelphia kromozomu pozitifkronik, hızlanmış veya blastik evre kronik miyeloid lösemi tanılı yetişkin hastaların tedavisinde,

- Relaps/refrakter Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) ALL (akut lenfoblastik lösemili)yetişkin hastaların tedavisinde çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile birlikte remisyonindüksiyonu sağlamak amacıyla kullanımında endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Lösemi tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış hekim tarafından tedavi başlatılmalıdır.

Pozoloji:

SPRYCEL'in kronik faz KML'de önerilen başlangıç dozajı sabah veya akşam olmak üzere günde bir defa oral yoldan uygulanan 100 mg'dır. Önerilen dozaja ulaşmak için SPRYCEL 20mg, 50 mg ve 70 mg'lık film kaplı tabletler halinde satışa sunulmuştur (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve5.1). Kronik faz KML hastalarında bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında plevral efüzyon,konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu ve miyelosupresyon insidansı günde

Sayfa 1 /31

bir kere 100 mg SPRYCEL ile tedavi edilen hastalarda daha düşük bulunduğu için bu hasta grubunda başlangıç dozu günde 1 kere 100 mg'dır.

Tabletler düzenli olarak sabah ya da akşamları alınmalıdır.

SPRYCEL'in akselere, myeloid ya da lenfoid blastik faz (ileri faz) KML ya da Ph+ ALL'de başlangıç dozajı sabah bir tablet ve akşam bir tablet olmak üzere oral yoldan uygulanan gündeiki defa 70 mg'dır. (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Hastanın yanıtına ve toleransına göre doz arttırılabilir ya da azaltılabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik çalışmalarda SPRYCEL tedavisi hastalığın progresyonuna veya hasta tolere edemeyene kadar devam etmiştir. Sitogenetik veya moleküler yanıt [tam sitogenetik yanıt (CCyR), majörmoleküler yanıt (MMR) ve MR4.5 gibi] alındıktan sonra tedaviyi kesmenin uzun vadedehastalığın sonucu üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Önerilen dozu elde etmek amacıyla, SPRYCEL 20 mg, 50 mg, 70 mg ve 100 mg film kaplı tabletler halinde bulunmaktadır. Hastanın yanıtı ve tolerabilitesine göre dozun azaltılması veyaarttırılması önerilir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan uygulanır. Derinin ilaca maruz kalma riskini azaltmak için tabletler ezilmemeli ya da kesilmemeli, bütün olarak yutulmalıdır. SPRYCEL yemekle birlikte ya da aç karnınaalınabilir. Kronik faz KML'de günlük doz düzenli olarak sabah ya da akşam alınmalıdır. İlerifaz KML'de ise günlük doz sabah ve akşam olmak üzere günde iki kerede alınmalıdır.

Doz artırımı:

Yetişkin kronik faz KML ve Ph+ ALL hastalarında yapılan klinik çalışmalarda önerilen başlangıç dozajında hematolojik veya sitogenetik yanıt vermeyen hastalarda dozun günde birkere 140 mg'a artırımına izin verilmiştir.

İstenmeyen etkilerde dozun ayarlanması:

Miyelosupresyon:

Klinik çalışmalarda miyelosupresyon doza ara verilerek, doz azaltılarak ya da çalışma tedavisi kesilerek tedavi edilmiştir. Gereken durumlarda trombosit transfüzyonu ve kırmızı hücretransfüzyonu yapılmıştır. Dirençli miyelosupresyonu olan hastalarda hematopoetik büyümefaktörü kullanılmıştır.

Doz ayarlama rehberi Tablo 1'de özetlenmiştir.

Sayfa 2 /31

Tablo 1 Nötropenide ve Trombositopenide Doz Ayarları Kronik Faz KML (başlangıç dozu: günde birkere 100 mg ANS < 0,5 x 109/l ve/veya Trombositler < 50 x 109/l 1 ANS > 1,0 x 109/l ve trombositler> 50 x 109/l olana kadar tedavikesilir 2 Orijinal başlangıç dozu iletedaviye kaldığı yerden devamedilir. 3 Eğer 7 günden daha uzun bir süretrombositler < 25 x 109/l olurve/veya < 0,5 x 109/l ANS reküransıgörülürse, 1. aşama tekrarlanır vetedavi günde bir kere 80 mg olarakdüşük bir dozla yeniden başlatılır(ikinci episod için) üçüncü episodiçin doz günde bir kere 50 mg'adüşürülür (yeni tanı almış hastalariçin) ya da tedavi kesilir (imatinibdahil önceki tedaviye karşı dirençliya da intoleran hastalar için). Akselere ve Blastik Faz KML ve Ph+ ALL(başlangıç dozu: günde ikikere 70 mg) ANS < 0,5 x 109/l ve/veya Trombositler < 10 x 109/l 1 Sitopeninin lösemiye bağlı olupolmadığı kontrol edilir (ilikaspirasyonu veya biyopsi). 2 Sitopeni lösemiye bağlı değilse,tedavi ANS > 1,0 x 109/l vetrombositler > 20 x 109/l olana dekkesilip orijinal başlangıç dozu iletekrar başlatılır. 3 Sitopeni nüksederse, 1. aşamatekrarlanır ve tedavi günde iki kere50 mg (ikinci episod) ya da gündeiki kere 40 mg (üçüncü episod)olan azaltılmış doz ile tekrarbaşlatılır.

ANS: mutlak nötrofil sayımı

Hematolojik olmayan istenmeyen etkiler:

Eğer SPRYCEL ile orta şiddetli, grade 2 hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, olay düzelene veya başlangıç noktasına dönülene kadar tedaviye ara verilmelidir. Eğer bu ilk defameydana geliyorsa tedaviye aynı dozda, tekrarlayan bir olaysa doz azaltılarak devam edilir.Eğer dasatinib ile şiddetli, grade 3 veya 4 hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, olaydüzelene kadar tedavi durdurulmalıdır. Bundan sonra, olayın başlangıçtaki şiddetine bağlıolarak tedaviye uygun şekilde azaltılmış bir dozla devam edilebilir. Günde 100 mg almış olankronik faz KML hastalarında, dozun günde bir kez 80 mg'a azaltılması ve gerektiğinde dahasonra günde 80 mg'dan günde 50 mg'a yeniden azaltılması önerilir. Günde 140 mg almış olan

Sayfa 3 /31

ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında, dozun günde bir kez 100 mg'a azaltılması ve gerektiğinde daha sonra günde 100 mg'dan günde 50 mg'a yeniden azaltılması önerilir.

Plevral efüzyon:

Eğer plevral efüzyon teşhis edilirse, hastanın semptomları kaybolana veya başlangıca dönene kadar dasatinib tedavisine ara verilir. Eğer epizod yaklaşık bir haftaiçerisinde düzelmezse, diüretikler veya kortikosteroidler veya her ikisinin de eşzamanlı olarakuygulandığı bir kür düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). İlk epizodun iyileşmesinden sonra,dasatinibin aynı doz düzeyinde tekrar tedaviye alınması göz önünde bulundurulur. Daha sonrameydana gelen bir epizodun iyileşmesinin ardından dasatinib, bir doz düzeyi kadar azaltılmaksuretiyle tekrar tedaviye dahil edilir. Şiddetli (grade 3 veya 4) bir epizodun düzelmesini takiben,olayın başlangıçtaki şiddetine bağlı olarak tedaviye, uygun şekilde, azaltılmış bir dozla devamedilebilir.

Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilirler. Ancak, SPRYCEL karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz Bölüm 4.4ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

SPRYCEL'in 18 yaşından küçük çocuklarda ve adölesanlarda güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır. (Bkz Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

Dasatinib monohidrata veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik önemi olan etkileşmeler:

Dasatinib sitokrom P450 (CYP)3A4'ün bir substratı ve inhibitörüdür. Dolayısıyla, primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen veya onun aktivitesini düzenleyen tıbbi ürünlerineşzamanlı uygulanmasında etkileşme potansiyeli vardır (Bkz Bölüm 4.5).

Dasatinibin CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünler veya maddeler (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) ile eşzamanlıkullanımı dasatinib etkinliğini arttırabilir. Bu yüzden, SPRYCEL alan hastalarda güçlü birCYP3A4 inhibitörünün eşzamanlı uygulaması önerilmez (Bkz Bölüm 4.5).

Sayfa 4 /31

Dasatinibin CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünler (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Wort diye de bilinen

Hypericum perforatum içerenbitkisel preparatlar)

ile eşzamanlı kullanımı dasatinib alımını kayda değer oranda azaltıpterapötik başarısızlık riskini potansiyel olarak arttırabilir. Bundan dolayı, SPRYCEL alanhastalara CYP3A4 indüksiyon potansiyeli daha az olan alternatif tıbbi ürünlerin eşzamanlıuygulaması seçilmelidir (Bkz Bölüm 4.5).

Dasatinib ile bir CYP3A4 substratının eşzamanlı kullanımı CYP3A4 substratı düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, SPRYCEL'in örneğin astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid,kinidin, bepridil ya da ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) gibi terapötik indeksidar olan CYP3A4 substratları ile eşzamanlı uygulaması dikkat gerektirir (Bkz Bölüm 4.5).

Dasatinib ile bir histamin-2(H2) blokörün (örn., famotidin), bir proton pompası inhibitörünün (örn., omeprazol) ya da alüminyum hidroksitin ve magnezyum hidroksitin eşzamanlı kullanımıdasatinib düzeyini azaltabilir. Dolayısıyla H2 blokörleri ile proton pompası inhibitörleriönerilmez. Alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit ürünleri ise dasatinibden 2 saat önceveya 2 saat sonra uygulanmalıdır (Bkz Bölüm 4.5).

Önemli istenmeyen ilaç reaksiyonları

Myelosupresyon: SPRYCEL tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında kronik faz KML hastalarında olduğundandaha erken ve daha sık görülür. İlk iki ay her hafta tam kan sayımı yapılmalı, daha sonra aylıkolarak veya klinik olarak endike olması halinde daha sık aralıklarla devam edilmelidir. Kronikfaz KML hastalarında, 12 hafta boyunca her 2 haftada bir ve bundan sonra her 3 ayda bir veyaklinik olarak endike olduğu hallerde tam kan sayımı yapılmalıdır.

Myelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olmuş ve SPRYCEL geçici olarak kesilerek ya da dozu azaltılarak tedavi edilmiştir (Bkz Bölüm 4.2 ve 4.8).

Kanama: Kronik faz KML hastalarındaki (n=548) dasatinib alan 5 hasta (%1) grade 3 veya 4 kanama geliştirmiştir. SPRYCEL'in önerilen dozunu almakta olan ileri faz KML hastaları(n=304) ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların %1'inde ciddi merkezi sinir sistemi ( MSS)kanaması görülmüştür. Bir vaka fatal olmuş ve CTC (Common Toxicity Criteria) grade 4trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. İleri faz KML hastalarının % 6'sında grade 3 veya 4gastrointestinal kanama görülmüş ve genellikle ilacın kesilmesi ve transfüzyon gerekmiştir. İlerifaz KML hastalarının %2'sinde başka grade 3 veya 4 kanamalar ortaya çıkmıştır. Bu hastalardakanamaya bağlı olayların çoğu tipik olarak grade 3 veya 4 trombositopeni ile ilişkilidir (BkzBölüm 4.8). Buna ek olarak,

in vitroin vivo

platelet tayinleri SPRYCEL tedavisinin plateletaktivasyonunu reversibl olarak etkilediğini önermektedir.

Hastaların trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler ya da antikoagülanlar alması gereken durumlarda dikkatli olmak gerekir.

Sıvı retansiyonu: SPRYCEL sıvı retansiyonu ile ilişkilidir. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III klinik çalışmada, minimum 60 aylık bir takip sonucunda dasatinibtedavi grubundaki 13 hastada (%5) ve imatinib tedavi grubundaki 2 hastada (%1) grade 3 veya4 sıvı retansiyonu bildirilmiştir (Bkz Bölüm 4.8). Önerilen dozda SPRYCEL almakta olankronik faz KML hastalarından (n=548) 32 hastada (%6) ciddi sıvı retansiyonugörülmüştür.Önerilen dozda SPRYCEL almakta olan ileri faz KML hastalarında (n=304)yapılan klinik çalışmalarda sırası ile hastaların % 7'sinde ve %1'inde bildirilen grade 3 veya 4plevral ve perikardiyal efüzyon dahil, hastaların % 8'inde grade 3 veya 4 sıvı retansiyonu

Sayfa 5 /31

bildirilmiştir. Bu hastalarda grade 3 veya 4 pulmoner ödem ve pulmoner hipertansiyon her biri %1 oranında bildirilmiştir.

Dispne ya da kuru öksürük gibi plevral efüzyonu düşündüren semptomlar geliştiren hastalar göğüs röntgeni ile değerlendirilmelidir. Grade 3 veya 4 plevral efüzyon torasentez ve oksijentedavisi gerektirebilir. Sıvı retansiyonu olayları tipik olarak diüretik ve kısa steroid kürleri dahildestekleyici tedavi önlemleri ile iyileştirilmiştir. 65 yaş ve üstü hastalarda plevral efüzyon,dispne, öksürük, perikardiyal efüzyon ve konjestif kalp yetmezliği görülme olasılığı gençhastalardan daha yüksek olduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir.

Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH):

Dasatinib tedavisi ile bağlantılı olarak sağ kalp kateterizasyonu ile konfirme edilen pre-kapiler pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) bildirilmiştir (Bkz Bölüm 4.8). Bu vakalarda PAHdasatinib tedavisine başlandıktan sonra bildirilmiştir ve bir yıldan daha uzun süren tedavileri deiçermektedir.

Dasatinib tedavisine başlamadan önce hastalar altta yatan kardiyopulmoner hastalık bulgu ve semptomları açısından değerlendirilmelidir. Kardiyak hastalık semptomları ile gelen herhastaya tedavi başlangıcında ekokardiyografi yapılmalı ve kardiyak ya da pulmoner hastalık riskfaktörleri bulunan hastalarda yapılması düşünülmelidir. Dasatinibe başlandıktan sonra dispneve bitkinlik geliştiren hastalar plevral efüzyon, pulmoner ödem, anemi, akciğer infiltrasyonudahil yaygın etiyolojiler açısından değerlendirilmelidir. Hemotoloji - dışı advers reaksiyonlarıntedavisi önerilerine göre (Bkz Bölüm 4.2) bu değerlendirme yapılırken dasatinib dozuazaltılmalı ya da tedaviye ara verilmelidir. Doz azaltılarak veya ara verilerek bir iyileşmesağlanamıyorsa ya da hiçbir açıklama getirilemiyorsa, PAH teşhisi düşünülmelidir. Tanıkoymak için standart uygulama rehberine göre hareket etmelidir. Eğer PAH konfirme edilirse,dasatinib tamamen kesilmelidir.Standart uygulama rehberine göre takip edilmelidir. Dasatinibtedavisi kesildikten sonra dasatinib ile PAH geliştiren hastaların hemodinamik ve klinikparametrelerinde düzelme gözlenmiştir.

QT Uzaması:

İn vitro

veriler dasatinibin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralığı) uzatma potansiyeli olduğunu göstermektedir (Bkz Bölüm 5.3). Yeni tanı almış kronik faz KMLhastalarında yapılan Faz III çalışmada, minimum 60 aylık takip sonrasında, dasatinib ile tedaviedilen 258 hastadan ve imatinib ile tedavi edilen 258 hastadan oluşan her iki tedavi grubundaki1'er hastada (<%1) QTc uzaması advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. Başlangıca göreQTcF'teki medyan değişiklikler dasatinib ile tedavi edilen hastalarda 3,0 milisaniye, buna karşınimatinib ile tedavi edilen hastalarda 8,2 milisaniye idi. Her iki tedavi grubundaki 1'er hastada(< %1) >500 milisaniye QTcF bildirilmiştir. SPRYCEL ile tedavi edilen 865 lösemi hastasındayapılan Faz II klinik çalışmalarda QTc aralığında başlangıçtan olan ortalama değişiklik,Fridericia metodu (QTcF) ile, 4 - 6 milisaniyeydi; başlangıçtan itibaren bütün ortalamadeğişikliklerin üst %95 güven aralıkları < 7 milisaniye olmuştur (Bkz Bölüm 4.8).

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya intoleran hastalarda yapılan klinik çalışmalarda SPRYCEL alan 2182 hastadan onbeşinde (%1) advers olay olarak QTc uzaması bildirilmiştir.Yirmibir hastada (%1) > 500 milisaniye QTcF bildirilmiştir.

QTc uzaması olan veya bunu geliştirebilecek durumdaki hastalarda SPRYCEL dikkatli uygulanmalıdır. Hipokalemi veya hipomagnezemili, konjenital uzun QT sendromlu, anti-aritmik ilaçlar alan veya QT uzamasına yol açan başka tıbbi ürünler alan ya da kümülatif yüksekdoz antrasiklin tedavisi gören hastalar buna dahildir. SPRYCEL uygulamadan önce hipokalemiveya hipomagnezemi düzeltilmelidir.

Sayfa 6 /31

Kardiyak advers reaksiyonlar: Dasatinib, aralarında daha önce kardiyak hastalık hikayesi olan hastaların da bulunduğu 519 yeni tanı almış kronik faz KML hastası ile yapılan randomize birçalışmada incelenmiştir. Konjestif kalp yetmezliği/ kardiyak fonksiyon bozukluğu, perikardiyalefüzyon, aritmi, çarpıntı, QT uzaması ve miyokard infarktüsü (fatal dahil) gibi kardiyak adversreaksiyonlar dasatinib tedavisi alan hastalarda rapor edilmiştir. Kardiyak advers olaylar,kardiyak hastalıklar ilgili hikayesi veya risk faktorü olan hastalarda daha yaygındır. Kardiyakhastalık risk faktörü (ör. hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet) veya hikayesi (ör. Geçmişteperkütan koroner girişim, belgelendirilmiş koroner arter hastalığı olan hastalar göğüs ağrısı,nefes darlığı ve aşırı terleme gibi kardiyak disfonksiyon bulgu ve semptomları açısındandikkatlice izlenmeli ve uygun şekilde değerlendilmeli ve tedavi edilmelidir.

Eğer bu klinik belirti ve semptomlar gelişirse hekimlerin dasatinib uygulamasına ara vermeleri önerilmektedir. Düzelme sonrasında, dasatinib ile tedaviye devam edilmeden önce işlevsel birdeğerlendirme yapılmalıdır. Hafif/orta şiddetli olaylarda (Grade < 2) dasatinibe başlangıçdozunda devam edilebilir ve şiddetli olaylarda (Grade > 3) doz düzeyi azaltılarak (Bkz. Bölüm4.2) devam edilebilir. Tedaviye devam eden hastalar periyodik olarak izlenmelidir.

Kontrol edilemeyen ya da anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır.

Hepatit B reaktivasyonu

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veyaölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanmıştır. SPRYCELtedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. PozitifHBV serolojisiııe sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBV enfeksiyonu içinpozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğer hastalığı ve HBVtedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. SPRYCEL ile tedaviye ihtiyaç duyan HBVtaşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ay boyunca aktif HBVenfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Laktoz:

Bu tıbbi ürünün 100 mg'lık günlük dozu 135 mg ve 140 mg'lık günlük dozu 189 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya daglukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Kroskarmeloz sodyum:4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen aktif maddeler:

In vitro

çalışmalar dasatinibin bir CYP3A4 substratı olduğunu göstermektedir. Dasatinib ile CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünlerin veya maddelerin (örn., ketokonazol,itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) eşzamanlıkullanımı dasatinib kan düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, SPRYCEL alan hastalarda kuvvetli birCYP3A4 inhibitörünün sistemik uygulaması önerilmez.

In vitro

deneylere göre, dasatinib; klinik olarak önemli konsantrasyonlarda, plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Dasatinibin proteinlere bağlanan diğer tıbbi ürünler ile olanetkileşimini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Yer değiştirme(displacement) potansiyeli ve klinik önemi bilinmemektedir.

Sayfa 7 /31

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilen aktif maddeler:

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin 8 akşam üstüste 600 mg uygulandıktan sonra dasatinib uygulandığı zaman, dasatinibin EAA'ı %82 azalmıştır. Keza CYP3A4 aktivitesiniindükleyen başka tıbbi ürünler de (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitalveya St. John's Wort olarak da bilinen

Hypericum perforatum

içeren bitkisel preparatlar)metabolizmayı arttırarak dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilirler. Dolayısıyla,güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile SPRYCEL'in eşzamanlı kullanımı tavsiye edilmez.Rifampisinin ya da başka CYP3A4 indükleyicisinin endike olduğu hastalarda, enzimindüksiyonu daha az olan tıbbi ürünler kullanılmalıdır.

Histamin-2 antagonistleri ve proton pompası inhibitörleri:

Gastrik asit sekresyonunun H2 antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri (örn., famotidin ve omeprazol) ile uzun süreli supresyonunun dasatinib alımını azaltma olasılığı vardır. Sağlıklıgönüllülerde yapılan bir tek doz çalışmasında tek doz SPRYCEL'den 10 saat önce famotidinuygulandığı zaman dasatinib alımı %61 azalmıştır. 14 sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirilenbir çalışmada denge durumunda 4 günlük 40 mg omeprazol dozunun ardından tek bir 100 mg'likSPRYCEL dozunun uygulanması dasatinibin EAA'sını %43, Cmaks değerini ise %42 azaltmıştır.SPRYCEL tedavisi alan hastalarda H2 antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri yerineantasit kullanımı düşünülmelidir (Bkz Bölüm 4.4).

Antasitler:

Nonklinik veriler dasatinibin solubilitesinin pH'a bağlı olduğunu kanıtlamaktadır. Sağlıklı gönüllülerde alüminyum/magnezyum hidroksidin SPRYCEL ile eşzamanlı kullanımı sonucu tekdoz SPRYCEL'in EAA'ı %55 ve Cmaks'ı %58 azalmıştır. Ancak antasitler tek doz SPRYCEL'den2 saat önce uygulandığı zaman SPRYCEL'in konsantrasyonunda ya da alımında önemli birdeğişiklik gözlenmemiştir. Bu durumda, antiasitler SPRYCEL'den en erken 2 saat önce veya 2saat sonra uygulanabilir (Bkz Bölüm 4.4).

SPRYCEL'in plazma konsantrasyonlarını değiştirebileceği aktif maddeler:

Dasatinibin ve bir CYP3A4 substratının eş zamanlı kullanımı CYP3A4 substratı kan düzeyini arttırabilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada 100 mg'lık tek bir SPRYCEL dozu birCYP3A4 substratı olduğu bilinen simvastatinin EAA ve Cmaks alımını sırasıyla %20 ve %37arttırmıştır. Bu etkinin multipl dasatinib dozlarından sonra daha fazla olduğu görülmüştür.Dolayısıyla, terapötik indekslerinin dar olduğu bilinen CYP3A4 substratları (örn., astemizol,terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil veya ergot alkaloidleri (ergotamin,dihidroergotamin) SPRYCEL alan hastalarda dikkatli uygulanmalıdır (Bkz Bölüm 4.4).

In vitro4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan cinsel olarak aktif erkek ya da kadın hastalar SPRYCEL ile tedavi görürken yeterli kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi:

İnsan deneyimlerine dayanarak, dasatinibin hamilelik esnasında kullanıldığında nöral tüp defektleri ve fetüs üzerinde zararlı farmakolojik etkileride dahil olmak üzere konjenital

Sayfa 8 /31

malformasyonlara sebep olduğundan şüphenilmektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz Bölüm 5.3). Kadının klinik durumu dasatinib ile tedavisinigerektirmedikçe SPRYCEL, gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Eğer SPRYCEL gebeliktekullanılacak ise fetüsün karşı karşıya bulunduğu potansiyel risk hastaya bildirilmelidir.Dasatinib hamile bir kadına uygulandığında fetüse zarar verebilir. Hamilelikleri sırasındaSPRYCEL almış olan kadınlarda pazarlama sonrası spontan düşük ve yanı sıra fetüs ve bebekteanomali bildirimleri yapılmıştır. 5

Laktasyon dönemi:

Dasatinib monohidratın insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Bu nedenle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.

SPRYCEL ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Dasatinib monohidratın sperm sayısı, fonksiyonu ve fertilite üzerine potansiyel etkisi çalışılmamıştır.

Dasatinib monohidratın sperm üzerindeki etkisi bilinmemektedir, dolayısıyla cinsel yönden aktif olan hem erkekler hem de kadınlar, tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemlerikullanmalıdırlar.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ya da makine kullanımı ile ilişkili performansı konu alan herhangi bir araştırma yapılmamıştır.

Dasatinib sersemlik ya da görme bulanıklığına sebep olabileceğinden, hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

Aşağıda açıklanan veriler klinik çalışmalarda, 324 yeni tanı almış kronik faz KML ve 2388 imatinibe dirençli veya tolere edemeyen KML veya Ph+ ALL hastasından oluşan 2712 hastanınSPRYCEL'e maruziyetini yansıtmaktadır. SPRYCEL ile tedavi edilen 2712 hastanın medyantedavi süresi 19.2 ay (0-93.2 ay aralığında) olmuştur.

Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan en az 5 yıllık izlem içeren Faz III çalışmada, hem SPRYCEL (0,03-72,7 ay aralığı) hem de imatinib (0.3-74.6 ay aralığı) içinmedyan tedavi süresi yaklaşık 60 ay olmuştur. 1.618 kronik faz KML hastasının medyan tedavisüresi 29 ay (0-92,9 ay aralığında) olmuştur. 1.094 ileri faz KML veya Ph+ ALL hastasında,hastaların medyan tedavi süresi 6,2 ay (0-9,32 ay aralığında) olmuştur.

Tedavi edilen 2712 hastanın % 18'i 65 yaş ve üstünde,

%

5'i ise 75 yaş ve üstündedir.

SPRYCEL ile tedavi edilen hastaların çoğunluğu bir noktada advers reaksiyon yaşamıştır. SPRYCEL ile tedavi edilen 2712 hastadan oluşan genel popülasyonda, 520 (%19) hasta adversreaksiyon yaşamış ve bunun sonucunda tedavileri kesilmiştir. Reaksiyonları çoğu hafif ila ortaşiddette olmuştur.

Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III çalışmada, en az 12 aylık izlemde, SPRYCEL ile tedavi edilen hastaların %5'inde ve imatinib ile tedavi edilen hastaların %4'ünde

Sayfa 9 /31

tedavi kesilmiştir. En az 60 aylık bir izlem sonrasında, kümülatif kesilme oranları sırasıyla %14 ve %7 olmuştur. Dasatinib ile tedavi edilen 1618 kronik faz KML hastasından 329 hastada(%20,3) tedavinin kesilmesine yol açan advers reaksiyonlar bildirilmiş olup, dasatinib ile tedaviedilen ileri faz hastalığı olan 1094 hastadan 191 hastada (%17,5) tedavinin kesilmesine yol açanadvers reaksiyonlar bildirilmiştir.

İmatinibe toleransı olmayan kronik faz KML hastalarının çoğunluğu SPRYCEL tedavisini tolere edebilmiştir. Kronik faz KML'de 24 aylık izlemle yapılan klinik çalışmalarda, imatinibetoleransı olmayan 215 hastanın 10'unda SPRYCEL ile, daha önceki imatinib ile aynı grade 3veya 4 hematolojik olmayan toksisite oluşmuştur; bu 10 hastanın 8'inde doz azaltılarak kontrolsağlanmış ve bu hastalar SPRYCEL tedavisine devam edebilmişlerdir.

Minimum 12 aylık izleme dayanarak, SPRYCEL ile tedavi edilen hastalarda en sık olarak bildirilen advers reaksiyonlar, sıvı retansiyonu (plevral efüzyon dahil) (%19), diyare (%17), başağrısı (%12), döküntü (%11), kas-iskelet ağrısı (%11), bulantı (%8), yorgunluk (%8), miyalji(%6), kusma (%5) ve kas iltihabı (%4) olmuştur. En az 60 aylık izlem sonrasında, döküntü(%14), kas-iskelet ağrısı (%14), baş ağrısı (%13), yorgunluk (%11), bulantı (%10), miyalji (%7),kusma (%5) ve kas iltihabı veya spazmlar (%5) için kümülatif oranlar %3 oranında artmıştır.Sıvı retansiyonu ve diyare için kümülatif oranlar sırasıyla %39 ve %22 olmuştur. Daha öncekiimatinib tedavisine direnç gösteren veya tedaviyi tolere edemeyen SPRYCEL ile tedavi edilenhastalarda en sık olarak bildirilen advers reaksiyonlar sıvı retansiyonu (plevral efüzyon dahil),diyare, baş ağrısı, bulantı, deri döküntüsü, dispne, hemoraji, yorgunluk, kas-iskelet ağrısı,enfeksiyon, kusma, öksürük, abdominal ağrı ve pireksi olmuştur. SPRYCEL ile tedavi edilenhastaların %5'inde, daha önceki imatinib tedavisine direnç veya toleranssızlık ile birlikte ilacabağlı febril nötropeni bildirilmiştir.

Daha önceki imatinib tedavisine direnç veya toleranssızlık gösteren hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, SPRYCEL ile tedaviye başlamadan en az 7 gün önce imatinib tedavisininkesilmesi önerilmiştir.

b. Advers reaksiyonların özeti

Laboratuvar anormallikleri hariç, SPRYCEL klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimde hastalarda aşağıdaki istenmeyen etkiler rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar sistemorgan sınıfına ve sıklığa göre bildirilmiştir. Sıklıklar şöyle tanımlanır: çok yaygın (> 1/10);yaygın (> 1/100 ilâ < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ilâ < 1/100); seyrek (>1/10,000 ilâ <1/1,000); bilinmiyor (eldeki pazarlama sonrası verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan şiddete göre gösterilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın : Enfeksiyon (bakteriyel, viral, fungal, spesifiye edilmemiş)

Yaygın: Pnömoni (bakteriyel, viral ve fungal dahil), üst solunum yolu

enfeksiyonu/enflamasyonu, herpes viral enfeksiyonu, enterokolit enfeksiyonu, sepsis (yaygın olmayan fatal sonuç raporları dahil),

Bilinmeyen: Hepatit B reaktivasyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok Yaygın: Miyelosupresyon (anemi, nötropeni, trombositopeni dahil)

Yaygın: Febril nötropeni

Yaygın olmayan: Lenfadenopati, lenfopeni

Seyrek: Saf kırmızı hücre aplazisi

Sayfa 10 /31

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite (eritema nodosum dahil)

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipotiroidizm Seyrek: Hipertiroidizm, tiroidit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah rahatsızlıkları^ hiperürisemi

Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu, dehidratasyon, hipoalbüminemi, hiperkolesterolemi Seyrek: Diabetes mellitus

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia, depresyon

Yaygın olmayan: Anksiyete, konfüzyonal durum, labil duygulanım, libido azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Nöropati (periferik nöropati dahil), sersemlik, tat alma bozukluğu, somnolans Yaygın olmayan: MSS kanaması^b, senkop, tremor, amnezi, denge bozukluğuSeyrek: Serebrovasküler olay, geçici iskemik atak, konvülsiyon, optik nevrit, VII. sinir felci,demans, ataksi

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluğu (bulanık görme ve görüş keskinliğinde azalma dahil), kuru göz Yaygın olmayan: Görme kusuru, konjunktivit, fotofobi, gözyaşında artış

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Yaygın olmayan: İşitme kaybı, vertigo

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu⁰, perikardiyal efüzyon, aritmi (taşikardi dahil), palpitasyonlar
Yaygın olmayan: Miyokard enfarktüsü (sonucu fatal olanlar dahil), elektrokardiyogramda QT
uzaması, perikardit, ventriküler aritmi (ventriküler taşikardi dahil), anjina pektoris,
kardiyomegali, elektrokardiyogramda T dalgası anomalisi, troponin artışı

Seyrek: Kor pulmanale, miyokardit, akut koroner sendrom, kardiyak arrest,

elektrokardiyogramda PR uzaması, koroner arter hastalığı, plöroperikardit

Bilinmiyor: Atriyal fibrilasyon/atriyal flutter

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hemoraji^d Yaygın: Hipertansiyon, ateş basmasıYaygın olmayan: Hipotansiyon, tromboflebitSeyrek: Derin ven trombozu, emboli, livedo retikülaris

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Plevral efüzyon, dispne

Yaygın: Pulmoner ödem, pulmoner hipertansiyon, akciğer infiltrasyonu, pnömoni, öksürük Yaygın olmayan: Pulmoner arter hipertansiyonu*, bronkospazm, astımSeyrek: Pulmoner emboli, akut solunum sıkıntısı sendromu

Sayfa 11 /31

Bilinmiyor: İntersitisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, kusma, bulantı, abdominal ağrı

Yaygın: Gastrointestinal kanama, kolit (nötropenik kolit dahil), gastrit, mukozal enflamasyon (mukozit, stomatit dahil), dispepsi, konstipasyon, karında gerginlik, oral yumuşak dokubozukluğu

Yaygın olmayan: Pankreatit (akut pankreatit dahil), üst gastrointestinal ülser, özofajit, karında sıvı toplanması (asit), anal fissür, disfaji,

gastroözofagealHepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Hepatit, kolesistit, kolestaz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın : Deri döküntüsü^e

Yaygın: Alopesi, dermatit (egzema dahil), pirürit, akne, deride kuruluk, ürtiker, hiperhidrozis Yaygın olmayan: Nötrofilik dermatoz, fotosensitivite, pigmentasyon bozukluğu, pannikülit, deriülseri, büllöz durumlar, tırnak bozukluğu, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, saç hastalığıSeyrek: Lökositoklastik vaskülit, deri fibrozuBilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu^f

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı

Yaygın: Artralji, miyalji, kas zayıflığı, kas ve iskelet katılığı, kas spazmı Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz, osteonekroz, tendonit, kas enflamasyonu, artrit

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek bozukluğu (böbrek yetmezliği dahil), sık idrara çıkma, proteinüri

Gebelik, puerperium ve perinatal rahatsızlıklar

Seyrek: Düşük

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, menstrüel bozukluk

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Periferik ödem^g, yorgunluk, , pireksi, yüzde ödem^h Yaygın: asteni, Ağrı, göğüs ağrısı, genel ödemⁱ, titremelerYaygın olmayan: Halsizlik, sıcağa dayanıksızlık, diğer yüzeysel ödemler^jSeyrek: Yürüme bozukluğu

Araştırmalar

Yaygın: Ağırlık azalması, ağırlık artışı

Yaygın olmayan: Kan kreatin fosfokinazda artış, gama-glutamiltransferaz artışı

Yaralanma, zehirlenme

Yaygın:

Ezik/çürük

^a İştah azalması, erken doyma, iştah artışı dahil

Sayfa 12 /31

^b Merkezi sinir sistemi hemorajisi, serebral hematom, serebral hermoaji, ekstradural hematom, intrakraniyal hemoraji, hemorajik inme, subaraknoid hemoraji, subdural hematom ve subdural hemoraji dahil^c Beyin natriüretik peptidinde artış, ventriküler disfonksiyon, sol ventriküler disfonksiyon, sağ ventrikülerdisfonksiyon, kardiyak yetmezlik, akut kardiyak yetmezlik, kronik kardiyak yetmezlik, konjestif kardiyakyetmezlik, kardiyomiyopati, konjestif kardiyomiyopati, diyastolik disfonksiyon, ejeksiyon fraksiyonundaazalma ve ventriküler yetmezlik, sol ventriküler yetmezlik, sağ ventriküler yetmezlik, ventriküler hipokinezidahil.

^d Gastrointestinal kanama ve MSS kanaması hariçtir; bu istenmeyen yan etkiler sırasıyla gastrointestinal bozukluklar ve sinir sistemi bozuklukları sistem organ sınıfı altında bildirilmiştir.^e İlaç erüpsiyonu, eritem, eritema multiforme, eritrozis, eksfolyatif döküntü, yaygın eritem, fungal döküntü,yaygın eritem, genital döküntü, sıcak döküntü, milia, miliyer, püstüler psoriyazis, döküntü, eritematöz döküntü,foliküler döküntü, genel döküntü, maküler döküntü, makulo-papüler döküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü,püstüler döküntü, veziküler döküntü, deride eksfolyasyon, toksik deri erüpsiyonu, deride irritasyon,vezikülözürtiker ve vaskülitik döküntü dahil.
^f Pazarlama sonrası dönemde, bazı Stevens-Johnson sendromu vakaları bildirilmiştir. Bu mukokütanöz advers reaksiyonların SPRYCEL veya eşzamanlı ilaçlar ile doğrudan ilgili olup olmadığı belirlenememiştir.^g gravitasyonel ödem, localize ödem, periferik ödem

^h Konjunktival ödem, ağız ödemi, göz ödemi, gözde şişme, göz kapağı ödemi, yüz ödemi, dudak ödemi, maküler ödem, orbital ödem, periorbital ödem, , yüzde şişkinlik dahil.

¹ aşırı sıvı yüklemesi, sıvı retansiyonu, gastrointestinal ödem, jeneralize ödem, ödem, kardiyak hastalığa bağlıödem, perinefrik efüzyon, işlem sonrası ödem, iç organlarda ödem.^J genital şişlik, yara yeri ödemi, genitalödem, penis ödemi, peniste şişlik, skrotal ödem, deride şişlik, testislerde şişlik, vulvovajinal şişlik.

* Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH):

Dasatinibe maruz kalımla ilişkili olarak PAH (sağ kalp kateterizasyonuyla doğrulanmış kapiller öncesi pulmoner arteriyel hipertansiyon) bildirilmiştir. Vakalarda PAH dasatinibtedavisine başlanmasından sonra, bir yılı aşan tedavi süreleri de dahil olacak şekildebildirilmiştir. Dasatinib tedavisi alırken PAH bildirilen hastalar sıklıkla konkomitant ilaçlaralmaktaydı veya altta yatan malign hastalığın yanı sıra komorbiditeleri de vardı. PAH tanısıalan bazı hastalarda, dasatinib tedavisi kesildikten sonra, hemodinamik ve klinikparametrelerde iyileşmeler olduğu görülmüştür.

Seçili advers reaksiyonlaron tanımlanması:
Hepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI'larla ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatitortaya çıkmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Biyokimya:

Yeni tanı almış kronik faz KML çalışmasında, 12 aylık izlem sonrasında SPRYCEL ile tedavi edilen hastaların %4'ünde grade 3 veya 4 hipofosfatemi ile < %1 'inde transaminazlar, kreatininve bilirubin'de grade 3 veya 4 artışlar bildirilmiştir. En az 60 aylık izlem sonrasında, grade 3veya 4 hipofosfatemi için kümülatif oran %7, grade 3 veya 4 kreatinin ve bilirubin artışları %1olmuş ve grade 3 veya 4 transaminaz artışları %1 olarak kalmıştır. Hiçbir durumda bubiyokimyasal laboratuvar parametrelerinden dolayı SPRYCEL tedavisinin kesilmesine gerekolmamıştır.

2 yıllık izlem

Kronik faz KML hastalarında (imatinibe dirençli veya tolere edemeyen) transaminazlarda veya biluribinde grade 3 veya 4 artışlar bildirilmiştir; ancak artışlar, ileri faz KML ve Ph+ ALLhastalarının %1 ila %7'sinde artmış bir sıklıkla bildirilmiştir. Bu durum genellikle doz azaltmaveya ilaca ara verilmesiyle kontrol altına alınmıştır. Kronik faz KML'de Faz III dozoptimizasyonu çalışmasında, dört tedavi grubunda benzer düşük insidansa sahip hastaların <%1'inde transaminazlar veya bilirubinde grade 3 veya 4 yükselmeler bildirilmiştir. İlerlemiş faz

Sayfa 13 /31

KML ve Ph+ALL'de Faz III doz optimizasyonu çalışmasında, tedavi gruplarındaki hastaların %1 ila %5'inde transaminazlar veya bilirubinde grade 3 veya 4 yükselmeler bildirilmiştir.SPRYCEL ile tedavi edilen ve normal başlangıç düzeylerine sahip hastaların yaklaşık %5'içalışma süresince bir noktada grade 3 veya 4 geçici hipokalsemi yaşamıştır. Geneldekalsiyumdaki azalmanın klinik semptomlarla ilişkisi olmamıştır. Grade 3 veya 4 hipokalsemigeliştiren hastalar genellikle oral kalsiyum takviyesiyle iyileşmişlerdir. Her fazda KMLhastalarında grade 3 veya 4 hipokalsemi, hipokalemi ve hipofosfatemi bildirilmiştir ancakmiyeloid veya lenfoid blast faz KML ve Ph+ ALL hastalarında artan sıklıkta bildirilmiştir.Kronik faz KML hastalarının < %1'inde grade 3 veya 4 kreatinin artışları bildirilmiştir ve ilerifaz KML hastalarının %1 ila %4'ünde artmış bir sıklıkla bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

SPRYCEL'in yaşlılardaki güvenlilik profili daha genç popülasyonunkine benzer olmakla birlikte, 65 yaşında ve daha yaşlı hastaların yorgunluk, plevral efüzyon, dispne, öksürük, altgastrointestinal hemoraji ve iştah bozukluğu gibi yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlarıve abdominal distansiyon, sersemlik, perikardiyal efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve kilokaybı gibi daha az sıklıkta bildirilen advers reaksiyonları yaşama olasılıkları daha fazlaolduğundan yakından izlenmeleri gerekir (Bkz Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

SPRYCEL doz aşımı deneyimi klinik çalışmalardaki izole vakalar ile sınırlıdır. Bir hafta boyunca günde 280 mg'lık bir doz aşımı iki hastada bildirilmiştir ve her iki hastanın da trombositsayılarında belirgin bir azalma olmuştur. SPRYCEL grade 3 veya 4 myelosupresyon ilebağlantılı bulunduğundan (Bkz Bölüm 4.4), önerilen dozajdan fazlasını almış olan hastalarmyelosupresyon açısından yakından gözlemlenmeli ve uygun destekleyici tedaviuygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Protein kinaz inhibitörü ATC kodu: L01XE06

Dasatinib c-KIT, efrin (EPH), reseptör kinazlar ve PDGFp reseptörü dahil bir takım başka seçilmiş onkojen kinazlar ile birlikte BCR-ABL kinaz ile SRC ailesi kinazlarının aktivitesiniinhibe eder. Dasatinib potensini 0,6-0,8 nM'de gösteren güçlü bir subnanomolar BCR-ABLkinaz inhibitörüdür. BCR-ABL enziminin hem inaktif hem de aktif konformasyonuna bağlanır.

İmatinibe duyarlı ve dirençli hastalık değişkenleri olan lösemi hücresi serilerinde dasatinib

in vitro olarak

aktiftir. Bu klinik olmayan çalışmalar dasatinibin aşırı BCR-ABL

Sayfa 14 /31

ekspresyonundan, BCR-ABL kinaz parça mutasyonlarından, SRC ailesi kinazları (LYN, HCK) içeren alternatif sinyal yolaklarının aktivasyonundan, ve çoklu ilaç direnç (MDR) geninin aşırıekspresyonundan kaynaklanan imatinib direncini yenebileceğini göstermektedir. Bundan başka,dasatinib SRC ailesi kinazlarını subnanomolar konsantrasyonda inhibe eder.

In vivo,Klinik etkililik ve güvenlilik

Faz I çalışmada, tedavi edilen ve 27 ay takip edilen ilk 84 hastada KML'nin tüm fazlarında ve Ph+ ALL'de hematolojik ve sitogenetik yanıtlar gözlenmiştir. Yanıtlar KML ve Ph+ ALL'nintüm fazlarında sürekli olmuştur.

İmatinibe dirençli olan veya tolere edemeyen kronik, hızlanmış veya miyeloid blastik evredeki KML'li hastalarda dasatinibin güvenlilik ve etkililiğini değerlendirmek üzere dört tek kollu,kontrolsüz, açık Faz II klinik çalışma gerçekleştirilmiştir. Başlangıçta 400 veya 600 mg imatinibtedavisi başarısız olan kronik fazdaki hastalarda bir randomize, karşılaştırmalı olmayan çalışmayürütülmüştür. Başlangıç dozu günde iki kez 70 mg dasatinib idi. Etkinliğin iyileştirilmesi veyatoksisitelerin yönetimi için doz değişikliklerine izin verilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Günde iki kez uygulanan dasatinibe kıyasla günde bir kez uygulanan dasatinibin etkililiğini değerlendirmek üzere iki randomize, açık etiketli Faz III çalışma yürütülmüştür. Buna ek olarak,yeni kronik faz KML tanısı konmuş yetişkin hastalarda bir açık etiketli, randomize,karşılaştırmalı Faz III çalışma yapılmıştır.

Dasatinibin etkililiği, hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarına dayalıdır.

Yanıt sürekliliği ve tahmini sağkalım oranları, dasatinibin klinik yararı açısından ilave kanıt sağlamaktadır.

Klinik çalışmalarda toplam 2712 hasta değerlendirilmiş olup, bunların %23'ü > 65 yaş ve %5'i >75 yaşındaydı.

Kronik faz KML - Yeni tanı konmuş

Yeni kronik faz KML tanısı konmuş yetişkin hastalarda bir uluslararası, açık etiketli, çok merkezli, randomize, karşılaştırmalı Faz III çalışma yapılmıştır. Hastalar günde bir kezSPRYCEL 100 mg veya günde bir kez imatinib 400 mg almak üzere randomize edilmiştir.Primer sonlanma noktası 12 ay içindeki doğrulanmış tam sitogenetik yanıt oranı (cCCyR) idi.Sekonder sonlanma noktaları cCCyR'de geçen süre (yanıt sürekliliğinin ölçümü), cCCyR'yekadar geçen süre, majör moleküler yanıt (MMR) oranı, MMR'ye kadar geçen süre,progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalımdı (OS). Diğer ilişkili etkililik sonuçları CCyRve tam moleküler yanıt (CMR) oranlarını içermiştir. Çalışma devam etmektedir.

Toplam 519 hasta bir tedavi grubuna randomize edilmiştir: 259'u SPRYCEL ve 260'ı imatinib grubuna. Başlangıç özellikleri yaş (medyan yaş SPRYCEL grubunda 46 ve imatinib grubunda49 olup hastaların sırasıyla %10 ve %11'i 65 yaş veya üzerindeydi), cinsiyet (sırasıyla %44 ve%37'si kadın) ve ırk (sırasıyla Beyaz %51 ve %55; Asyalı %42 ve %37) açısından iki tedavigrubu arasında iyi şekilde dengelenmiştir. Başlangıçta, Hasford Skorlarının dağılımı SPRYCEL

Sayfa 15 /31

ve imatinib tedavi gruplarında benzerdi (sırasıyla düşük risk: %33 ve %34; orta risk %48 ve %47; yüksek risk: %19 ve %19).

En az 12 aylık takiple, SPRYCEL grubuna randomize olan hastaların %85'i ve imatinib grubuna randomize olan hastaların %81'i halen birinci basamak tedavi almaktaydı. Hastalıkprogresyonundan dolayı 12 ay içinde tedaviyi kesme oranı SPRYCEL grubunda %3 ve imatinibgrubunda %5 idi.

En az 60 aylık takiple, SPRYCEL grubuna randomize olan hastaların %60'ı ve imatinib grubuna randomize olan hastaların %63'ü halen birinci basamak tedavi almaktaydı. Hastalıkprogresyonundan dolayı 60 ay içinde tedaviyi kesme oranı SPRYCEL grubunda %11 veimatinib grubunda %14 idi.

Etkililik sonuçları Tablo 2'de sunulmuştur. Tedavinin ilk 12 ayında imatinib grubuna kıyasla SPRYCEL grubundaki hastaların istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksek bir bölümündecCCyR elde edilmiştir. SPRYCEL'in etkililiği, yaş, cinsiyet ve başlangıç Hasford skorları dahilfarklı alt gruplarda tutarlı şekilde gösterilmiştir.

Tablo 2 :Yeni Tanı Konmuş Kronik Faz KML Hastalarında Yapılan bir Faz 3 Çalışmadan AlınanEtkililik Sonuçları

SPRYCEL İmatinib p-değeri n=259 n=260 Yanıt oranı (%95 GA)

Sitogenetik Y anıt

12 Ayda

cCCyRa %76,8 (71,2-81,8) %66,2 (60,1-71,9) p<0,007* CCyRb %85,3 (80,4-89,4) %73,5 (67,7-78,7) - 24 Ayda cCCyRa % 80,3 %74,2 - CCyRb % 87,3 % 82,3 - 36 Ayda cCCyRa % 82,6 %77,3 - CCyRb % 88,0 %83,5 48 Ayda cCCyRa % 82,6 % 78,5 - CCyRb % 87,6 % 83,8 - 60 Ayda cCCyRa %83.0 %78.5 — CCyRb %88.0 %83.8 — Majör Moleküler Yanıt c 12 aylık % 52,1(45,9-58,3) %33,8 (28,1-39,9) p<0,00003* 24 aylık % 64,5(58,3-70,3) %50(43,8-56,2) -

Sayfa 16 /31

36 aylık %69,1(63,1-74,7) %56,2(49,9-62,3) - 48 aylık %75,7(70,0-80,8) %62,7(56,5-68,6) - 60 aylık %76.4 (70.8-81.5) %64.2% (58.1-70.1) p=0.0021 Risk Oranı (% 99,99GA)(12 aylık) cCCyR'a kadar geçen süre 1,55 (1,0-2,3) p<0,0001* MMR'a kadar geçen süre 2,01 (1,2-3,4) p<0,0001* cCCyR süresi 0,7 (0,4-1,4) p<0,035* Risk Oranı (%95 GA)(24 aylık) cCCyR'a kadar geçen süre 1,49 (1,22-1,82) - MMR'a kadar geçen süre 1,69 (1,34-2,12) - cCCyR süresi 0,77 (0,55-1,10) - Risk Oranı (%95 GA)(36 aylık) cCCyR'a kadar geçen süre 1,48 (1,22-1,80) - MMR'a kadar geçen süre 1,59 (1,28-1,99) - cCCyR süresi 0,77 (0,53-1,11) - Risk Oranı (%95 GA)(48 aylık) cCCyR'a kadar geçen süre 1,45 (1,20-1,77) - MMR'a kadar geçen süre 1,55 (1,26-1,91) - cCCyR süresi 0,81 (0,56-1,17) - Risk Oranı (%95 GA)(60 aylık) cCCyR'a kadar geçen süre 1.46 (1.20-1.77) p=0.0001 MMR'a kadar geçen süre 1.54 (1.25-1.89) p<0.0001 cCCyR süresi 0.79 (0.55-1.13) p=0.1983

aKonfirme tam sitogenetik yanıt (cCCyR) birbirini izleyen iki ölçümde alınan yanıt olarak tanımlanır (en az 28 gün arayla). bTam Sitogenetik yanıt (CCyR) tek bir sitogenetik kemik iliği değerlendirmesine dayanır. cMajör moleküler yanıt (herhangi bir zamanda) uluslararası skalaya göre standartize edilmiş periferik kan örneklerinde RQ-PCR ile BCR-ABL oranlarının < %0,1 olması şeklinde tanımlanmıştır. *Hasford Skoru'na göre ayarlanmış ve istatistiksel önemi önceden belirlenmiş nominal bir önem düzeyine göre gösterilmiştir. GA = güven aralığı

Sayfa 17 /31

60 aylık takipten sonra, doğrulanmış CCyR ile cCCyR'ye ulaşmak için gereken medyan süre SPRYCEL grubunda 3,1 ay ve imatinib grubunda 5,8 ay olmuştur. 60 aylık takipten sonra, birMMR olan hastalarda MMR'ye ulaşmak için gereken medyan süre SPRYCEL grubunda 9,3 ayve imatinib gubunda 15,0 ay olmuştur. Bu sonuçlar 12, 24 ve 36. aylarda gözlenen sonuçlarlauyumludur.

MMR'ye kadar geçen süre Şekil 1'de grafik olarak gösterilmektedir. MMR'ye kadar geçen süre dasatinib ile tedavi edilen hastalarda, imatinib ile tedavi edilen hastalara kıyasla tutarlı şekildedaha kısa olmuştur.

Şekil 1. Majör moleküler yanıta (MMR) kadar geçen sürenin Kaplan-Meier kestirimi

ı.w 0.9

I I I | I I -]—T—T—|—1—I—|—I—I—|—<—I—|—I—I—|—I—I—|—I—I—|—I—I—|—I—I—|—I—I—|—I—I—|—I—I—|—T—I—|—T—T—|—T—T—^—T—T—^—1^ I | I I | 1 1 | 1 1 | 1 1 | 1 1 | O 369121518212427303336394245485154576063666972 MONTHS

_Dasatinib --imatinib Censored000 Censored Censored

GRUP # YANIT VERENLER / # RANDOMİZE EDİLENLER RİSK ORANI (%95 GA) Dasatinib 198/259 İmatinib 167/260 İmatinib karşısında dasatinib 1,54 (1,25 - 1,89)

SPRYCEL ve imatinib tedavi gruplarında sırasıyla 3 ay (%54 ve %30), 6 ay (%70 ve %56), 9 ay (%75 ve %63), 24 ay (%80 ve %74), 36 ay (%83 ve %77), 48 ay (%83 ve %79) ve 60 ay(%83 ve %79) içindeki cCCyR oranları primer sonlanma noktası ile uyumluydu. SPRYCEL veimatinib tedavi gruplarında sırasıyla 3 ay (%8 ve %0,4), 6 ay (%27 ve %8), 9 ay (%39 ve %18),12 ay (%46 ve %28), 24 ay (%64 ve %46), 36 ay (%67 ve %55), 48 ay (%73 ve %60) ve 60 ay(%76 ve %64) içindeki MMR oranları da primer sonlanma noktası ile uyumluydu.

Spesifik zaman noktalarındaki MMR oranları Şekil 2'de grafik olarak gösterilmektedir. MMR oranları dasatinib ile tedavi edilen hastalarda, imatinib ile tedavi edilen hastalara kıyasla tutarlışekilde daha yüksek olmuştur.

Sayfa 18 /31

Şekil 2. Zaman içindeki MMR oranları - yeni kronik faz KML tanısı konmuş hastalarda yapılan faz 3 çalışmaya randomize edilen tüm hastalar

oo

Şekil 3. Zaman içindeki MR 4,5 oranları-yeni kronik faz KML tanısı konmuş hastalarda yapılan faz 3 çalışmaya randomize edilen tüm hastalar

7LI -

10 -

Moııtüs since raııdoınısatıoıı

Dasatinib 100 ma önce daıh

Imatımb 400 mg önce dam

Hasford skoru ile belirlenen her bir risk grubunda herhangi bir zamandaki MMR oranı imatinib grubuna kıyasla SPRYCEL grubunda daha yüksekti (sırasıyla düşük risk: %90 ve %69; ortarisk: %71 ve %65; yüksek risk: %67 ve %54)

Bir ek araştırma analizinde imatinib tedavisi uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında (%64) dasatinible tedavi uygulanan daha fazla sayıda hastada (%84) erken moleküler yanıt (3 aylıkBCR-ABL seviyelerinin < %10 olması şeklinde tanımlanmıştır) elde edildiği görülmüştür.Tablo 3'de görüldüğü gibi, erken moleküler yanıt elde edilen hastalarda transformasyon riskidaha düşük, progresyonsuz sağ kalım (PFS) oranı ile genel sağ kalım (OS) oranı daha yüksekti.

Tablo 3: 3 Aylık BCR-ABL düzeyleri <%10 ve >%10 olan Dasatinib Hastaları

Dasatinib N = 235 3 Aylık BCR-ABL Seviyeleri <%10 Olan Hastalar 3 Aylık BCR-ABL Seviyeleri ABL > %10 OlanHastalar Hasta Sayısı (%) 198 (84,3) 37 (15,7) 60. Ayda transformasyon, n/N (%) 6/198 (3,0) 5/37 (13,5) 60. Ayda PFS Oranı (%95 GA) %92.0 (89,6, 95.2) %73.8 (52.0, 86.8) 60. Ayda OS Oranı (%95 GA) %93.8 (89.3, 96.4%) %80.6 (63.5, 90.2)

Spesifik zaman noktasıyla OS oranı Şekil 4'te grafikle gösterilmektedir. Dasatinible tedavi uygulanan ve 3 ayda < %10 şeklinde bir BCR-ABL düzeyine ulaşan hastalarda OS oranınınulaşmayanlara kıyasla tutarlı şekilde daha yüksek olduğu görülmüştür.

Sayfa 20 /31

Şekil 4. Yeni kronik KML tanısı konmuş olan hastalarda yapılan bir faz 3 çalışmada 3. ayda BCR-ABL düzeyine göre (< %10 veya > %10) genel sağkalım için sınır noktasıgrafiği

I ^{1 1} I ' ' I ^{1 1} I ^{1 1} I ' ¹ I ^{1 1} I ^{1 1} I ¹ ' I ^{1 1} I ^{1 1} I ¹ ' I ^{1 1} I ' ' I ¹ ' I ^{1 1} I ' ' I ^{1 1} I ^{1 1} I ' ' I ^{1 1} I ' ¹ I ^{1 1} I ^{1 1} I '

D 9 B 9 12 15tanMIT9II9«9ae<IIS1HSTBDB9Bin

MONTHS

Patieuts at risk

<=1C% 1981961971S619519019819119119018818?t87184182181180179179177171965429

>m 373737353İ31313333313029292928282827^272515106

_<10% ----->10%

9 99Censored ooo Censored

Hastalık ilerlemesi uygun terapötik idareye karşın akyuvar hücrelerinde artış, CHR, kısmi CyR veya CCyR kaybı, hızlanmış evreye veya blast evresine ilerleme ya da ölüm şeklindetanımlanmıştır. Tahmin edilen 60 aylık PFS oranı dasatinib ve imatinib tedavi grubunun herikisi içinde

%

88,9dur (GA: %84 - %92,4). 60 ayda, akselere ya da blast faza geçiş dasatinib (n= 8; %3) ile tedavi edilen hastalarda imatinib ile tedavi edilen hastalardan (n = 15; %5) dahaseyrek olarak gerçekleşmiştir. Dasatinib ve imatinib ile tedavi edilen vakalardaki tahmini 60aylık sağkalım oranları sırasıyla %90,9 (GA: %86,6 - %93,8) ve %89,6 (GA: %85,2 - %92,8)olmuştur. Dasatinib and imatinib arasında OS (Risk Oranı 1.01, %95 GA: 0.58-1.73, p= 0.9800)ve PFS (Risk Oranı 1.00, %95 GA: 0.58-1.72, p = 0.9998) açısından herhangi bir fark tespitedilmemiştir.

Yeni kronik faz KML tanısı konmuş hastalarla yürütülen faz III çalışmasında, dasatinib veya imatinib tedavileri kesilen hastalardan alınan kan örneklerinde BCR-ABL sekansı yapılmıştır.Dasatinib alan hastalarda T315I, F317I/L ve V299L mutasyonları saptanmıştır. İmatinibgrubunda farklı bir mutasyon spektrumu saptanmamıştır. In vitro verilere göre, dasatinib, T315Imutasyonuna karşı aktif görünmemektedir.

Kronik faz KML teşhisi yeni konan, SPRYCEL tedavisi uygulanan ve grade 3 ya da 4 myelosupresyon geliştiren hastalar genellikle doza verilen kısa süreli araları takiben iyileşmiş,hastaların %1,6'sı tedaviyi azaltmış ve/veya tamamen bırakmıştır.

Kronik faz KML - Önceki İmatinib Tedavisine Direnç ya da Intolerans

İmatinibe dirençli ya da intoleransı olan hastalarda iki klinik çalışma yürütülmüştür; bu

çalışmalardaki primer etkinlik sonlandırma kriteri Majör Sitogenetik Yanıttı (MCyR):

Sayfa 21 /31

Çalışma 1

400 ya da 600 mg imatinib ile başlangıç tedavileri başarısız olan hastalarda açık etiketli, randomize, karşılaştırmalı olmayan çok merkezli bir çalışma yürütülmüştür. Hastalararandomize olarak (2:1) ya dasatinib (günde iki kere 70 mg) ya da imatinib (günde iki kere 400mg) verilmiştir. Genel hasta popülasyonunun %93'ü önceden imatinibe tam hematolojik yanıt(CHR) vermiştir. Sırasıyla dasatinib ve imatinib kollarındaki hastalarının %28'inde ve%29'unda önceden imatinibe MCyR görülmüştür.

Tüm hastalar önceden yoğun tedavi görmüştür. Genel hasta popülasyonun %93'ünde imatinib'e önceden tam hematolojik yanıt (CHR) elde edilmiştir. Dasatinib ve imatinib kollarının sırasıyla%28 ve %29'unda imatinib'e karşı bir MCyR elde edilmiştir.

Medyan tedavi süresi dasatinib için 23 ay (hastaların %44'ü günümüze dek > 24 ay tedavi edilmiştir) ve imatinib için 3 ay (hastaların %10'u günümüze dek > 24 ay tedavi edilmiştir)olmuştur.

Çapraz geçişten önce dasatinib kolundaki hastaların %93'ü ve imatinib kolundaki hastaların %82'sinde bir CHR elde edilmiştir.

3 aylık takipte dasatinib kolunda (%36) imatinib kolundakinden (%29) daha sık MCyR görülmüştür. Dasatinib kolundaki hastaların %22'sinde tam sitogenetik yanıt (CCyR) raporedilmiş ancak imatinib kolunda bu oran yalnızca %8 olarak bildirilmiştir. Daha uzun sürelitedavi ve takiple (medyan 24 ay), çaprazlama öncesi SPRYCEL ile tedavi edilen hastaların%53'ü (%44'ünde CCyR), imatinib ile tedavi edilenlerin %33'ünde (%18'inde CCyR) McyR'yeulaşılmıştır. Çalışmaya girmeden önce 400 mg imatinib almış olan hastalar arasında SPRYCELkolunda hastaların %61'inde, imatinib kolunda hastaların %50'sinde MCyR'ye ulaşılmıştır.

Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, 1 yıl MCyR devam ettiren hastaların oranı SPRYCEL (CCyR %97, % 95 GA: [%92-%100]) için %92 (%95 GA: [%85-%100]) ve imatinib (CCyR%100) için %74 olmuştur (95% GA: [%49-%100]). MCyR'yi 18 ay boyunca devam ettirenhastaların oranı SPRYCEL (CCyR %94, %95 GA: [%87-%100]) için %90 (%95 GA: [%82-%98]) ve imatinib (CCyR 100%) için %74'tü (%95 GA: [%49-%100]).

Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, 1 yıl boyunca ilerleme olmadan hayatta kalan [progression-free survival (PFS)] hastaların oranı SPRYCEL için %91 (%95 GA: [%85-%97])ve imatinib için %73 olmuştur (%95 GA: [%54-%91]). İkinci yılda PFS'ye sahip hastaların oranıSPRYCEL için %86 (%95 GA: [%78-%93]) ve imatinib için %65 (%95 GA: [%43-%87])olmuştur.

Dasatinib kolundaki hastaların toplam %43'ünün ve imatinib kolundakilerin %82'sinin tedavileri başarısız olmuştur; yani, ya hastalıkları ilerlemiştir ya da diğer tedaviye çapraz geçişyapmışlardır (yanıt alınmadığı, çalışma ilacı tolere edilmediği için vs.)

Çapraz geçiş öncesi majör moleküler yanıt oranları (periferik kan örneklerinde BCR-ABL/kontrol transkriplerinin RQ-PCR ile <% 0,1 olması ile tanımlanır) dasatinib için %29 ve imatinib için %12 olmuştur.

Sayfa 22 /31

Çalışma 2

İmatinibe intolerans veya direnç geliştiren (yani, imatinib tedavisi sırasında tedaviye devam etmeyi olanaksız hale getiren önemli toksisite geliştiren hastalar) hastalarda açık etiketli, tekkollu, çok merkezli bir çalışma yürütülmüştür.

Toplam 387 hasta (288'i direnç, 99'u intolerans) günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavinin başlangıcına kadar medyan süre 61 ay idi. Direnç geliştiren hastaların çoğu(%72) >600 mg imatinib almıştı. Imatinibe ilaveten, hastaların %35'i daha önce sitotoksikkemoterapi görmüştü, % 65'i daha önce interferon almıştı ve % 10'una önceden kök hücretransplantasyonu yapılmıştı. Başlangıçta hastaların % 38'inin imatinib direncini oluşturanmutasyonları vardı. SPRYCEL tedavisinin medyan süresi 24 ay olmuş, hastaların %51'i bugünekadar > 24 ay tedavi edilmiştir. Majör sitogenetik yanıt (MCyR) imatinibe dirençli hastaların%55'inde, imatinib intolerans hastaların %82'sinde gelişmiştir.

Minimum 24 ay takip süresinde önceden MCyR gösteren 240 hastanın 21'inde ilerleme olmuş ve medyan MCyR süresine ulaşılmamıştır.

Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, hastaların %95'i (%95 GA: [%92-%98]) MCyR'yi 1 yıl boyunca ve %88'i (%95 GA: [%83-%93]) 2 yıl boyunca sürdürmüşlerdir. CCyR'yi 1 yılboyunca sürdüren hastaların oranı %97 (%95 GA: [%94-%99]) ve 2 yıl sürdüren hastaların %90(%95 GA: [%86-%95]) olmuştur. Daha önce imatinibe karşı hiç MCyR'ye sahip olmayanimatinib dirençli hastaların (n= 188) % 42'si dasatinib ile MCyR'ye ulaşmıştır.

2.yılda MCyR oranları herhangi bir başlangıç (basal) BCR-ABL mutasyonu, P- bölgesi mutasyonu olan ya da hiç mutasyonu olmayan hastalar arasında benzerlik (sırasıyla %63, %61ve %62) olmuştur.

İmatinibe dirençli hastalar arasında tahmin edilen PFS oranı 1 yılda %88 (%95 GA: [%84-%92]) ve 2 yılda %75'ti (%95 GA: [%69 -%81]). İmatinibi tolere edemeyen hastalar arasında tahminedilen PFS oranı 1 yılda %98 (%95 GA: [%95-%100]) ve 2 yılda %94 (%95 GA: [%88-%99])olmuştur.

Akselere Faz KML

İmatinibe dirençli veya intoleran olan hastalarda açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 174 hasta (imatinib dirençli: 161, intoleranslı: 13) günde iki kere 70 mgdasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar geçen medyan süre 82 ay olmuştur.SPRYCEL tedavisinin medyan süresi 14 ay olmuş, hastaların %31'i bugüne kadar > 24 ay tedaviedilmiştir. 24 ayda majör moleküler yanıt oranı %46'dır (Tam sitogenetik yanıtı (CCyR) olan41 hastada değerlendirilmiştir).

Myeloid Blastik Faz KML

İmatinibe intoleransı veya direnci olan hastalarda açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 109 hasta (imatinib direnci: 99, intoleransı: 10) günde iki kere 70mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar geçen medyan süre 48 ay olmuştur.SPRYCEL tedavisinin medyan süresi 3,5 ay olmuş, hastaların %12'ü bugüne kadar > 24 aytedavi edilmiştir. 24 ayda majör moleküler yanıt oranı %68'dir (Tam sitogenetik yanıtı (CCyR)olan 19 hastada değerlendirilmiştir.

Sayfa 23 /31

LenfoidBlastik Faz KML ve Ph+ ALL

Daha önceki imatinib tedavisine direnç veya intolerans geliştiren lenfoid blastik faz KML veya Ph+ ALL hastalarında açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 48lenfoid blastik KML hastası (imatinib dirençli: 42, intoleranslı: 6) günde iki kere 70 mgdasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar medyan 28 ay geçmiştir. SPRYCELtedavisinin medyan süresi 3 ay olmuş, bugüne kadar tedavisi > 24 ay süren hasta oranı %2olmuştur. 24 ayda majör moleküler yanıt oranı %50'dir (Tam sitogenetik yanıtı (CCyR) olan 22hastada). Ayrıca 46 Ph+ ALL hastası da günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır (imatinibedirençli: 44, intoleranslı: 2). Teşhisten tedavi başlangıcına kadar medyan 18 ay geçmiştir.SPRYCEL tedavisinin medyan süresi 3 ay olup bugüne kadar > 24 ay tedavi edilen hasta oranı%7 olmuştur. 24 ayda majör moleküler yanıt oranı %52'dir (Tam sitogenikyanıtı (CCyR) olan 25 hastada). Majör hematolojik yanıtların (MaHR) çabuk elde edilmişolması dikkate değerdir (lenfoid blastik KML hastalarında ilk dasatinib uygulamasından itibaren35 gün, Ph+ ALL hastalarında ise 55 gün içinde).

Tablo 4: Faz II SPRYCEL tek kollu klinik çalışmalarında etkililik³

Kronik (N=387) Hızlanmış (n=174) Myeloidblast (n=109) Lenfoid blast (n=48) Ph+ALL (n=46) Hematolojik yanıt oranıb(%) MaHR (%95 CI) n/a %64 (57-72) %33 (24-43) %35 (22-51) %41 (27-57) CHR (%95 CI) %91 (88-94) %50 (42-58) %26 (18-35) %29 (17-44) %35 (21-50) NEL (%95 CI) n/a %14 (10-21) %7 (3-14) %6 (1-17) %7 (1-18) MaHR süresi (%; Kaplan-Meier kestirimleri) 1 year n/a %79 (71-87) %71 (55-87) %29 (3-56) %32 (8-56) 2 year n/a %60 (50-70) %41 (21-60) %10 (0-28) %24 (2-47) Sitogenetik yanıtc (%) MCyR (%95 CI) %62 (57-67) %40 (33-48) %34 (25-44) %52 (37-67) %57 (41-71) CCyR (%95 CI) %54 (48-59) %33 (26-41) %27 (19-36) %46 (31-61) %54 (39-69) Sağkalım (%; Kaplan-Meier kestirimleri)

Progresyonsuz Sağkalım_ 1 yıl%91 (88-94)%64 (57-72)%35 (25-45)%14 (3-25)%21 (9-34) 2 yıl_%80 (75-84) %46 (38-54)%20 (11-29)_%5 (0-13)_%12 (2-23)

Genel 1 yıl %97 (95-99) %83 (77-89) %48 (38-59) %30 (14-47) %35 (20-51) 2 yıl %94 (91-97) %72 (64-79) %38 (27-50) %26 (10-42) %31 (16-47)

Bu tabloda açıklanan veriler günde iki kez 70 mg'lık başlangıç dozu kullanılan çalışmalardan alınmıştır. Önerilen başlangıç dozu için bölüm 4.2'ye bakınız. a Koyu renkli karakterlerle verilen rakamlar primer sonlanma noktası sonuçlarıdır. b Hematolojik yanıt kriterleri (tüm yanıtlar 4 hafta sonra doğrulanmıştır): Majör hematolojik yanıt (MaHR) = tam hematolojik yanıt (CHR) + lösemi kanıtı yok(NEL). CHR (kronik KML): WBC < kurumsal ULN, trombosit < 450,000 W, periferik kanda blast veya promyelositler yok, periferik kanda < %5 miyelositler + metamiyelositler, periferik kanda <%20 bazofiller ve ekstramedüller tutulum yok. CHR (ileri evre KML/Ph+ ALL): WBC < kurumsal ULN, ANC>1,000 W, trombosit > 1.000 W, periferik kanda blast veya promyelositler yok, periferik kanda < %5 kemik iliği blastı, <%5 miyelositler + metamiyelositler, periferik kanda <%20 bazofiller ve ekstramedüller tutulum yok.NEL: CHR ile aynı kriterler ancak ANC > 500W ve < 1,000/mm3 veya trombosit > 20,000/mm3 ve <100,000W. c Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (0% Ph+ metafazlar) veya kısmi (> %0-%35). MCyR (%0-%35) tam tam hem de kısmi yanıtı birleştirir. n/a = geçerli değil; GA = güven aralığı; ULN = normal aralığın üst sınırı.

SPRYCEL'den sonra kemik iliği transplantı yapılan hastaların sonuçları tam olarak değerlendirilmemiştir.

imatinibe dirençli veya intoleran olan kronik, akselere ya da myeloid blast faz KML ve Ph+ALL hastalarında Faz III Klinik Çalışmalar

Günde bir kere uygulanan SPRYCEL ile günde iki kere uygulanan SPRYCEL'in etkinliğini değerlendirmek üzere randomize, açık-etiketli iki çalışma yürütülmüştür: Aşağıdaki sonuçlardasatinib tedavisine başladıktan sonra minimum 2 yıllık ve 7 yıllık takiplere dayanmaktadır.

Sayfa 24 /31

Çalışma 1

Kronik faz KML çalışmasında, primer sonlandırma kriteri imatinibe dirençli hastalarda MCyR'tır. Başlıca sekonder sonlandırma kriteri imatinibe dirençli hastalarda toplam günlükdozda MCyR'tır. 497'i imatinibe dirençli olan toplam 670 hasta günde bir kere 100 mg, gündebir kere 140 mg, günde iki kere 50 mg ya da günde iki kere 70 mg SPRYCEL grubuna randomizeedilmiştir. Tüm hastalar için 7 yıllık takipte medyan tedavi süresi 29,8 ay olmuştur (aralık <192.9 ay).

Tüm SPRYCEL tedavi gruplarında etkinlik elde edilmiştir ve primer sonlanım noktasında günde tek doz uygulaması günde iki kere uygulamaya göre (MCyR farkı %1,9; %95 güven aralığı [-%6,8 - %10,6]) kıyaslanabilir bir etkinlik (daha az olmayan) göstermiştir. Ancak, günde bir kez100 mg'lık rejimde güvenlilik ve tolerabilitede artış gözlenmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 5 ve6'de açıklanmaktadır.

Tablo 5: Faz III Doz Optimizasyon Çalışmasında SPRYCEL'in Etkinliği: İmatinibe Dirençli veya İntolerant Kronik Faz KML (2 yıllık sonuçlar)³

Tüm Hastalar n=167 Imitanibe dirençli hastalar n=124 Hematolojik Yanıt Oran!* (%95 GA) CHR %92 (86-95) Sitogenetik Yanıtc (%) (%95 GA) MCyR Tüm hastalar %63 (56-71) imatinibe Dirençli Hastalar %59 (50-68) CCyR Bütün hastalar %50 (42-58) imatinibe Dirençli Hastalar %44 (35-53)

CCyR Elde Edilen Hastalarda Majör Moleküler Yanıtd (%) (%95 GA) Bütün Hastalar %69 (58-79) İmatinibe Dirençli Hastalar %72 (58-83)

^a Önerilen başlangıç dozu olan günde bir kez 100 mg için bildirilen sonuçlar ^b Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar 4 haftadan sonra konfirme edilir.):

Tam Hematolojik Yanıt (THY) (kronik KML): lökosit < kurum üst sınırı, trombositler <450,000/mm³, periferal kanda blast ya da promyelosit yok, periferal kanda <%5 myelosit artı metamyelosit, periferal kanda bazofil <%20 ve hiç bir ekstramedüler tutulum yok.^c Sitogenetik yanıt kriterleri: komple (%0 Ph+ metafaz) ya da parsiyel (>%0-%35). MCyR (%0-%35) komple ve parsiyel yanıtlarıkombine eder.

^d Majör moleküler yanıt kriterleri: Periferik kan örneklerinde RQ-PZR ile BCR-ABL/kontrol transkriptin <%0,1 olmasıyla tanımlanır. GA = güven aralığı ULN = Normal Aralığın Üst Sınırı.

Sayfa 25 /31

Tablo 6: SPRYCEL'in Faz III Doz Optimizasyonu Çalışmasındaki Uzun Dönemli

Etkinliği: İmatinibe Dirençli veya İntolerant Kronik Faz KML Hastaları ^a

Minimum Takip Süresi 1 yıl 2 yıl 5 yıl 7 yıl Majör Moleküler Yanıt Tüm hastalar Geçerli değil % 37(57/154) % 44 (71/160) % 46 (73/160) Imatinibe dirençli hastalar Geçerli değil % 35 (41/117) % 42 (50/120) % 43 (51/120) Imatinibe intoleran hastalar Geçerli değil % 43 (16/37) % 53 (21/40) % 55 (22/40) Progresyonsuz Sağkalım (PFS)b Tüm hastalar % 90 (86, 95) % 80 (73, 87) % 51 (41, 60) % 42 (33, 51) Imatinibe dirençli hastalar % 88 (82, 94) % 77 (68, 85) % 49 (39, 59) % 39 (29, 49) Imatinibe intoleran hastalar % 97 (92, 100) % 87 (76, 99) % 56 (37, 76) % 51(32, 67) Genel Sağkalım Tüm hastalar % 96 (93, 99) % 91 (86, 96) % 78 (72, 85) % 65 (56, 72) Imatinibe dirençli hastalar % 94 (90, 98) % 89 (84, 95) % 77 (69, 85) % 63 (53, 71) Imatinibe intoleran hastalar % 100 (100, 100) % 95 (88, 100) % 82 (70, 94) %70 (52, 82)

a Önerilen başlangıç dozu olan günde bir kez 100 mg için bildirilen sonuçlar. b Progresyon, lökosit artışı, CHR veya MCyR kaybı, Ph+ metafazlarda >%30 artış, konfirme edilmiş AP/BP hastalığı veya

ölüm olarak tanımlanmıştır. PFS, tedavi amaçlı prensibe dayanarak analiz edilmiş ve hastalar, daha sonraki tedavi gibi olaylara kadar takip edilmiştir.

Çalışma 2İleri faz KML ve Ph+ ALL çalışmasının primer sonlandırma kriteri MaHR'tı. Toplam 611 hasta ya günde bir kere 140 mg ya da günde iki kere 70 mg SPRYCEL grubuna randomizeedilmişti. Medyan tedavi süresi yaklaşık 6 aydı (aralık 0,03-31 ay ).

Primer etkinlik sonlanım kriterine göre, günde bir kere uygulaması, günde iki kere uygulaması ile karşılaştırılabilir (daha az olmayan) bir etkinlik göstermiştir (MaHR farkı %0,8; %95 güvenaralığı [-%7,1-%8,7]). Yanıt oranları Tablo 7'da belirtilmektedir.

Sayfa 26 /31

Tablo 7: SPRYCEL'in Faz III Doz Optimizasyonu Çalışmasındaki Etkinliği: İleri Faz KMLve Ph+ ALL (2 yıllık sonuçlar)

Günde bir kez 140 mga Günde iki kez 70 mg Akselere (n= 158) Miyeloid Blast (n= 75) Lenfoid Blast(n= 33) Ph+ALL (n= 40) Akselere (n= 159) Miyeloid Blast (n= 74) Lenfoid Blast(n= 28) Ph+ALL (n= 44) MaHYa (%95 GA) %66 %28 %42 %38 %68 %28 %32 %32 (59-74) (18-40) (26-61) (23-54) (60-75) (19-40) (16-52) (19-48) THYa %47 %17 %21 %33 %52 %18 %14 %25 (%95 GA) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49) (44-60) (10-28) (4-33) (13-40) NELa %19 %11 %21 %5 %16 %11 %18 %7 (%95 GA) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17) (11-23) (5-20) (6-37) (1-19) MSYb %39 %28 %52 %70 %43 %30 %46 %52 (%95 GA) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83) (35-51) (20-42) (28-66) (37-68) TSY %32 %17 %39 %50 %33 %23 %43 %39 (%95 GA) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66) (26-41) (14-34) (25-63) (24-55)

a SPRYCEL'in ileri faz KML ve Ph+ALL için önerilen başlangıç dozu değildir.(Bkz. Bölüm 4.2) b Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar 4 haftadan sonra teyid edilmiştir): Majör hematolojik yanıt (MaHY) = tam hematolojik yanıt + lösemi kanıtı olmaması (NEL). THY: lökosit < kurumun ULN'si, ANC > 1,000/mm3, trombosit > 100,000/mm3, periferik kanda blast ya da promiyelosit yok, kemik iliğinde blast < %5, periferik kanda miyelosit artı metamiyelosit < %5, periferik kanda bazofil <%20 ve kemik iliği dışı tutulum yok.NEL: THY ile aynı kriterler ama ANC > 500/mm3 ve < 1,000/mm3, ya da trombosit > 20,000/mm3 ve < 100,000/mm3cMSY hem tam (%0 Ph+ metafaz) hem de kısmi (>%0-%35) yanıt kombinasyonudur. GA = güvenlik aralığı ULN = Normal Aralığın Üst Sınırı

Günde bir defa 140 mg rejimi ile tedavi uygulanan hızlanmış faz CML hastalarında medyan MaHR süresi ve medyan genel sağkalıma ulaşılmamıştır ve medyan PFS'nin 25 ay olduğu tespitedilmiştir.

Günde bir defa 140 mg rejimi ile tedavi uygulanan miyeloid blast fazı CML hastalarında medyan MaHR süresinin 8 ay, medyan PFS'nin 4 ay, medyan genel sağkalımın ise 8 ay olduğutespit edilmiştir. Günde bir defa 140 mg rejimi ile tedavi uygulanan lenfoid blast fazı CMLhastalarında medyan MaHR süresinin 5 ay, medyan PFS'nin 5 ay, medyan genel sağkalımın ise11 ay olduğu tespit edilmiştir.

Günde bir defa 140 mg rejimi ile tedavi uygulanan Ph+ ALL hastalarında medyan MaHR süresinin 5 ay, medyan PFS'nin 4 ay, medyan genel sağkalımın ise 7 ay olduğu tespit edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Dasatinibin farmakokinetiği 229 yetişkin sağlıklı gönüllülerde ve 84 hastada değerlendirilmiştir.

Emilim:

Oral uygulamayı takiben hastalar dasatinibi hızla absorbe ederler, pik konsantrasyonlar 0,5-3 saatte görülür. Oral uygulamayı takiben, ortalama maruziyette ki artış (EAA_X) günde iki kere25 mg - 120 mg aralığındaki dozlarda doz artışıyla yaklaşık olarak orantılıdır. Dasatinibin genelortalama terminal yarılanma ömrü hastalarda yaklaşık 5-6 saattir.

Çok yağlı bir yemekten 30 dakika sonra 100 mg'lık tek bir dasatinib dozu uygulanan sağlıklı gönüllülerde alınan veriler dasatinibin ortalama EAA'ında %14 artış göstermiştir.

Sayfa 27 /31

Dasatinibden 30 dakika önce yenilen az yağlı bir yemek dasatinibin ortalama EAA'ını %21 arttırmıştır. Gıdaların gözlenen etkileri ilaç alımında klinik açıdan önem taşıyan değişikliklereyol açmamıştır.

Dağılım:

Hastalarda dasatinibin görünür dağılım hacmi yüksek olup (2,505 L) tıbbi ürünün ekstravasküler yerde yaygın olarak dağıldığını gösterir.

In vitro

deneyimlere göre, dasatinib klinik olarakönemli konsantrasyonlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Dasatinib insanlarda, metabolitlerin oluşumunda görev alan multipl enzimler ile yaygın olarak metabolize edilir. 100 mg [¹⁴C] işaretli dasatinib uygulanan sağlıklı gönüllülerde plazmadadolaşan radyoaktivitenin %29'u değişmemiş dasatinib olarak bulunmuştur. Plazmakonsantrasyonu ve ölçülen

in vitro

aktivite dasatinibin metabolitlerinin ürünün gözlenenfarmakolojisinde majör bir rol oynama olasılıklarının düşük olduğunu göstermektedir. CYP3A4dasatinibin metabolizmasından sorumlu majör enzimdir.

Eliminasyon:

Eliminasyon başlıca feçeste, çoğunlukla metabolitler halinde gerçekleşir. Tek doz [¹⁴C] işaretli dasatinib verilmesini takiben, dozun yaklaşık %89'u 10 gün içinde atılmış, radyoaktivitenin%4'ü idrarda ve %85'i feçeste bulunmuştur. İdrardaki ve feçesteki değişmemiş dasatiniboranları sırasıyla dozun %0,1'i ve %19'u olmuş, dozun kalanı ise metabolit olmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Farmakokinetiği yaklaşık olarak doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda:

Yaş, dasatinibin farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet:

Cinsiyet, dasatinibin farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet baz alınarak doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik hastalarda dasatinibin farmakokinetiği çalışılmamıştır. Güvenlilik ve etkililik verileri olmadığından, SPRYCEL'in 18 yaşından küçük çocuklarda veadölesanlarda kullanılması önerilmez (Bkz Bölüm 5.1).

Böbrek yetmezliği:

SPRYCEL ile böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalarda herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır (serum kreatinin konsantrasyonu normal aralığın üst sınırının>1,5 katı olan hastalar çalışmalara alınmamıştır). Dasatinibin ve metabolitlerinin böbrekklerensi < %4 olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda total vücut klerensinde bir azalmabeklenmez.

Dasatinib ve metabolitleri böbreklerden minimal düzeyde atılmaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin dasatinibin tek-doz farmakokinetiği üzerine etkileri, 50 mg uygulanan orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan 8 hastada ve 20 mg uygulanan şiddetli karaciğeryetmezliği olan 5 hastada, 70 mg uygulanan eşleştirilmiş sağlıklı gönüllülerlekarşılaştırılarak değerlendirilmişir. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalar normalkaraciğer fonksiyonu olanlarla karşılaştırıldığında dasatinibin 70 mg doza göre ayarlanmışortalama Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %47 ve %8 oranında azalmıştır. Şiddetli karaciğer

Sayfa 28 /31

yetmezliği olan hastalar normal karaciğer fonksiyonu olan gönüllüler ile karşılaştırıldığında dasatinibin 70 mg doza göre ayarlanmış ortalama Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %43 ve %28oranında azalmıştır. (Bkz Bölüm 4.2 ve 4.4)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dasatinibin klinik olmayan güvenlilik profili bir dizi ve farelerde, sıçanlarda, maymunlarda ve tavşanlarda yapılan

in vivoin vitro

çalışmada değerlendirilmiştir.

Primer toksisiteler gastrointestinal, hematopoietik ve lenfoid sistemlerde ortaya çıkmıştır. Bağırsak daima hedeflenen bir organ olduğu için, sıçanlarda ve maymunlarda gastrointestinaltoksisite dozu sınırlamıştır. Sıçanlarda eritrosit parametrelerindeki minimal ve hafif düşüşlerekemik iliğindeki değişiklikler eşlik etmiştir; maymunlarda benzer değişiklikler daha düşük birinsidans ile görülmüştür. Sıçanlarda lenfoid toksisite lenf nodüllerinde, dalakta ve timustalenfoid azalması ve lenfoid organların ağırlıklarında düşüşler ile kendini göstermiştir. Tedavininkesilmesini takiben gastrointestinal, hematopoetik ve lenfoid sistemlerdeki değişiklikler geridönüşümlü olmuştur.

9 aya kadar tedavi edilen maymunlarda arka plan böbrek mineralizasyonunda artış ile sınırlı böbrek değişiklikleri gözlenmiştir.Maymunlarda > 15 mg/kg akut tek dozun uygulandığı bir oralçalışmada kütanöz hemoraji gözlenmiş, fakat ne maymunlarda ne de sıçanlarda tekrarlanandozların uygulandığı çalışmalarda görülmemiştir. Sıçanlarda dasatinib trombositagregasyonunu

in vitroin vivo

olarak uzatmıştır.Ancak spontan kanama görülmemiştir.

hERG ve Purkinje lif tayinleri;

in vitroin vivo

tek doz çalışmasında QT aralığında veya EKG dalgasıformunda bir değişiklik görülmemiştir.

Dasatinib

in vitroin vivoin vitro

klastojenik etki göstermiştir.

Sıçan fertilitesi ve erken embriyonik gelişimle ilgili konvansiyonel bir çalışmada dasatinib erkek veya dişilerin fertilitesini etkilememiştir ancak insanlardaki klinikte kullanılan dozseviyelerinde embriyoletaliteyi indüklemiştir. Embriyofetal gelişim çalışmalarında dasatinibbenzer şekilde, sıçanlarda yavruların boylarındaki düşüş ve hem sıçanlarda hem de tavşanlardafetüsün iskeletinde farklılıklar ile birlikte olan embriyoletaliteyi indüklemiştir. Bu etkilermaternel toksisiteye yol açmayan dozlarda ortaya çıkmıştır; bu da dasatinibin implantasyondanorganojenezin tamamlanmasına kadar geçen sürede selektif reprodüktif toksik madde olduğunugöstermektedir.

Farelerde dasatinib doza bağlı olan ve doz azaltılarak ve/veya dozaj planı değiştirilerek etkinlikle tedavi edilen immunosupresyonu indüklemiştir. Dasatinib fare fibroblastlarındayürütülen bir

in vitroin vivo

olaraknon-fototoksik olarak değerlendirilmiştir.

Sayfa 29 /31

İki yıllık bir karsinojenisite çalışmasında, sıçanlara günlük 0,3, 1 ve 3 mg/kg dozlarında oral dasatinib uygulanmıştır. En yüksek doz genellikle günlük 100 mg ila 140 mg arasında değişenönerilen başlangıç dozunda insanlarda gözlenen maruziyetle eşdeğer bir plazma maruziyet(EAA) düzeyi ile sonuçlanmıştır. Yüksek doz uygulanan dişilerde uterus ve rahimde skuamözhücreli karsinomalar ve papillomaların birleşik insidansında ve düşük doz uygulanan erkeklerdeprostat adenomalarının insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış kaydedilmiştir.Sıçanlarda karsinojenisite çalışmalarından elde edilen bu bulguların insanlar için önemibilinmemektedir.

Dasatinib sıçanlarda klinikte gözlemlenene yakın düzeyde plazma dasatinib maruziyetinin görüldüğü 3 mg/kg/gün dozuna kadar karsinojen olmamıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat Mikrokristalin selülozKroskarmelos sodyumHidroksipropil sellülozMagnezyum stearat

Film kaplama:

Hipromelloz Titanyum dioksitMacrogol 400

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 ^oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 film kaplı tablet içeren çocukların açamayacağı polipropilen kapaklı yüksek dansiteli polietilen (HDPE) şişe.

Her kartonda bir şişe vardır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

SPRYCEL tablet sağlık profesyonellerinin aktif ilaç maddesine maruz kalmalarını engelleyecek bir film kaplama ile çevrili bir çekirdek tabletten oluşur. Ancak, eğer tabletler ezilir veyakırılırsa, sağlık profesyonelleri tek kullanımlık kemoterapi eldivenleri giymelidirler.

Sayfa 30 /31

7. RUHSAT SAHİBİ

Bristol Myers Squibb İlaçları Inc. İstanbul Şubesi

Sarıyer, İstanbul

Tel: 0 212 335 8900

Fax: 0 212 286 2496 - 97

e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2017/521

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.07.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ