KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
DOXİTAX 160 mg I.V. infüzyon çözeltisi içeren flakon
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
4 ml çözelti için
Etkin madde:
Dosetaksel 160 mg
Yardımcı madde:
Etanol (%96) 1528,8 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyon Çözeltisi İçeren Flakon
İnfüzyon çözeltisi: Açık sarı renkli, berrak çözelti
Seyreltici: Renksiz çözelti
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Meme kanseri
DOXİTAX antrasiklin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde veya ardışık olarak, opere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cmve üzerinde olan opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastaların adjuvantedavisinde endikedir. Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeydeyerleşik kriterlere göre opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalardaadjuvan tedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır. (bkz. bölüm 5.1Farmakodinamik özellikler).
DOXİTAX trastuzumab ile kombinasyon halinde, opere edilmiş aksiler lenf nodu metastazı olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilen immünohistokimyasalyöntemlerle HER-2 (+) veya 3 (+) olan veya FISH/CISH yöntemleri ile HER-2(+)bulunan hastaların tedavisinde kullanılır.
1/57
DOXİTAX doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının birincibasamak tedavisinde endikedir.
DOXİTAX daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha öncekikemoterapi antrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir.
DOXİTAX trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor2: İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 2) aşırı pozitif (3 pozitif veya FISHtekniği ile pozitif) metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir.
DOXİTAX ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarınıntedavisinde endikedir. Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir.
Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
Sisplatin ile kombinasyon halinde DOXİTAX, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, buhastalık için daha önce kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.
DOXİTAX, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviyeyanıtsız hastaların tedavisinde endikedir.
Over kanseri
DOXİTAX, epitelyal over kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.
DOXİTAX platine sensitif veya platine refrakter nüks over kanserlerinde endikedir.
Baş-boyun kanseri
DOXİTAX, lokal ileri rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir.
2/57
Prostat kanseri
DOXİTAX, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir.
Mide adenokarsinomu
DOXİTAX, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal kavşak adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mideadenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamışhastaların tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi
Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon, her DOXİTAX uygulamasından bir gün öncebaşlamak üzere, 3 gün süreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazongibi, sadece oral kortikosteroidlerden oluşmalıdır (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılarıve önlemleri). Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profilaktik G-CSF(Granulocyte Colony-Stimulating Factor: Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör)kullanılabilir.
Prostat kanseri için prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8mg dozunda deksametazonun oral yoldan kullanılması önerilmektedir (bkz. 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
(Tavsiye edilen dozlar prostat kanseri başlığı altında detaylı olarak açıklanmıştır.) DOXİTAX üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.
Meme kanseri
Opere edilebilir nod-pozitif ve nod-negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olup, 6 kür olarak her 3 haftada birdoksorubisin 50 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2'den 1 saat sonra uygulanır(TAC rejimi) (ayrıca bkz. Tedavi sırasında doz ayarları).
3/57
Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşın HER2 ekspresyonu olan hastaların adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir:
• AC-DH (A: Adriamicin [doksorubisin]; C: siklofosfamid; D: DOXİTAX[dosetaksel]; H: Herceptin [Trastuzumab]): AC (Siklus I - 4): doksorubisin (A)60 mg/m2, takiben siklofosfamid (C) 600 mg/m2, üç hafta arayla (4 kür olarak )uygulanır. DH (Siklus 5 - 8): doksetaksel (D) 100 mg/m2 üç hafta arayla, (4 kürolarak) uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab (H)uygulanır:
- Siklus 5 (AC'nin son küründen üç hafta sonra başlayarak):
1. Gün : trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)
2. Gün: dosetaksel 100 mg/m2
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg -Siklus 6-8:
1 Gün: dosetaksel 100 mg/m2 ve trastuzumab 2 mg/kg 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
8. siklusun l. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır.
• DCH (D: DOXİTAX [dosetaksel]; C: karboplatin; H: Herceptin [Trastuzumab]):DCH (Siklus I - 6): dosetaksel (D) 75 mg/m2, dozda ve karboplatin (C) EğriAltındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olduğunda, üç hafta arayla uygulanır veaşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab (H) uygulanır:
- Siklus 1 :
1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)
2. Gün: dosetaksel 75 mg/m2 ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg -Siklus2-6:
l.Gün: dosetaksel 75 mg/m2 arkasından karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde ve trastuzumab 2 mg/kg8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir.
4/57
Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır.
Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen DOXİTAX dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyonolarak uygulanan 100 mg/m2'dir. Doksorubisinle (50 mg/m2) kombinasyon halindeuygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2'dir.
Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m2 olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Öncü bir çalışmada başlangıçdosetaksel infüzyonuna ilk doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önceverilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozlarıtrastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır.Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, kısa ürün bilgisine bakınız.
Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m2 olup, kapesitabin 1250 mg/m2 2 hafta süreyle günde iki kez (yemektensonraki 30 dakika içinde) uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemiizlemektedir. Vücut yüzey alanına göre kapesitabin doz hesaplaması için,kapesitabin kısa ürün bilgisine bakınız.
Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
Tedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75mg/m2 ve hemen ardından 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m2 şeklindedir.Önceki platin-bazlı kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavi için,önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m2'dir.
Over kanseri
Tavsiye edilen DOXİTAX dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2'dir. Platin grubu ile kombinasyon halindeuygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2'dir.
Baş ve boyun kanseri
Baş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ilekombinasyon halinde 75 mg/m2'dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansını
5/57
azaltmak amacıyla, her kürün 5. gününden başlayarak 10 gün süreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesi önerilir.
Prostat kanseri
Tavsiye edilen DOXİTAX dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m2'dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mgprednison veya prednisolon devamlı olarak uygulanır.
Mide adenokarsinomu
Mide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2, ardından 1 ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2 sisplatin (her ikisiyalnızca 1. günde) ve bunu takiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5gün süreyle 24 saatlik devamlı infüzyon olarak verilen günde 750 mg/m2 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır. Hastalar sisplatinuygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır.Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır.(Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).
Tedavi sırasında doz ayarı:
Genel
Diğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılarının dikkatle izlenmesi DOXİTAX tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. DOXİTAX nötrofilsayısı en az 1500 hücre/mm3 oluncaya kadar verilmemelidir.
DOXİTAX tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofil <500 hücre/mm3), ağır veya kümülatif deri reaksiyonları veyaciddi periferik nöropati görülen hastalarda DOXİTAX dozu 100 mg/m2'den 75mg/m2'ye veya 75 mg/m2'den 60 mg/m2'ye düşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60mg/m2 dozda da meydana gelmeye devam ederse, tedavi kesilmelidir.
Meme kanseri için adjuvan tedavi
Meme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (DAC:D:DOXİTAX [dosetaksel]; A: Adriamisin [doksorubisin]; C:
siklofosfamid) alan hastalarda primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. Febril
6/57
nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sikluslarda aldıkları DOXİTAX dozu 60 mg/m2' ye düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).
Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m2'ye düşürülmelidir.
Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi olarak AC-DH veya DCH alan hastalarda febril nötropeni episoduveya infeksiyon yaşanması durumunda, bu hastaların sonraki sikluslardaprofilaktik olarak G-CSF alması gerekir. İkinci bir febril nötropeni veyaenfeksiyon episodu için hastaların profilaktik G-CSF kullanmaya devam etmesi veDOXİTAX dozunun (AC-DH rejiminde) 100 mg /m2'den 75 mg/m2'ye: (DCHrejiminde) 75 mg /m2'den 60 mg/m2'ye düşürülmesi gerekir.
Ancak klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarakkullanılmalıdır.
Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. Derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-DH rejiminde) 100 mg /m2'den 75 mg/m2'ye; (DCH rejiminde) 75 mg/m2'den60 mg/m2'ye düşürülmesi gerekir.
Sisplatin ile kombinasyonda
Başlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m2 doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında en düşük trombosit sayısı <25000hücre/mm3 (sisplatin ile) olan hastalar için ya da febril nötropeni yaşayanhastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleri olan hastalarda, sonrakisikluslarda dosetaksel dozajı 65 mg/m2'ye düşürülmelidir. Sisplatin dozajayarlamaları için, ürünün kısa ürün bilgisine bakınız.
Kapesitabin ile kombinasyonda
• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları içinkapasitabinin kısa ürün bilgilerine bakınız.
• Bir sonraki DOXİTAX/kapesitabin tedavisi zamanında devam eden birDerece 2 toksisitesinin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi
7/57
Derece 0-1'e gerileyinceye değin geciktiriniz ve orijinal dozun %100'ü oranında devam ediniz.
• Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2toksisitesinin ikinci kez geliştiği ya da bir Derece 3 toksisitesinin ilk kezgeliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0-1'e gerileyinceye değingeciktiriniz ve sonra DOXİTAX 55 mg/m2 ile devam ediniz.
• Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4toksisite için, DOXİTAX dozunu kesiniz.
Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgisine bakınız.
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda:
G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m2'den60 mg/m2'ye azaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlarınıngörülmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m2'den 45 mg/m2'ye azaltılmalıdır.Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m2'den 60 mg/m2'yeazaltılmalıdır. Nötrofiller > 1.500 hücre/mm3 düzeyine ve trombositler > 100.000hücre/mm3 düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyen dosetaksel sikluslarıylatekrar tedavi edilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesi halinde tedavikesilmelidir. (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).
Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde DOXİTAX ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:
Toksisite |
Doz ayarlaması |
Diyare derece 3
|
İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın.
İkinci epizod: daha sonra DOXİTAX dozunu %20 oranında azaltın.
|
Diyare derece 4
|
İlk epizod: DOXİTAX ve 5-FU dozlarını %20 oranında azaltın. İkinci epizod: tedaviyi kesin.
|
Stomatit derece 3
|
İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın.
İkinci epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin. Üçüncü epizod: DOXİTAX dozunu %20 oranında azaltın.
|
Stomatit derece 4
|
İlk epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin. İkinci epizod: DOXİTAX dozunu %20 oranında azaltın.
|
Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait kısa ürün bilgisine bakınız.
8/57
Komplike nötropeni (uzamış nötropeni, febril nötropeni veya enfeksiyon içeren) görülen ağır skuamöz hücreli baş boyun tümörü (SCCHN) klinik hastalarında,sonradan gelen bütün sikluslarda (örn: 6-15. gün) profilaktik etkiyi sağlamak içinG-CSF kullanımı tavsiye edilmiştir.
Uygulama şekli
DOXİTAX yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin birdoktorun denetiminde uygulanmalıdır. (bkz. 6.6 Tıbbi üründen arta kalanmaddelerin imhası ve diğer özel önlemler).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:
Tek ajan olarak, 100 mg/m2 dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üstsınırının 1,5 katından daha yüksek olan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyinormal aralığın üst sınırının 2,5 katından daha yüksek olan hastalara önerilendosetaksel dozu 75 mg/m2'dir(bkz. 4.4 Özel kullanımuyarıları veönlemleri).
Serum bilirubin düzeyi normaldeğerin üstünde olan,ve/veya ALT ve AST
değerleri normalin üst sınırının 3,5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara dozazaltılması önerilmezvekesinlikle endikeolmadıkçadosetaksel
kullanılmamalıdır.
Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1,5 katındandaha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2,5katından daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından dahafazla olan hastaların dışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada; bu hastalar için dozazaltılması önerilmezvekesinlikle endikeolmadıkçadosetaksel
kullanılmamalıdır.
Diğer endikasyonlarla ilişkili veri bulunmamaktadır.
9/57
Pediyatrik popülasyon:
18 yaşın altındaki çocuklarda DOXİTAX 'ın nazofaringeal karsinomadaki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. DOXİTAX 'ın Tip II ve III az diferansiyenasofaringeal karsinoma dışında meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğerkanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve baş-boyun kanserinde pediyatrikpopülasyonda kullanımı yoktur.
Geriyatrik popülasyon:
Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanıma ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır.
Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabinin başlangıç dozunun %75'e düşürülmesi önerilmektedir. (Kapesitabin kullanmatalimatına bakınız).
4.3. Kontrendikasyonlar
DOXİTAX veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda DOXİTAX kontrendikedir.
Dosetaksel nötrofil sayısı < 1500 hücre/mm3 olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır. (Bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri)
Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçların da
kontrendikasyonları göz önüne alınmalıdır.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun kanseri hastaları için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmakamacıyla, deksametazon gibi kortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (örn gündeiki defa 8 mg) DOXİTAX tedavisinden önceki gün başlamak suretiyle 3 günboyunca ön tedavi yapılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Prostatkanseri için, premedikasyon, dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saatönce uygulanan oral deksametazon 8 mg'dır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
10/57
Hematolojik etkiler:
Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüşhastalarda bu süre daha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tümhastalarda yapılmalıdır. Nötrofiller > 1500 hücre/mm3 düzeyine çıkıncaya kadarhastalar DOXİTAX ile tedavi edilmemelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (<500 hücre/mm3, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli veuygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (DCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veyanötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni(febril nötropeni, sürekli nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmekiçin, DCF ile tedavi edilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır. DCF alan hastalaryakından izlenmelidir (Bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyenetkiler).
Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (DAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropenive/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. DAC ile adjuvantedavi alan meme kanseri hastalannda nötropeni komplikasyonlan (febrilnötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek içinprimer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. DAC alan hastalar yakındanizlenmelidir. (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 istenmeyenetkiler).
Hipersensitivite reaksiyonları:
Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. DOXİTAX infüzyonunun başlangıcından sonra birkaçdakika içerisinde hipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenlebronkospazm ve hipotansiyon tedavisi için gerekli donanım hazırbulundurulmalıdır. Ateş basması veya lokalize deri reaksiyonları gibi küçük çaplıreaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisinin kesilmesine gerek
11/57
yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genel kızarıklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda DOXİTAX infüzyonuna derhal sonverilmeli ve agresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonlarıgörülmüş olan hastalar DOXİTAX ile tekrar riske sokulmamalıdır.
Deri reaksiyonları:
Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardındanmeydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavininkesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli).
Sıvı retansiyonu:
Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.
Solunumla ilgili durumlar:
Ölümle sonuçlanabilen akut solunum sıkıntısı sendromu, interstisyel pnömoni/pnömonitis, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer fibrozu ve solunumyetrnezliği bildirilmiştir. Eşzamanlı radyoterapi uygulanan hastalarda radyasyonpnömonisi olguları bildirilmiştir.
Yeni akciğer semptomlarının görülmesi veya mevcut akciğer semptomlarında kötüleşme olması halinde, hasta yakından takip edilmeli, hızla incelemeye alınmalıve gerektiği şekilde tedavi edilmelidir. Tanı konana kadar dosetaksel tedavisininkesilmesi önerilir. Destekleyici tedavi yöntemlerinin erken uygulanması durumundüzelmesine yardımcı olacaktır. Dosetaksel tedavisine yeniden başlamanınsağlayacağı yarar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.
Karaciğer yetmezliği:
Dosetaksel 100 mg/m2 dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınırının 1v5 katından daha yüksek ve beraberindeserum alkalen fosfataz düzeyleri normal değerlerin üst sınırının 2.,5 katından dahayüksek olan hastalara uygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm,ölümcül olabilecek gastrointestinal hemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar,trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi yan etkilerin insidansı artmaktadır. Bu
12/57
nedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçlan yüksek olan hastalarda önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olmalı ve KFT'leri başlangıçta ve her kür öncesiölçülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Serum bilirubin düzeyi normaldeğerin üstünde olan ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3,5katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üstsınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez vekesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.
Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu değerlendirilen bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerlerinormalin üst sınırının 1,5>xULN daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfatazdeğeri normalin üst sınırının 2,5xULN daha fazla olan ve bilirubin değeri normalinüst sınırının 1>ULN daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Buhastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur.
Böbrek yetmezliği:
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur.
Sinir sistemi:
Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir. (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Kardiyak toksisite:
Trastuzumab ile kombinasyon halinde DOXİTAX almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takibenkalp yetmezliği gözlenmiştir. Kalp yetmezliği orta dereceli ila şiddetliolabilmektedir ve ölümle bağlantılı bulunmuştur (bkz. 4.8 istenmeyen etkiler).
Trastuzumab ile kombinasyon halinde DOXİTAX tedavisi uygulanacak hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastaları belirlemekiçin kardiyak fonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (örn. üç ayda bir). Dahadetaylı bilgi için trastuzumab kısa ürün bilgilerine bakınız.
13/57
Göz hastalıkları:
Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda da sistoid maküler ödem bildirilmiştir. Görme bozukluğu gelişen hastalara derhal tam gözmuayenesi yapılmalıdır.
Sistoid maküler ödem tanısı konması halinde, dosetaksel tedavisine hemen son verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.8).
Diğer:
Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır.
Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uyarılar Komplike nötropeni
Komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılmasıdüşünülmelidir. (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Gastrointestinal reaksiyonlar
Nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinaltoksisitenin erken belirtileri olabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizindeğerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.
Konjestif kalp yetmezliği (KKY)
Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir. Nod pozitif meme kanseri için DACrejimi ile tedavi edilen hastalarda, tedaviyi takip eden ilk yıl içinde KKY riskinindaha yüksek olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).
Lösemi
Adjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir.
4+ nodül bulunan hastalar
4+ nodül bulunan hastalarda gözlenen yarar, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bulunmadığından, DAC için 4+ nodül
14/57
bulunan hastalardaki pozitif yarar/risk oranı nihai analizde tam olarak belirlenmemiştir (bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler).
Yaşlı hastalar
Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır.
AC-DH ve DCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla %5,5 ve %6,6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 ve üstüyaştakiler için) bir sonuç çıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır.
Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen 333 hastadan 209'u 65 yaş veya üzerinde ve 68'inin 75 yaş üzerinde olduğukaydedilmiştir. Her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda,tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda daha gençhastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare, anoreksive periferik ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındakihastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranda görülmüştür.
Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hastave çalışmanın faz II bölümünde 79 hasta), 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4hastanın 75 yaş veya üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi adversolay insidansı genç hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki adversolayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda gençhastalara kıyasla > %10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir: letarji, stomatit,nötropenik enfeksiyon. DCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakından izlenmelidir.
Bu tıbbi üründe hacmin %12,7'si kadar etanol (alkol) vardır. Doz başına 1,24 g etanol içermektedir, yani her dozda 24,8 ml biraya, 10,33 ml şaraba eşdeğer etanolvardır. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emzirenkadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundakihastalar için dikkate alınmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
İn vitro
araştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokom P450-3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin,
15/57
terfenadin, ketokonazol, eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür.
Dolayısıyla DOXİTAX ve bu ilaçlar aynı anda uygulandıklarında dikkatli olunmalıdır.
Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla
in vivo
etkileşimi araştırılmamış olmaklabirlikte, in vitro araştırmalarda yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin,difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salisilat, sulfametoksazol vesodyum valproat gibi ilaçların dosetakselin proteine bağlanmasını etkilemediklerigörülmüştür. Ek olarak deksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasınıetkilememiştir. Dosetaksel dijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.
Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki verilerdosetaksel ve karboplatin arasındaki etkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ilekombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatin monoterapisi için daha öncerapor edilmiş olan verilerden yaklaşık % 50 daha yüksektir.
Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonunCYP3A4'ü indüklediği bilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiğiüzerinde istatiksel olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.
Ritonavirle kombine olarak kullanıldığında, dosetaksel toksisitesinde bir artışla uyumlu klinik olgular bildirilmiştir. Bu etkileşim, dosetakselin metabolizmasındarol oynayan başlıca izoenzim olan CYP3A4'ün ritonavir ile inhibisyonuylailişkilidir. 7 hastada ketokonazolle yapılan farmakokinetik bir çalışmanınverilerine dayanarak, azol grubu antifungaller, ritonavir ve bazı makrolidler(klaritromisin, telitromisin) gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombineuygulamanın gerektiği hastalarda, dosetaksel dozunun %50 oranında azaltılmasıdüşünülmelidir.
4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye
Gebelik Kategorisi D'dir.
16/57
Çocuk doğurmapotensiyeli bulunankadınlar/Doğumkontrolü
(Kontrasepsiyon)
DOXİTAX gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fötusun maruz kalabileceği risk potansiyelianlatılmalıdır. Üreme çağındaki kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktankaçınmaları ve gebe kalmaları durumunda hekimlerini hemen bilgilendirmelerikonusunda uyarılmalıdır.
Tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanılmalıdır.
Gebelik dönemi
Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi DOXİTAX gebe kadınlara uygulandığında fetusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Dosetaksel lipofilik bir maddedir ama DOXİTAX'ın anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. DOXİTAX'ın süt çocukları üzerinde ciddi advers reaksiyonpotansiyeli bulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyikesmelidir.
Üreme yeteneği/Fertilite
Gebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fetotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığıbildirilmiştir.
Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (bkz. bölüm 5.3 Kliniköncesi güvenlilik verileri). Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerintedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 ayık süre içinde baba olmamaları ve tedaviöncesinde sperm saklanması konusunda tavsiye almaları önerilmektedir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Dosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine yapılmış araştırma yoktur.
Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir.
17/57
4.8. İstenmeyen etkiler
Dosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır:
Adjuvan meme kanseri
• Doksorubisin vesiklofosfamid ilekombinasyon halinde dosetaksel alan
1276 hasta (TAX 316çalışmasında 744hasta ve GEICAM 9085
araştırmasında 532 hasta (klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır).
• Opereedilebilirmemekanseriolan vetümörlerinde aşırı HER2
ekspresyonu olan, doksorubisin ve siklofosfamid alan ve arkasından trastuzamab ile kombine dosetaksel uygulanan (AC-DH) 1068 hasta
• Opereedilebilirmemekanseriolan vetümörlerinde aşırı HER2
ekspresyonu olan, trastuzamab ile kombine olarak dosetaksel ve karboplatin (DCH) alan 1056 hasta
Melastatik meme kanseri
• Doksorubisin ile kombine dosetaksel alan 258 hasta
• Tek ajan olarak 100 mg/m2 dozda dosetaksel alan 1312 hasta
• Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 92 hasta
• Kapesitabin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 255 hasta.
Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
• Tek ajan olarak 75 mg/m2 dozda dosetaksel alan l2l hasta
• Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 406 hasta.
Prostat kanseri
Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur)
Mide adenokarsinomu
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde)(tedaviyle ilişkili, klinik açıdan önemli advers olaylar sunulmuştur).
18/57
Baş ve boyun kanseri
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylarsunulmuştur).
Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır.Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100,<1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1000); çokseyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her sıklık grubunda, yan etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmektedirler.
Tek başına dosetakselin en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddinötropeninin(<500 hücre/mm3) 7 gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma,stomatit, diyare ve astenidir. Dosetaksel diğer kemoterapötik ajanlarlakombinasyon halinde verildiğinde istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir.
Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların %10'undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonukolunda, dosetaksel monoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olayinsidansında (% 31'e karşı % 40) ve Derece 4 advers olay insidansında (%23'ekarşı % 34) artış saptanmıştır.
Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (> %5) tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır. (bkz. kapesitabin kısa ürünbilgisi)
Bildirilen istenmeyen etkiler:Bağışıklık sistemi hastalıkları
Hipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur.En sık bildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü,
19/57
göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralize döküntü/eritemile karakterize olmuştur (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Sinir sistemi hastalıkları
Periferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafif ve orta şiddettenörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi, veya ağrı (yanma hissi de dahil) ilekarakterizedir. Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir.
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Geri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayaksendromunu içeren), ancak aynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan vesıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonları içeren bir döküntüyle karakterizedir.Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir hafta içinde ortayaçıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelendeskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya araverilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonları hipo- veyahiperpigmentasyon ve bazen ağrı ve onikoliz ile birlikte görülmüştür.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
İnfüzyon yeri reaksiyonları genelikle hafiftir ve hiperpigmantasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarakortaya çıkmıştır.
Sıvı retansiyonu periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon, ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genelliklealt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ilegenelleşebilmektedir. Sıvı retansiyonu insidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir(bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
• Dosetaksel 100 mg/m2 tek ajan
20/57
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen Etkiler> l/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler
> l/100 ila < l/10 |
Yaygın olmayan istenmeyen etkiler> 1/1000 ila <l/100 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Enfeksiyonlar (G3/4:
%5,7 , % 1,7 oranında ölümle sonuçlanan sepsisve pnömoni dahil);
|
Nötropeni ile bağıntılı G4 enfeksiyon (G3/4: % 4,6)
|
|
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
|
Nötropeni (G4: %76,4); Anemi (G3/4: %8,9);Febril nötropeni
|
Trombositopeni (G4: % 0,2)
|
|
İmmün sistem hastalıkları
|
Hipersensitivite (G3/4:% 5,3)
|
|
|
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
|
Anoreksi
|
|
|
Sinir sistemi hastalıkları
|
Periferik duyusal nöropati (G3: %4,1);
Periferik motor nöropati (G3/4: %4);
Tat alma duyusunda bozukluk (ağır % 0,07)
|
|
|
Kardiyovasküler
hastalıklar
|
|
Aritmi (ağır G3/4: %0,7)
|
Kardiyak yetmezlik
|
Vasküler hastalıklar
|
|
Hipotansiyon;
Hipertansiyon
Hemoraji
|
|
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar
|
Dispne (ağır % 2,7).
|
|
|
Gastrointestinal hastalıklar
|
Stomatit (G3/4:% 5,3); Diyare (G3/4: % 4);Bulantı (G3/4: % 4);
|
Konstipasyon (ağır % 0,2); Abdominal ağrı (ağır % 1);Gastrointestinal kanama
|
Özofajit (ağır: % 0,4)
|
21/57
|
Kusma (G3/4: % 3).
|
(ağır %0,3).
|
|
Deri ve derialtı dokusu hastalıkları
|
Alopesi;
Deri reaksiyonları (G3/4: % 5,9);Tırnakta değişiklikler(ağır % 2,6).
|
|
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastalıkları
|
Miyalji (ağır % 1,4)
|
Artralji
|
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar
|
Sıvı tutulması (ağır:% 6,5);
Asteni (ağır % 11,2);
Ağrı.
|
İnfüzyon yeri reaksiyonları; Kardiyakolmayan göğüs ağrısı (ağır% 0,4)
|
|
Laboratuvar bulguları
|
|
G3/4 kan bilirubin artışı (<%5);
G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (<%4);
G3/4 AST artışı (<%3); G3/4 ALT artışı (< %2).
|
|
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Seyrek:Sinir sistemi hastalıkları
Tek ajan olarak 100 mg/m2 dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların %35,3'ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur.Olaylar 3 ay içinde spontan olarak düzelmiştir.
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok seyrek:Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/ m2, sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16,4 haftadır (0-42 hafta).
22/57
Orta şiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydanagelmektedir. (medyan kümülatif doz 8l8,9 mg/m2 ve 489,7 mg/ m2). Ancaktedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar dabildirilmiştir.
•Dosetaksel 75 mg/m2 tek ajan:
|
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen Etkiler> l/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler
> l/100 ila < l/10 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Enfeksiyonlar (G3/4: %5)
|
|
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
|
Nötropeni (G4: %54,2); Anemi (G3/4: %10,8);Trombositopeni (G4: %1,7)
|
Febril nötropeni
|
İmmün sistem hastalıkları
|
|
Hipersensitivite (ağır değil)
|
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
|
Anoreksi
|
|
Sinir sistemi hastalıkları
|
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0,8);
|
Periferik motor nöropati (G3/4: %2,5)
|
Kardiyovasküler hastalıklar
|
|
Aritmi (ağır değil)
|
Vasküler hastalıklar
|
|
Hipotansiyon;
|
Gastrointestinal hastalıklar
|
Bulantı (G3/4: % 3,3); Stomatit (G3/4:% 1,7);Kusma (G3/4: % 0,8).Diyare (G3/4: % 1,7);
|
Konstipasyon
|
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
|
Alopesi;
Deri reaksiyonları (G3/4: % 0,8);
|
Tırnakta değişiklikler (ağır % 0,8)
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
|
|
Miyalji
|
Genel bozukluklar ve
|
Asteni (ağır % 12,4);
|
|
|
23/57
uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
|
Sıvı tutulması (ağır:% 0,8); Ağrı.
|
|
Laboratuvar bulguları
|
|
G3/4 kan bilirubin artışı (<%2);
|
• Dosetaksel 75 mg/m2 doksorubisin ile kombine olarak
|
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen etkiler > l/10 |
Yaygın istenmeyen Etkiler > l/100 ila <l/10 |
Yaygın olmayan
istenmeyen
etkiler
> 1/1000 ila < l/100 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Enfeksiyonlar (G3/4: %7,8)
|
|
|
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
|
Nötropeni (G4: %91,7); Anemi (G3/4: %9,4);
Febril nötropeni; Trombositopeni (G4: %0,8)
|
|
|
İmmün sistem hastalıkları
|
|
Hipersensitivite (G3/4:% 1,2)
|
|
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
|
|
Anoreksi
|
|
Sinir sistemi hastalıkları
|
Periferik duyusal nöropati (G3: %0,4)
|
Periferik motor nöropati (G3/4:%0,4)
|
|
Kardiyovasküler hastalıklar
|
|
Kardiyak yetmezlik; Aritmi (ağır değil)
|
|
Vasküler hastalıklar
|
|
|
Hipotansiyon
|
Gastrointestinal hastalıklar
|
Bulantı (G3/4: % 5); Stomatit (G3/4:% 7,8);Diyare (G3/4: % 6,2);Kusma (G3/4: % 5);Konstipasyon
|
|
|
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
|
Alopesi;
Tırnakta değişiklikler (ağır % 0,4).
|
|
|
|
24/57
|
Deri reaksiyonları (ağır değil)
|
|
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
|
|
Miyalji
|
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
|
Asteni (ağır % 8,1);
Sıvı tutulması (ağır:% 1,2); Ağrı.
|
İnfüzyon yeri reaksiyonu
|
|
Laboratuvar bulguları
|
|
G3/4 kan bilirubin artışı (<%2,5);
G3/4 kan alkalen fosfataz artışı(<%2,5);
|
G3/4 AST artışı
(<%1);
G3/4 ALT artışı (< %1).
|
|
• Dosetaksel 75 mg/m2 ve sisplatin kombinasyonu
|
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen etkiler> l/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler
> l/100 ila < l/10 |
Yaygın olmayan istenmeyen etkiler> 1/1000 ila < l/100 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Enfeksiyonlar (G3/4: %5,7)
|
|
|
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
|
Nötropeni (G4: %51,5); Anemi (G3/4: %6,9);Trombositopeni (G4: %0,5)
|
Febril nötropeni
|
|
İmmün sistem hastalıkları
|
Hipersensitivite (G3/4:% 2,5)
|
|
|
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
|
Anoreksi
|
|
|
Sinir sistemi hastalıkları
|
Periferik duyusal nöropati (G3: %3,7);
Periferik motor nöropati (G3/4: %2)
|
|
|
Kardiyovasküler hastalıklar
|
|
Aritmi (G3/4: % 0,7)
|
Kalp yetmezliği
|
Vasküler hastalıklar
|
|
Hipotansiyon
(G3/4:%0,7)
|
|
25/57
Gastrointestinal hastalıklar
|
Bulantı (G3/4: % 9,6); Kusma (G3/4: % 7,6)Diyare (G3/4: % 6,4)Stomatit (G3/4: % 2);
|
Konstipasyon
|
|
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
|
Alopesi;
Tırnakta değişiklikler (ağır % 0,7)
Deri reaksiyonları (G3/4: % 0,2)
|
|
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
|
Miyalji (ağır % 0,5)
|
|
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
|
Asteni (ağır % 9,9);
Sıvı tutulması (ağır:% 0,7); Ateş (G3/4: % 1,2)
|
İnfüzyon yeri reaksiyonu;
Ağrı
|
|
Laboratuvar bulguları
|
|
G3/4 kan bilirubin artışı (%2,1);
G3/4 ALT artışı (%1,3).
|
G3/4 AST artışı (%0,5);
G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (%0,3)
|
• Dosetaksel 100 mg/m2 ve trastuzumab kombinasyonu
|
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen Etkiler> l/10 |
Yaygın
istenmeyen
etkiler
> l/100 ila < l/10 |
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
|
Nötropeni (G3/4: %32)
Febril nötropeni (ateş ve antibiyotik kullanımına bağlı nötropeni dahil) veyanötropenik sepsis.
|
|
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
|
Anoreksi
|
|
Psikiyatrik hastalıklar
|
İnsomnia
|
|
Sinir sistemi hastalıkları
|
Parestezi; Baş ağrısı; Tat alma duyusunda bozukluk; Hipoestezi
|
|
|
26/57
Göz hastalıkları
|
Göz yaşı salgısında artış; Konjunktivit
|
|
Kardiyak hastalıklar
|
|
Kalp yetmezliği
|
Vasküler hastalıklar
|
Lenfödem
|
|
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar
|
Epistaksis; Faringolaringeal ağrı; Nazofarenjit; Dispne; Öksürük; Rinore
|
|
Gastrointestinal hastalıklar
|
Bulantı; Diyare; Kusma; Konstipasyon; Stomatit; Dispepsi; Abdominal ağrı
|
|
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
|
Alopesi; Eritem; Döküntü; Tırnaklarda bozukluk
|
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
|
Miyalji; Artralji; Ekstremitelerde ağrı; Sırt ağrısı; Kemik ağrısı
|
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
|
Asteni; Periferik ödem; Yüksek ateş; Bitkinlik; Mukoza enflamasyonu; Ağrı;İnfluenza benzeri hastalık; Göğüs ağrısı;Titremeler
|
Letarji (uyuşukluk)
|
Laboratuvar bulguları
|
Kilo artışı
|
|
Kardiyak hastalıklar
Dosetaksel + trastuzumab alan hastaların % 2,2'sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız Dosetaksel verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir. Dosetaksel +trastuzumab kolunda hastaların %64'ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastaların%55'i daha önce adjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın
:
Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni % 22'ye karşı % 32) trastuzumab ve dosetakselibirlikte alan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m2'lik dozda tekbaşına Dosetaksel'in, nadir kan sayımlarına bağlı olarak, hastaların % 97'sinde, %76 derece 4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan budurumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini not ediniz. Herseptin vedosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için %17'ye karşı % 23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.
27/57
• Dosetaksel 75 mg/m2 ve kapesitabin kombinasyonu
|
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen Etkiler> l/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler
> l/100 ila < l/10 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
|
Oral kandidiyazis (G3/4: <%1)
|
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
|
Nötropeni (G3/4: %63); Anemi (G3/4: %10)
|
Trombositopeni (G3/4: %3)
|
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
|
Anoreksi (G3/4: %1); İştah azalması
|
Dehidratasyon (G3/4: %2)
|
Sinir sistemi hastalıkları
|
Tat alma duyusunda
bozukluk
(G3/4: < %1);
Parestezi (G3/4: < %1)
|
Baş dönmesi;
Baş ağrısı (G3/4: %1); Periferik nöropati
|
Göz hastalıkları
|
Gözyaşı salgısında artış
|
|
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar
|
Boğaz ağrısı (G3/4: %2)
|
Dispne (%7; G3/4: %1); Öksürük (G3/4: <%1); Epistaksis (G3/4:< %1).
|
Gastrointestinal hastalıklar
|
Stomatit (G3/4:% 18); Diyare (G3/4: % 14);Bulantı (G3/4: % 6);
Kusma (G3/4: % 4); Konstipasyon (G3/4: % 1);Abdominal ağrı (G3/4: %2);Dispepsi
|
Üst abdominal ağrı; Ağız kuruluğu
|
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
|
El-ayak sendromu (G3/4: %24);
Alopesi (G3/4: %6);
Tırnak hastalıkları (G3/4: % 2).
|
Dermatit;
Eritematöz döküntü (G3/4: <%1); Tırnakta renk bozukluğu;Onikoliz (G3/4: %1).
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
|
Miyalji (G3/4: %2); Artralji (G3/4: %1)
|
Ekstremitede ağrı (G3/4: <%1); Sırt ağrısı (G3/4: %1).
|
Genel bozukluklar ve
|
Asteni (G3/4: %3);
|
Letarji;
|
|
28/57
uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
|
Pireksi (G3/4: %1); Bitkinlik/Zayıflık (G3/4:%5);
Periferik ödem (G3/4: %1)
|
Ağrı
|
Laboratuvar bulguları
|
|
Kilo kaybı
G3/4 kan bilirubin artışı (<%9)
|
• Dosetaksel 75 mg/m2 ve prednison veya prednisolon kombinasyonu
|
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen Etkiler> l/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler
> l/100 ila < l/10 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Enfeksiyon (G3/4: % 3,3)
|
|
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
|
Nötropeni (G3/4: % 32); Anemi (G3/4: % 4,9)
|
Trombositopeni (G3/4: % 0,6) Febril nötropeni
|
İmmun sistem hastalıkları
|
|
Hipersensitivite (G3/4: % 0,6)
|
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
|
Anoreksi (G3/4: % 0,6)
|
|
Sinir sistemi hastalıkları
|
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1,2);
Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0)
|
Periferik motor nöropati (G3/4: %0)
|
Göz hastalıkları
|
|
Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0,6)
|
Kardiyak hastalıklar
|
|
Kardiyak sol ventrikül fonksiyonunda azalma (G3/4:%0,3).
|
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar
|
|
Epistaksis (G3/4: %0) Dispne (G3/4: %0,6);Öksürük (G3/4: %0).
|
Gastrointestinal hastalıklar
|
Bulantı (G3/4: % 2,4);
|
|
|
29/57
|
Diyare (G3/4: % 1,2); Stomatit/Farenjit (G3/4:% 0,9);Kusma (G3/4: % 1,2);
|
|
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
|
Alopesi
Tırnak bozukluğu (ağır değil)
|
Pul pul döküntü (G3/4: <%0,3)
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
|
|
Artralji (G3/4: %0,3); Miyalji (G3/4: %0,3)
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar
|
Bitkinlik (G3/4: %3,9); Sıvı tutulması (ağır % 0,6)
|
|
• Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında Dosetaksel 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamidkombinasyonunun adjuvan kullanımı (havuz analiz verileri)
MedDRA Sistemi Organ
sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen etkiler> l/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler
> l/100 ila < l/10 |
Yaygın olmayan istenmeyen etkiler> 1/1000 ila < l/100 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Enfeksiyon (G3/4: %2,4); Nötropenik enfeksiyon (G3/4:%2,6)
|
|
|
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
|
Anemi (G3/4: %3);
Nötropeni (G3/4: %59,2); Trombositopeni (G3/4:%1,6);
Febril nötropeni (G3/4: Geçerli değil)
|
|
|
İmmün sistem hastalıkları
|
|
Hipersensitivite (G3/4:% 0,6)
|
|
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
|
Anoreksi (G3/4: % 1,5)
|
|
|
Sinir sistemi hastalıkları
|
Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0,6);
|
Periferik motor nöropati (G3/4: %0);
|
Senkop (G3/4: %0) Nörotoksisite
|
30/57
|
Periferik duyusal nöropati (G3/4: <%0,1)
|
|
(G3/4: %0)
Uyku hali (G3/4: %0)
|
Göz hastalıkları
|
Konjunktivit (G3/4: <% 0,1)
|
Göz yaşı salgısında artış (G3/4: <%0,1);
|
|
Kardiyovasküler
hastalıklar
|
|
Aritmi (G3/4: % 0,2)
|
|
Vasküler hastalıklar
|
Sıcak basması (G3/4: %0,5)
|
Hipotansiyon (G3/4: % 0)
Flebit (G3/4: %0)
|
Lenfödem (G3/4: %0)
|
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar
|
|
Öksürük (G3/4: %0)
|
|
Gastrointestinal
hastalıklar
|
Bulantı (G3/4: % 5,0); Stomatit (G3/4: % 6,0);Kusma (G3/4: % 4,2);Diyare (G3/4: % 3,4);Konstipasyon (G3/4: %0,5)
|
Abdominal ağrı (G3/4: %0,4)
|
|
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
|
Alopesi (G3/4:< %0,1);
Deri bozuklukları (G3/4: % 0,6)
Tırnak bozuklukları (G3/4:% 0,4)
|
|
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastalıkları
|
Miyalji (G3/4:% 0,7) Artralji (G3/4:% 0,2)
|
|
|
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
|
Amenore (G3/4: Geçerli değil)
|
|
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar
|
Asteni (G3/4:% 10);
Ateş (G3/4: Geçerli değil); Periferik ödem (G3/4:% 0,2)
|
|
|
Laboratuvar bulguları
|
|
Kilo artışı (G3/4: %0); Kilo kaybı (G3/4:
|
|
31/57
Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, Dosetaksel 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamidkombinasyonunun adjuvan kullanımına bağlı bazı advers etkilerle ilgiliaçıklamalar:
Sinir sistemi hastalıkları
Nod pozitif meme kanseri çalışmasında (TAX316) kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 84 hastanın 10'unda periferik duyusal nöropatinintakip döneminde devam ettiği gözlenmiştir.
Kardiyak hastalıklar
TAX3I6 çalışmasında, DAC grubunda 26 hastada (%3,5) ve FAC grubunda 17 hastada (%2,3) koniestif kalp yetmezliği ortaya çıkmıştır. Her iki grupta da birhasta hariç diğer tüm hastalarda, KKY tanısı tedavi döneminden 30 gün sonrakonulmuştur. DAC grubunda 2 hasta ve FAC grubunda 4 hasta kalp yetmezliğinedeniyle ölmüştür.
Deri ve deri altı doku hastalıkları
TAX 316 çalışmasında 687 DAC hastasında ve 645 FAC hastasında, kemoterapiyi izleyen takip döneminde devam eden alopesi bildirilmiştir.
Takip döneminin sonunda, alopesinin 29 DAC hastasında (%4,2) ve 16 FAC hastasında (% 2,4) devam ettiği gözlenmiştir.
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
TAX316 çalışmasında kemoterapinin sonunda amenoresi olan 202 hastanın l2l'inde amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
TAX 316 çalışmasında, DAC grubunda kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 119, hastadan l9'unda, FAC grubunda periferik ödemi olan 23 hastadan4'ünde takip döneminde periferik ödemin devam ettiği gözlemlenmiştir; öteyandan GEICAM 9805 çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5hastadan 4'ünde lenfödemin devam ettiği gözlemlenmiştir.
32/57
Akut lösemi / Miyelodisplastik sendrom
TAX 316 çalışmasında 10 yıllık takip dönemi sonrasında, 744 DAC hastasının 4'ünde ve 736 FAC hastasının l'inde akut lösemi bildirilmiştir. Miyelodisplastiksendrom ise, 744 DAC hastasının 2'sinde ve 736 FAC hastasının l'indebildirilmiştir.
GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosataksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan 1'inde (%0,2) akutlösemi görülmüştür. Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalardaherhangi bir olgu bildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi birhastaya miyelodisplastik sendrom tanısı konulmamıştır.
Nötropenik komplikasyonlar
Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması - DAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febrilnötropeni ve netropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.
Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan DAC tedavisi hastalarındaki nötropenik komplikasyonlar (GEICAM 9805)
|
Primer G-CSF profilaksisi almavanlar
(n=l1l)
n (%)
|
Primer G-CSF profilaksisi alanlar(n=421)n (%)
|
Nötropeni (Derece 4)
|
104 (93,7)
|
136 (32,1)
|
Febril nötropeni
|
28 (25,2)
|
23 (5,5)
|
Nötropenik enfeksiyon
|
14 (12,6)
|
21 (5,0)
|
Nötropenik enfeksiyon
|
2 (1,8)
|
5 (1,2)
|
(Derece 3-4)
|
|
|
• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak
Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu ( non-kardiyak AO larıninsidansı > 5; kardiyak olayların insidansı > 1)
33/57
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen Etkiler> l/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler
> l/100 ila < l/10 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Nötropenisiz enfeksiyon; Enfeksiyon (G3/4: % 1,9)
|
Nötropenik enfeksiyon (G3/4:% 9,2);
Rinit (G3/4: % 0,1);
Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) Bilinmeyen enfeksiyon (G3/4: %5,5)
|
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
|
Anemi (G3/4: % 3,2); Nötropeni (G3/4: %71,3);Trombositopeni (G3/4:%1,2);
Febril nötropeni (G3/4: %10,9)
|
|
Bağışıklık sistemi hastalıkları
|
|
Hipersensitivite (G3/4: % 1,4)
|
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
|
Anoreksi (G3/4: % 1,9)
|
|
Psikiyatrik hastalıklar
|
İnsomnia (G3/4: %0,1)
|
|
Sinir sistemi hastalıkları
|
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1,9);
Tat alma bozukluğu,
Baş ağrısı (G3/4: %0,6)
|
Baş dönmesi (G3/4: %0,7); Periferik motor nöropati(G3/4: %0,4)
|
Göz hastalıkları
|
Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0,3)
|
Konjunktivit
|
Kardiyak hastalıklar
|
|
Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0,5);
Çarpıntı;
Sinüs taşikardisi
|
Vasküler hastalıklar
|
Ateş basması
|
|
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar
|
Dispne (G3/4: %1,5)
|
Epistaksis ; Öksürük (G3/4: %0,2)
|
34/57
Gastrointestinal hastalıklar
|
Bulantı (G3/4: % 5,3); Stomatit (G3/4:% 3,0);Kusma (G3/4: % 6,4);
Diyare (G3/4: % 5,1); Konstipasyon (G3/4: %0,9);Dispepsi (G3/4: %0,3);Abdominal ağrı (G3/4: %0,4)
|
Ağız kuruluğu
|
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
|
Alopesi
Tırnak bozuklukları;
Pul pul döküntü (G3/4: %1,3)
|
Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (G3/4: %1,4);
Deri kuruluğu
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
|
Miyalji (G3/4: %4,9); Artralji (G3/4: %3,0)
|
Kemik ağrısı (G3/4: %0,4)
|
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
|
Adet kanaması düzensizliği (G3/4: % 19,9)
|
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
|
Halsizlik (G3/4: %6,6);
Sıvı retansiyonu (G3/4: %1,5);
Ateş (G3/4: %0,4)
|
Ağrı (G3/4: %0,4);
Titreme;
Enjeksiyon yerinde reaksiyon (G3/4: %1,4)
|
Laboratuvar bulguları
|
Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %60,2);
ALT artışı (G3/4: %1,8);
AST artışı (G3/4: %0,8); Kanda alkalen fosfatazyükselmesi (G3/4: %0,3);Vücut ağırlığının artışı (G3/4:%0,3)
|
Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0,5);
Vücut ağırlığının azalması;
Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0,4)
|
Kardiyak hastalıklar
AC-DH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %2,36 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0,52 idi. Bkz. 5.1Farmakodinamik özellikler) AC-DH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya4) 3 yıllık kümülatif insidansı %1,9 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0.3idi).
35/57
• Dosetaksel trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviyebağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO larıninsidansı > 5; kardiyak olayların insidansı > 1)
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen Etkiler> l/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler > l/100 ila < l/10 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
|
Nötropenisiz enfeksiyon (G3/4:%1,5);
Nötropenik enfeksiyon (G3/4:% 7,7);
Rinit;
Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) Bilinmeyen enfeksiyon(G3/4: % 3,6)
|
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
|
Anemi (G3/4: % 5,8); Nötropeni (G3/4: %65,9);Trombositopeni (G3/4: %5,4);
|
Febril nötropeni (G3/4: %9,8)
|
Bağışıklık sistemi hastalıkları
|
Hipersensitivite (G3/4: % 2,5)
|
|
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
|
Anoreksi (G3/4: % 0,5)
|
|
Psikiyatrik hastalıklar
|
|
İnsomnia
|
Sinir sistemi hastalıkları
|
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0,6);
Tat alma bozukluğu,
Baş ağrısı (G3/4: %0,3)
|
Baş dönmesi (G3/4: %0,4); Periferik motor nöropati(G3/4: %0,3)
|
Göz hastalıkları
|
Gözyaşı salgısında artış
|
Konjunktivit
|
Kardiyak hastalıklar
|
|
Çarpıntı;
Sinüs taşikardisi;
Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0,1);
|
Vasküler hastalıklar
|
Ateş basması
|
Hipotansiyon (G3/4: %0,2)
|
36/57
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar
|
Dispne (G3/4: %1,7)
|
Epistaksis (G3/4: %0,4) Öksürük
|
Gastrointestinal hastalıklar
|
Bulantı (G3/4: % 4,6);
Diyare (G3/4: % 4,9); Stomatit (G3/4:% 1,4);Kusma (G3/4: % 3,0);Konstipasyon (G3/4: %0,6);Dispepsi (G3/4: %0,4);Abdominal ağrı (G3/4: %0,5)
|
Ağız kuruluğu
|
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
|
Alopesi
Tırnak bozuklukları;
Pul pul döküntü (G3/4: %0,4)
|
Deri kuruluğu;
Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
|
Miyalji (G3/4: %1,4); Artralji (G3/4: %1,0)
|
Kemik ağrısı (G3/4: %0,1)
|
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
|
Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %21,4)
|
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar
|
Halsizlik (G3/4: %6,9);
Sıvı retansiyonu (G3/4: %1,4);
|
Ateş (G3/4: %0,3); Enjeksiyon yerinde reaksiyon(G3/4: %0,2);
Ağrı;
Titreme
|
Laboratuvar bulguları
|
Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %48,0);
ALT artışı (G3/4: %2,4);
AST artışı (G3/4: %1,0);
Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: %0,3);
Vücut ağırlığının artışı (G3/4: %0,2)
|
Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0,6);
Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0,4);
Vücut ağırlığının azalması (G3/4: %0,1)
|
37/57
Kardiyak hastalıklar
DCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 1,16 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise % 0,52 idi. Bkz. 5.1Farmakodinamik özellikler) DCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4)3 yıllık kümülatif insidansı %0,4 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0,3idi).
• Mide adenokarsinomu için Dosetaksel 75 mg/m2 ve sisplatin ve 5-
florourasil kombinasyonu
|
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen Etkiler > l/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler > l/100 ila < l/10 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Nötropenik enfeksiyon Enfeksiyon (G3/4: % 11,7)
|
|
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
|
Anemi (G3/4: % 20,9); Nötropeni (G3/4: %83,2);Trombositopeni (G3/4:%8,8);
Febril nötropeni
|
|
İmmün sistem hastalıkları
|
Hipersensitivite (G3/4: % 1,7)
|
|
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
|
Anoreksi (G3/4: % 11,7)
|
|
Sinir sistemi hastalıkları
|
Periferik duyusal nöropati (G3/4: %8,7)
|
Baş dönmesi (G3/4: %2,3);
Periferik motor nöropati (G3/4: %1,3)
|
Göz hastalıkları
|
|
Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0)
|
Kulak ve iç kulak hastalıkları
|
|
Duyma bozuklukları (G3/4: %0)
|
Kardiyak hastalıklar
|
|
Aritmi (G3/4: % 1,0);
|
Gastrointestinal hastalıklar
|
Diyare (G3/4: % 19,7); Bulantı (G3/4: % 16);Stomatit (G3/4:% 23,7);Kusma (G3/4: % 14,3);
|
Konstipasyon (G3/4: %1,0); Gastrointestinal ağrı (G3/4: %1,0)Özofajit/disfaji/odinofaji(%8.0, G3/4: %0,7)
|
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
|
Alopesi (G3/4: %4,0);
|
Pul pul kaşıntılı kızarıklık (G3/4: %0,7);
Tırnak bozuklukları (G3/4: %0,7);
|
|
38/57
|
|
Deri soyulması (G3/4: %0)
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
|
Letarji (G3/4: %19,0);
Ateş (G3/4: %2,3);
Sıvı tutulması
(ağır/yaşamı tehdit edici %1)
|
|
|
Kan ve lenf sistemi hastalıkları |
Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla % 17,2 ve % 13,5'inde görülmüştür. G-CSF, hastaların%19,3'ünde (siklusların %10,7'si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febrilnötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranları profilaktik G-CSFkullanıldığında sırasıyla % 12,1 ve % 3,4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın % 15,6ve % 12,9'dur (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Baş ve boyun kanserinde Dosetaksel 75 mg/m2 ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu
• İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen etkiler> l/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler
> l/100 ila < l/10 |
Yaygın olmayan
istenmeyen
etkiler
> 1/1000 ila < l/100 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Enfeksiyon (G3/4: %6,3) Nötropenik enfeksiyon
|
|
|
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu vekötü huylu neoplazmlar
|
|
Kanser ağrısı (G3/4: %0,6)
|
|
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
|
Nötropeni (G4: %76,3); Anemi (G3/4: %9,2);Trombositopeni (G3/4:%5,2);
|
Febril nötropeni
|
|
İmmün sistem hastalıkları
|
|
Hipersensitivite (ağır değil)
|
|
39/57
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
|
Anoreksi (G3/4: % 0,6)
|
|
|
Sinir sistemi hastalıkları
|
Tat /koku alma bozukluğu; Periferik duyusal nöropati(G3: %0,6)
|
Baş dönmesi
|
|
Göz hastalıkları
|
|
Gözyaşı salgısının artışı Konjunktivit
|
|
Kulak ve iç kulak hastalıkları
|
|
İşitme bozukluğu
|
|
Kardiyak hastalıklar
|
|
Miyokard iskemisi (G3/4: %1,7)
|
Aritmi (G3/4: % 0,6)
|
Vasküler hastalıklar
|
|
Venöz bozukluk (G3/4: %0,6)
|
|
Gastrointestinal hastalıklar
|
Bulantı (G3/4: % 0,6); Stomatit (G3/4: % 4,0);Diyare (G3/4: % 2,9);Kusma (G3/4: % 0,6);
|
Konstipasyon; Özofajit/disfaji,odinofaji(G3/4: %0,6);
Abdominal ağrı;
Dispepsi;
Gastrointestinal kanama (G3/4: %0,6)
|
|
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
|
Alopesi (G3/4: %10,9);
|
Kaşıntılı kızarıklık;
Deri kuruluğu;
Deride soyulma (G3/4:% 0,6)
|
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastalıkları
|
|
Miyalji (G3/4:% 0,6)
|
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar
|
Letarji (G3/4:% 3,4); Pireksi (G3/4: %0,6);Sıvı tutulması;
Ödem:
|
|
|
Laboratuvar bulguları
|
|
Kilo artışı
|
|
40/57
• İndüksiyon kemoterapisi (takiben kemoradyoterapi yapılacak) (TAX 324)
|
MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması |
Çok yaygın istenmeyen etkiler> l/10 |
Yaygın istenmeyen etkiler
> l/100 ila < l/10 |
Yaygın olmayan istenmeyen etkiler> 1/1000 ila <l/100 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
|
Enfeksiyon (G3/4: %3,6)
|
Nötropenik enfeksiyon
|
|
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu vekötü huylu neoplazmlar
|
|
Kanser ağrısı (G3/4: %1,2)
|
|
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
|
Nötropeni (G4: %83,5); Anemi (G3/4: %12,4);Trombositopeni (G3/4:%4,0);
Febril nötropeni
|
|
|
İmmün sistem hastalıkları
|
|
|
Hipersensitivite
|
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
|
Anoreksi (G3/4: % 12,0)
|
|
|
Sinir sistemi hastalıkları
|
Tat /koku alma bozukluğu (G3/4: %0,4);Periferik duyusalnöropati(G3/4: % 1,2)
|
Baş dönmesi (G3/4: %2,0)
Periferik motor nöropati (G3/4: %0,4)
|
|
Göz hastalıkları
|
|
Gözyaşı salgısının artışı
|
Konjunktivit
|
Kulak ve iç kulak hastalıkları
|
İşitme bozukluğu (G3/4: %1,2)
|
|
|
Kardiyak hastalıklar
|
|
Aritmi (G3/4: % 2,0)
|
Miyokard iskemisi
|
Vasküler hastalıklar
|
|
|
Venöz bozukluk
|
Gastrointestinal hastalıklar
|
Bulantı (G3/4: % 13,9); Stomatit (G3/4: % 20,7);Kusma (G3/4: % 8,4);Diyare (G3/4: % 6,8);Özofajit/disfaji,odinofaji
|
Dispepsi (G3/4: % 0,8); Gastrointestinal ağrı(G3/4: %1,2)Gastrointestinal kanama(G3/4: %0,4)
|
|
|
41/57
|
(G3/4: %12,0); Konstipasyon (G3/4:%0,4)
|
|
|
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
|
Alopesi (G3/4: %4,0); Kaşıntılı deri döküntüsü
|
Deri kuruluğu; Pul pul dökülme
|
|
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
|
|
Miyalji (G3/4:% 0,4)
|
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar
|
Letarji (G3/4:% 4,0); Pireksi (G3/4: %3,6);
Sıvı tutulması (G3/4: %1,2);
Ödem (G3/4: %1,2)
|
|
|
Laboratuvar bulguları
|
Kilo azalması
|
|
Kilo artışı
|
Pazarlama-sonrası deneyim
Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)
Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendromolguları bildirilmiştir.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıkıkla sepsis veya çoklu organ hasan ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma(DIC) bildirilmiştir.
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çoğunlukla dehidratasyon, kusma ve pnömoninin eşlik ettiği hiponatremi vakaları bildirilmiştir.
Sinir sistemi hastalıkları
42/57
Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasındagörülmektedir.
Göz hastalıkları
Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama,parlayan ışıklar, skotom) bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geridönüşümlüdürler. Konjunktivitli veya konjunktivitsiz gözyaşı salgısı durumları,aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksiyonu durumları seyrek olarakbildirilmiştir.
Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda sistoid maküler ödem olguları bildirilmiştir.
Kardiyak hastalıklar
Çok seyrekVasküler hastalıklar
SeyrekKulak ve iç kulak hastalıkları
SeyrekSolunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalılar
Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni/pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner fibrosis ve solunum yetmezliği
seyrekseyrekGastrointestinal hastalıklar
Gastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gasrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir.
Seyrek
olarak ileus ve barsak obstrüksiyonu olguları bildirilmiştir.
43/57
Hepato-biliyer hastalıklar
Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan
çok seyrekDeri ve deri altı dokusu hastalıkları
Dosetaksel ile
çok seyrek
olarak erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllüeritem olguları bildirilmiştir.
Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişikliklerperiferik lenfödemden önce meydana geldiği rapor edilmiştir.
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Böbrek bozukluğu ve böbrek yetersizliği bildirilmiştir; bu olguların %20'sinde eşzamanlı nefrotoksik ilaç uygulaması ve gastrointestinal bozukluklar gibi akutböbrek yetersizliği risk faktörleri bulunmamaktadır.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Radyasyon hatırlama fenomeni seyrek olarak bildirilmiştir. Sıvı retansiyonuna oligüri veya hipotansiyon akut atakları eşlik etmemiştir. Dehidratasyon vepulmoner ödem seyrek olarak bildirilmiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekliolarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi birşüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'nebildirmeleri gerekmektedir.
Aşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. DOXİTAX aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarınınyakından izlenebileceği ve gerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel birünitede tutulmalıdır. Beklenen aşırı doz komplikasyonları: kemik iliği supresyonu,periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır.
44/57
Aşın doz tespit edilirse, mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi uygulanmalıdır. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.
5. FARMAKOLOJK ÖZELLKLER5.1. Farmakodinamik özellikler
ATC Kodu: L01CD02
Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ilaçlar
Etki mekanizması
Dosetaksel yaşamsal mitotik hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki yaptığı
in vitro
olarak gösterilmiş olan bir antineoplastikajandır. Dosetaksel tubulinin, stabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvikederken aynı zamanda bunların dağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbesttubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur. Dosetaksel'in mikrotübüllerebağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.
Dosetaksel'in farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olaraksitotoksik olduğu tespit edilmiştir.
Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetaksel'in birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlananp-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerindeaktivite gösterdiği tespit edilmiştir.
Dosetaksel'in
in vivoKlinik Çalımalar
Meme kanseri Adjuvan meme kanseri
45/57
• Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu
Opere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)
Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler, Dosetaksel 'in opere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS >%80olan, 18 ve 70 yaş arasındaki hastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasınıdesteklemektedir.
Genel olarak, çalışma sonuçları DAC ile FAC'a kıyasla olumlu bir risk yarar oranı elde edildiğini ortaya koymaktadır.
Kemoterapi almaya uygun, opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar (GEICAM 9805)
Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler Dosetaksel'in opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvantedavide kullanılmasını desteklemektedir.
• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine halde Dosetaksel uygulanması veya Dosetaksel iletrastuzumab ve karboplatin kombinasyonu
Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, opere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırıekspresyonu bulunan hastaların adjuvan tedavisinde incelenmiştir. Çalışmayatoplan 3222 hasta randomize edilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-D, AC-DHveya DCH rejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir.
Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-DH), ister antrasiklin temelli olmayan (DCH) HER2-pozitifopere edilebilir meme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçasıolarak Dosetaksel ve trastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksızsağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-D) kıyaslandığında istatistikselolarak anlamı olarak uzattığını göstermiştir.
46/57
Metastatik meme kanseri
• Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu
Bir büyük faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m2) kombinasyon halinde (AD kolu) doksorubisin (50mg/m2) ile siklofosfamid (600 mg/m2) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır.Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır.
- Medyan progresyon süresi, AD kolunda AC koluna göre (31,9 hafta, CI %95:27,4-36,0) önemli ölçüde uzundu (37,3 hafta Cl % 95: 33,4-42,1 ). p = 0,0138.Progresyona kadar geçen süre AD kolunda AC koluna göre belirgin olarakuzundu.
- Genel yanıt oranı AD kolunda ( % 59,3; Cl %95: 52,8-65,9) AC koluna göre( %46,5, Cl %95:39,8-53,2 ) önemli ölçüde yüksekti. p= 0,009.
• Dosetaksel tek ajan olarak
İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik memekanseri hastası alınmış, hastalara önerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m2, üçhaftada bir verilmiştir.
Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m2, üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay,doksorubisin 14 ay, p:0,38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27hafta, doksorubisin 23 hafta p:0,53) etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını(%52'ye karşı %37, p: 0,01) arttırmış ve yanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya karşı23 hafta, p:0,007).
Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m2, 6 haftada bir ve 6 mg/m2, 3 haftadabir). Dosetaksel yanıt oranını artırmış (%33'e karşı % l2 p< 0,0001), progresyonakadar geçen süreyi uzatmış (19 haftaya karşı l1 hafta, p= 0,0004) ve genelsağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p:0,01).
47/57
• Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu
Trastuzumab ile kombinasyon halinde Dosetaksel, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olanhastaların tedavisi için araştırılmıştır. Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikteya da tek başına Dosetaksel (100 mg/m2) almak üzere randomize edilmiştir:hastaların %60'ı daha önce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almıştır.Dosetaksel + trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamışolan hastalarda etkili bulunmuştur.
• Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu
Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklinide içeren sitotoksik kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi içindosetaksel ve kapesitabin kombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.
Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
• Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alanhastalarda
Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda progresyona kadar geçen süre (12,3 haftaya karşı 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m2 dosetakselalan hastalarda en iyi destekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu.
Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda Dosetaksel platin kombinasyonu:
Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta, her 3 haftada bir 1 saatlikinfüzyon olarak Dosetaksel (D) 75 mg/m2 ve sisplatin (Cis) 75 mg/m2 (Dcis) veyaher 3 haftada bir Dosetaksel (D) 75 mg/m2 ve karboplatin (Cb) (AUC 6mg/ml.dakika) veya l, 8, 15,22. günlerde 6-10 dakika süreyle uygulananvinorelbin (V) 25 mg/m2 ve ardından her 4 haftada bir tekarlanan sikluslann 1.günü uygulanan sisplatin 100 mg/m2 (Vcis) almak üzere 3 kola randomizeedilmiştir.
Genel Yanıt Oranı, Dcis grubunda (n=408) %31,6, VCis grubunda(n:404) %24,5 (Risk Oranı: % 7,1 [%95 Cl:.0,7;13,51]) olarak bulunmuştur.
48/57
Prostat kanseri
Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde Dosetaksel'in hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği,randomize, çok merkezli bir Faz III çalışmada değerlendirilmiştir.
Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalıkdosetaksel kolunda sağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyaslaistatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.
Dosetaksel'in üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak Dosetaksel'i her hafta alanhastaların yarar sağlaması da mümkündür.
Mide adenokarsinomu
Dosetaksel'in gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık içinkemoterapi almamış hastaların tedavisinde güvenlilik ve etkililik değerlendirmekamacıyla çok merkezli, açık etiketli, randomize bir çalışma yürütülmüştür.KPS>70 olan toplam 445 hasta sisplatin (C) (75 mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil(F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m2) ya da sisplatin (100 mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m2) ile kombinasyon halindeDosetaksel (D) (75 mg/m2, l. günde) ile tedavi edilmiştir.
Genel sağkalım da, mortalite riskinde % 22,7 oranında bir azalmayla DCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p:0,0201).
Baş ve boyun kanseri
• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323)
Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli,randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX323).
Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, TPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur.
49/57
p : 0,0042 (medyan ilerleme görülmeyen sağkalım sırasıyla 8,3 ay ve 11,4 aydır). Genel medyan takip süresi 33,7 aydır. Medyan genel sağkalım da PF koluylakarşılaştırıldığında TPF kolu lehinde anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur.(Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14,5 ay ve 18,6 aydır). Mortaliteriskindeki azalma %28 dir, p = 0,0128.
TPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0,01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır).
• Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324)
Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX324).
Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF'ye kıyasla dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi,p=0,0058) bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım sırasıyla 30,1 ay ve 70,6 ayolarak saptanmıştır) PF'ye kıyasla mortalite riskindeki düşüş oranı %30'dur.Sekonder sonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalım'dır ve ilerleme veyaölüm açısından riskte %29 oranında düşüş gözlenmiştir. Medyan ilerlemegörülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (TPF için 3.,5ay, PF için 13,1 ay) Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi,p:0.,004).
5.2.Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler
Emilim:
Dosetakselin farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m2 dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetaksel'in kinetik profili dozabağlı değildir ve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Y arılanma süreleria fazı için 4, p fazı için 36 ve y fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmendosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır.
50/57
Dağılım :
100 mg/m2 dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3,7 pg/ml ve buna uyan EAA 4,6 h. pg/ml'dir. Toplam vücut klerensi vesabit durum dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m2 ve 113 L'dir.Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50'dir. Dosetaksel%95'in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.
Biyotransformasyon:
C14 dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tertbutilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasına uğramıştır(bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az birkısmı değişmeden metabolize olmuştur).
Elimina.svon:
.
C14 dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tertbutilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardındanhem idrarla hem feçesle atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulananradyoaktivitenin sırasıyla %6 ve %75'idir. Feçesle atılan radyoaktivitenin yaklaşık%80'i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolithalinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.
Hastalardaki karekteristik özellikler
Popülasyon farmakokinetiği
Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz l.araştırmalarında tahmin edilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiğihastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.
Karaciğer fonksiyon bozukluğu
Klinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT; AST normal değerin üstsınırının >1,5 misli, beraberinde alkalen fosfataz normalin üst sınırının > 2,5misli), total klerens ortalama % 27 azalmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli).
51/57
Sıvı retansiyonu
Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.
Kombine kullanımı Doksorubisin ile etkileşimi
Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir.Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığındafarmakokinetikleri etkilenmemiştir.
Kapesitabin ile etkileşimi
Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinindosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını (C max veEAA) ve dosetakselin ana kapesitabinin metaboliti olan 5'-DFUR'unfarmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir.
Sisplatin ile etkileşimi
Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetaksel'in klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonrauygulanan sisplatinin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenenebenzerdir.
Sisplatin ve 5-fluorourasil ile etkileşimi
Solid tümörleri olan 12 hastada dosetaksel, sisplatin ve 5-fluorourasilin kombine kullanımı, bu tıbbi ürünlerin herhangi birinin farmakokinetiğini etkilememiştir.
Prednizon ve deksametazon ile etkileşimi
Prednizonun standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada incelenmiştir.
Prednizon ile etkileşimi
Prednizonun, stadart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednizonundosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.
52/57
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Dosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.
Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde
in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Polisorbat 80 Sitrik asitEtanol (%96)
Enjeksiyonluk su
6.2. Geçimsizlikler
Bu tıbbi ürün bölüm 6.6.'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.
6.3. Raf ömrü
Açılmamış flakon
24 ay
Açılmış flakon
Herbir flakon tek kullanımlıktır ve açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen
kullanılmayacak ise kullanım için saklama süresi ve koşullan kullanıcının sorumluluğu altındadır.
İnfüzyon poşetine alındığında
Mikobiyolojik açıdan çözme/seyreltme işlemleri kontrollü ve aseptik koşullar altında yapılmalıdır.
53/57
Sulandırıldıktan sonra ön karışım çözeltisi 2-8 °C'de buzdolabında ve 25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında 8 saat stabildir, infüzyon çözeltisi 25 °C'nin altındakioda sıcaklığında (% 0,9 NaCl veya % 5 glukoz-250 ml'lik) 4 saat içindekullanılmalıdır.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
Seyreltilmesi gereklidir.
Açılmamış flakonları 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajında ve ışıktan koruyarak saklayınız.
Seyreltilmiş tıbbi ürünün kullanımı için, Bkz. Bölüm 6.3.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Kutuda PVC separatör içinde:
İnfüzyon çözeltisi:20
ml'lik renksiz Tip I cam flakon içinde 4 ml'lik çözelti, teflon kaplamalı tıpa, flipofflu alüminyum kapak
Çözücü flakon:
20 ml'lik Tip I çözücü flakon içinde 12 ml'lik çözelti, teflon kaplamalı tıpa, flipofflu alüminyum kapak.
DOXİTAX infüzyon flakonu:
DOXİTAX infüzyon flakonu flipoff kapaklı 20 ml kapasiteli berrak cam Tip I flakondur. Bu flakon polisorbat 80 içinde 40 mg/ml dosetaksel çözeltisinin 2ml'sini içerir (dolum hacmi 188,8 mg/4,72 ml). Bu hacim, köpürme, flakoncidarlarına yapışma ve “ölü hacim” nedeniyle, ön karışımın hazırlanması sırasındameydana gelen sıvı kaybını kompanse edecek hacimdir. Bu fazla dolumDOXİTAX flakonunun beraberindeki çözücünün tamamı ile seyreltilmesindensonra etikette bir flakonda 160 mg olarak beyan edilen miktara tekabül etmeküzere 10 mg/ml dosetaksel ihtiva eden minimum 16 ml ekstrakte edilebilir önkarışım mevcut olmasını sağlamaktır.
Çözücü flakonu:
Çözücü flakonu renksiz kapaklı 20 ml kapasiteli berrak cam Tip I flakondur. Çözücü flakonu enjeksiyonluk su içinde 12 ml, %96'lık etanol çözeltisi içerir(dolum hacmi: 14,66 ml). DOXİTAX 80 mg infüzyon flakonu içeriğine çözücüflakonun içeriğinin tamamının ilave edilmesi 10 mg/ml dosetaksellik ön karışımçözeltisi sağlar.
54/57
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
DOXİTAX antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi, DOXİTAX çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasında dikkatliolunması gerekir. İşlem sırasında eldiven giyilmesi tavsiye olunur.
DOXİTAX konsantre, ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. DOXİTAX konsantre,ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi mukoza ile temas ettiği takdirde,derhal ve iyice su ile yıkanmalıdır.
İntravenüz uygulamanın hazırlanması:
A. Ön karışım Çözeltisinin (10 mg dosetaksel/ml) Hazırlanması:
Eğer soğutucuda saklanıyor ise gerekli sayıda DOXİTAX enjeksiyonluk konsantre flakonu ile seyreltici flakonu çıkarılır. Flakonlar 5 dakika süreyle 25°C'nin altındaoda sıcaklığında bekletilir.
Seyreltici flakonu muhtevasının tamamı flakon kısmen yan yatırılarak aseptik şartlarda bir şırıngaya çekilir ve DOXİTAX enjeksiyonluk konsantre flakonunaaktarılarak ön karışım çözeltisi hazırlanır.
Her ön karışım çözeltisi flakonu konsantre ile seyrelticinin tamamen karışmasını sağlamak amacıyla yaklaşık 45 saniye elle döndürülerek karıştırılır.Çalkalanmamalıdır.
DOXİTAX ön karışım çözeltisi 25°C'nin altında oda sıcaklığında 5 dakika bekletilir ve homojen ve berrak olup olmadığı kontrol edilir (formülasyondakipolisorbat 80 nedeniyle 5 dakikadan sonra bile köpük oluşabilir). Ön karışımçözeltisi 10 mg/ml dosetaksel içerir ve hazırlamadan hemen sonra kullanılmalıdır.Ancak ön karışım çözeltisi 2°C ve 8°C ve 25°C'nin altında oda sıcaklığında 8 saatstabildir.
B. İnfüzyon Çözeltisinin Hazırlanması:
Hasta için gerekli dozu elde etmek için birden fazla ön karışım flakonu gerekli olabilir. mg cinsinden ifade edilmek üzere, hasta için gerekli olan doz esasalınarak, 10 mg/ml dosetaksel ihtiva eden ön karışım, ucuna iğne takılı bir şırıngayardımıyla gerekli sayıda ön karışım flakonundan çekilir. Örneğin, 140 mg
55/57
dosetaksel ihtiva eden bir doz için 14 ml dosetaksel ön karışım çözeltisi gerekli olacaktır.
200 mg dosetaksel'den daha yüksek bir doz gerekli olduğu takdirde, 0,9 mg/ml dosetaksel konsantrasyonunun aşılmaması için daha büyük hacimde bir infüzyontaşıyıcısı kullanılmalıdır.
Gerekli miktarda DOXİTAX ön karışım çözeltisi 250 ml'lik %0,9 sodyum klorür çözeltisi veya %5 glukoz çözeltisi içeren infüzyon torbasına (PVC içermeyen)veya şişesine enjekte edilir.
İnfüzyon torbası (PVC içermeyen) veya şişe elle döndürme hareketi ile karıştırılır.
DOXİTAX infüzyon çözeltisi 25°C'nin altında oda sıcaklığında ve normal aydınlatma altında 1 saat süreli infüzyon halinde, aseptik olarak uygulanmalıdır.
Bütün paranteral mamullerde olduğu gibi, DOXİTAX ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi kullanılmadan önce incelenmeli, çökelti veya kristaller varsa, buçözelti atılmalıdır.
Kullanılmamış bir ürün veya artık materyal “Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.
Bağlarbaşı, Gazi Cad. No : 64-66
Üsküdar / İSTANBUL
Tel. : 0216 492 57 08
Fax : 0216 334 78 88
E-posta :
8. RUHSAT NUMARASI
239/36
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İl
k ruhsat tarihi: 30.12.2011
56/57
Ruhsat yenileme tarihi:
-10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
57/57