Bonedro 4 Mg 5 Ml İv İnf. İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BONEDRO 4mg/5ml İ.V. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

5 ml konsantre çözelti:

Zoledronik asit (susuz) 4 mg (4.264 mg zoledronik asit monohidrat şeklinde)

Yardımcı madde(ler)

:

Sodyum sitrat 24 mg

Mannitol 220 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti.

5 ml'lik flakon içinde renksiz, berrak çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple myelomalı hastalarda ve kemik metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonların (patolojikkırık, omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe yönelik cerrahi müdahale veyahiperkalsemi) önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi (albumin-düzeltilmiş serumkalsiyumu olarak tanımlanır (cCa)> 12.0 mg/dl [3.0 mmol/l]) tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozolojiuygulama sıklığı ve süresi:

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi

Erişkinler ve yaşlılar

Kemik tutulumu olan erişkin ve yaşlı ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde önerilen doz her 3 ila 4 haftada bir 4 mg zoledronik asittir.

1

Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.

İskeletle ilişkili olayları önlemek üzere kemik metastazları olan hastaları tedavi etme kararında tedavi etkisinin 2 - 3 ayda başladığı dikkate alınmalıdır.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi

Erişkinler ve yaşlılar

Hiperkalsemide (albumin-düzeltilmiş serum kalsiyumu >12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/l) erişkin ve yaşlı hastalarda önerilen doz 4 mg zoledronik asit kullanılması önerilmektedir.

Uygulama şekli:

BONEDRO hastalara sadece intravenöz bisfosfonatları uygulama konusunda deneyimli sağlık uzmanları tarafından uygulanmalıdır.

100 ml'de seyreltilmiş BONEDRO 4 mg konsantre infüzyon çözeltisi en az 15 dakika süresince tekli intravenöz infüzyon olarak verilmelidir.

BONEDRO, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek birkerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

Hastaların BONEDRO uygulamasından önce ve sonrasında yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

Düşük BONEDRO dozlarının hazırlanma talimatı

30 ila 60 mL/dak KLkr olarak tanımlanan hafif ila orta derecede renal bozukluğu olan hastalarda, maligniteye bağlı hiperkalsemisi olanlar haricinde azaltılmış BONEDRO dozajlarıönerilmektedir.

Azaltılmış dozlarda BONEDRO konsantre çözelti hazırlamak üzere gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin:

4.4 ml 3.5 miligramlıkdoziçin

4.1 ml 3.3 miligramlıkdoziçin

3.8 ml 3.0 miligramlıkdoziçin

2

Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 ml, steril a/h %0.9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h %5 glukoz solüsyonu kullanılarak daha da seyredilmelidir. Doz, 15 dakikadan daha kısasürmeyecek tek bir intravenöz infüzyon şeklinde verilmelidir.

BONEDRO konsantre çözeltisi kalsiyum ya da laktatlı Ringer çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon çözeltileri ile karıştırılmamalıdır ve tek bir intravenöz solüsyonşeklinde ayrı bir intravenöz hattan uygulanmalıdır.

BONEDRO uygulamasından önce ve sonra hastalarda iyi düzeyde hidrasyon sağlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:

Maligniteye bağlı hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda BONEDRO tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydaları değerlendirildikten sonradüşünülmelidir. Serum kreatinin düzeyi >400 gmol/litre veya >4.5 mg/dL olan hastalar, klinikçalışmalara alınmamıştır. Serum kreatinin düzeyi <400 gmol/l ya da <4.5 mg/dl olanmaligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz.Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi: Multiple miyeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonları olan hastalardaBONEDRO tedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (KL

kr

)ölçülmelidir. Kreatinin klerensi, Cockfort-Gault formülü kullanılarak, serum kreatinindüzeylerinden hesaplanır. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30ml/dak olaraksaptanan, ciddi böbrek bozukluğu olan hastalara BONEDRO verilmesi önerilmemektedir.Serum kreatinin düzeyi >265 gmol/l veya >3.0 mg/dl olan hastalar, BONEDRO ile yapılanklinik çalışmalara dahil edilmemiştir.

Kemik metastazları olan ve tedavinin başlatılmasından önce hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) olan hastalarda, aşağıdaki BONEDROdozlarının kullanılması önerilir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri):

3

Başlangıçtaki kreatinin klerensi (ml/dakika) Önerilen doz BONEDRO dozu > 60 4.0 mg 50-60 3.5 mg* 40-49 3.3 mg* 30-39 3.0 mg*

* Dozlar; hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0.66 (mg.saat/l) (kreatinin klerensi 75 ml/dakika) olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek bozukluğu olan hastalarda azaltılmasıyla elde edilecek EAAdeğerinin kreatinin klerensi 75 ml/dakika olan hastalardakiyle aynı olması beklenmektedir.

Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her BONEDRO dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavidurdurulmalıdır. Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekildetanımlanmıştır:

• Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (< 1.4 mg/dl), >0.5 mg/dl yükselme

• Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (> 1.4 mg/dl), >1.0 mg/dl yükselme

Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü durumlarda BONEDRO tekrar kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri). BONEDRO tedavisine, tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devamedilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon:

BONEDRO'nun 1-17 yaş arası pediyatrik hastalardaki güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4

4.3. Kontrendikasyonlar

BONEDRO;

• Zoledronik asite veya diğer bifosfonatlara ya da yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

• Gebelik ve emzirme durumlarında (bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar BONEDRO uygulamasından önce yeterince hidrate olmaları açısından değerlendirilmelidirler.

Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşırı hidrasyondan sakınılmalıdır.

BONEDRO tedavisine başlandıktan sonra, albumin düzeltilmiş serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum düzeyleri, serum kreatinin gibi standart hiperkalsemi ile ilişkili metabolikparametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi, hipofosfatemi ya da hipomagnezemioluşursa, kısa vadeli destek tedavisi gerekli olabilir. Tedavi edilmemiş hiperkalsemilihastalarda genellikle bir derece böbrek bozukluğu mevcut bulunduğundan, böbrekfonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.

BONEDRO, RONİDRO ile aynı etken maddeye (zoledronik asit) sahiptir. BONEDRO ile tedavi edilen hastalar eşzamanlı olarak RONİDRO ile tedavi edilmemelidir. BONEDRO,diğer bifosfonatlarla birlikte kullanılmamalıdır, çünkü bu ajanların kombine etkileribilinmemektedir.

Zoledronik asit ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş olsa da, bisfosfonat alan asetilsalisilik aside karşı duyarlı astmatik hastalarda bronkokonstriksiyon bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma kanıtı gösteren hastalar BONEDRO ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecekriskleri aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak uygun bir şekilde değerlendirilmelidir (bkz.Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

5

Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla tedavi kararı verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.

Bifosfonatların böbrek fonksiyon bozukluğu raporlarıyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcutböbrek yetmezliği, çoğul BONEDRO uygulamaları veya diğer bifosfonat uygulamaları,nefrotoksik ilaç kullanımı ya da halen önerilmekte olandan daha kısa süreli bir infüzyonunkullanılması gibi faktörlerdir. 4 miligramlık BONEDRO dozunun 15 dakikadan daha kısasürmeyen bir infüzyonla verilmesi risk azalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine dekötüleşebilir. Başlangıç dozunda veya tek doz BONEDRO kullanımından sonra hastalarda,böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrek yetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi raporedilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri, iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla önerilendozlarla kronik BONEDRO tedavisi uygulanan hastalarda da, daha seyrek olarak yükselebilir.

Hastalardaki serum kreatinin düzeyleri, her BONEDRO dozundan önce değerlendirilmelidir. Hafif-orta şiddette böbrek yetmezliğiyle birlikte kemik metastazları olan hastalarda tedaviyebaşlandığında, daha düşük BONEDRO dozlarının kullanılması önerilir. Tedavi sırasındaböbrek fonksiyonları kötüye giden hastalarda BONEDRO tedavisine ancak, serum kreatinindüzeyleri başlangıç değerinden en fazla %10 yüksek olması durumunda tekrar başlanmalıdır(bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyondaki klinik güvenlilik ve farmakokinetik verilerin sınırlı olmasından ve BONEDRO dahil, bifosfanatlarla tedavi edilen hastalardaböbrek fonksiyon bozukluğu riski olmasından dolayı, BONEDRO kullanımı önerilmez.

Klinik çalışmalarda şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda tedavi başlangıcındaki serum kreatinin düzeyleri maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalarında >400 |imol/l veya >4.5mg/dl; kanser ve kemik metastazı olan hastalarda sırasıyla >265 |imol/l veya >3.0 mg/dl)olarak tanımlanmıştır. Ayrıca farmakokinetik çalışmalarda şiddetli böbrek fonksiyonbozukluğu olan hastalardaki kreatinin klerensi <30 ml/dakika olacak şekilde tanımlanmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

6

Osteonekroz:

Çene osteonekrozu (ONJ):

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası koşullarda BONEDRO kullanan hastalarda yaygın olmayan sıklıkla çene osteonekrozu (ONJ) bildirilmiştir.

Acil tıbbi durumlar hariç olmak üzere, ağızda açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda tedaviye başlamaktan ya da yeni bir tedavi kürü uygulamaktan kaçınılmalıdır. Eşzamanlı riskfaktörleri olan hastalarda bisfosfonatlarla tedavi öncesinde uygun önleyici diş hekimliğitedbirlerini içeren bir diş muayenesi ve bireye özgü fayda-risk değerlendirmesi önerilir.

Bireysel ONJ gelişme riski değerlendirilirken aşağıdaki risk faktörleri dikkate alınmalıdır:

• Bisfosfonatın potensi (yüksek potense sahip bileşikler için daha yüksek risk), uygulamaşekli (parenteral uygulama için daha yüksek risk) ve bisfosfonatın kümülatif dozu

• Kanser, komorbiditeler (örn. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon), sigara

• Eşzamanlı tedaviler: kemoterapi, anjiyogenez inhibitörleri(bkz., Bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri), boyun ve baş radyoterapisi,kortikosteroidler

• Diş hastalığı öyküsü, kötü oral hijyen, periodontal hastalık, invazif dental prosedürler(örn. diş çekimleri) ve tam oturmayan protezler

Tüm hastalar BONEDRO tedavisi sırasında yeterli düzeyde ağız hijyeni uygulamaya, rutin diş muayenelerinden geçmeye ve diş sallanması, diş ağrısı veya şişmesi ya da iyileşmeyen ağızyaraları ve akıntı gibi tüm oral semptomları derhal bildirmeye teşvik edilmelidir.

Tedavi süresince invazif dental prosedürler sadece dikkatli bir değerlendirme sonrasında gerçekleştirilmelidir ve zoledronik asit uygulamasından kısa süre öncesinde ve sonrasındakaçınılmalıdır. Bisfosfonat tedavisi esnasında, çene osteonekrozu gelişen hastalarda, dişameliyatları durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda,bisfosfonat tedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azaltıp azaltmadığına dairherhangi bir veri bulunmamaktadır.

ONJ gelişen hastalarda yönetim planı, tedaviden sorumlu hekim ve bir diş hekimi ya da ONJ uzmanlığı olan ağız cerrahı arasında yakın işbirliği ile yapılmalıdır. Durum düzelene ve

7

mümkün olduğunda katkı yapan risk faktörleri hafifleyene kadar zoledronik asit tedavisine geçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir.

Dış kulak yolunda osteonekroz:

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bisfosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörleriniiçermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere kulak semptomları görülenbisfosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Kas iskelet ağrıları:

Pazarlama sonrası deneyimde, bifosfonat alan hastalarda şiddetli ve bazen güçten düşürücü kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler); ancakseyrek olarak raporlanmıştır. Semptomların başlamasına kadar geçen süre tedaviyebaşladıktan sonra bir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavi kesildikten sonra hastalarınçoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir bifosfonat ile yenidentedaviye başlandığında bir grupta semptomlar tekrarlamıştır.

Atipik femur kırıkları:

Başlıca osteoporoz için uzun vadeli tedavi gören hastalarda olmak üzere, bisfosfonat tedavisi ile atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers ve kısa oblikkırıklar, femur boyunca küçük trokanterin altından suprakondiler yükseltinin üzerine kadarherhangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimum travma sonrasında ya da travmayokluğunda meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan haftalar ila aylaröncesinde, sıklıkla stress kırıklarının görüntüleme özellikleri ile ilişkili kalça veya kasık ağrısıyaşayabilir. Kırıklar sıklıkla bilateraldir; bu nedenle bisfosfonat ile tedavi edilen ve bir femurcisim kırığı gelişen hastalarda kontralateral femur da incelenmelidir. Bu kırıkların yeterlidüzeyde iyileşmediği bildirilmiştir. Atipik femur kırığı olduğu şüphe edilen hastalarda,bireysel fayda risk değerlendirmesi temelinde hasta değerlendirilene kadar, bisfosfonattedavisinin bırakılması düşünülmelidir.

BONEDRO tedavisi sırasında hastalara herhangi bir kalça, uyluk veya kasık ağrısını doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran hastalar tamolmayan femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

8

Hipokalsemi:

BONEDRO ile tedavi edilen hastalarda hospitalizasyona gerek duyulacak derecede hipokalsemi bildirilmiştir. Şiddetli hipokalsemi vakalarına sekonder olarak kardiyak aritmi venörolojik advers olaylar (konvülsiyon, tetani ve hipoestezi) bildirilmiştir. Hastaneyeyatırılmayı gerektiren şiddetli hipokalsemi vakaları bildirilmiştir. Bazı durumlarda,hipokalsemi yaşamı tehdit edebilir. BONEDRO, hipokalsemiye yol açan diğer ilaçlarlabirlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır; çünkü bu ilaçlar sinerjistik bir etkiyle şiddetlihipokalsemiye yol açabilir (bkz. Bölüm 4.5). BONEDRO başlanmadan önce serum kalsiyumdüzeyi ölçülmeli ve hipokalsemi düzeltilmelidir. Hastalar yeterli şekilde kalsiyum ve Dvitamini ile takviye edilmelidir.

Bu tıbbi ürün her 5 ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder, bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Bu tıbbi ürün mannitol içermektedir. Dozu nedeniyle uyarı gerektirmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dikkate alınması gereken, öngörülen etkileşimler:

BONEDRO gibi bifosfonatlar aminoglikozidler, kalsitonin ve loop diüretikleri ile birlikte uygulandıklarında, her iki ilacın da additif etkisinin olabileceği ve bunun sonucundagerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önünealınarak dikkatli olunması önerilir (4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Zoledronik asitplazma proteinlerine kayda değer düzeyde bağlanmaz ve in vitro koşullarda P450 enzimleriniinhibe etmez (bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler) fakat resmi klinik etkileşimçalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında hipomagnezemi gelişme ihtimaline karşı da dikkatli olunmalıdır.

Multipl miyelom hastalarında BONEDRO, talidomid ile kombinasyon halinde kullanıldığında böbrek fonksiyon bozukluğu riski artabilir.

Anti-anjiyojenik tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi gören hastalarda ONJ insidansında bir artış gözlenmiş olduğundan, BONEDRO bu tıbbi ürünler ile birlikte uygulanırken dikkatliolunması önerilmektedir.

9

Dikkate alınması gereken gözlenmiş etkileşimler

BONEDRO, antianjiogenik ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakalarında artış gözlendiğinden, bu ilaçlarla eşzamanlı olarak uygulandığındadikkat gösterilmelidir.

Etkileşimlerin yokluğu:

Klinik çalışmalarda BONEDRO yaygın olarak kullanılan antikanser ajanları, diüretikler, antibiyotikler ve analjeziklerle eşzamanlı olarak uygulanmış ve klinik açıdan belirginetkileşimlere meydana gelmemiştir.

Multiple miyelomlu hastalarda BONEDRO, talidomid ile birlikte kullanıldığında böbrek yetmezliği riski artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

10

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, BONEDRO tedavisi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamaları gerekmektedir. BONEDRO, gebelik sırasındakullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Zoledronik asitin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

BONEDRO gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Zoledronik asidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. BONEDRO emziren kadınlarda kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Zoledronik asit sıçanlarda parental ve F1 neslinin fertilitesi üzerinde potansiyel advers etkiler açısından değerlendirilmiştir. Bu, bileşiğin iskelet kalsiyum metabolizmasını inhibe etmesisonucu doğum dönemi hipokalsemi ile ilişkili olduğu kabul edilen aşırı farmakolojik etkiler,bir bisfosfonat sınıfı etkisi olan distosi görülmüş ve çalışmanın erken sonlandırılması ilesonuçlanmıştır. Bu nedenle bu bulgular zoledronik asidin insanlarda fertilite üzerindeki kesinetkisini belirlemek açısından yetersizdir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve uyku hali gibi yan etkilerin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri olabilir. BONEDRO kullanımı esnasında araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

BONEDRO uygulamasını takiben üç gün içinde yaygın olarak, kemik ağrısı, ateş, yorgunluk, eklem ağrısı, kas ağrısı, titremeler ve eklemlerde şişliğin ardından ağrı içeren semptomlarlaseyreden bir akut faz reaksiyonu bildirilmiştir; bu semptomlar genellikle birkaç gün içerisindedüzelir (bkz. Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımları).

11

Onaylanmış endikasyonlarında BONEDRO ile belirlenen önemli riskler şunlardır:

Renal fonksiyon bozukluğu, çene osteonekrozu, akut faz reaksiyonu hipokalsemi, oküler advers olaylar, atrial fibrilasyon ve anafilaktik reaksiyon, interstisyel akciğer hastalığı. Buadvers reaksiyonların her biri için sıklıklar aşağıda sunulmaktadır.

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalanciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonu Seyrek: Anjiyoödem

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anksiyete, uyku bozukluğu Seyrek: Konfüzyon durumu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, tat bozuklukları, disguzi, hipoestezi, hiperestezi, tremor, uyku hali

Çok seyrek: Konvülsiyon, hipoestezi ve tetani (hipokalsemiye sekonder)

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit

12
Yaygın olmayan: Bulanık görme, göz akı iltihabı, orbital inflamasyon
Seyrek: Üveit

Çok seyrek: Episklerit

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hipotansiyon, atriyal fibrilasyon, dolaşım sisteminde çöküş veya senkopa yol açan hipotansiyon

Seyrek: Bradikardi, kardiyak aritmi (hipokalsemiye sekonder)

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Dispne, öksürük, bronkokonstriksiyon Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Bulantı, kusma, iştah azalması

Yaygın olmayan: Diyare, konstipasyon, karın ağrısı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel vücut ağrısı Yaygın olmayan: Çene osteonekrozu, kas spazmları
Seyrek: Atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bisfosfonat sınıfı advers reaksiyonu)

Çok seyrek: Dış kulak yolunda osteonekroz (bisfosfonat sınıfı advers reaksiyonu)

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın olamayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri Seyrek: Kazanılmış Fanconi Sendromu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil)

13

Yaygın olmayan: Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, iritasyon, şişme, sertleşme dahil), göğüs ağrısı, kilo artışı, anafilaktik reaksiyon/şok, ürtikerSeyrek: Akut faz reaksiyonunun artrit ve eklemlerde şişlik semptomları

Araştırmalar

Çok yaygın: Hipofosfatemi.
Yaygın: Kan kreatinini ve kan üresinde artış ve hipokalsemi.
Yaygın olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemi.

Seyrek: Hiperkalemi, hipernatremi.

Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımları:

Renal fonksiyon bozukluğu:

BONEDRO renal fonksiyon bozukluğu raporları ile ilişkilendirilmiştir. Kemiği tutan ilerlemiş maligniteleri olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi için BONEDRO kayıtçalışmalarından elde edilen güvenlilik verilerinde yapılan birleştirilmiş bir analizde,BONEDRO ile ilişkili olduğundan şüphe edilen renal fonksiyon bozukluğu advers olaylarınınsıklığı (advers reaksiyonlar) şu şekildedir: multipl miyelom (%3.2), prostat kanseri (%3.1),meme kanseri (%4.3), akciğer ve diğer solid tümörler (%3.2). Renal fonksiyonda bozulmapotansiyelini artırabilecek faktörler dehidratasyon, önceden mevcut olan renal bozukluk, çoksayıda BONEDRO veya diğer bisfosfonat siklusunun yanı sıra eşzamanlı nefrotoksik tıbbiürünlerin kullanılması veya hali hazırda önerilenden daha kısa bir infüzyon süresininkullanılmasını içerir. Hastalarda ilk veya tekli BONEDRO dozundan sonra renal bozukluk,renal yetmezliğe ilerleyiş ve diyaliz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri, 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Çene osteonekrozu:

Özellikle kanseri bulunan ve BONEDRO da dahil olmak üzere bisfosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakaları (çene) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılarıve önlemleri). Hastaların çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroidler almaktaydı veosteomiyelit dahil lokal enfeksiyon belirtileri vardı. Raporların büyük kısmı diş çekimi ya dadiğer dental cerrahiler gerçekleştirilmiş kanser hastaları ile ilgidir.

14

Atriyal fıbrilasyon:

Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü birçalışmada, atriyal fibrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalardasırasıyla %2.5 (3862 hastanın 96'sında) ve %1.9 (3852 hastanın 75'inde) olarak tespitedilmiştir. Atriyal fibrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plaseboalanlarda, sırasıyla %1.3 (3862 hastanın 51'inde) ve % 0.6 (3852 hastanın 22'sinde)'dır. Buçalışmada gözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg BONEDRO(zoledronik asit) ile yapılanlar da dahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğerçalışmalarda gözlemlenmemiştir. Bu tek bir kere yapılan klinik çalışmada atriyalfibrilasyonun insidansında görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.

Akut faz reaksiyonu:

Bu advers ilaç reaksiyonu; ateş, kas ağrısı, baş ağrısı, ekstremitelerde ağrı, bulantı, kusma, diyare ve eklem ağrısını içeren semptomlar grubundan oluşur. Başlangıç zamanı BONEDROinfüzyonu sonrası <3 gündür ve reaksiyon aynı zamanda “grip benzeri” veya “doz sonrası”semptomlar terimleri kullanılarak da tanımlanır.

Atipik femur kırıkları:

Pazarlama sonrası deneyimlerde şu reaksiyonlar bildirilmiştir (seyrek sıklıkta): atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bisfosfanatların sınıf etkisi).

Hipokalsemiye bağlı reaksiyonlar:

Hipokalsemi BONEDRO'nın onaylı endikasyonlarında kullanımında önemli bir risk olarak tanımlanmıştır. Klinik çalışma ve pazarlama sonrası vakalarda, BONEDRO tedavisiylehipokalsemi ve sekonder olarak kardiyak aritmi gelişimi gözlenmiştir. Ayrıca, bu olaylardahipokalsemi ve sekonder nörolojik advers olaylar (konvülsiyon, tetani ve hipoestezi) arasındabir ilişki olduğuna dair kanıt bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

15

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Zoledronik asidin akut doz aşımıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Zoledronik asidin 48 mg'ına kadar doz uygulama hatası bildirilmiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrekyetmezliği dahil) ve serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormalliklerigözlenmiş olduğundan, önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar (bkz. Bölüm

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli) dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi gözlendiği takdirde,klinik endikasyona uygun olarak kalsiyum glukonat infüzyonları uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kemik hastalığının tedavisi için kullanılan ilaçlar, bisfosfonatlar ATC kodu: M05 BA08

Zoledronik asit, bisfosfonatlar sınıfına dahildir ve temelde kemik üzerinde etki gösterir. Osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörüdür.

Bifosfonatların kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afinitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açıkdeğildir. Uzun süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğinformasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz etkilemeksizin inhibe ettiğigösterilmiştir.

Kemik rezorbsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümörözelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

•

In vivo:

Osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroortamıtümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti- anjiyonik aktivite analjezik aktivite.

•

In vitro:

Osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu, tümör hücreleri üzerinde direktsitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlarıyla sinerjistik sitostatik etki,anti- adezyon/invazyon aktivitesi.

16

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde klinik çalışma sonuçları:

Prostat kanseri hastalarında zoledronik asit, iskeletle ilişkili olaylar açısından (zoledronik asit 4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek ile) karşılaştırılmıştır. Tedavinin ilk 15ayından sonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin total süresinitamamlamıştır. En az bir iskeletle ilişkili olay yaşayan hastaların oranı (zoledronik asit ile%38'e karşı, plasebo ile %49, p=0.028), ilk iskeletle ilişkili olaya kadar geçen medyan süre(plasebo için 321 güne karşı zoledronik asit 4 mg için 488, p=0.009) ve hasta başına düşeniskelet morbidite oranının yıllık sıklığı açısından (zoledronik asit 4 mg için 0.77, plasebo için1.47, P=0.005) zoledronik asit 4 mg, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır.Zoledronik asit grubunda placeboya oranla iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olayanalizlerinde %36 risk azalması göstermiştir (p=0.002). Ağrı skorları başlangıçta ve çalışmasüresince periyodik olarak ölçüme devam edilmiştir. Zoledronik asit alan hastalarda, plasebogrubundakilere göre daha az ağrı artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda önemliseviyeye ulaşmıştır. Daha az sayıdaki zoledronik asit hastasında bir patolojik kırık yakınmasıortaya çıkmıştır. Tedavi etkileri blastik lezyonları olan hastalarda daha az belirgin olmuştur.

NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hastanın zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120hastanın plasebo ile tedavi edildiği ikinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkiliolayların sayısını azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha öncekimedyan olarak yaşam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda iskeletle ilişkiliolayların sayısını azaltmış ve bir iskeletle ilişkili olaya kadar olan medyan süreyi 2 ayuzatmıştır. Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve26'sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır. Zoledronik asit 4 mg, iskelet ile ilişkili olayları olanhasta oranını (Zoledronik asit 4 mg için %39, plasebo için %48, p= 0.039), ilk iskeletle ilişkiliolaya kadar geçen medyan süreyi (Zoledronik asit 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün,p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı (Zoledronik asit 4 mgiçin 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012) azalmıştır. Plasebo ile karşılaştırılan zoledronik asitgrubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri ile % 30.7 risk azalmasıgösterilmiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalarındaki tedavi etkisi,diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir.

17

En az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta, zoledronik asit 4 mg ile pamidronat 90 mg'ı karşılaştıran bir Faz III randomize, çift-kör çalışmada, (564Zoledronik asit 4 mg, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg zoledronik asit ile yada 90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış fazaalınmıştır. Toplam tedavi 24 ay sürmüştür. Sonuçlar, zoledronik asit 4 mg'ın, iskelete bağlıolaylardan korunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiği saptanmıştır.Çoklu olay analizleri ile zoledronik asit 4 mg ile tedavi edilen hastalarda %16'lık anlamlı birrisk azalması (p=0.030) olduğu gösterilmiştir.

Kemik metastazları ya da osteolitik lezyonları olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tüm tedavi grupları arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve pamidronat 90 mg veplasebo) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

Zoledronik asit aynı zamanda, toplam iskeletle ilişkili olayların sayısının (hiperkalsemi hariç ve daha önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle eldeedilen iskeletle ilişkili olayların oranının etkisini belirlemek için, meme kanserine bağlı kemikmetastazları olan 228 hasta ile çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastalar 1 yıl süreyle 4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ya da plaseboalmışlardır. Hastalar eşit olarak zoledronik asit ve plasebo ile tedavi edilen gruplarabölünmüştür. Bir yıldaki iskeletle ilişkili olayların oranı 0.61 olmuş, bu durum zoledronik asitile tedavinin plaseboya kıyasla iskeletle ilişkili olaylarının oluşum oranını %39 düşürdüğünügöstermiştir (p=0.027). En az bir iskeletle ilişkili olaylar bulunan (hiperkalsemi hariç)hastaların oranı Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta %29.8 olurken, plasebo grubunda%49.6 olmuştur (p=0.003). Çalışmanın sonunda, zoledronik asit ile tedavi edilen kolda ilkiskeletle ilişkili olayların başlamasına kadar geçen ortalama süreye ulaşılamamış ve plaseboyakıyasla anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (p=0.007). Zoledronik asit, plaseboya kıyaslabir çoklu olay analizinde (risk oranı=0.59, p=0.019) iskeletle ilişkili olayların riskini %41oranında azaltmıştır.

Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağrı skorlarındaki azalma (Kısa Ağrı Envanterine göre) çalışmanın 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zaman noktasındadevam etmiş, plasebo grubundaki ağrı skoru ise başlangıca göre değişmeden kalmış ya daartmıştır. Zoeldronik asit, analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göre daha fazla inhibeetmiştir. Ayrıca, Zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %71.8'inin son gözlemde ECOG

18

performans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, plasebo hastalarında bu oran %63.1 olmuştur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.

Zoledronik asidin etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanınsonuçları, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar Zoledronik asit 4 mg ve 8mg'ın, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 mg'danistatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumununnormalizasyonu Zoledronik asit 8 mg ile 4. günde ve Zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ile 7.günde olmak üzere daha hızlı bulunmuştur. Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4gündü. 10. günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken Zoledronik asit tedavi grubunda%87-88'dir. Nükse (albümin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun >2.9 mmol/l'ye tekraryükselmesi) kadar geçen medyan süre, Zoledronik asit ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40gün iken pamidronat 90 mg tedavisi alanlarda 17 gündü. Sonuçlar, nükse kadar geçen süredeher iki Zoledronik asit dozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg'dan üstün olduğunugösterdi. İki zoledronik asit dozu arasında istatistiksel anlamlı fark yoktur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, üç tedavi grubu arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) genelgüvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0.1M sodyum hidroksitte çözünür; suda ve 0.1M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiççözünmez.

Zoledronik asidin farmakokinetik parametrelerindeki hastalar arası değişkenlik, diğer bisfosfonatlarda olduğu gibi yüksek olmuştur.

19

Emilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoklu dozda 5- ve 15- dakikalık infüzyonları, aşağıdaki farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.

Zoledronik asit infüzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış, infüzyon periyodunun sonunda doruk seviyelere ulaşmış, ardından 4 saat sonra dorukdüzeyinin <% 10'una ve 24 saat sonra da <%1'ine inecek şekilde hızlı bir azalmagöstermiştir. Daha sonra, 28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar dorukdüzeyinin %0.1'ini aşmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süreseyretmiştir.

Dağılım:

Bir in vitro çalışmada, Zoledronik asit, insan kanının hücresel bileşenlerine karşı düşük afinite göstermiştir; 30 ng/mL ila 5000 ng/mL konsantrasyon aralığında ortalama kan-plazmakonsantrasyon oranı 0.59'dur. Plazma proteinine bağlanma düzeyi düşüktür; bağlanmamışfraksiyon 2 ng/mL zoledronik asit düzeyinde %60 ila 2000 ng/mL'de %77 aralığında değişir.

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan dozun %39 ±16'sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlanır. Kemikdokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geri serbestlenir ve böbrekten atılır.Toplam vücut klerensi 5.04±2.5 litre/saattir, dozdan bağımsızdır. Zoledronik asit insan P450enzimini

in vitro

inhibe etmez.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik olarak elimine edilir: tı/_2a 0.24 ve t_1/2p 1.87 saatlik yarı ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyen t_1/2y 146saatlik terminal eliminasyon yarı ömrü ile uzun eliminasyon evresi. Her 28 günde bir verilenilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi olmamıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Zoledronik asit farmakokinetiğinin doza bağlı olduğu saptanmıştır. İnfüzyon süresinin 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda %30

20

azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanı etkilemez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı ve yönde bir ilişki göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin %75±33'ünü yansıtmış ve çalışılan 64 kanser hastasındaortalama 84±29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/dakika) olmuştur. Popülasyon analizi, kreatininklerensi 20 ml/dak (ağır böbrek yetmezliği) ya da 50 ml/dak (orta düzeyde böbrekyetmezliği) olan bir hasta için öngörülen zoledronik asit klerensi, 84 ml/dak'lık bir kreatininklerensi gösteren hastanın sırasıyla %37 ya da %72'si olacaktır. Şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) ilgili olarak oldukça sınırlı farmakokinetikveri vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda BONEDRO kullanımı önerilmez.

Hiperkalsemi ya da karaciğer yetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asidin farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit insan P450 enzimlerini

in vitro

inhibeetmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulanan dozun %3'ündenazı feçeste bulunur ki bu zoledronik asit farmakokinetiğinde karaciğer fonksiyonunun geçerlibir rolü olmadığını gösterir.

Cinsiyet, yaş ve ırkın etkisi:

Kemik metastazlarının olduğu kanser hastalarında gerçekleştirilen üç farmakokinetik çalışmada, cinsiyet, ırk, yaş (aralık 38-84) ve vücut ağırlığının zoledronik asit toplam klerensiüzerinde herhangi bir etki yapmadığı gösterilmiştir.

Pediyatrik populasyon:

Pediyatrik populasyonlarda limitli farmakokinetik veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriAkut Toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda 0.6 mg/kg olmuştur.

21

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02 mg/kg'a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0.001 mg/kg/günsubkutan ve köpeklere 2 veya 3 günde bir 0.005 mg/kg/gün intravenöz 52 haftaya kadaruygulama da iyi tolere edilmiştir.

Tekrarlı doz çalışmalarında en sık gözlenen bulgu, neredeyse tüm dozlarda, büyüyen hayvanların uzun kemiklerinin metafizlerinde artmış primer spongiosadır; bu bulgu, bileşiğinfarmakolojik antiresorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

Zoledronik asitle yapılan parenteral çalışmalarda böbrek toksisite için temel bir hedef organ olarak belirlenmiştir. İntravenöz infüzyon çalışmalarında 3 günlük aralıklarla 0.6 mg/kg'akadar olan dozlarda altı infüzyon verildiğinde sıçanlarda renal tolerabilite gözlenmiştir; diğeryandan 2 ila 3 haftalık aralıklarla uygulanan 0.25 mg/kg'lık beş infüzyon köpeklerde iyi tolereedilmiştir.

Üreme toksisitesi

Hayvan üreme çalışmalarında zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkutan olarak uygulanmıştır. Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg'a eşit ve üzerindeki subkutan dozlardateratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de maternal toksisitebulunmuştur.

Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite testlerinde herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Sodyum sitratEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Önceden %0.9 a/h (ağırlık/hacim) sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile doldurulmuş, polivinilklorür, polietilen ve polipropilenden yapılmış çeşitli tipte infüzyon

22

torbaları ve infüzyon setleri ile ve cam şişeler ile yapılan çalışmalarda, zoledronik asit ile bir geçimsizlik saptanmamıştır.

Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için, BONEDRO konsantre çözeltisi % 0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya

%

5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir.

BONEDRO konsantre çözeltisi, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrıolarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonu 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

BONEDRO sadece intravenöz uygulama içindir. Uygulamadan önce, bir flakondaki 5.0 ml veya ihtiyaç duyulan hacim konsantre çözelti 100 ml kalsiyum içermeyen infüzyon çözeltisi(%0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi) ile seyreltilir. 100 ml serumfizyolojik veya % 5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilen BONEDRO çözeltisi 2-8°C de 24 saatstabildir. Aseptik olarak seyreltilmesinden sonra, hemen uygulanması tercih edilir. Hemenkullanılmadığı takdirde, kullanımdan önceki süre ve muhafaza şartları bakımı üstlenen kişininsorumluluğundadır. Buzdolabında muhafaza edildiği takdirde, uygulamadan önce çözeltininoda sıcaklığına erişmesi için bir süre bekletilmelidir. Seyreltilmesi, 2 ila 8°C de buzdolabındamuhafaza edilmesi ve uygulamanın bitimine kadar geçen toplam sürenin 24 saati aşmamasıgerekir (Ayrıca bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

BONEDRO, 1 adet flakon içeren paketler halinde sunulmuştur.

Flakon: Aluminyum ile mühürlenmiş gri bromo bütil tıpa ile kapatılmış kırmızı flip-off kapaklı 5 ml'lik renksiz cam flakon.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

23

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Cinnah Cad. Yeşilyurt Sok. No: 3/2 Çankaya/Ankara

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

248/4

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.02.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24