Kapeda 150mg film tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KAPEDA 150 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Kapesitabin: 150 mg

Bir film kaplı tablet 150 mg kapesitabin içerir.

Yardımcı madde(ler):

Laktoz anhidröz 14.5 mg

Kroskarmelloz sodyum 19.8 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet. Açık pembe renkli, oblong film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri

KAPEDA lokal ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisinde, antrasiklin içeren sitotoksik tedavinin başarısız olmasından sonra ya da antrasiklinkullanımının kontrendike olduğu durumlarda taksanlar ile kombine olarak; taksan veantrasiklin tedavisi almış hastalarda ise monoterapi olarak endikedir.

Kolon, kolorektal kanser

Erken evre opere edilmiş evre III, lenf nodu metastazı bulunan kolon kanserli hastaların adjuvant tedavisinde oksaliplatinle kombine olarak kullanımı endikedir.

Metastatik kolorektal kanserli hastaların tedavisinde endikedir.

1 / 40

Mide kanseri

Metastatik ya da inoperabl mide adeno kanserli hastalarda sisplatinle kombinasyon halinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

KAPEDA yalnızca antineoplastik tıbbi ürünlerin kullanımı konusunda deneyimli yetkin bir hekim tarafından reçete edilmeli ve tüm hastalar tedavinin özellikle ilk siklusu boyuncayakından izlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Monoterapi

Kolon, kolorektal ve meme kanseri

Önerilen KAPEDA monoterapi dozu, 2 hafta boyunca günde iki kez uygulanan 1250 mg/m² (sabah ve akşam; toplam 2500 mg/m² günlük doza eşdeğer) ve bunu izleyen 7 günlükdinlenme dönemidir.

Kombinasyon tedavisi

Meme kanseri

Önerilen KAPEDA başlangıç dozu, 2 hafta süreyle günde iki kez 1250 mg/m²'dir ve bunu 7 günlük bir dinlenme dönemi izler; yanı sıra her 3 haftada bir 1 saatlik intravenöz infüzyonşeklinde 75 mg/m² dosetaksel verilir.

KAPEDA - dosetaksel kombinasyonu verilen hastalarda dosetaksel uygulamasından önce, dosetaksel uygulama bilgileri doğrultusunda deksametazon gibi bir oral kortikosteroidlepremedikasyon uygulanmalıdır.

Kolon, kolorektal ve mide kanseri

Kombinasyon tedavisinde, önerilen KAPEDA başlangıç dozu, 2 hafta süreyle günde iki kez 800 ila 1000 mg/m²'ye düşürülmelidir ve bunu 7 günlük bir dinlenme dönemi izlenmelidirveya devamlı uygulanacaksa günde iki kere 625 mg/m² kullanılmalıdır (daha fazla bilgi için

2 / 40

Klinik/Etkinlik çalışmaları bölümüne bakınız). Kombinasyon rejimine biyolojik ajanların dahil edilmesinin KAPEDA'nın başlangıç dozuna hiçbir etkisi yoktur. Evre III kolon kanserlihastalar için adjuvan tedavi olarak toplam 6 ay kullanılması tavsiye edilir.

KAPEDA ve sisplatin veya oksaliplatin kombinasyonu alan hastalara sisplatin ve oksaliplatin uygulanmadan önce, sisplatin ve oksaliplatin ürün bilgisine göre yeterli hidratasyon vekusmanın önlenmesini sağlamak için premedikasyon başlatılmalıdır.

KAPEDA dozu vücut yüzey alanına göre aşağıdaki gibi hesaplanmaktadır. Aşağıdaki tablolar, KAPEDA'nın ya 1250 mg/m² ya da 1000 mg/m² için standart ve azaltılmış doz hesaplamalarıörneklerini gösterir (bkz. “Tedavi sırasında doz ayarlaması”).

Tablo 1. Vücut Yüzeyi Alanına Göre Standart ve Azaltılmış KAPEDA 1250 g/m² Başlangıç

Dozu Hesaplamaları

1250 mg/m2 Doz Düzeyi (günde 2 kez) Tam Doz 1250 mg/m2 Her uygulama için alınacak 150 mg tabletve/veya 500 mg tabletsayısı (her uygulamasabah ya da akşamverilir) Azaltılmış doz (%75) 950 mg/m2 Azaltılmış doz (%50) 625 mg/m2 Vücut Yüzey Alanı (m2) Her uygulamada alınacak doz (mg) 150 mg 500 mg Her uygulamada alınacak doz (mg) Her uygulamada alınacak doz (mg) < 1.26 1500 - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 2 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 2 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 5 2000 1300 >2.19 2800 2 5 2150 1450

3 / 40

Tablo 2. Vücut Yüzeyi Alanına Göre Standart ve Azaltılmış KAPEDA 1000 g/m² Başlangıç

Dozu Hesaplamaları

1000 mg/m2 Doz Düzeyi (günde 2 kez) Tam Doz Her uygulama için Azaltılmış doz Azaltılmış doz 1000 mg/m2 alınacak 150 mg tablet ve/veya 500 mg tablet (%75) (%50) sayısı (her uygulama sabah ya da akşam 750 mg/m2 500 mg/m2 verilir) Vücut Yüzey Alanı Her uygulamada 150 mg 500 mg Her uygulamada Her uygulamada (m2) alınacak doz (mg) alınacak doz (mg) alınacak doz (mg) < 1.26 1150 1 2 800 600 1.27 - 1.38 1300 2 2 1000 600 1.39 - 1.52 1450 3 2 1100 750 1.53 - 1.66 1600 4 2 1200 800 1.67 - 1.78 1750 5 2 1300 800 1.79 - 1.92 1800 2 3 1400 900 1.93 - 2.06 2000 - 4 1500 1000 2.07 - 2.18 2150 1 4 1600 1050 >2.19 2300 2 4 1750 1100

Tedavi sırasında doz uyarlamaları Genel

KAPEDA uygulanmasına bağlı toksisite semptomatik tedavi ve/veya doz modifikasyonu (tedavinin kesilmesi ya da doz azaltılması) ile yönetilebilir. Doz bir kez azaltılırsa, daha sonraartırılmamalıdır.

Tedavi eden doktor tarafından, bu toksisitelerin ciddileşmediği veya hayatı tehdit edici olmadığı (örn. alopesi, tat alma bozukluğu, tırnaklarda şekil değişiklikleri, vb.) kararınavarılırsa, tedaviye doz azaltılmadan veya kesilmeden aynı dozda devam edilebilir.

1.derece olaylarda doz modifikasyonları önerilmemektedir. Eğer 2 veya 3.derece advers etki oluşursa KAPEDA tedavisi durdurulmalıdır. Eğer advers etki çözülürse veya yoğunluğu1.dereceye gerilerse, KAPEDA tedavisi tam doz ile veya aşağıda verilen bilgilere göreyeniden başlayabilir (Tablo 3). Eğer 4. derece advers etki oluşursa, tedavi kesilmeli veya olayçözülene veya 1.dereceye gerileyene kadar durdurulmalıdır; tedavi daha sonra orijinal dozun

4 / 40

%50'si ile yeniden başlayabilir. KAPEDA tedavisi gören hastalar, orta veya ağır şiddette toksisite görüldüğünde, tedavinin durdurulması gerekliliği konusunda bilgilendirilmelidir.Toksisite nedeniyle alınamayan KAPEDA dozları yeniden verilmemelidir.

Hematoloji: Başlangıç dönemindeki nötrofil sayımları < 1.5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayımları < 100 x 10⁹/L olan hastalar, KAPEDA ile tedavi edilmemelidir. Eğer tedavi siklususırasında, 3 veya 4. derece hematolojik toksisiteye işaret eden beklenmeyen bir laboratuvarsonucu elde edilirse KAPEDA tedavisi kesilmelidir.

KAPEDA'ya bağlı toksisite sonrasında önerilen doz uyarlamaları aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Tablo 3. KAPEDA Doz Azaltımı Şeması

Toksisite, NCIC Derecesi* Bir tedavi siklusunde doz değişimleri Bir sonraki siklus için doz uyarlaması(başlangıç dozunun %'si) 1. derece Aynı dozda devam edilir Aynı dozda devam edilir 2. derece 1. ortaya çıkış 0-1. dereceye gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir %100 2. ortaya çıkış %75 3. ortaya çıkış %50 4. ortaya çıkış Tedavi tamamen sonlandırılır Uygulanabilir değil 3. derece 1. ortaya çıkış 0-1. dereceye gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir %75 2. ortaya çıkış %50 3. ortaya çıkış Tedavi tamamen sonlandırılır Uygulanabilir değil 4. derece 1. ortaya çıkış Tamamen sonlandırılır ya da Eğer hastanın iyiliği için tedavisinin sürdürülmesi gerekiyor ise toksisite 0-1. %50

5 / 40

dereceye gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir 2. ortaya çıkış Tamamen sonlandırılır Uygulanabilir değil

*El-ayak sendromu ve hiperbilirubinemi (bkz. bölüm 4.4.) için Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü Klinik Çalışma Grubu (KUKE KÇG) Ortak Toksisite Kriterleri (versiyon 1) veya Kanser Tedavisi GeliştirmeProgramı'nın Yan Etkiler İçin Genel Terminoloji Kriterleri (YEGTK), ABD Ulusal Kanser Enstitüsü,Versiyon 3 kullanılmıştır (bkz. bölüm 4.4.)

Genel Kombinasyon Terapisi

KAPEDA, diğer tedaviler ile kombine olarak kullanıldığında toksisiteler için doz modifikasyonları yukarıdaki Tablo 3'e ve diğer ajanlar için uygun reçete bilgilerine göreyapılmalıdır.

Tedavi siklüsünün başlangıcında, eğer KAPEDA veya diğer ajan(lar) tedavilerinden herhangi birinin ertelenmesi endikasyonu varsa, her iki ilaca da yeniden başlama şartları sağlanıncayakadar, bütün ajanların kullanımı ertelenmelidir.

Tedavi siklusu sırasında, tedavi eden doktor tarafından, bu toksisitelerin KAPEDA'ya bağlı olmadığına karar verilirse, KAPEDA'ya devam edilmelidir ve diğer ajanların dozları uygunreçete bilgisine göre ayarlanmalıdır.

Eğer diğer ajanlar kalıcı olarak bırakılacaksa, KAPEDA için yeniden tedaviye başlama gereklilikleri karşılandığında, KAPEDA tedavisine devam edilebilir.

Bu tavsiye tüm endikasyonlar ve tüm özel popülasyonlar için geçerlidir.

Uygulamaekli:

Standart doz

KAPEDA tabletleri yemekten sonraki 30 dakika içinde su ile yutulmalıdır.

6 / 40

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması önerisi yapabilmek için mevcut güvenlilik ve etkililik verileri yeterli değildir. Siroz veya hepatite bağlı karaciğer yetmezliğiile ilgili bilgi yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Başlangıç döneminde orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 3050 mL/dk [Cockroft ve Gault]), başlangıç dozunun (1250 mg/m²) %25 azaltılması önerilir. Hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (başlangıç döneminde kreatinin klerensi 5180 mL/dk), başlangıç dozunda ayarlama yapılması önerilmemektedir.

Eğer hastada tedavi sırasında 2, 3 veya 4. derece istenmeyen olay ortaya çıkarsa, tedavinin derhal durdurulması, hastanın dikkatle gözlenmesi ve daha sonrasında ise, yukarıdaki tablo3'de özetlendiği şekilde doz ayarlaması yapılması önerilir (bkz. bölüm 5.2.). Eğer tedavisırasında, hesaplanan kreatin klerensi 30 ml/dk'nın altına düşerse, KAPEDA'ya devamedilmemelidir. Orta derecede böbrek yetmezliğine yönelik bu doz ayarlama önerileri hemmonoterapi hem de kombinasyon şeklinde kullanım için geçerlidir. Doz hesaplamaları içinTablo 1 ve 2'ye bakınız.

Pediyatrik popülasyon:

KAPEDA'nın çocuklardaki etkinlik ve güvenilirliği incelenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

KAPEDA monoterapisi için başlangıç dozunun ayarlanması gerekmez. Ancak tedaviye bağlı ağır 3 veya 4. derece advers olaylar, 80 yaş ve üzerindeki hastalarda, daha genç hastalarakıyasla daha sık olmuştur.

KAPEDA diğer ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, 3 ve 4. derece advers ilaç reaksiyonları (ADR) ve ilacın bırakılmasına sebep olan ADR'leri yaşlı hastalarda (>65) gençhastalardan daha fazla yaşanmıştır. Yaşlı hastaların dikkatle izlenmesi önerilir.

Dosetaksel ile kombinasyonda: 60 yaş ve üzerindeki hastalarda, tedaviye bağlı 3 veya 4. derece advers olaylar ve tedaviye bağlı ciddi advers olayların insidansında artış gözlenmiştir.Kapesitabin - dosetaksel kombinasyonu ile tedavi edilen 60 yaş ve üzerindeki hastalar için,

7 / 40

KAPEDA başlangıç dozunun %25 azaltılması (günde iki kez 950 mg/m²) önerilir. Doz hesaplamaları için Tablo 2'ye bakınız.

İrinotekan ile kombinasyonda: 65 yaş veya üzeri hastalar için KAPEDA'nın başlangıç dozunun günde iki defa 800 mg/m²'ye azaltılması tavsiye edilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

KAPEDA, kapesitabin ya da yardımcı maddelerin herhangi birisine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

KAPEDA, fluoropirimidin tedavisine karşı ağır ve beklenmeyen reaksiyon öyküsü olan hastalarda veya fluorourasile karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Diğer fluoroprimidinler gibi KAPEDA, dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) eksikliği olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

KAPEDA gebelik ve laktasyonda, ağır lökopenisi, nötropenisi veya trombositopenisi olan hastalarda, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

KAPEDA, sorivudin veya kimyasal olarak ilişkili analogları (örn., brivudin gibi) ile birlikte eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5.).

KAPEDA ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dk'nın altında) kontrendikedir.

Eğer kontrendikasyonlar kombinasyon rejimindeki herhangi bir ajana bağlı olarak yaşanıyorsa, bu ajan kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doz limitleyici toksisiteler:

Diyare, karın ağrısı, mide bulantısı, stomatit ve el-ayak sendromunu (el-ayak deri reaksiyonları, Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu) içerir.

Özel kullanım uyarıları

8 / 40

Diyare

KAPEDA, bazen şiddetli olabilen diyareye yol açabilir. Şiddetli diyare hastaları dikkatle izlenmeli ve su kaybetmeleri halinde sıvı ve elektrolit replasmanı yapılmalıdır. Tıbbi açıdanuygun şekilde ve olabildiğince erken, standart diyare önleyici tedavilere (örn., loperamid)başlanmalıdır. (NCIC CTC) (Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü Klinik Çalışma Grubu) 2.derece diyare, dışkının 4-6 dışkı/gün veya gece artması, 3. derece diyare, dışkının 7-9dışkı/gün veya gece artması veya tutulamaması ve malabsorpsiyon olarak tanımlanabilir. 4.derece diyare, dışkı/günün >10 artması veya parlak kanlı diyaredir veya parenteral destekihtiyacı duyulmasıdır. Gerektiğinde doz azaltılması yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.).

Dehidratasyon

Dehidratasyon başladığı anda önlenmeli ya da düzeltilmelidir. Anoreksi, asteni, bulantı, kusma ya da diyaresi olan hastalar hızla dehidrate olabilirler. Özellikle daha önce böbrekfonksiyonlarında bozulma bulunan hastalarda ya da KAPEDA'nın nefrotoksik ilaçlar ile eşzamanlı verildiği durumlarda, dehisratasyon akut böbrek yetmezliğine neden olabilir.Dehisratasyona bağlı akut böbrek yetmezliği potansiyel olarak ölümcül olabilir. 2. derece (yada daha yüksek) dehidratasyon ortaya çıktığında, KAPEDA tedavisine derhal ara verilmeli vedehidratasyon düzeltilmelidir. Hasta rehidrate edilinceye ve dehidratasyona zemin hazırlayanneden düzeltilinceye ya da kontrol altına alınıncaya değin tedaviye yeniden başlanmamalıdır.Gerektiğinde aktive edici istenmeyen olaya yönelik, uygulanan doz modifikasyonlarıuygulamalıdır (bkz. bölüm 4.2.).

El-ayak sendromu

KAPEDA, kütanöz bir toksisite olan el-ayak sendromunu (palmar-plantar eritrodisestezi veya kemoterapiyle indüklenen akral eritem) yol açabilir. Metastatik koşullarda KAPEDAmonoterapisi gören hastalarda, başlangıca kadar geçen medyan süre 79 gün (aralık: 11-360gün) ve reaksiyon şiddeti 1-3. derece arasında olmuştur. 1. derece el ve ayak sendromu, elve/veya ayaklarda uyuşmalar, dezestezi/parestezi, karıncalanma, ağrısız şişmeler ya da eritemve/veya bu organlarda hastanın normal aktivitelerini bozmayan bir rahatsızlık hissidir. 2.derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda ağrılı eritem ve şişmeler ve/veya hastanıngünlük yaşam aktivitelerini etkileyen bir rahatsızlık hissidir. 3. derece el ve ayak sendromu, elve/veya ayaklarda nemli deskuamasyon, ülserasyon, bül oluşumu ve şiddetli ağrı ya dahastanın çalışamamasına veya günlük yaşam aktivitelerini yerine getirememesine yol açanşiddetli bir rahatsızlık hissidir. 2 ya da 3. derece el ve ayak sendromu ortaya çıktığında, bu

9 / 40

durum iyileşinceye ya da 1. dereceye gerileyinceye kadar, KAPEDA tedavisine ara verilmelidir. 3. derece el ve ayak sendromu sonrasında, izleyen KAPEDA dozlarıazaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.). KAPEDA ve sisplatin kombine olarak kullanıldığında, B6vitaminin (piridoksin) kullanımı, sisplatinin etkinliğini azalttığı yönünde yayınlanan raporlardoğrultusunda, el ve ayak sendromunun semptomatik veya sekonder profilaktik tedavisindetavsiye edilmez.

Kardiyotoksisite

KAPEDA ile gözlenen kardiyotoksisite spektrumu, diğer fluoropirimidinlerin kardiyotoksisite spektrumuna benzerdir. Bunlar arasında miyokardiyal enfarktüs, angina, disritmiler,kardiyojenik şok, ani ölümler ve elektrokardiyografik değişimler yer alır. Bu advers olaylarönceden koroner arter hastalığı hikayesi bulunan hastalarda daha yaygın olabilir. KAPEDAalan hastalarda kardiyak aritmiler, anjina pektoris, miyokard infarktüsü, kalbin durması, kalpyetmezliği bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8.).

Hipo- veya hiperkalsemi

KAPEDA tedavisi sırasında hipo- veya hiperkalsemi bildirilmiştir. Önceden hipo- veya hiperkalsemisi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Santral veya periferik sinir sistemi hastalıkları

Santral veya periferik sinir sistemi hastalığı (beyin metastazı, nöropati) olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8.).

Diabetes mellitus veya elektrolit dengesizliği

KAPEDA tedavisi sırasında kötüleşebileceklerinden Diabetes mellitus veya elektrolit dengesizliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Kumarin antikoagülanlar

Bir ilaç etkileşim çalışmasında, tek doz varfarin uygulamasından sonra, S-varfarinin ortalama EAA değerinde belirgin bir artış (%57) meydana gelmiştir. Bu sonuçlar, sitokrom P450 2C9izoenzim sisteminin kapesitabin tarafından inhibisyonuna bağlı bir etkileşimin varlığınıdüşündürmektedir. KAPEDA ile eş zamanlı olarak oral kumarin türevi antikoagülan alanhastalar, antikoagülan yanıt (Protrombin zamanı ya da INR) yönünden yakından izlenmeli veantikoagülan dozu bu doğrultuda uyarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

10 / 40

Karaciğer yetmezliği

KAPEDA'nın karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmasının olmamasından dolayı, metastaz bulunup bulunmamasından bağımsız olarak düşük veya ortaderecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda KAPEDA kullanımı dikkatlice izlenmelidir.KAPEDA hiperbilirubinemiye neden olabilir. Bilirubinde tedaviyle ilgili >3.0 x normal üstsınır artış veya karaciğer aminotransferazında (ALT, AST) tedaviyle ilgili >2.5 x normal üstsınır artış olursa KAPEDA uygulamasına ara verilmelidir. Bilirubin <3.0 x normal üst sınırdüzeyine veya karaciğer aminotransferazı <2.5 x normal üst sınır düzeyine düşerse tedaviyekaldığı yerden devam edilebilir. KAPEDA ve dosetaksel kombinasyon kullanımı için dozaj veuygulama metodu bölümüne bakınız.

Böbrek yetmezliği

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatin klerensi 30-50 ml/dk), genel popülasyon ile karşılaştırıldığında 3 veya 4. derece yan etkiler daha çok meydana gelir (bkz.bölüm 4.2. ve 4.3.).

Dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) eksikliği

5-FU ile ilgili beklenmedik şiddetli toksisite (örn. stomatit, diyare, nötropeni ve nörotoksisite) nadiren DPD aktivitesinin eksikliğine bağlanmıştır. Bu nedenle, azalan DPD düzeyleri ile 5-FU'nun artan ve potansiyel olarak ölümcül toksik etkileri arasındaki bağlantı göz ardıedilemez. Bilinen DPD eksiliği olan hastalar KAPEDA ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm4.3).

Oftalmolojik komplikasyonlar

Hastalar özellikle önceden gelen göz bozukluğu hikayeleri de varsa, keratit ve kornea bozuklukları gibi oftalmolojik komplikasyonlar açısından dikkatlice izlenmelidir. Gözbozukluklarının tedavisi klinik olarak uygun görüldüğü şekilde başlatılmalıdır.

Ciddi deri reaksiyonları: KAPEDA, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi ciddi deri reaksiyonlarına neden olabilir. Tedavi sırasında ciddi bir deri reaksiyonugözlemlenen hastalarda KAPEDA kullanımı kalıcı olarak durdurulmalıdır.

11 / 40

Genel

KAPEDA ile tedavi edilen hastalar toksisiteye karşı dikkatle izlenmelidir. Çoğu advers olay normale dönebilir ve dozların kesilmesini veya azaltılmasını gerektirse de tedavinin kalıcıolarak bırakılmasını gerektirmez (bkz. bölüm 4.2.).

Bu tıbbi ürün yardımcı madde olarak anhidröz laktoz içerdiği için, galaktoz intoleransı, Lap-laktaz eksikliği, glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu ile ilgili kalıtımsal problemleri olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. Sodyuma bağlı herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kumarin antikoagülanlar

Varfarin ve fenprokumon gibi kumarin türevi antikoagülanlar ile eş zamanlı olarak KAPEDA alan hastalarda koagülasyon parametrelerinde bozulmalar ve/veya kanama bildirilmiştir. Buolaylar KAPEDA tedavisinin başlatılmasını izleyen birkaç gün içerisinde ve birkaç aya kadar;az sayıda olguda ise, KAPEDA kesildikten sonraki bir ay içerisinde ortaya çıkmıştır. Birklinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, tek doz 20 mg varfarinden sonra, KAPEDAtedavisi S-varfarinin EAA (Eğri Altındaki Alan) değerini %57 artırmış ve INR değeri de %91artmıştır. Bu sonuçlar, muhtemelen sitokrom P450 2C9 izoenzim sisteminin kapesitabintarafından inhibisyonuna bağlı bir etkileşimin varlığını düşündürmektedir. KAPEDA ile eşzamanlı olarak kumarin türevi antikoagülan alan hastalar, koagülasyon parametrelerindeki(Protrombin ya da INR) bozulmalar yönüyle düzenli olarak izlenmeli ve antikoagülan dozu budoğrultuda uyarlanmalıdır.

Sitokrom P-450 2C9 substratları

Sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenzimi tarafından metabolize edildiği bilinen diğer ilaçlar ile kapesitabin arasında ilaç-ilaç etkileşim çalışması yürütülmemiştir. KAPEDA bu tür ilaçlarlabirlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

12 / 40

Fenitoin

KAPEDA ile fenitoinin birlikte kullanımı sırasında, plazma fenitoin konsantrasyonu yükselmeleri bildirilmiştir. Fenitoin ile ilaç-ilaç etkileşim çalışması yürütülmemiştir ancaketkileşim mekanizmasının CYP2C9 izoenzim sisteminin kapesitabin ile inhibisyonu olduğutahmin edilmektedir

(Bkz. Kumarin antikoagülanlar).

KAPEDA ile eş zamanlı olarak fenitoinalan hastalar, yüksek fenitoin plazma konsantrasyonları yönünden düzenli olarak izlenmelidir.

İlaç gıda etkileşimi

Bütün klinik araştırmalarda, hastalar KAPEDA'yı yemekten 30 dakika sonra almıştır. Bilinen güvenlilik ve etkinlik verileri besinlerle birlikte uygulama ile edinilen veriler olduğu için,KAPEDA'nın besinlerle birlikte alınması önerilmektedir.

Antasit

Kanser hastalarında alüminyum hidroksit ve magnezyum hidroksit içeren bir antasidin, KAPEDA farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Kapesitabin ve bir metabolitinin(5'-DFCR) plazma konsantrasyonlarında küçük bir artış söz konusudur; 3 majör metabolit (5'-DFUR, 5-FU ve FBAL) üzerinde ise herhangi bir etki bulunmamaktadır.

Lökovorin (LV) (folinik asit)

KAPEDA ve folinik asit ile yapılan kombinasyon çalışması, folinik asidin KAPEDA ve metabolitlerinin farmakokinetiği üzerine majör bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Bununlabirlikte, folinik asidin KAPEDA'nın farmakodinamiği üzerine etkisi vardır ve folinik asittarafından toksisitesi artabilir: KAPEDA'nın tek başına maksimum tolere edilen dozu (MTD),aralıklı dozlama yapıldığında 3000 mg/m²/gün iken KAPEDA folinik asit ile (30 mg gündeiki defa oral) kombine edildiğinde 2000 mg/m²/gün'dür.

Sorivudin ve analogları

Literatürde sorivudin ve 5-FU arasında, dihidropirimidin dehidrojenazın sorivudin tarafından inhibisyonundan kaynaklanan, klinik olarak anlamlı bir ilaç-ilaç etkileşimi tanımlanmıştır.Fluoropirimidin toksisitesinde artışa yol açan bu etkileşim, fatal potansiyel taşır. Bu nedenleKAPEDA, sorivudin ya da kimyasal yönden ilişkili olduğu brivudin gibi analogları ile birlikteaynı zamanda verilmemelidir (bkz. bölüm 4.3). Sorivudin ya da kimyasal yönden ilişkiliolduğu brivudin gibi analoglarıyla tedavinin bitimi ile KAPEDA tedavisinin başlangıcıarasında en az 4 haftalık bir bekleme periyodu olmalıdır.

13 / 40

Radyoterapi

KAPEDA, tek başına aralıklı dozlama şeklinde kullanıldığında maksimum tolere edilebilir dozu (MTD) günde 3000 mg/m² iken, rektal kanser için radyoterapi ile kombine edildiğidurumlarda, devamlı veya günlük olarak Pazartesi'den Cuma'ya 6 haftalık radyoterapi kürüolarak kullanıldığında günde 2000 mg/m²'dir.

Oksaliplatin

Bevasizumab ile birlikte veya bevasizumab olmaksızın, kapesitabin ve oksaliplatin kombinasyonu uygulandığında kapesitabin veya metabolitlerine, serbest platin veya toplamplatine maruziyette klinik olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır.

Bevasizumab

Bevasizumabın, kapesitabin veya metabolitlerinin farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Geriyatrik popülasyon

KAPEDA monoterapisi gören 60 - 79 yaş arası metastatik kolorektal kanser hastalarında gastrointestinal toksisitenin görülme oranı genel popülasyonda görülen ile benzer olmuştur.80 yaş ve üzeri hastalarda ise, diyare, mide bulantısı ve kusma gibi geri dönüşümlü 3 veya 4.derece gastrointestinal advers olay oranı daha yüksektir (bkz. bölüm 4.2.). KAPEDA diğerajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, 3 ve 4. derece ADR'leri ve ilacınbırakılmasına sebep olan ADR'leri yaşlı hastalarda (>65) genç hastalardan daha fazlayaşanmıştır. Kapesitabin artı dosetaksel kombinasyon tedavisi gören 60 yaş ve üzerihastaların güvenlilik verilerinin analizi; tedaviyle ilgili 3 ve 4. derece advers olayların,tedaviyle ilgili ciddi advers olayların ve advers olaylar nedeniyle tedaviden erken çekilmeleringörülme oranında 60 yaş altı hastalara kıyasla bir artış göstermiştir.

14 / 40

Böbrek yetmezliği

Hekimler, böbrek fonksiyonu bozuk hastalara KAPEDA uygulandığında dikkatli olmalıdır. 5-FU ile görüldüğü gibi, tedaviyle ilgili 3 veya 4. derece advers olayların görülme oranı orta şiddette böbrek yetmezliği bulunan hastalarda daha yüksek bulunmuştur (kreatinin klerensi:30-50 mL/dk.) (bkz. bölüm 4.2.).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalar, KAPEDA uygulandığında dikkatle izlenmelidir. Karaciğer metastazlarına veya şiddetli karaciğer yetmezliğine bağlı olmayan karaciğeryetmezliğinin KAPEDA'nın atılması üzerindeki etkileri bilinmemektedir (Bkz. bölüm 5.2. ve4.2.).

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: D

KAPEDA'nın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı etkileri bulunmaktadır. KAPEDA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Doğurgan kadınlar KAPEDA tedavisi sırasında gebelikten kaçınmalarının gereği konusunda uyarılmalıdırlar.

Gebelik dönemi

KAPEDA uygulanan gebelerle yapılmış herhangi bir çalışma yoktur, ancak KAPEDA'nın farmakolojik ve toksikolojik özelliklerine dayanarak, gebe kadınlara uygulandığı takdirdefetusa zararlı olabileceği tahmin edilmektedir. Hayvanlarda yürütülen üreme toksisitesiçalışmalarında, kapesitabin uygulaması embriyoletalite ve teratojenisiteye neden olmuştur. Bubulgular, fluoropirimidin türevlerinin beklenen etkilerindendir. Kapesitabin potansiyel insanteratojeni olarak değerlendirilmelidir. KAPEDA gebelik süresince kullanılmamalıdır.KAPEDA gebelik süresince kullanılırsa veya hasta ilacı kullanırken hamile kalırsa, hastafetusa yönelik potansiyel tehlikeden haberdar edilmelidir.

15 / 40

Laktasyon dönemi

İlacın, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Laktasyonlu farelerde, KAPEDA'nın tek oral uygulamasını içeren bir çalışmada, sütte önemli miktarlarda kapesitabin metabolitleribulunmuştur. Bu yüzden KAPEDA tedavisi sırasında, emzirmenin kesilmesi gerekmektedir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

KAPEDA'nın fertilite üzerine etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Kadınlardan çocuk doğurma potansiyeli bulunanlar ve erkekler, çalışma süresince ve çalışmanın sonundakimakul bir süre için kabul edilebilir bir doğum kontrol metodu kullanmayı kabul etmelerihalinde KAPEDA'nın ana çalışmalarına katılmışlardır. Hayvan çalışmalarında fertilite üzerineetkiler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KAPEDA'nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde, küçük ya da orta dereceli etkileri vardır. KAPEDA sersemlik, yorgunluk ve bulantıya sebep olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

Kapesitabinin genel güvenlilik profili, monoterapi şeklinde kapesitabin tedavisi alan veya çok sayıda endikasyon için farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon şeklinde kapesitabin alan3000'den fazla hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Metastatik meme kanseri,metastatik kolorektal kanser ve adjuvan kolon kanseri olan popülasyonlarda kapesitabinmonoterapisinin güvenlilik profilleri benzerdir. Çalışma tasarımları ve önemli etkinlikbulguları dahil, önemli çalışmaların detayları için bölüm 5.1'e bakınız.

En yaygın bildirilen ve/veya klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili ADR'ler; gastrointestinal hastalıklar (özellikle ishal, bulantı, kusma, karın ağrısı, stomatit), el ve ayak sendromu(palmar-plantar eritrodisestezi), yorgunluk, asteni, anoreksi, kardiyotoksisite, daha önce kısıtlıböbrek fonksiyonu olanlarda böbrek disfonksiyonunun artması ve tromboz/emboli olmuştur.

b. Advers reaksiyonların tablo şeklinde özeti

Araştırmacı tarafından, kapesitabin uygulaması ile muhtemelen, olasılıkla veya uzaktan ilişkili kabul edilen ADR'ler, tek ajan olarak verilen kapesitabin için Tablo 4'te ve çok sayıda

16 / 40

endikasyonda farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde verilen kapesitabin için Tablo 5'te sunulmaktadır. ADR'leri sıklıklarına göre sıralamak için aşağıdaki başlıklarkullanılmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10) ve yaygın olmayan (>1/1,000,<1/100). Her sıklık grubunda, ADR'ler azalan önem sırasında sunulmaktadır.

Kapesitabin Monoterapisi:

Tablo 4'te; 1900'den fazla hastayı içeren üç önemli çalışmadan (çalışma M66001, SO14695 ve SO14796) sağlanan güvenlilik verilerinin toplu bir analizine dayalı olarak, kapesitabinmonoterapisinin kullanımı ile ilişkili ADR'ler listelenmektedir. ADR'ler, toplu analizdensağlanan genel insidansa göre uygun sıklık grubuna eklenmiştir.

Tablo 4. Kapesitabin monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda bildirilen ilişkili ADR'lerin özeti

Vücut Sistemi Çok Yaygın Yaygın Yaygın Olmayan Tüm dereceler Tüm dereceler Şiddetli ve/veya Yaşamı tehdit eden (derece 3-4)veya tıbbi olarak önemlikabul edilenler Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Herpes virüsü enfeksiyonu, Nazofarenjit, Alt solunum yolu enfeksiyonu Sepsis, İdrar yolu enfeksiyonu, Selülit,Tonsilit, Farenjit, Oralkandidiyaz, Grip,Gastroenterit, Mantarenfeksiyonu, Enfeksiyon,Diş apseleri Benign, malign ve belirlenememiş neoplazm Lipom Kan ve lenf sistemi hastalıkları Nötropeni, Anemi Febril nötropeni, Pansitopeni,Granülositopeni,Trombositopeni,

17 / 40

Vücut Sistemi	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan
	Tüm dereceler	Tüm dereceler	Şiddetli ve/veya Yaşamı tehdit eden (derece 3-4)veya tıbbi olarak önemlikabul edilenler
			Lökopeni, Hemolitik anemi, UluslararasıNormalize Oranda (INR)artış/Protrombinzamanında uzama
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi	Dehidrasyon, İştah kaybı, Kilo kaybı	Diyabet, Hipokalemi, İştah bozukluğu,Malnütrisyon,Hipertrigliseridemi
Psikiyatrik hastalıklar		Uykusuzluk, Depresyon	Konfüzyonel durum, Panik atak, Depreseduygudurum, Libidoazalması
Sinir sistemi hastalıkları		Baş ağrısı, Letarji Baş dönmesi,Parestezi Tat alma duyusunda değişiklik	Afazi, Bellek bozukluğu, Ataksi, Senkop, Dengebozukluğu, Duyusalbozukluk, Periferiknöropati
Göz hastalıkları		Lakrimasyonda artış, Konjunktivit, Göziritasyonu	Görme keskinliğinde azalma, Çift görme
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo, Kulak ağrısı

18 / 40

Vücut Sistemi	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan
	Tüm dereceler	Tüm dereceler	Şiddetli ve/veya Yaşamı tehdit eden (derece 3-4)veya tıbbi olarak önemlikabul edilenler
Kalp hastalıkları			Kararsız angina, Angina pektoris, Miyokardiskemisi, Atriyalfibrilasyon, Aritmi,Taşikardi, Sinüstaşikardisi, Çarpıntılar
Vasküler hastalıklar		Tromboflebit	Derin ven trombozu, Hipertansiyon, Peteşi,Hipotansiyon, Sıcakbasması, Periferiksoğukluk
Solunum, göğüs hastalıkları vemediastinalhastalıklar		Dispne, Epistaksis, Öksürük, Rinore	Pulmoner emboli, Pnömotoraks, Hemoptiz,Astım, Efor dispnesi
Gastrointestinal hastalıklar	İshal, Kusma, Bulantı, Stomatit,Karın ağrısı	Gastrointestinal kanama, Kabızlık, Üstkarın ağrısı, Dispepsi,Gaz, Ağız kuruluğu	Barsak tıkanıklığı, Asit, Enterit, Gastrit, Disfaji,Alt karın ağrısı, Özofajit,Karında rahatsızlık,Gastroözofageal reflühastalığı, Kolit, Dışkıdakan
Hepato-biliyer hastalıklar		Hiperbilirubinemi, Karaciğer fonksiyontesti anormallikleri	Sarılık
Deri ve deri altı	Palmar-plantar	Döküntü, Alopesi,	Deri ülseri, Döküntü,

19 / 40

Vücut Sistemi	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan
	Tüm dereceler	Tüm dereceler	Şiddetli ve/veya Yaşamı tehdit eden (derece 3-4)veya tıbbi olarak önemlikabul edilenler
dokusu hastalıkları	eritrodisestezi sendromu	Eritem, Deride kuruluk, Kaşıntı,Deride aşırıpigmentasyon,Maküler döküntü,Deri deskuamasyonu,Dermatit,Pigmentasyonhastalığı, Tırnakbozukluğu	Ürtiker, Işığa duyarlılık reaksiyonu, Palmareritem, Yüzde şişme,Purpura, Radyasyon recallsendromu
Kas iskelet ve bağ doku hastalıkları		Ekstremitede ağrı, Sırt ağrısı, Artralji	Eklemlerde şişme, Kemik ağrısı, Yüz ağrısı, Kasiskelet sertliği, Kaszayıflığı
Böbrek ve idrar hastalıkları			Hidronefroz, İdrar kaçırma, Hematüri,Noktüri, Kan kreatinindüzeyinde artış
Üreme sistemi ve meme hastalıkları			Vajinal kanama
Genel hastalıklar ve uygulamabölgesi rahatsızlıkları	Yorgunluk, Asteni	Pireksi, Letarji, Periferik ödem,Halsizlik/Kırıklık,Göğüs ağrısı	Ödem, Üşüme, Grip benzeri hastalık, Rigor,Vücut sıcaklığında artış
Yaralanma, zehirlenme ve			Doz aşımı

20 / 40

Vücut Sistemi	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan
	Tüm dereceler	Tüm dereceler	Şiddetli ve/veya Yaşamı tehdit eden (derece 3-4)veya tıbbi olarak önemlikabul edilenler
prosedürle ilişkili komplikasyonlar

Kombinasyon tedavisinde kapesitabin:

Tablo 5'te; 3000'den fazla hastadan elde edilen güvenlilik verilerine dayalı olarak, kapesitabinin çok sayıda endikasyonda farklı kemoterapi rejimleri ile kombinasyon halindekullanılmasıyla ilişkili ADR'ler listelenmektedir. ADR'ler, majör klinik çalışmalardanherhangi birinde görülen en yüksek insidansa göre uygun sıklık grubuna (Çok yaygın veyaYaygın) eklenmiştir ve yalnızca, kapesitabin monoterapisinde görülenlere

ek olarakdaha yüksek sıklık grubunda

görülmeleri durumunda eklenmiştir (bkz. Tablo 4). Kombinasyon tedavisinde kapesitabin içinbildirilen yaygın olmayan ADR'ler, kapesitabin monoterapisi için bildirilen veyakombinasyon ajanıyla monoterapi için bildirilen ADR'lerle tutarlıdır (literatürde ve/veya ilgilikısa ürün bilgilerinde).

ADR'lerden bazıları, kombinasyon ajanıyla yaygın görülen reaksiyonlardır (örn. dosetaksel veya oksaliplatin ile periferik duyusal nöropati, bevasizumab ile görülen hipertansiyon);bununla birlikte, kapesitabin tedavisiyle alevlenme olduğu göz ardı edilemez.

Tablo 5. Kombinasyon tedavisinde kapesitabin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen, kapesitabin monoterapisiyle görülenlere

ek olarakdaha yüksek sıklık grubunda

görülen ilişkili ADR'lerin özeti

Vücut Sistemi Çok Yaygın Yaygın Tüm dereceler Tüm dereceler Enfeksiyonlar ve - Herpes zoster, İdrar yolu enfestasyonlar enfeksiyonu, Oral kandidiyaz, Üst

21 / 40

Vücut Sistemi	Çok Yaygın	Yaygın
	Tüm dereceler	Tüm dereceler
		solunum yolu enfeksiyonu, Rinit, Grip, +Enfeksiyon, Oral herpes
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	+Nötropeni, +Lökopeni, +Anemi, +Nötropenik ateş,Trombositopeni	Kemik iliği depresyonu, +Febril Nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları		Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştah azalması	Hipokalemi, Hiponatremi, Hipomagnezemi, Hipokalsemi,Hiperglisemi
Psikiyatrik hastalıklar	-	Uyku bozukluğu, Anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları	Tat alma bozukluğu, Parestezi ve disestezi,Periferik nöropati, Periferikduysal nöropati, Tat almaduyusunda değişiklik, Başağrısı	Nörotoksisite, Tremor, Nevralji, Aşırı duyarlılık reaksiyonu,Hipoestezi
Göz hastalıkları	Lakrimasyonda artış	Görme bozuklukları, Göz kuruluğu, Göz ağrısı, Görme kaybı, Bulanıkgörme
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Kulak çınlaması, Hipoakuzi
Kalp hastalıkları		Atriyel fibrilasyon, Kardiyak iskemi /enfarktüs
Vasküler hastalıklar	Alt ekstremitede ödem, Hipertansiyon, +Emboli vetromboz	Kızarma, Hipotansiyon, Hipertansif kriz, Sıcak basması, Flebit
Solunum, göğüs	Boğaz ağrısı, Farenks	Hıçkırık, Farengolarengeal ağrı, Ses

22 / 40

Vücut Sistemi Çok Yaygın Yaygın Tüm dereceler Tüm dereceler hastalıkları ve mediastinal hastalıklar disestezisi kısıklığı Gastrointestinal hastalıklar Kabızlık, Dispepsi Üst gastrointestinal kanama, Ağız ülserleri, Gastrit, Karında şişkinlik,Gastroözofageal reflü hastalığı, Oral ağrı, Disfaji, Rektal kanama, Alt karın ağrısı, Oral disestezi, Oralparestezi, Oral hipoestezi, Karındarahatsızlık Hepato-biliyer hastalıklar - Anormal karaciğer fonksiyonu Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Alopesi, Tırnak bozukluğu Hiperhidroz, Eritematöz döküntü, Ürtiker, Gece terlemeleri Kas iskelet ve bağ doku hastalıkları Miyalji, Artralji, Ekstremitede ağrı Çene ağrısı, Kas spazmları, Çene kilitlenmesi, Kas zayıflığı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Hematüri, Proteinüri, Renal kreatinin klirensinde azalma, Dizüri Genel hastalıklar ve uygulama bölgesirahatsızlıkları Pireksi, Güçsüzlük, +Letarji, Sıcaklık intoleransı Mukozal enflamasyon, Bacak ağrısı, Ağrı, Üşüme, Göğüs ağrısı,Grip benzeri hastalık, +Ateş,İnfüzyonla ilişkili reaksiyon,Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu,İnfüzyon bölgesinde ağrı,Enjeksiyon bölgesinde ağrı Yaralanma, zehirlenme ve prosedürle ilişkilikomplikasyonlar Berelenme

+ Her terim için sıklık sayımında, tüm derecelerden ADR'ler temel alınmıştır. “+” ile işaretlenen terimler için sıklık sayımında derece 3-4 ADR'ler temel alınmıştır. ADR'ler,

23 / 40

majör kombinasyon çalışmalarının herhangi birinde görülen en yüksek insidansa göre eklenmiştir.

Pazarlama Sonrası Deneyimler:

Tablo 6. Pazarlama sonrası dönemde kapesitabin için raporlanan olayların özeti

Vücut Sistemi	Seyrek	Çok seyrek
Göz Hastalıkları	Gözyaşı kanalı darlığı, kornea hastalıkları, keratit,benekli keratit
Kalp Hastalıkları	Ventriküler fibrilasyon, QT uzaması, Torsade de pointes,bradikardi, Vazospazm
Hepato-biliyer hastalıklar	Karaciğer yetmezliği, kolestatik hepatit
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Deride lupus eritematozus	Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekrolizgibi ciddi deri reaksiyonları(bkz. bölüm 4.4)
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Dehidrasyona sekonder olarak akut böbrekyetmezliği

Aşağıdaki ilave ciddi advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası maruz kalma döneminde belirlenmiştir:

- Çok seyrek: lakrimal kanal stenozu

- Çok seyrek: klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası maruz kalma dönemi sırasındakaraciğer yetmezliği ve kolestatik hepatit bildirilmiştir

- Çok seyrek: ventriküler fibrilasyon, QT uzaması, torsade de pointes ve bradikardi

c. Belli advers reaksiyonların tanımı

El ve ayak sendromu (EAS) (bkz. bölüm 4.4):

Kapesitabin monoterapisi çalışmalarında (kolon kanserinde adjuvan tedaviyi, metastatik kolorektal kanser tedavisini ve meme kanseri tedavisini içerir) 3 haftada bir, 1. ila 14.

24 / 40

günlerde günde iki kez 1250 mg/m²'lik kapesitabin dozu için tüm derecelerden EAS %53 ila %60 sıklığında gözlenmiş ve bu sıklık, metastatik meme kanserinin tedavisi içinkapesitabin/dosetaksel kolunda %63 olmuştur. Kapesitabin kombinasyon tedavisinde, 3haftada bir 1. ila 14. günlerde günde iki kez 1000 mg/m²'lik kapesitabin dozu için tümderecelerden EAS %22 ila %30 sıklığında gözlenmiştir.

Kapesitabin monoterapisi veya çok sayıda endikasyon (kolon kanseri, kolorektal kanser, mide kanseri ve meme kanseri) için farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde kapesitabintedavisi uygulanan 4700'den fazla hastaya ilişkin verilerin elde edildiği 14 klinik çalışmanınbir meta-analizi, kapesitabin tedavisine başlandıktan medyan 239 gün [%95 GA 201, 288]sonra 2066 (%43) hastada EAS (tüm derecelerden) oluştuğunu göstermiştir. Birlikte ele alınantüm çalışmalarda, aşağıdaki eş değişkenler EAS gelişimi açısından yüksek bir riskleistatistiksel anlamlı ilişki göstermiştir: kapesitabin başlangıç dozunun (gram) artırılması,kümülatif kapesitabin dozunun azaltılması (0.1*kg), ilk altı haftada göreceli doz yoğunluğunuartırılması, çalışma tedavisi süresinin (hafta) artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla), kadıncinsiyet ve başlangıçta iyi düzeyde ECOG performans durumu (0'a karşı >1).

İshal (bkz. bölüm 4.4):

Kapesitabin, hastaların yaklaşık %50'sinde gözlenen ishalin oluşmasına yol açabilir.

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastanın yer aldığı 14 klinik çalışmanın meta-analizine ait sonuçlar birlikte ele alındığında tüm çalışmalarda aşağıdaki eş değişkenlerin ishal oluşumu açısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunugöstermiştir: kapesitabin başlangıç dozunun (gram) artırılması, çalışma tedavisi süresinin(hafta) artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla) ve kadın cinsiyet. Aşağıdaki eş değişkenler,ishal oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı ilişki göstermiştir: kümülatifkapesitabin dozunun artırılması (0.1*kg) ve ilk altı haftada göreceli doz yoğunluğunuartırılması.

Kardiyotoksisite (bkz. bölüm 4.4):

Tablo 4 ve 5'te açıklanan ADR'lere ek olarak, insidansı %0,1'den az olan aşağıdaki ADR'ler, 949 hastayı kapsayan 7 klinik çalışmaya (metastatik kolorektal kanserde ve metastatik memekanserinde 2 faz III ve 5 faz II klinik çalışma) ait klinik güvenlilik verilerinin toplu bir analizitemelinde, kapesitabin monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkili olmuştur: kardiyomiyopati,kalp yetmezliği, ani ölüm ve ventriküler ekstrasistoller.

25 / 40

Ensefalopati:

Tablo 4 ve 5'te açıklanan ADR'lere ek olarak ve yukarıda belirtilen, 7 klinik çalışmanın klinik güvenlilik verilerine ilişkin toplu analiz temelinde, %0,1'den düşük bir insidanslaensefalopati, kapesitabin monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkili olmuştur.

d. Özel popülasyonlar Yaşlı hastalar (bkz. bölüm 4.2):

Kapesitabin monoterapisiyle tedavi edilen >60 yaşındaki hastalara ait güvenlilik verilerinin bir analizi ve kapesitabin artı dosetaksel kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların biranalizi, <60 yaşındaki hastalara kıyasla tedavi ile ilişkili derece 3 ve 4 advers reaksiyonlarınve tedavi ile ilişkili ciddi advers reaksiyonların insidansında bir artış olduğunu göstermiştir.Ayrıca, 60 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında, kapesitabin artı dosetaksel ile tedaviedilen >60 yaşındaki daha fazla hasta advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi erken dönemdebırakmıştır.

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastadan verilerin sağlandığı 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çalışmalarda, artan yaşın (10yıllık artışlarla) EAS ve ishal oluşumu açısından yüksek bir riskle ve nötropeni oluşumuaçısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

Cinsiyet

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastadan verilerin sağlandığı 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çalışmalarda, kadın cinsiyetinEAS ve ishal oluşumu açısından yüksek bir riskle ve nötropeni oluşumu açısından düşük birriskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2):

Kapesitabin monoterapisiyle (kolorektal kanser) tedavi edilen, başlangıçta böbrek yetmezliği olan hastalara ait güvenlilik verilerinin bir analizi; böbrek fonksiyonu normal olan hastalarakıyasla tedavi ile ilişkili derece 3 ve 4 advers reaksiyonların insidansında bir artış olduğunugöstermiştir (böbrek yetmezliği olmayan hastalarda (n=268) %36'ya karşı hafif böbrekyetmezliği olanlarda (n=257) %41 ve orta düzeyde böbrek yetmezliği olanlarda (n=59) %54)(bkz. bölüm 5.2). Böbrek fonksiyonu orta düzeyde bozulmuş hastalarda doz azaltma oranıyüksek (%44) olurken, bu oranlar böbrek yetmezliği olmayan veya hafif böbrek yetmezliği

26 / 40

olan hastalarda %33 ve %32 bulunmuştur; tedaviyi erken dönemde bırakma oranlarında da artış görülmüş (ilk iki siklüs sırasında %21), bu oranlar böbrek yetmezliği olmayan veya hafifböbrek yetmezliği olan hastalarda %5 ve %8 olarak belirlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlanma yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aımı ve tedavisi

Akut doz aşımı belirtileri içinde bulantı, kusma, diyare, mukozit, gastrointestinal iritasyon ve kanama ve kemik iliği depresyonu bulunur.

Doz aşımı durumunda tıbbi bakım, ortaya çıkan klinik belirtilerin düzeltilmesini ve bunların olası komplikasyonlarının önlenmesini amaçlayan, olaya özel, gerekli terapötik vedestekleyici tıbbi girişimleri kapsamalıdır.

5. FARMAKOLOJK ÖZELLKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sitostatik ajan ATC kodu: L01BC06

Etki mekanizması

Kapesitabin, oral olarak uygulanan, tümörde aktive olan ve tümöre selektif sitotoksik bir ajan olarak tasarlanan bir fluoropirimidin karbamat türevidir.

Kapesitabin

in vitroin vivo

sitotoksik molekül 5-fluorourasile (5-FU) dönüşür, bu madde de daha sonra metabolize edilir.

27 / 40

5-FU oluşumu, tercihen tümör bölgesinde tümörle ilgili anjiyojenik faktör timidin fosforilaz (dThdPase) ile katalizlenir ve bu sayede, sağlıklı dokuların sistemik 5-FU maruziyetini en azaindirir.

Kapesitabinin 5-FU'ya ardışık enzimatik biyotransformasyonu, tümör dokuları içinde daha yüksek 5-FU konsantrasyonlarına yol açar. Kolorektal kanser hastalarına oral olarakkapesitabin uygulamasının ardından (N=8), kolorektal tümör dokusundaki 5-FUkonsantrasyonunun oranı komşu dokulardakine kıyasla 3.2 bulunmuştur (0.9 ile 8.0aralığında). 5-FU konsantrasyon oranı tümörde, plazmaya karşılık 21.4 iken (3.9 ile 59.9aralığında), sağlıklı dokularda plazmaya karşılık bu oran 8.9 bulunmuştur (3.0 ile 25.8aralığında). Primer kolorektal tümördeki timidin fosforilaz aktivitesi, normal bir komşudokununkinden 4 kez daha büyüktür.

Meme, mide, kolorektal, servikal ve yumurtalık kanseri gibi çeşitli insan tümörlerinde, ilgili normal dokulardakinden daha yüksek düzeyde timidin fosforilaz (5'-DFUR'u [5'-deoksi-5-fluoroüridin] 5-FU'ya çevirebilmektedir) bulunmaktadır.

Normal hücreler ve tümör hücreleri, 5-FU'yu 5-fluoro-2-deoksiüridin monofosfata (FdUMP) ve 5-fluoroüridin trifosfata (FUTP) metabolize eder. Bu metabolitler, hücrenin iki farklımekanizma tarafından zarar görmesine neden olur. İlk olarak FdUMP ve folat kofaktörü, N^5-10-metilentetrahidrofolat, kovalent olarak ternar kompleksi oluşturacak şekilde timidilatsentaza (TS) bağlanır. Bu bağlanma, urasilden timidilat oluşumunu engeller. Timidilat, DNAsentezi için gerekli olan timidin trifosfatın gerekli bir prekürsörüdür; dolayısıyla bu maddenineksikliği, hücre bölünmesini engelleyebilir. İkinci olarak, nükleer transkripsiyonel enzimlerRNA sentezi sırasında üridin trifosfat (UTP) yerine, yanlışlıkla FUTP ile birleşebilir. Bumetabolik hata, RNA işlemi ve protein sentezini engelleyebilir.

Klinik çalışmalar

Kolon ve kolorektal kanser

Adjuvan kolon kanserinde kombinasyon terapisi

Evre III (Dukes C) kolon kanseri hastalarında yürütülen birçok merkezli, randomize, kontrollü faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabinin oksaliplatin ile birlikte(kapesitabin+oksaliplatin), kolon kanserli hastalarda adjuvan tedavi olarak kullanımını

28 / 40

desteklemektedir (NO16968 çalışması). Bu çalışmada, 944 hasta 24 hafta boyunca 3 haftalık döngüler halinde kapesitabin (2 hafta boyunca günde iki kez 1000 mg/m² ve ardından 1 haftadinlenme süresi) ile kombine olarak oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 2 saatlik bir infüzyonolarak 130 mg/m²) tedavisine ve 942 hasta bolus 5-FU ve lökovorin tedavisine randomizeedilmiştir. ITT (tedavi edilmesi amaçlanan) popülasyonda, primer analizde DFS bakımından,kapesitabin+oksaliplatin'in 5-FU/LV'ye göre anlamlı olarak üstün olduğu gösterilmiştir(HR=0.80, %95 GA= [0.69; 0.93]; p=0.0045). 3 yıllık DFS oranı kapesitabin+oksaliplatin için%71 iken, 5-FU/LV için %67 olmuştur. Sekonder sonlanım noktası olan rekürrenssizsağkalımın (RFS) analizi, 0.78 risk oranı ile (%95 GA= [0.67; 0.92]; p=0.0024)kapesitabin+oksaliplatinekarşı5-FU/LV için bu sonuçları desteklemektedir.

Kapesitabin+oksaliplatin, 0.87 risk oranı ile (%95 GA= [0.72; 1.05]; p=0.1486) üstün genel sağkalıma doğru bir eğilim, diğer bir deyişle, ölüm riskinde %13 azalma göstermiştir.

5 yıllık sağkalım kapesitabin+oksaliplatin için %78 iken 5-FU/LV için %74'dür. Sağlanan etkinlik verisi OS için 59 aylık ve DFS için 57 aylık medyan gözlem süresine dayanmaktadır.

Monoterapi - Metastatik kolorektal kanser

Çok merkezli, randomize, kontrollü iki adet faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler kapesitabinin metastatik kolorektal kanserinde, birinci basamak tedavi olarak kullanımınıdesteklemektedir (SO14695; SO14796). Bu çalışmalarda, 603 hasta kapesitabin ile (günde ikikez 2 hafta 1250 mg/m² ve ardından 1 hafta dinlenme süresi şeklinde 3 haftalık sikluslar) ve604 hasta da 5-FU ve lökovorin ile (Mayo rejimi: 20 mg/m² lökovorin I.V. ve ardından 425mg/m² I.V. bolus 5-FU, 1 ila 5. günlerde, her 28 günde bir) tedavi edilmek üzere randomizeedilmiştir.

Tümü randomize edilen popülasyon içinde, toplam hedef cevap oranları (araştırmacının değerlendirmesi) %25,7'ye (kapesitabin) karşılık %16,7 (Mayo rejimi) bulunmuştur(p<0.0002). Progresyona kadar geçen medyan süre, 140 güne (kapesitabin) karşılık 144 gün(Mayo rejimi) olarak bulunmuştur. Medyan sağkalım, 392 güne (kapesitabin) karşılık 391gündür (Mayo rejimi).

Kombinasyon tedavisi - Birinci basamak kolorektal kanseri tedavisi

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan (NO16966) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde, kapesitabinin oksaliplatinve bevasizumab (BV) ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. Çalışma iki

29 / 40

bölüm içerir: kapesitabin+oksaliplatin veya FOLFOX-4'ü içeren hastaların iki değişik tedavi grubuna randomize edildiği ilk iki kollu bölüm ve onu takip eden 'kapesitabin+oksaliplatin' +plasebo (P), FOLFOX-4+P, 'kapesitabin+oksaliplatin' + BV, FOLFOX-4+BV'yi içeren dörtfarklı tedavi grubu ile 2x2 faktörlü bölüm. Bu tedavi rejimleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Tablo 7. Çalışma NO16966 tedavi rejimleri

Tedavi Başlangıç dozu Tedavi şeması FOLFOX-4 Veya FOLFOX-4 + Bevasizumab (BV) Oksaliplatin Lökovorin 5-Fluorourasil 85 mg/m2 IV 2 saat 200 mg/m2 IV 2 saat400 mg/m2 IV bolus600 mg/m2 IV 22 saat Oksaliplatin her 2 haftanın 1. günü Lökovorin her 2 haftanın 1. ve 2. günü 5-fluorourasil IV bolus/infüzyon her 2 haftanın 1. ve 2. günü Plasebo veya Bevasizumab(BV) 5 mg/kg 30-90 dakika FOLFOX-4 öncesi, her iki haftanın birinci günü Kapesitabin+O ksaliplatin Veya 'Kapesitabin+ Oksaliplatin' +Bevasizumab(BV) Oksaliplatin Kapesitabin 130 mg/m2 IV 2 saat 1000 mg/m2 oral gündeiki kez Oksaliplatin her 3 haftanın 1. günü Kapesitabin oral günde iki kez 2 hafta(devamında 1 hafta tedavi bırakılır) Plasebo veya Bevasizumab(BV) 7.5 mg/kg IV 30-90 dakika Her 3 haftanın 1. günü Kapesitabin+Oksaliplatin öncesi

5-fluoroursil: IV bolus enjeksiyon lökovorinden hemen sonra

Hasta popülasyonunda ve tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonda, progresyonsuz sağkalım (PFS) açısından yapılan karşılaştırmada Kapesitabin+Oksaliplatin kullanan kolda FOLFOX-4kullanan kola eşdeğerlik (non-inferiorite) gösterilmiştir (aşağıdaki tabloya bakınız). Sonuçlar,OS bakımından kapesitabin+oksaliplatinin FOLFOX-4'e eşdeğer olduğunu göstermiştir.

Kapesitabin+oksaliplatin artı bevasizumabın, FOLFOX-4 artı bevasizumaba karşı bir karşılaştırması, önceden belirlenmiş bir araştırma analiziydi. Bu tedavi alt grubukarşılaştırmasında,PFS bakımından FOLFOX-4 artı bevasizumaba kıyasla

30 / 40

kapesitabin+oksaliplatin artı bevasizumab, benzer idi (risk oranı 1.01 [%97,5 GA 0.84, 1.22]). Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonda primer analizler zamanındaki ortalama izleme, 1,5yıl idi; aynı zamanda izlemenin ilave 1 yılını takip eden analizlerden elde edilen veriler deaşağıdaki tabloya dahil edilmiştir.

Tablo 8. Primer analiz ve 1 yıllık takip verileri için anahtar yeterlilik sonuçları (Uygun Protokol Popülasyonu ve Tedavi Edilmesi Amaçlanan Popülasyon, Çalışma NO16966)

PRIMER ANALİZ

Kapesitabin+Oksaliplatin / 'Kapesitabin+Oksaliplatin' +Plasebo/'Kapesitabin+Oksaliplatin' +BV(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+Plasebo/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Popülasyon Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün) Risk Oranı (%97,5 GA) Parametre: Progresyonsuz sağkalım EPP 241 259 1.05 (0.94; 1.18) ITT 244 259 1.04 (0.93; 1.16) Parametre: Genel sağkalım EPP 577 549 0.97 (0.84; 1.14) ITT 581 553 0.96 (0.83; 1.12) İLAVE 1 YILLIK İZLEME Risk Oranı Popülasyon Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün) (%97,5 GA) Parametre: Progresyonsuz sağkalım EPP 242 259 1.02 (0.92; 1.14) ITT 244 259 1.01 (0.91; 1.12) Parametre: Genel sağkalım EPP 600 594 1.00 (0.88; 1.13) ITT 602 596 0.99 (0.88; 1.12)

*EPP=seçilebilir hasta popülasyonu; **ITT=tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon

31 / 40

Bir randomize, kontrollü faz III çalışmasından (CAIRO) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci basamak tedavisi için irinotekan ile kombinasyonda 2haftalığına 3 haftada bir 1000 mg/m²'lik bir başlangıç dozunda kapesitabinin kullanımınıdestekler. Etkinlik, toplam yanıt oranı (ORR), progresyonsuz sağkalım (PFS) ve OSbakımından, 5-FU, lökovorin ve irinotekanın (FOLFIRI) pivotal çalışmalarında rapor edilenlebenzerdi.

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasının (AIO KRK 0604) bir interim analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci basamaktedavisi için irinotekan ve bevasizumab ile kombinasyonda 2 haftalığına 3 haftada bir 800mg/m²'lik bir başlangıç dozunda kapesitabinin kullanımını destekler. İrinotekan(kapesitabin+irinotekan) ve bevasizumab ile kombine edilmiş kapesitabin ile tedavi için 115hasta randomize edildi: kapesitabin (7 günlük bir dinlenme periyoduyla izlenen iki haftalığınagünde iki defa 800 mg/m²), irinotekan (3 haftada bir 1. günde 30 dakikalık bir infüzyon olarak200 mg/m²) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 30 ila 90 dakikalık bir infüzyon olarak7.5 mg/kg); toplam 118 hasta, oksaliplatin artı bevasizumab ile kombine edilmiş kapesitabinile tedaviye randomize edildi: kapesitabin (7 günlük bir dinlenme periyoduyla izlenen gündeiki defa 1000 mg/m²), oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 2 saatlik bir infüzyon olarak 130mg/m²), ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 30 ila 90 dakikalık bir infüzyon olarak 7.5mg/m²). Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonda 6 ayda progresyonsuz sağkalım, %74'e(kapesitabin+oksaliplatinartıbevasizumab)karşı%80(kapesitabin+irinotekanartı

bevasizumab) idi. Toplam yanıt oranı (tam yanıt artı kısmi yanıt), %45'e (kapesitabin+oksaliplatinartıbevasizumab)karşı%47(kapesitabin+irinotekanartı

bevasizumab) idi.

Kombinasyon Tedavisi - Kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisi

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik çalışmadan (NO16967) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisinde, kapesitabinin oksaliplatinile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada, önceden birincibasamak tedavisi olarak fluoropirimidin ile kombinasyon halinde irinotekan tedavi rejimi alan627 metastatik kolorektal karsinomlu hasta kapesitabin+oksaliplatin ya da FOLFOX-4 iletedaviye randomize edilmiştir. Kapesitabin+oksaliplatin ve FOLFOX-4'ün (plasebo veyabevasizumab eklemesi olmadan) dozlama takvimi için tablo 7'ye bakınız. Protokolpopülasyonu ve tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonun progresyonsuz sağkalım

32 / 40

derecelerinde, kapesitabin+oksaliplatinin FOLFOX-4'den daha aşağı olmadığı kanıtlanmıştır (aşağıdaki tabloya bakınız). Progresyonsuz sağkalım sonuçları OS sonuçları ile aynıdır.Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonda primer analizlerin zamanında ortalama izleme, 2.1yıl idi; aynı zamanda izlemenin ilave bir 6 ayını takip eden analizlerden elde edilen veriler de,aşağıdaki tabloya dahil edilmiştir.

Tablo 9. Primer analizler ve 6 aylık takip verileri için yeterlilik anahtar etkinlik sonuçları (Protokol Popülasyonu, Çalışma NO16967) (Uygun Protokol Popülasyonu ve Tedavi edilmesiamaçlanan popülasyon)

PRIMER ANALİZ Kapesitabin+Oksaliplatin FOLFOX-4 (PPP*: N=251; ITT**: N=313) (PPP*: N = 252; ITT**: N= 314) Risk Oranı Popülasyon Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün) (%95 GA) Parametre: Progresyonsuz sağkalım EPP 154 168 1.03 (0.87; 1.24) ITT 144 146 0.97 (0.83; 1.14) Parametre: Genel sağkalım EPP 388 401 1.07 (0.88; 1.31) ITT 363 382 1.03 (0.87; 1.23) İLAVE 6 AYLIK İZLEME Popülasyon Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün) Risk Oranı (%95 GA) Parametre: Progresyonsuz sağkalım EPP 154 166 1.04 (0.87; 1.24) ITT 143 146 0.97 (0.83; 1.14) Parametre: Genel sağkalım EPP 393 402 1.05 (0.88; 1.27) ITT 363 382 1.02 (0.86; 1.21)

*PPP=Uygun protokol popülasyonu; **ITT=tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon

Birinci basamak (çalışma NO16966; başlangıç 2-kollu kısım) ve ikinci basamak tedavisinden (çalışma NO16967) etkinlik verilerinin havuzlanmış bir analizi, bağımsız çalışmalarda elde

33 / 40

edildiği gibi, FOLFOX-4'e karşı kapesitabin+oksaliplatinin eşdeğerlik sonuçlarını daha fazla desteklemektedir:204 güne (FOLFOX-4; 500 hasta) karşı, 193 günlük

(Kapesitabin+Oksaliplatin; 508 hasta) bir ortalama progresyonsuz sağkalım ile uygun protokol popülasyonda progresyonsuz sağkalım (risk oranı 1.00 [%95 gGA: 0.88; 1.14]).Sonuçlar, 478 güne (FOLFOX-4) karşı, 468 günlük (kapesitabin+oksaliplatin) bir ortalamaOS ile OS bakımından kapesitabin+oksaliplatinin FOLFOX-4'e eşdeğer olduğunubelirtmektedir (risk oranı 1.01 [%95 GA: 0.87; 1.17]).

Kombinasyon tedavisi - Mide kanseri

Lokal ilerlemiş ya da metastatik mide kanserli hastalarla yapılan, çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabinin lokal ilerlemiş ya dametastatik mide kanserinde birinci basamak tedavi olarak kullanımını desteklemektedir. Buçalışmada, 160 hasta, kapesitabin (günde iki kez 2 hafta 1000 mg/m² ve ardından 7 günlükdinlenme süresi) ve sisplatin (her 3 haftada bir, 2 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde 80mg/m²) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Toplam 156 hasta 5-FU (her 3 haftadabir, 1. ve 5. günlerde sürekli infüzyon şeklinde, günde 800 mg/m²) ve sisplatin (her 3 haftadabir, 1. günde 2 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde, 80 mg/m²) ile tedavi edilmek üzererandomize edilmiştir. Çalışmanın primer amacı karşılanmıştır, kapesitabinin sisplatin ilekombine kullanımında her bir protokol analizindeki progresyonsuz sağkalım, en az 5-FU'nunsisplatin ile kombine kullanımındaki kadardır. Sağkalım (OS) süresinin sonuçları,progresyonsuz sağkalımın sonuçları ile benzerdir (Aşağıdaki tabloya bakınız).

Tablo 10. Yeterlilik analizleri için anahtar etkinlik sonuçları (Protokol Popülasyonu, Çalışma ML17032)

Ortalama (aylar) (%95 GA) Parametre Kapesitabin/Sisplatin (N=139) 5-FU/Sisplatin (N=137) Risk Oranı (%95 GA) * Progresyonsuz sağkalım 5.6 (4.9, 7.3) 5.0 (4.2, 6.3) 0.81 (0.63, 1.04) Sağkalım süresi 10.5 (9.3, 11.2) 9.3 (7.4, 10.6) 0.85 (0.64, 1.13)

* Siklooksijenaz (Cox) orantılı modelde ayarsız tedavi etkisi

34 / 40

Kolorektal ve lokal ilerlemiş mide kanseri: meta analizi

Altı klinik çalışmanın (çalışma SO14695, AO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) bir meta analizi, gastrointestinal kanserin tek başına veya kombinasyontedavilerinde kapesitabinin 5-FU'nun yerini alabileceğini desteklemiştir. Birleştirilmişanalizler kapesitabin içeren rejimler ile tedavi edilmiş 3097 hasta ve 5-FU taşıyan rejimler iletedavi edilmiş 3074 hastayı içermektedir. Toplam sağ kalımda risk oranı 0.94 (%95 GA:0.89;1.00) kapesitabin içeren tedavilerin, 5-FU içeren tedavilerden olduğunu göstermiştir.

Kombinasyon tedavisi - Meme kanseri

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, antrasiklin içeren, sitotoksik bir kemoterapinin başarısız olmasından sonra lokal ilerlemiş veya metastatikmeme kanseri bulunan hastaların tedavisi için kapesitabinin dosetaksel ile birlikte kullanımınıdesteklemektedir. Bu çalışmada, 255 hasta kapesitabin (günde iki kez 2 hafta 1250 mg/m² veardından 1 hafta dinlenme süresi) ve dosetaksel (her 3 haftada bir, 1 saatlik intravenözinfüzyon şeklinde 75 mg/m²) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Toplam 256 hastatek başına dosetaksel (her 3 haftada bir 1 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde 100 mg/m²) iletedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Sağkalım, kapesitabin+dosetaksel kombinasyonukolunda daha yüksektir (p=0.0126). Medyan sağkalım 442 güne (kapesitabin+dosetaksel)karşılık 352 gün (tek başına dosetaksel) bulunmuştur. Tümü randomize edilen popülasyoniçinde toplam hedef cevap oranları(araştırmacının değerlendirmesi) %41,6'ya

(kapesitabin+dosetaksel) karşılık, %29,7 (tek başına dosetaksel) bulunmuştur (p=0.0058). Hastalığın progresyonuna veya ölüme kadar geçen süre, kapesitabin+dosetakselkombinasyonu kolunda daha yüksektir (p<0.0001). Progresyona kadar geçen medyan süre186 güne (kapesitabin+dosetaksel) karşılık 128 gün (tek başına dosetaksel) olarakbulunmuştur.

Monoterapi- Meme kanseri

İki çok merkezli faz II klinik çalışmasından elde edilen veriler, bir taksan ve bir antrasiklin içeren kemoterapi rejimlerinin başarısız olmasının ardından lokal ilerlemiş ya da metastatikmeme kanserli hastaların tedavisi ya da daha ileri antrasiklin terapisinin endike olmadığıkişiler için, kapesitabin monoterapisinin kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmalarda

35 / 40

toplam 236 hasta, kapesitabin (2 haftalığına günde iki defa 1250 mg/m² ve bunu izleyen bir haftalık dinlenme periyodu) ile tedavi edildi. Toplam objektif yanıt oranları (araştırmacıdeğerlendirmesi), %20 (ilk çalışma) ve %25 (ikinci çalışma) idi. İlerlemeye kadar geçenortalama süre, 93 ve 98 gün idi. Ortalama sağkalım, 384 ve 373 gün idi.

5.2. Farmakokinetik ÖzellikleriGenel Özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan sonra kapesitabin hızlı ve yaygın olarak emilir ve bunu 5'-deoksi-5-fluorositidin (5'-DFCR) ve 5'-deoksi-5-fluoroüridin (5'DFUR) metabolitlerine yoğun bir dönüşüm izler. Gıda ile birlikte alınması kapesitabinin emilim hızını azaltsa da 5'-DFUR'ninve 5-FU'nun EAA'sına etkisi çok azdır. 14. günde yemekten sonra 1250 mg/m² dozuygulandığında, kapesitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU ve FBAL'ın doruk plazmakonsantrasyonları (Cmaks, mg/mL cinsinden), sırasıyla 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 ve 5.46 olmuştur.Doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı (Tmaks, saat cinsinden) 1.50, 2.00, 2.00,2.00 ve 3.34 dük. EAAü-sonsuz değerleri ise, pg.s/mL cinsinden 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 ve 36.3olmuştur.

Dağılım:

Proteine bağlanma:

in vitro

insan plazma çalışmalarında, kapesitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR ve 5-FU'nun başlıca albümin olmak üzere, plazma proteinlerine sırasıyla %54, %10, %62 ve %10 oranlarındabağlandıkları saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

Kapesitabin önce hepatik karboksilesteraz ile 5'-DFCR'ye metabolize olur; bu madde ise daha sonra, başlıca karaciğer ve tümör dokularında bulunan sitidin deaminaz ile 5'-DFUR'yedönüştürülür.

5-FU oluşumu, tercihen tümör bölgesinde, tümörle ilgili anjiyojenik faktör dThdPase ile meydana gelir ve bu sayede sağlıklı vücut dokularının sistemik 5-FU maruziyetini en azaindirir.

36 / 40

5-FU'nun plazmadaki EAA değeri, bir sonraki 5-FU I.V. bolusdan (600 mg/m² doz) sonra görülenden 6 ila 22 kez daha düşüktür. Kapesitabin metabolitleri, yalnızca 5-FU'ya ve 5-FUanabolitlerine dönüştükten sonra sitotoksik hale gelir (bkz. bölüm 5.2.).

5-FU, dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) aracılığıyla daha da katabolize edilerek, hız kısıtlayıcı bir şekilde inaktif metabolitleri olan dihidro-5-fluorourasil (FUH2), 5-fluoro-üreidopropiyonik asit (FUPA) ve a-fluoro-P-alanine (FBAL) dönüşür.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarı-ömrü (b/₂ - saat cinsinden), kapesitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU ve FBAL için sırasıyla 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 ve 3.23 olarak belirlenmiştir. Kapesitabininfarmakokinetiği 502 - 3514 mg/m²/gün doz aralığında değerlendirilmiştir. 1. ve 14. günlerdeölçülen kapesitabin parametreleri 5'-DFCR ve 5'-DFUR benzer bulunmuştur. 5-FU'nunEAA'nı, 14. günde % 30-35 daha yüksek bulunmuş, ancak sonra da artış göstermemiştir (22.gün). Terapötik dozlarda kapesitabinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği, 5-FU dışında,dozla orantılıdır.

Oral uygulamadan sonra kapesitabin metabolitleri esasen idrarla atılırlar. Uygulanan kapesitabin dozu metabolitlerinin büyük kısmı (%95.5) idrarda bulunur. Feçesle atılımminimaldir (%2.6). İdrar ile atılan majör metabolit FBAL'dir ve uygulanan dozun %57'sinitemsil eder. Alınan dozun %3 civarı, idrarda değişmemiş ilaç olarak atılmaktadır.

Kombinasyon tedavisi:

Kapesitabinin gerek dosetaksel gerekse paklitaksel farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin ve bu iki ilacın kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin değerlendirildiği faz Içalışmalarında, kapesitabinin dosetaksel ya da paklitaksel farmakokinetiği (Cmaks ve EAA)üzerinde etkisinin olmadığı ve dosetaksel ya da paklitakselin de 5'-DFUR (kapesitabinin enönemli metaboliti) farmakokinetiği üzerinde etkisinin bulunmadığı gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Kolorektal kanserli 505 hasta üzerinde, günde iki kez 1250 mg/m² dozda kapesitabin tedavisi sonrası yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, cinsiyet, başlangıç dönemindekaraciğer metastazlarının olması ya da olmaması, Karnofsky Performans Statüsü, total

37 / 40

bilirubin, serum albümini, AST ve ALT'nin, 5'-DFUR, 5-FU ve FBAL farmakokinetikleri üzerinde istatistik anlamlılık taşıyan bir etkisi bulunmadığı ortaya çıkmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer metastazları nedeniyle hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan kanser hastalarında, kapesitabinin biyoaktivasyonu ve farmakokinetikleri üzerinde klinik açıdananlamlı bir etki gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2.). Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarayönelik farmakokinetik veriler bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Hafif - ağır böbrek yetmezliği olan kanser hastaları üzerinde yapılan bir farmakokinetik çalışmaya göre, kreatinin klerensinin bozunmamış ilaç ve 5-FU farmakokinetiği üzerindeetkisi olduğuna yönelik veri bulunmamaktadır. Kreatinin klerensinin 5'-DFUR ve FBAL'ninsistemik maruziyetini etkilediği bulunmuştur (kreatinin klerensi %50 azaldığında 5'-DFUR veFBAL'nin, EAA değerlerinde sırasıyla %35 ve % 114 artış). FBAL antiproliferatif etkisiolmayan bir metabolittir. 5'-DFUR, 5-FU'nun direkt öncüsüdür (bkz. bölüm 4.2.).

Yaşlı hastalar (65 yaş veya 65 yaşın üstünde):

Geniş bir yaş aralığındaki (27 ile 86 yaş) hastaları kapsayan ve 65 yaş ve üzerindeki 234 hastayı içeren (%46) bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, yaşın 5'-DFUR ve 5-FUfarmakokinetiği üzerinde etkisi bulunmamıştır. FBAL'nin EAA değeri yaşla birlikte artmıştır(yaşta %20'lik bir artış, FBAL'ın EAA'nında %15'lik artış ile sonuçlanır). Bu artışın, böbrekfonksiyonlarındaki değişime bağlı olması olasıdır (bkz. bölüm 4.2. ve 5.2.).

Irk:

Kapesitabinin 14 gün boyunca günde iki kere 825 mg/m² dozda oral uygulanmasının ardından, Japon hastalar (n=18) kapesitabin için beyaz ırktan hastalara (n=22) göre yaklaşık%36 daha düşük Cmaks ve %24 daha düşük EAA değerleri sergilemiştir. Ayrıca, Japon hastalarFBAL için de beyaz ırktan hastalara göre yaklaşık %25 daha düşük Cmaks ve %34 daha düşükAUC değerleri sergilemiştir. Bu farklılıkların klinik ilişkisi bilinmemektedir. Diğermetabolitlere (5'-DFCR, 5'-DFUR ve 5-FU) maruziyette önemli hiçbir farklılık meydanagelmemiştir.

38 / 40

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, sinomolgus maymunlarına ve farelere kapesitabinin günlük oral uygulaması, gastrointestinal, lenfoid ve hematopoetik sistemüzerinde floropirimidinlere özgü toksik etkiler ortaya çıkarmıştır. Bu toksisiteler geridönüşümlü olmuştur. Kapesitabin ile, dejeneratif/regresif değişikliklerle karakterize deritoksisitesi gözlemlenmiştir. Kapesitabin hepatik ve CNS toksisitelerinden yoksundur.Sinomolgus maymunlarında, intravenöz uygulamadan (100 mg/kg) sonra kardiyovaskülertoksisite (örneğin; PR- ve QT-aralığı uzaması) saptanabilmiş fakat tekrarlayan oraldozlamadan (1379 mg/m²/gün) sonra saptanamamıştır.

İki yıllık fare karsinojenisitesi çalışması, kapesitabin ile bir karsinojenisite kanıtı ortaya koymamıştır.

Standart fertilite çalışmaları süresince, kapesitabin alan dişi farelerde fertilite bozukluğu gözlemlenmiştir; fakat ilaçsız dönemden sonra bu etki geri dönüşümlü olmuştur. Ayrıca, 13-haftalık bir çalışma sırasında, erkek farenin üreme organlarında atrofik ve dejeneratifdeğişiklikler meydana gelmiş; fakat bu etkiler ilaçsız dönemden sonra geri dönüşümlüolmuştur (bakınız; bölüm 4.6). Farelerde yapılan embriyotoksisite ve teratojeniteçalışmalarında, fetal rezorpsiyon ve teratojenitede dozla ilgili artışlar gözlemlenmiştir.Maymunlarda, yüksek dozlarda düşük ve embriyoletalite gözlemlenmiş, fakat teratojenitekanıtı bulunmamıştır.

Kapesitabin bakterilere (Ames testi) veya memeli hücrelerine (Çin hamsteri V79/HPRT gen mutasyonu analizi)

in vitro(in vitro)(in vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Tablet çekirdeği: Laktoz anhidröz, mikrokristalize selüloz, kroskarmelloz sodyum, hipromelloz 15000, magnezyum stearat.

Film kaplama: Opadry II Pink 32 K (laktoz monohidrat, hipromelloz, titanyum dioksit, triacetin, kırmızı demir oksit)

39 / 40

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

KAPEDA 150 mg, kutuda PVC/Al folyo blisterde 60 film kaplı tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Tüm kullanılmayan ürün veya atık maddeler ulusal mevzuat doğrultusunda imha edilir.

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Bağlarbaşı, Gazi cad. No: 40 Üsküdar / İstanbulTel.: 0216 492 57 08Faks: 0216 334 78 88

8. RUHSAT NUMARASI

253/56

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.09.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

40 / 40