Fungan 50 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

FUNGAN 50 mg kapsül

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMEtkin madde:

Flukonazol

Yardımcı maddeler:

Laktoz

Sodyum lauril sülfat

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül

4 numara pembe/beyaz sert jelatin kapsül içinde beyaz toz bulunmaktadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

Kültür ve diğer laboratuar çalışmalarının sonuçları bilinmeden önce tedavi başlatılabilir.

Fakat bu sonuçlar mevcut olduğunda, tedavi gerektiği şekilde düzenlenmelidir.

FUNGAN, aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

1. Kriptokoksik menenjit ve diğer organların (akciğer ve cilt gibi) enfeksiyonları dahilolmak üzere kriptokokkoz. AİDS'li hastalar, organ nakli yapılmış veyaimmünosupresyonun diğer sebepleri olan veya normal bulunan hastalar tedaviedilebilir. Flukonazol, AİDS'li hastalarda kriptokoksik hastalığın nüksünü önlemekiçin idame tedavisi olarak kullanılabilir.

2. Kandidemi, dissemine kandidiyaz ve yayılıcı (invazif) kandida enfeksiyonlarınındiğer formları dahil olmak üzere sistemik kandidiyaz. Bunlar periton, endokard,göz, akciğer ve idrar yolları enfeksiyonlarını kapsar. Habis hastalığı olan, yoğunbakım ünitelerinde yatan, sitotoksik veya immünosupresif tedavi gören veyakandida enfeksiyonlarına predispoze edici diğer faktörlerin bulunduğu hastalartedavi edilebilirler. ¹

4. Habis hastalık sebebiyle sitotoksik kemoterapi veya radyoterapi uygulaması sonucufungal enfeksiyonlara predispoze olmuş hastalarda fungal enfeksiyonlarınönlenmesinde.

5. İmmün sistemi yeterli hastalarda, koksidioidomikoz, parakoksidioidomikoz,sporotrikoz ve histoplazmoz dahil derin endemik mikozlarda

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Flukonazolun günlük dozu fungal enfeksiyonun cinsi ve ciddiyetine bağlı olmalıdır. Tekrarlayan dozlarla tedavi gerektiren enfeksiyon tiplerinde, tedavi klinik parametrelerveya laboratuar testleri aktif fungal enfeksiyonun geçtiğini belirtene kadar devam etmelidir.Yetersiz bir tedavi süresi aktif enfeksiyonun nüksetmesine neden olur. Nüksü önlemek için;AİDS'li ve kriptokoksik menenjit veya nükseden orofarenjeal kandidiyazlı hastalardasıklıkla idame tedavi gerekir.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlar uygulanabilir:

Yetişkinler

1. Kriptokoksik menenjit veya diğer bölgelerdeki kriptokoksik enfeksiyonlarda mutaddoz, ilk gün 400 mg, müteakiben günde bir defa 200-400 mg'dır. Kriptokokenfeksiyonlarında tedavi süresi, klinik ve mikolojik cevaba bağlı olmakla beraber,kriptokoksik menenjit için genellikle en az 6-8 haftadır.

AİDS'li hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, hasta tam bir primer tedavi kürünü tamamladıktan sonra flukonazol günde 200 mg olmak üzeresüresiz olarak uygulanabilir.

2. Kandidemi, dissemine kandidiyaz ve diğer yayılıcı (invazif) kandidalenfeksiyonlarda mutad ilk gün dozu 400 mg bunu takiben günde 200 mg'dır. Klinikcevaba göre bu doz, günde 400 mg'a kadar yükseltilebilir. Tedavinin süresi klinikcevaba bağlıdır.

3. Orofarenjeal kandidiyaz için mutad doz 7-14 gün süreyle günde bir defa 50 - 100mg'dır. Bağışıklık fonksiyonu ciddi olarak bozulmuş hastalarda gerekirse tedavidaha uzun süre devam ettirilir.

Mukozanın diğer kandidal enfeksiyonlarında (vajinal kandidiyaz hariç, aşağıya bakınız) mesela özofajit, yayılıcı olmayan (non-invazif) bronkopulmonerenfeksiyonlar, kandidüria, mukokütan kandidiyaz vs., mutad etkili doz 14 - 30 günsüreyle verilen günde 50-100 mg'dır. ²

5. Derin endemik mikozlarda günde 200-400 mg'lık dozlar, 2 yıla kadar gerekebilir.Tedavi süresi; koksidioidomikozda 11-24 ay, parakoksidioidomikozda 2-17 ay,sporotrikoziste 1-16 ay ve histoplazmozda 3-17 ay arasında olmakla birlikte, herhasta için uygun süre seçilmelidir.

Uygulama şekli:

FUNGAN kapsül ağızdan alınır.

Flukonazol hem oral hem de dakikada 10 ml aşmayacak hızda, intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Verilme yolu hastanın klinik durumuna bağlıdır. İntravenöz yoldan oralyola geçerken veya bunun aksini yaparken günlük dozu değiştirmeye gerek yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Flukonazol, çok büyük oranda idrarla değişmemiş ilaç şeklinde itrah edilir. Tek bir doz gerektiren tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Multipl flukonazol dozları alacakolan, çocuklar da dahil olmak üzere renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda, 50 mg ila 400mg'lık bir başlangıç yükleme dozu verilmelidir. Yükleme dozundan sonra, günlük doz(endikasyona uygun olarak) aşağıdaki tabloya göre düzenlenmelidir:

Kreatinin Klerensi (ml/dak)

> 50

< 50 (diyalize tabi değil) Muntazam diyalize tabi hastalar

Karaciğer yetmezliği:

Mevcut değil.

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba bağlıdır. Çocuklarda, günlük maksimum erişkin dozu aşılmamalıdır.

Flukonazol günde tek doz olarak verilir.

Dört haftalıktan daha büyük çocuklarda kullanım

:

Mukozal kandidiyazda önerilen flukonazol dozu 3 mg/kg/gün'dür. Kararlı hal düzeylerine (steady state) daha çabuk ulaşmak için ilk gün 6 mg/kg'lık yükleme dozu kullanılabilir.

Sistemik kandidiyaz ve kriptokoksik enfeksiyonların tedavisi için önerilen doz hastalığın ciddiyetine bağlı olarak 6-12 mg/kg/gün'dür.

AİDS'li çocuk hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, tavsiye edilen flukonazol dozu günde 6 mg/kg'dır.

Sitokoksik kemoterapi ve radyoterapiyi takiben oluşan nötropeni nedeniyle riskli kabul edilen immun sistem yetmezliği olan hastalarda fungal enfeksiyonların önlenmesinde doz,nötropeninin süresine ve derecesine göre 3-12 mg/kg/gün olmalıdır (yetişkin dozunabakınız). (Renal fonksiyonları bozuk çocuklarda kullanım için, bkz. Böbrek yetmezliği).

Çocuklar için maksimum günlük doz 400 mg'ı aşmamalıdır.

Dört haftalık ve daha küçük çocuklarda kullanım:

Yeni doğanlarda flukonazolun itrahı yavaştır. Yaşamın ilk iki haftasında, büyük çocuklardaki mg/kg dozu uygundur ancak 72 saatte bir verilmelidir. 3 ve 4 haftalıkçocuklarda ise aynı doz 48 saatte bir verilmelidir.

İki haftalık çocuklarda 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır. 3 ila 4 haftalık çocuklarda, 48 saatte bir 12mg/kg dozu aşılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Renal bozukluk belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesi benimsenmelidir. Renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) dozaj böbrek yetmezliğibölümünde tarif edildiği gibi ayarlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

FUNGAN, bu ilaca, ilacın inert bileşenlerinden herhangi birine veya buna benzer azol bileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

Multipl doz etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksek miktarlarda multipl doz flukonazol alan hastalarda flukonazol ile beraber kullanılanterfenadin kontrendikedir. QT aralığını uzattığı bilinen ve CYP3A4 enzimi aracılığıylametabolize edilen sisaprid, astemizol, pimozid ve kinidin gibi diğer ilaçların birlikteuygulanması, flukonazol alan hastalarda kontrendikedir. (bkz.bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır.

Özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi altta yatan hastalıkları olan bazı hastalarda, flukonazol ile tedavi sırasında hematolojik, hepatik, renal ve diğer biyokimyasal fonksiyon testisonuçlarında anormallikler gözlenmiştir; fakat klinik anlamlılık ve tedaviyle ilişkibelirsizdir.

Çok nadiren, altta yatan ciddi hastalık nedeniyle ölen ve flukonazolün çoklu dozlarını alan hastalarda hepatik nekroz dahil ölüm sonrası bulgular bulunmuştur. Bu hastalar, bazılarınınpotansiyel olarak hepatotoksik olduğu bilinen birden fazla eşzamanlı ilaç almış ve/veyahepatik nekroza yol açabilecek altta yatan hastalıkları olmuştur. Flukonazol alan özellikleağır tıbbi sorunları olan hastalarda nadir olarak, ölüm dahil, ciddi hepatik toksisitedurumları gözlenmiştir. Flukonazole bağlı hepatotoksisite durumlarında; hastanın yaşı yada cinsiyetiyle, tedavinin süresiyle ve toplam günlük dozla açık bir ilişki gözlenmemiştir.Flukonazol hepatotoksisitesi, genellikle tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.Flukonazol tedavisi boyunca anormal karaciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, dahaciddi hepatik hasar gelişme riskine karşın takip edilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecekkaraciğer hastalığı ile uyumlu klinik bulgu ya da semptomlar gelişirse flukonazolkesilmelidir.

Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. AİDS'li hastalarda pek çok ilaca karşı şiddetli deri reaksiyonları gösterme eğilimi daha yüksektir. Yüzeysel fungalenfeksiyon için tedavi edilen bir hastada flukonazole bağlı olabileceği düşünülen bir deridöküntüsü görülürse, bu ajanla tedavi kesilmelidir. İnvaziv/sistemik fungal enfeksiyonuolan hastalarda deri döküntüsü oluşursa, bunlar yakından takip edilmeli ve büllöz lezyonlarveya eritema multiforme gelişecek olursa flukonazol kesilmelidir.

Günde 400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar dikkatlice izlenmelidir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir.

Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiyografide QT aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası gözlem sırasında, flukonazol alan hastalarda çoknadir olarak QT aralığının uzaması ve torsade de pointes vakaları görülmüştür. Bunlaryapısal kalp hastalığı, elektrolit bozuklukları ve birlikte ilaç kullanımı gibi duruma katkısıolabilecek risk faktörleri taşıyan ciddi hastalıkları olan vakalardı.

Flukonazol ve QT uzaması arasındaki ilişki tam olarak belirlenmediği halde, flukonazol, aşağıdaki gibi potansiyel olarak proaritmik durumları olan hastalarda dikkatli biçimdekullanılmalıdır:

• Konjenital veya belgelenmiş, edinilen QT uzaması,

• Kardiyomiyopati - özellikle kalp yetmezliği var olduğunda

• Sinüs bradikardi

• Mevcut semptomatik aritmiler

• CYP34A tarafından metabolize edilmeyen, fakat QT aralığını uzattığı bilinen eşzamanlıilaç

• Hipokalemi, hipomagnezemi gibi elektrolit bozukluklar

Flukonazol, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (ayrıca bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Flukonazol, potent CYP2C9 inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Flukonazolle ve CYP2C9 ve CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen dar terapötik penceresi olan ilaçlarlaeşzamanlı olarak tedavi edilen hastalar izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün yardımcı madde olarak sodyum lauril sülfat içerir. Ancak bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:

Sisaprid:

Flukonazol ile beraber sisaprid uygulanan hastalarda torsade de pointes de dahil olmak üzere bazı kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 200 mgflukonazol ve günde dört kez 20 mg sisapridin birlikte uygulanmasının, sisaprid plazmadüzeylerinde artışa ve QT aralığının uzamasına neden olduğu gösterilmiştir Bu vakalarınçoğunda, hastaların aritmilere yatkın olduğu veya altta yatan ciddi rahatsızlıklarıbulunduğu görülmektedir; ayrıca, rapor edilen olaylar ile olası bir flukonazol-sisaprid ilaçetkileşimi arasındaki ilişki belirsizdir. Bu tip etkileşimlerin potansiyel ciddiyetinden dolayıflukonazol alan hastalarda sisaprid ile birlikte tedavi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar).

Terfenadin:

Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçları alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşmeçalışmaları yapılmıştır. QTc aralığının uzadığını göstermek için günlük 200 mg'lıkflukonazol dozuyla yapılan bir çalışma başarılı olmamıştır. Günde 400 mg ve 800 mgflukonazol ile yapılan bir başka çalışmada, günlük 400 mg veya daha fazla dozlardaflukonazol alımı beraber uygulanan terfenadinin plazma seviyelerini önemli ölçüdeyükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazolkullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Günde 400 mg'dan azflukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar ise dikkatlice izlenmelidir.Eşzamanlı olarak flukonazol ve terfenadin alan hastalarda, spontan olarak rapor edilmişpalpitasyonlar, taşikardi, baş dönmesi ve göğüs ağrısı vakaları mevcuttur; bu vakalardarapor edilen advers olaylar ile ilaç tedavisi veya altta yatan tıbbi rahatsızlıklar arasındakiilişki belirsizdir. Bu tür bir etkileşimin potansiyel ciddiyeti nedeniyle, terfenadininflukonazol ile kombinasyon halinde alınmaması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar).

Astemizol:

Flukonazolün astemizolle eşzamanlı uygulaması, astemizol klerensini azaltabilir. Astemizolün plazma konsantrasyonlarında elde edilen artış, QT uzamasına ve nadirentorsade de pointes oluşumuna neden olabilir. Flukonazol ve astemizolün birlikteuygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Pimozid:

İn vitroin vivoAşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:Eritromisin:

Flukonazol ile eritromisinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı, torsades de pointes) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir.Bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:

Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisiHidroklorotiazid:

Kinetik bir etkileşim çalışmasında, flukonazol alan sağlıklı gönüllülerde birlikte çoklu dozlarda hidroklorotiazid verilmesi, flukonazol plazma seviyelerini %40 artırmıştır. Busınırlardaki bir etki, birlikte diüretik kullanan hastalarda flukonazol doz rejiminde birdeğgişiklik gerektirmez ise de uygulayıcı hekim tarafından akılda bulundurulmalıdır.

Rifampisin :

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolun eğri altı alanında (EAA) %25 ve yarı-ömründe %20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilen hastalardaflukonazol dozunun artırılması düşünülmelidir.

Diğer tıbbi ürünler üzerine flukonazolün etkisi

Flukonazol, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Aşağıda açıklanan gözlenmiş/belgelenmiş etkileşimlere ek olarak,flukonazolle birlikte uygulanan ve CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilendiğer bileşiklerin plazma konsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bu nedenle, bukombinasyonları kullanırken dikkatli olunmalı ve hastalar dikkatlice izlenmelidir.Flukonazolün enzimi inhibe etme etkisi, flukonazolün uzun yarı ömrü nedeniyleflukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra 4-5 gün devam eder (bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar).

Alfentanil:

Bir çalışmada, flukonazolle eşzamanlı tedavi sonrasında alfentanilde T ı/₂ uzamasının yanı sıra klerens ve dağılım hacminde düşüş gözlenmiştir. Olası etki mekanizması,flukonazolün CYP3A4'ü inhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. 5-nortriptilin ve/veya S-amitriptilin, kombinasyon tedavisinin başlangıcında ve bir hafta sonra ölçülebilir. Amitriptilin/nortriptilin dozajı gerekirse ayarlanmalıdır.

Amfoterisin B:

Flukonazol ve amfoterisin B'nin enfekte, normal ve bağışıklığı zayıflatılmış farelerde eşzamanlı uygulaması, şu sonuçları göstermiştir:

C. albicansCryptococcus neoformansA.fumigatusAntikoagulanlar :

Etkileşim çalışmasında, sağlıklı erkeklerin varfarin kullanımından sonra flukonazol protrombin zamanını artırdı (% 12). Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azolantifungallerinde olduğu gibi, flukonazol ile varfarinin birlikte kullanımda, protrombinzamanının uzamasıyla ilişkili olarak kanama olayları (çürükler, epistaksis, gastrointestinalkanama, hematüri ve melena) bildirilmiştir. Kumarin tipi antikoagulan alan hastalardaprotrombin zamanı dikkatlice takip edilmelidir. Varfarin dozunun ayarlanması gerekliolabilir.

Azitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak, ilaçlarınbirbirlerinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendirilmiştir. Flukonazol veazitromisin arasında anlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.

Benzodiazepinler (Kısa etkili):

Midazolamın oral uygulamasını takiben, flukonazol, midazolamın konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Midazolam üzerine olan bu etki,flukonazolun oral uygulanmasını takiben, intravenöz uygulanan flukonazole kıyasla dahabelirgin olarak görünmektedir. Flukonazol ile tedavi edilen hastalarda, beraberindebenzodiazepin tedavisi gerekliyse, benzodiazepin dozunun azaltılması düşünülmeli vehastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Flukonazol, triazolam (tek doz) eğri altı alanı (EAA) düzeyini yaklaşık %50, C_maks düzeyini %20-32, t% düzeyini ise triazolam metabolizmasının inhibisyonu nedeniyle %25-50 oranında artırır. Triazolamın dozaj ayarlaması gerekebilir.

Karbamazepin:

Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe eder; serum karbamazepininde %30'luk bir artış gözlenmiştir. Karbamazepin toksisitesi oluşma riski vardır.Konsantrasyon ölçümleri/etkisine bağlı olarak karbamazepinin dozaj ayarlamasıgerekebilir.

Kalsiyum kanal blokerleri:

Belirli dihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin ve felodipin) CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanalantagonistlerinin sistemik maruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar içinsık izleme önerilmektedir.

Selekoksib:

Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksibin (200 mg) eşzamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin C_mak_s ve EAA düzeyleri sırasıyla %68 ve %134 oranında artmıştır.Flukonazol ile birleştirildiğinde, selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.

Siklosporin:

Böbrek nakli geçirmiş hastalar ile yapılan kinetik çalışmada, 200 mg/gün flukonazolun siklosporin seviyelerini yavaşça artırdığı tespit edilmiştir. Bununla beraber, bir diğertekrarlayan doz çalışmasında kemik iliği nakledilmiş hastalarda 100 mg/gün flukonazolsiklosporin seviyelerini etkilememiştir. Flukonazol kullanan hastalarda, siklosporin plazmaseviyelerinin izlenmesi tavsiye edilmektedir. Flukonazol, siklosporinin konsantrasyonunuve EAA düzeyini anlamlı ölçüde artırır. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonunabağlı olarak, siklosporin dozajı azaltılarak kullanılabilir.

Siklofosfamid:

Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serum kreatininde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serum kreatinindeki artışriskine daha fazla dikkat ederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Araştırmacı, hastanın fentanil intoksikasyonundan öldüğüne karar vermiştir. Buna ek olarak, on ikisağlıklı gönüllüden oluşan randomize, çapraz bir çalışmada, flukonazolün, fentanileliminasyonunu anlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur.

Fentanil konsantrasyonundaki artış, solunum depresyonuna neden olabilir.

Halofantrin:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrin plazma konsantrasyonunu artırabilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-Co A redüktaz inhibitörleriyle birlikte uygulandığında miyopative rabdomiyoliz riski artar. Eşzamanlı tedavi gerekmesi durumunda, hasta, miyopati verabdomiyoliz semptomları açısından gözlenmeli ve kreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatininkinazda belirgin bir artış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tanısı konması ya dabunlardan şüphelenilmesi durumunda, HMG-Co A redüktaz inhibitörleri kesilmelidir.

Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin II-reseptör antagonizminin çoğundan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartan metabolizmasını inhibe eder.Hastalar, kan basınçlarını sürekli olarak izletmelidir.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadonun dozaj ayarlaması gerekebilir.

Non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar:

Flurbiprofenin C_maks ve EAA düzeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol ile birlikte uygulandığında sırasıyla %23 ve %81 oranında artmıştır. Benzerşekilde, tek başına rasemik ibuprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol, rasemik ibuprofen(400 mg) ile birlikte uygulandığında, farmakolojik olarak aktif izomerin [S- (+)-ibuprofen]C_max ve EAA düzeyi sırasıyla %15 ve %82 oranında artmıştır.

Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİD'lerin (örn. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemikmaruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. NSAİD'lerin advers olaylar ve toksisiteaçısından sık izlenmesi önerilmektedir. NSAİD'lerin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol ve levonorgestreleğri altında kalan alanı sırasıyla

%%%Endojen steroid:

Günde 50 mg flukonazol, kadınlarda endojen steroid düzeylerini etkilemez: Sağlıklı erkek gönüllülerde, günde 200-400 mg dozunun, endojen steroid düzeyleri veyaadrenokortikotropik hormon (ACTH) tarafından stimüle edilmiş cevap üzerinde klinikaçıdan anlamlı bir etkisi yoktur.

Fenitoin:

Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe eder. Flukonazol ve fenitoinin birlikte kullanılması fenitoin düzeylerini klinik olarak anlamlı derecede yükseltir. Eğer buiki ilacın birlikte kullanımı gerekiyorsa, fenitoin toksisitesini önlemek için serum fenitoindüzeyleri takip edilmeli ve terapötik düzeyleri devam ettirecek şekilde fenitoin dozuayarlanmalıdır.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair bir vaka raporumevcuttur. Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde artışa neden olmuşve bu da prednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzunsüreli tedavi alan hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısındandikkatlice izlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin ile beraber uygulanıldığında, rifabutinin serum konsantrasyonlarında %80'e kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol verifabutinin beraber uygulandığı hastalarda uveit rapor edilmiştir. Flukonazol ve rifabutiniberaber kullanan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Sakinavir:

Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık % 50, C_maks düzeyini ise yaklaşık % 55 artırır ve sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibe edilmesi ve P-glikoprotein inhibisyonu nedeniyle, sakinavir klerensini yaklaşık % 50 azaltır. Sakinavirdozunun ayarlanması gerekebilir.

Sirolimus:

Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artırır. Bu kombinasyon,etki/konsantrasyon ölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozunun ayarlanmasıylakullanılabilir.

Sulfonilüreler:

Flukonazolün sağlıklı gönüllülerde, sülfonilüreler (klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yarı ömürlerini uzattığı gösterilmiştir.Flukonazol diyabetik hastalarda oral sülfonilüreler ile birlikte kullanılabilir, fakat birhipoglisemik epizod ihtimali daima akılda tutulmalıdır. Birlikte kullanım esnasında kanglukoz seviyelerinde sık sık izleme ve sulfonilüre dozajında uygun azaltma önerilir.

Takrolimus:

Flukonazol, takrolimus metabolizmasının bağırsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlarını 5 katınakadar artırabilir. Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbir farmakokinetikdeğişiklik gözlenmemiştir.Takrolimusdüzeylerindekiartış, nefrotoksisite ile

ilişkilendirilmiştir. Oral olarak uygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonuna bağlı olarak azaltılmalıdır. Flukonazol ve takrolimus beraber uygulanıldığında,takrolimusun serum düzeylerinde artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir.Flukonazol ve takrolimusun beraber uygulandığı hastalarda nefrotoksisite bildirilmiştir.Flukonazol ve takrolimusu beraber kullanan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün 200 mg flukonazol kullanımı teofilinin ortalama plazma klerensi hızında, %18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek doz teofilinkullanan veya artmış teofilin toksisite riskinde olan hastalarda flukonazol kullanımısırasında, teofilin toksisitesi belirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri gelişirse tedavigerektiği gibi değiştirilmelidir.

Vinka alkaloidleri:

Araştırılmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CYP3A4 üzerindeki inhibe edici etkinedeniyle nörotoksisiteye yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol ile kombinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, Merkezi Sinir Sistemi (MSS) ile ilgiliistenmeyen etkiler, psödotümör serebri biçiminde gelişmiştir; bu etkiler, flukonazoltedavisi kesildikten sonra kaybolmuştur. Bu kombinasyon kullanılabilir, ancak MSS ileilgili istenmeyen etkilerin insidansı dikkate alınmalıdır.

Zidovudin:

Yapılan iki kinetik çalışma, büyük ihtimalle zidovudinin major metabolitlerine dönüşümünün azalmasından dolayı artmış zidovudin seviyesi ile sonuçlanmıştır. Birçalışmayla; AİDS'li ya da ARC'li (AİDS öncesi dönemdeki) hastalarda, 15 gün boyuncagünde 200 mg flukonazol alınmasından önceki ve sonraki zidovudin seviyelerisaptanmıştır. Zidovudin eğri altı alanı (EAA) değerlerinde % 20'lik anlamlı bir artışolmuştur. Randomize, 2 dönemli, 2 tedavili, çapraz ikinci çalışmada HIV ile enfekte olmuşhastalardaki zidovudin seviyesine bakılmıştır. İki durumda 21 gün ara ile hastalar 7 günboyunca ya günde 400 mg flukonazol ile birlikte ya da flukonazol almaksızın her 8 saattebir 200 mg zidovudin almışlardır. Flukonazol ile birlikte kullanımda zidovudinin C _maks veeğri altı alanı (EAA) değerlerini sırasıyla % 84 ve

%

74 artmıştır. Oral zidovudinklerensindeki yaklaşık %45'lik azalma nedeniyle, benzer şekilde zidovudinin yarı ömrü,flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ardından yaklaşık % 128 oranında uzamıştır. Bukombinasyonu alan hastalar zidovudine bağlı advers reaksiyonların oluşma riskine karşıtakip edilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların simetidinin, antiasitlerin veya kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolun emilimindeklinik olarak anlamlı bir azalmaya neden olmadığını göstermiştir.

Diğer ilaçlarla ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmadığından, hekimler olası etkileşimler konusunda dikkatli olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon:

Mevcut degil.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin doğum kontrol yöntemleri uygulanmadığı takdirde çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda FUNGAN kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Flukonazolün, ilk trimesterde 400-800 mg/gün dozda uzun süreli kullanımı konjenital anomali riskini arttırabilir. Tek doz, düşük doz vajinal kandidiyazis enfeksiyonu tedavisiile bu risk gösterilmemiştir.

İlk üç ayda tek veya tekrarlı dozaj halinde uygulanmış flukonazolün <200 mg/gün dozlarıyla tedavi edilen yüzlerce gebe kadından elde edilen veriler, fetüste istenmeyenhiçbir etki göstermemiştir.

Hamilelerde yapılmış yeterli miktarda kontrollü çalışma mevcut değildir. Koksidioidomikoz tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksek dozda(400-800 mg/gün) flukonazol kullanan annelerin çocuklarında çoklu konjenital anomalilerrapor edilmiştir. Bu etkiler ile flukonazol arasındaki ilişki belirsizdir. Advers fetal etkiler,hayvanlarda yalnızca maternal toksisite ile ilişkili yüksek doz düzeylerinde görülmüştür. 5veya 10 mg/kg'de hiçbir fetal etki görülmemiştir; fetal anatomik varyantlarda (normaldenfazla sayıda kaburga, renal pelviste dilasyon) artışlar ve kemikleşmede gecikmeler, 25, 50mg/kg ve üzeri dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyoletalite 80 mg/kg (önerilen insandozunun yaklaşık 20-60 katı) ila 320 mg/kg arasında değişen dozlarda artmıştır; fetalanormallikler arasında dalgalı kaburgalar, yarık damak ve anormal kranyofasiyalkemikleşme yer almıştır. Bu etkiler, sıçanlarda östrojen sentezinin inhibisyonuyla tutarlıdırve gebelik, organogenez ve doğum sırasında östrojen azalmasının bilinen etkilerininsonucu olabilir. Şiddetli veya potansiyel olarak hayatı tehdit edici ve beklenen faydanınfetüse muhtemel riskden daha ağır bastığı fungal enfeksiyonlar dışında hamileliktekullanımdan kaçınmalıdır.

Laktasyon dönemi

Flukonazol anne sütünde, plazmaya benzer konsantrasyonlarda bulunur. Dolayısıyla emziren annelerde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme toksisitesi

5 veya 10 mg/kg dozlarda fatal etkiler görülmemiştir; 25-50 mg/kg ve daha yüksek dozlarda, fatal anatomik değişkenlerde artış (kaburga kemiklerinin fazla sayıda olması,renal pelvis dilatasyonu) ve kemikleşmede gecikme meydana gelmiştir. 80-320 mg/kg(önerilen insan dozunun yaklaşık 20-60 katı) doz aralığında, sıçanlarda embriyoletaliteartmış ve girintili çıkıntılı kaburga kemikleri, yarık damak ve anormal kranio-fasialkemikleşmeler gibi fötal anomalilerde artış gözlenmiştir. Bu etkiler, sıçanlarda östrojensentezinin inhibisyonu ile ilişkilidir. Ayrıca azalmış östrojen düzeylerinin, gebelik,organogenez ve doğum üzerine bilinen etkilerinin sonucu olabilir.

Fertilitede bozukluk

20 mg/kg oral yoldan flukonazol uygulanması sonucu doğum olayı kısa bir süre gecikmişse de, oral 5, 10 veya 20 mg/kg/gün dozlar veya parenteral 5, 25 veya 75mg/kg/gün dozlar uygulanan dişi ve erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir. Sıçanlarda5, 20 ve 40 mg/kg dozlarda yapılan intravenöz perinatal bir çalışmada 20 mg/kg (önerileninsan dozunun yaklaşık 5-15 misli) ve 40 mg/kg dozlarda birkaç vakada distozi ve doğumsüresinde uzama görülmüştür. Bu etkiler 5 mg/kg dozda görülmemiştir. Doğumdakibozukluklar bu doz seviyelerinde ölü doğmuş yavruların sayısındaki artış ile ve doğumsonrası sağkalımdaki azalma ile kendini göstermiştir. Doğumdaki bu etkiler yüksekdozdaki flukonazol ile oluşturulan östrojen düşürücü özelliğe spesifik türler ile uyumludur.Buna benzer bir hormon değişikliği flukonazol uygulanan kadınlarda gözlenmemiştir (bkz.Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi veya nöbetlerin ortaya çıkabileceği dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Flukonazol, genellikle iyi tolere edilir.

Bazı hastalarda, özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerek flukonazol gerekse mukayese ilaçları ile tedavi sırasında renal ve hematolojik fonksiyontestlerinde değişmeler ve hepatik anormallikler (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri) gözlenmiştir, fakat bunların klinik anlamı ve tedavi ile olan ilişkisi açık değildir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmeyen (mevcut olanverilere göre sıklık tahmini yapılamayan) şeklindedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek : Agranulositoz, lökopeni, nötropeni trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek : Anaflaksi (anjioödem, yüzde ödem, prurit, ürtiker dahil olmak üzere)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek : Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan : Uykusuzluk, uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın : Baş ağrısı,

Yaygın olmayan : Nöbetler, sersemlik, parestezi, tat bozukluğu Seyrek : Titreme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Seyrek : QT uzaması, torsade de pointes

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Karın ağrısı, diyare, bulantı ve kusma Yaygın olmayan : Dispepsi, gaz ve ağız kuruluğu.

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın : Yüksek alkalen fosfataz düzeyleri, aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazda artış

Yaygın olmayan : Kolestaz, sarılık, bilirubinde artış

Seyrek : Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik, hepatit, hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Döküntü

Yaygın olmayan : Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu

Seyrek : Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut yaygın ekzantematöz püstüloz eksfoliyatif deri hastalıkları, yüzde ödem, saç dökülmesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan : Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan : Yorgunluk, keyifsizlik, asteni, ateş

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ile laboratuar anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karsılaştırılabilir niteliktedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve bir vakada 42 yaşında HIV ile enfekte bir hastanın 8200 mg flukonazol aldığı söylendikten sonra, kişide halüsinasyonlargelişmiş ve paranoid davranış göstermiştir. Hasta hastaneye kaldırılmış ve durumu 48 saatiçinde eski haline dönmüştür.

Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, muhtemelen eliminasyon hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık

%5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Triazol türevleri ATC kodu: J02AC

Flukonazol, triazol sınıfı antifungal ajanların bir üyesi olup, fungal sterol sentezinin güçlü ve spesifik bir inhibitörüdür.

Flukonazol, çok çeşitli hayvan çalışmalarında çok az farmakolojik aktivite göstermektedir. Farelerde, pentobarbital uyku süresinde bir miktar uzama (p.o.) ve anestezi uygulanmış(IV) kedilerde ise ortalama arteriyel ve sol ventriküler kan basıncında ve kalp atışında artışmeydana gelmiştir. Sıçanın yumurtalık aromatazında yüksek konsantrasyonlardainhibisyon gözlenmiştir.

Oral veya intravenöz yolla uygulanan flukonazol, hayvanlardaki çeşitli fungal enfeksiyon modellerinde aktiftir. Aktivitesi fırsatçı mikozlarda gösterilmiştir ki, bunlar arasındaimmün sistemi yetersiz hayvanlarda sistemik kandidiyaz; intrakraniyal enfeksiyonlar dahil

Cryptococcus neoformans'MicrosporumTrichophytonBlastomyces dermatitidesCoccidioides immitisHistoplasma capsulatum

enfeksiyonları vardır.

CandidaCandida krusei)

ile meydana gelen süperenfeksiyon vakalarıbildirilmiştir. Bu vakalar alternatif antifungal tedavi gerektirebilir.

Flukonazol, fungal sitokrom P-450'ye bağımlı enzimler için çok spesifiktir. Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolun erkeklerde plazma testosteronkonsantrasyonlarını veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroid konsantrasyonlarınıetkilemediği gösterilmiştir. Günde 200-400 mg flukonazolun, sağlıklı erkek gönüllülerdeendojen steroid seviyelerinde veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisiyoktur. Antipirin ile etkileşim çalışmaları flukonazolun 50 mg'lık tek veya tekrarlayandozlarının bu maddenin metabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

Baş tineasında flukonazol etkililiği, griseofulvin ile flukonazolün karşılastırıldığı, toplam 878 hastadan oluşan randomize kontrollü 2 araştırmada incelenmiştir. 6 hafta boyunca 6mg/kg/gün dozunda flukonazol, 6 hafta boyunca 11 mg/kg/gün dozunda uygulanangriseofulvine üstün değildir. Tüm tedavi gruplarında, 6. haftada genel başarı oranı düşüktür(6 haftada flukonazol: %18.3; 3 haftada flukonazol: %14.7; griseofulvin: %17.7). Bubulgular, tedavi olmadan baş tineasının doğal hikayesiyle tutarlı değildir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleri birbirine benzemektedir. Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyleri(ve sistemik biyoyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin %90'ındanyüksektir. Oral absorbsiyon beraberce gıda alınması ile etkilenmez. Açlık halinde dorukplazma düzeyleri, dozu müteakip 0.5-1.5 saat sonra oluşur ve plazma eliminasyon yarıömrü yaklaşık 30 saattir. Plazma konsantrasyonları doza orantılıdır. Günde bir defalıkdozların tekrarlanan uygulamasıyla % 90 istikrarlı durum (steady state) seviyelerine 4-5.günlerde erişilir. İlk gün, mutad günlük dozun iki misli olarak verilen yükleme dozu, ikincigünde plazma düzeylerinin yaklaşık %90 istikrarlı durum seviyelerine erişmesini sağlar.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinine bağlanma düşüktür ( % 11 - 12).

Flukonazol, incelenen bütün vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungalmenenjitli hastalarda BOS (beyin omurilik sıvısı)'daki flukonazol seviyeleri, buna tekabüleden plazma düzeylerinin takriben %80'idir.

Flukonazol, stratum corneum,epidermis-dermisve ter bezlerinde,serum

konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol, stratum corneum'da birikir. Günde bir kez 50 mg'lık dozla, 12 gün sonra flukonazolkonsantrasyonu 73 mikrogram/g olmuştur ve tedavinin kesilmesinden 7 gün sonrakonsantrasyon hala 5.8 mikrogram/g'dır. Haftada bir kez 150 mg' lık dozla, flukonazolunstratum corneum'daki konsantrasyonu 7. günde 23.4 mikrogram/g olmuştur ve 2. dozdan 7gün sonra hala 7.1 mikrogram/g'dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4.05 mikrogram/g ve 1.8 mikrogram/g olmuştur vetedaviden 6 ay sonra tırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdeydi.

Biyotransformasyon:

Sirküle eden metabolitlere ait bir kanıt saptanmamıştır.

Eliminasyon:

Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık

%

80'i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazol klerensi, kreatinin klerensi ile orantılıdır.

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyaz tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftada tek dozlarlatedavilerinin esasını teşkil eder.

Bir çalışmada 100 mg tek doz uygulanan bir kapsülün ve 2 dakika boyunca ağızda tutularak ve çalkalanarak uygulanan oral süspansiyonun, tükürük ve plazmakonsantrasyonları karşılaştırılmıştır. Dozun yutulmasından 5 dakika sonra süspansiyon içinflukonazolün maksimum tükürük konsantrasyonu, kapsülün yutulmasından 4 saat sonragörülen maksimum tükürük konsantrasyonunun 182 katı olarak bulunmuştur. 4 saat kadarsonra ölçülen tükürük konsantrasyonları benzerdir. Tükürükteki ortalama EAA (0-96)süspansiyon için, kapsüle kıyasla, anlamlı şekilde daha büyüktü. İki formülasyonuntükürükten eliminasyonu veya plazma farmakokinetik parametreleri arasında anlamlı birfark yoktu.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut degil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklarda farmakokinetik :

Çocuklarda aşağıdaki farmakokinetik veriler bildirilmiştir;

Çalışan Yaş Grubu Doz (mg/kg) Yarı ömür (saat) EAA (mcg.saat/ml) 11 gün - 11 ay Tek doz - IV 3mg/kg 23 110.1 9 ay - 13 yaş Tek doz - Oral 2mg/kg 25.0 94.7 9 ay - 13 yaş Tek doz - Oral 8mg/kg 19.5 362.5 5 yaş - 15 yaş Çok doz - IV 2mg/kg 17.4* 67.4* 5 yaş - 15 yaş Çok doz - IV 4mg/kg 15.2* 139.1* 5 yaş - 15 yaş Çok doz - IV 8mg/kg 17.6* 196.7* Ortalama 7 yaş Çok doz - Oral 3mg/kg 15.5 41.6

* Son güne ait değerleri göstermektedir.

Premature yeni doğanlarda (gestasyon yaşı yaklaşık 28 hafta) intravenöz flukonazol, 6 mg/kg dozda, premature yenidoğanlar yoğun bakım ünitesindeyken, her üç günde bir,maksimum beş gün süreyle verilmiştir. Ortalama yarı ömür 1.gün 74 saat (44-185aralığında) olup, zamanla azalarak 7.günde ortalama 53 saate (30-131 aralığında) ve13.günde 47 saate (27-68 aralığında) düşmüştür.

Eğri altındaki alan 1.gün 271 mcg.saat/ml olup (173-385 aralığında), 7.günde artarak ortalama 490 mcg.saat/ml olmştur (292-734 aralığında) ve 13.günde azalarak ortalama 360mcg.saat/ml (167 - 566 aralığında) olmuştur.

Dağılım hacmi 1.gün 1183 ml/kg (1070 - 1470 aralığında) olup, zamanla artarak 7.gün ortalama 1184 ml/kg (510 - 2130 aralığında) ve 13.günde 1328 ml/kg (1040- 1680aralığında) olmuştur.

Yaşlılarda farmakokinetik:

22 denekle yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan 10' u aynı zamanda diüretik dekullanmaktaydı. C_maks değeri 1.54 mikrogram/ml olup, C_maks'a uygulamadan 1.3 saat sonraerişilmiştir. Ortalama EAA 76.4 ± 20.3 mikrogram.saat/ml, ortalama terminal yarı ömrü46.2 saattir. Bu farmakokinetik parametre değerleri, sağlıklı genç erkek gönüllülerdebildirilen karşılaştırılabilir değerlerden daha yüksektir. Diüretiklerin birlikte uygulanmasıEAA ve C_maks değerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca, yaşlılardaki kreatininklerensi (74 ml/dak), idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (0-24 saat, %22) ve tahminedilen flukonazol renal klerensi değerleri (0.124 ml/dak/kg) genel olarak genç gönüllülereoranla daha düşük bulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardaki flukonazol atılımındaki değişiklik,bu gruptaki düşük renal fonksiyon özellikleri ile ilişkilidir. Her denekteki terminaleliminasyon yarı ömrüne karşı, kreatinin klerensini gösteren bir grafikle, sağlıklı deneklerve değişik seviyelerde böbrek yetmezliği olan hastalardan elde edilen tahmini yarı ömür-kreatinin klerensi eğrisi karşılaştırıldığında, 22 denekten 21'inin tahmini yarı ömür-kreatinin klerensi eğrisi %95 güven sınırı içinde bulunmuştur. Bu sonuçlar, yaşlılardagörülen farmakokinetik parametre değerlerinin sağlıklı genç erkek gönüllülere göre yüksekolmasının, yaşlılarda beklenen, böbrek fonksiyonlarındaki azalmaya bağlı olduğunubelirten hipotezle uyumludur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez

Flukonazol 24 ay boyunca 2.5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5ve 10 mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenom insidansıartmıştır.

Mutajenez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın,

S.typhimurium'aİn vivoin vitro6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz

Mısır nişastası Silisyum dioksitMagnezyum stearatSodyum lauril sülfat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen spesifik bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu içinde 7 kapsüllük blister ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İ.E. Ulagay İlaç Sanayi Türk A.Ş.

Davutpaşa cad. No: 12 (34010)

Topkapı-İSTANBUL Tel. : (0212) 467 11 11Faks : (0212) 467 12 12

8. RUHSAT NUMARASI

187/79

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.07.1998 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

1

Mukozal kandidiyaz. Bunların arasında orofarenjeal, özofajeal, yayılıcı olmayan(non-invazif) bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüria ve mukokütan kandidiyazvardır. Normal veya bağışıklık fonksiyonları bozulmuş hastalar tedavi edilebilir.
²

Kandidiyazın önlenmesinde önerilen flukonazol dozu, hastada fungal enfeksiyongelişmesi riskine bağlı olarak günde bir kez 50-400 mg'dır.

Sistemik enfeksiyon riski yüksek olan; örneğin derin veya uzun süreli nötropenisi olan hastalarda önerilen doz günde 1 kez 400 mg'dır. Flukonazol uygulaması,önceden tahmin edilen nötropeni başlangıcından bir kaç gün önce başlamalı venötrofil sayısı 1000/ mm¹'ün üzerine çıktıktan sonra 7 gün daha devam etmelidir.