Serair 50/250 Mcg Capsair İnhalasyon Icin Toz Iceren Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SERAIR 50/250 mcg capsair inhalasyon için toz içeren kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Salmeterol (Salmeterol ksinafoat olarak) 50 mcg

Flutikazon propiyonat 250 mcg

Yardımcı maddeler:

Laktoz 12,677 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon için toz içeren kapsül

Kapak mavi transparan, gövde natural transparan renk kapsül içinde, beyaz toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Astım semptomlarının düzeltilmesi ve kontrol altına alınması amacıyla kullanılır. Astım hastalığının basamaklı tedavisinde 3. basamaktan itibaren verilir. Orta ve ağır KOAHolgularında semptomları ve atak sıklığını azaltır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

SERAIR sadece inhalasyon yolu ile uygulanır.

Hastalar, belirtileri olmasa dahi optimum fayda için SERAIR'ı düzenli olarak kullanmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

Hastaların düzenli olarak doktor kontrolünde bulundurularak aldıkları SERAIR dozunun optimum düzeyde kalması sağlanmalı ve sadece doktor önerisi ile değiştirilmelidir.

Astım

Doz, belirtileri etkili olarak kontrol eden en düşük doza ayarlanmalıdır. Günde 2 kez uygulanan SERAIR ile belirtilerin kontrolü sağlandığında, etkili en düşük doz açısından,günde 1 kez uygulanan SERAIR da değerlendirmeye dahil edilebilir.

Hastalara hastalıklarının şiddetine göre uygun flutikazon propiyonat dozu içeren SERAIR verilmelidir.

Eğer hasta yalnız inhale kortikosteroid tedavisi ile yeterli derecede kontrol edilemiyorsa tedavinin terapötik olarak eşdeğer kortikosteroid dozunda SERAIR ile değiştirilmesi astımkontrolünde düzelme sağlayabilir. Astımı yalnız inhale kortikosteroid tedavisi ile yeterli

1

derecede kontrol edilebilen hastalarda tedavinin SERAIR ile değiştirilmesi astım kontrolünü sürdürürken kortikosteroid dozunun azaltılmasını sağlayabilir. Daha ayrıntılı bilgi için lütfenFarmakodinamik özellikler bölümüne (5.1'e) bakınız.

Tavsiye Edilen Dozlar:

12 yaş ve üzeri adolesanlar:

Günde 2 kez 1 inhalasyon propiyonat).veya

günde 2 kez 1 inhalasyon propiyonat).veya

günde 2 kez 1 inhalasyon propiyonat).

18 yaş ve üzeri yetişkinler:

Yetişkinlerde 14 güne kadar tüm SERAIR dozlarının iki katına çıkarılması ile düzenli olarak günde iki kez alınan doz karşılaştırılabilir güvenlilik ve tolerabilitededir ve bu durum astımtedavi rehberlerinde gösterildiği gibi hastalar ilave kısa süreli inhale kortikosteroid tedavisineihtiyaç duyduklarında (14 güne kadar) göz önünde bulundurulabilir.

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH)

Yetişkin hastalar için tavsiye edilen doz günde 2 kez 1 inhalasyon 50/250 mikrogram-50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonattır. Günde iki kez alınan 50/500 mikrogramlıkmaksimum salmeterol/flutikazon propiyonat dozunun tüm nedenlere bağlı ölümleri azalttığıgösterilmiştir (Bkz. 5.2 Klinik çalışmalar).

Uygulama şekli:

SERAIR, sadece oral inhalasyon içindir.

SERAIR inhalasyon tozu kapsülleri yalnızca kutudan çıkan cihaz ile tatbik edilmelidir. İnhalasyon cihazı yoluyla nefes alındığında ilaç akciğerlere ulaşır. Bu nedenle, cihazın ağızparçası aracılığıyla derin ve güçlü nefes alınması önemlidir.

Olası bir kandida enfeksiyonu riskini azaltmak için her doz uygulamasından sonra ağzın su ile iyice çalkalanması ve tükürülmesi önerilmektedir. Ayrıca ağzın su ile çalkalanması boğazirritasyonunu engellemeye ve sistemik etki riskinin azaltılmasına muhtemelen yardımcıolabilir.

İlacın akciğerlerdeki hedef bölgelere ulaşabilmesi ve uygun şekilde kullanıldığından emin olunması için doktor veya bir başka sağlık personeli kullanım talimatına uygun olarak cihazınnasıl kullanılacağını hastalara öğretmeli ve göstermeli, kapsüllerin sadece cihaz aracılığıylainhalasyon yolu ile uygulanması gerektiği ve yutulmaması konusunda hastayı uyarmalıdır.

2

Hastaların jelatin kapsülün parçalanabileceğini ve küçük jelatin parçalarının inhalasyondan sonra ağız veya boğaz bölgesine ulaşabileceğini bilmesi önemlidir. Hastaya jelatinin zararsızolduğu, ağızda yumuşayacağı ve yutulabildiği söylenmelidir. Kapsülü bir defadan fazladelmemek suretiyle parçalanma olasılığı asgari düzeye indirilebilir.

Kapsüller blister ambalajından kullanımdan hemen önce çıkarılmalıdır.

Kullanıma ilişkin detaylı bilgi kullanma talimatında mevcuttur. İnhalasyon cihazının doğru kullanımı için aşağıda verilen kuralları dikkatle izleyiniz.

inhalasyon cihazı kullanım talimatları

Karton kutuda piyasaya sunulan inhalasyon cihazı güvenlik amaçlı koruyucu ambalaj içerisinde yer almaktadır.

İnhalasyon cihazınızı kullanmadan önce şekilde gösterildiği gibi ambalajından çıkarınız.

SERAIR'ı kullanırken, doktorunuzun talimatlarını dikkatle izlemeyi unutmayınız. İnhalasyon cihazı, SERAIR inhalerkapsülün inhalasyonu için özel olarak tasarlanmış birinhalasyon cihazıdır. Başka hiçbir ilacı almak içinkullanılmamalıdır.

3

1. Toz başlığı

2. Ağızlık parçası

3. Merkezi hazne

4. Delme düğmesi

5. Hazne tabanı

1. Toz başlığını yukarı doğru çekerek ağızlık parçasıile birlikte tamamen açılmasını sağlayınız.

2. Blister ambalajından bir SERAIR inhaler kapsülçıkarınız (Kullanımdan hemen önce çıkarılmalıdır.)ve şekilde (2) gösterildiği gibi merkezi hazneyeyerleştiriniz. Kapsülün hazneye hangi yöndeyerleştirildiği önemli değildir.

3. Ağızlık parçasını bir “klik” sesi duyuncaya değinsıkıca kapatınız. Toz başlığını açık bırakınız.

4

4. İnhalasyon cihazını ağızlık parçası yukarıdaolacak şekilde tutunuz ve delme düğmesini sadecetek bir hareketle iyice bastırarak bırakınız. Böylecekapsülde delikler açılacak ve nefes aldığınızdailacın salıverilmesini sağlayacaktır.

5. Nefesinizi tam olarak veriniz.

Önemli: Lütfen hiçbir zaman ağızlık parçasına doğru nefes vermeyiniz.

6. İnhalasyon cihazını ağzınıza kadar kaldırınız vedudaklarınızı ağızlık parçasının çevresinde sıkıcakapayınız. Başınızı dik bir şekilde tutarak, yavaş vederin bir nefes alınız; nefes alma hızınızı, kapsülüntitreştiğini duyacak ya da hissedecek şekildeayarlayınız.

Akciğerleriniz doluncaya kadar nefes alınız; nefesinizi sizi zorlamayacak bir süreyle tutunuz vebu esnada inhalasyon cihazını ağzınızdan çıkarınız.Şimdi normal nefes alıp vermeye başlayabilirsiniz.Basamak 5 ve 6'yı bir kez daha tekrarlayınız, bukapsülün tamamen boşalmasını sağlayacaktır.

7. Ağızlık parçasını yeniden açınız. Cihazı çevirerekkullanılmış kapsülü çıkarınız ve atınız. İçeride kalantozları temizlemek için kuru bir kağıt mendil ya dayumuşak bir fırça kullanınız.

Ağızlık parçasını ve toz başlığını kapatınız ve inhalasyon cihazınızı yerine kaldırınız.

5

NOT: İnhalasyon cihazını temizlemek için

SU KULLANMAYINIZ.

Kapsüller aşırı sıcaklıklara maruz bırakılmamalıdır.

SERAIR inhaler kapsüller az miktarda toz içermektedir, bu nedenle kapsüller yalnızca kısmen doludur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Doz modifikasyonu gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

4-12 yaş arası çocuklarda SERAIR 50/100 mikrogram capsair inhalasyon için toz içeren kapsül kullanılır. 4 yaşından küçük çocuklarda SERAIR kullanımı ile ilgili bilgi yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Doz modifikasyonu gerekli değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

SERAIR, bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. 6.1 Yardımcı maddeler listesi).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Astım tedavisinde normalde kademeli bir program izlenmelidir ve hastanın yanıtı klinik olarak ve akciğer fonksiyon testleriyle izlenmelidir.

SERAIR hafif astım tedavisi için önerilmez.

SERAIR hızlı ve kısa etkili bir bronkodilatörün (örneğin salbutamol) kullanımını gerektiren akut belirtileri rahatlatmak için değildir. Hastalara rahatlamak için kullanmaları gerekenilaçları her zaman yanlarında bulundurmaları tavsiye edilmelidir.

Belirtileri gidermek için kısa etkili bronkodilatör kullanımının artması astım kontrolünün kötüleştiğini gösterir ve bu durumda olan hastalar bir hekim tarafından tekrar muayeneedilmelidir.

Uzun etkili beta agonistler astım semptom kontrolünü sağlayan en kısa süre boyunca kullanılmalı ve astım kontrolüne ulaşıldığında eğer mümkünse kullanımları durdurulmalıdır.Sonrasında hastaların kontrol edici bir tedaviyle idamesi sağlanmalıdır.

Astım kontrolünün ani ve ilerleyen şekilde kötüleşmesi hayatı tehdit eden bir durumdur ve hastanın bir hekim tarafından tekrar muayene edilmesi gereklidir. Kortikosteroid dozununartırılması düşünülmelidir. SERAIR'ın mevcut dozunun astımı yeterli derecede kontroledemediği durumda hasta hekim tarafından tekrar muayene edilmelidir.

6

Hastalar alevlenme dönemlerinde ise ya da önemli ölçüde veya akut olarak kötüye giden astım şikayetleri varsa, uzun etkili beta agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.

Astımlı ya da KOAH'lı hastalarda alevlenme bir enfeksiyon ile ilişkili ise ilave kortikosteroid tedavisi ve antibiyotik uygulanması düşünülmelidir.

Astımlı hastalarda alevlenme riski nedeniyle SERAIR tedavisi ani olarak kesilmemelidir, tedavi dozu hekim gözetiminde kademeli olarak azaltılmalıdır. KOAH'lı hastalarda tedavininkesilmesine semptomatik dekompanzasyon eşlik edebilir ve tedavinin kesilmesi bir hekimgözetiminde yapılmalıdır.

KOAH'ta yüksek doz kullanımının avantaj sağladığına ilişkin klinik kanıtlar yetersizdir.

Salmeterol/flutikazon propiyonat alan KOAH'lı hastalarla yapılan çalışmalarda pnömoni bildirimlerinde artış olmuştur (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler). Alevlenme ve pnömoninin kliniközellikleri sıklıkla birbirleriyle örtüştüğünden, hekimler KOAH'lı hastalarda pnömonigelişmesi olasılığına karşı dikkatli olmalıdır.

Kortikosteroid içeren tüm inhale ilaçlarla olduğu gibi, aktif veya sessiz akciğer tüberkülozu olan hastalarda SERAIR dikkatli kullanılmalıdır.

SERAIR tirotoksikozlu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Tüm sempatomimetik ilaçlarla, özellikle terapötik dozlardan daha yüksek dozlarda uygulandıklarında, bazen sistolik kan basıncında ve kalp hızında artış gibi kardiyovasküleretkiler görülebilir. Bu nedenle SERAIR önceden kardiyovasküler hastalığı olanlarda dikkatlikullanılmalıdır.

Tüm sempatomimetik ilaçlarla, terapötik dozdan daha yüksek dozlarda uygulandıklarında serum potasyum düzeylerinde geçici bir azalma meydana gelebilir. Bu nedenle, düşük serumpotasyum düzeylerine eğilimi olan hastalarda SERAIR dikkatli kullanılmalıdır.

Herhangi bir inhale kortikosteroid özellikle yüksek dozlarda, uzun süre kullanıldığında sistemik etkiler oluşabilir. Oral kortikosteroid uygulamasına göre bu etkilerin oluşma olasılığıçok daha azdır (Bkz. 4.9 Doz aşımı ve tedavisi). Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu,Cushing benzeri belirtiler, adrenal supresyon, çocukların ve adolesanların büyümesindegecikme, kemik mineral dansitesinde azalma, katarakt ve glokomu içerir. Bu nedenle, astımıolanlarda inhale kortikosteroid dozunun, etkili kontrolü sağlayan en düşük doza ayarlanmasıönemlidir.

Stres yaratması muhtemel acil ve elektif durumlarda adrenal yanıt bozukluğu olasılığı daima akılda tutulmalıdır ve uygun kortikosteroid tedavisi düşünülmelidir (Bkz. 4.9 Doz aşımı vetedavisi).

7

Uzun süre inhale kortikosteroid tedavisi alan çocukların boyunun düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Bazı bireyler inhale kortikosteroidlere çoğu hastada olduğundan daha fazla duyarlılık gösterebilir.

Yetersiz adrenal cevap olasılığından dolayı, oral steroid tedavisinden inhale flutikazon propiyonat tedavisine geçirilen hastalar yakından izleyerek tedavi edilmeli ve adrenalfonksiyon düzenli olarak izlenmelidir. Sistemik kortikosteroidlerin kesilmesinden sonrahipotalamik pituiter adrenal aks (HPA) fonksiyonlarının düzelmesi için birkaç ay geçmesigerekmektedir. Stres ve şiddetli astım ataklarında sistemik steroid tedavisi kesilmiş olanhastalar tekrar oral kortikosteroid tedavisine başlamaları ve acil olarak hekimlerinebaşvurmaları hususunda bilgilendirilmelidir. İnhale flutikazon propiyonat tedavisinegeçildiğinde, sistemik steroid dozu yavaş yavaş azaltılmalı ve hastalar stres zamanlarında veşiddetli astım ataklarında ilave tedavi için gereklilik olabileceğini gösteren steroid uyarıkartları taşımaları hususunda teşvik edilmelidir.

İnhale flutikazon propiyonat tedavisine başlandığında, sistemik steroid dozu kademeli olarak azaltılmalı ve hastalar stres zamanlarında ek tedavinin gerekli olabileceğini gösteren steroiduyarı kartı taşımaları konusunda teşvik edilmelidir.

Nadiren kan glukoz düzeylerinde artış rapor edilmiştir (Bkz. 4.8 İstenmeyen Etkiler) ve diabetes mellitus öyküsü olan hastalara reçete edilirken bu husus göz önündebulundurulmalıdır.

Uzun etkili beta agonist preparatlarına bağlı olarak nadiren, ciddi ve bazen ölümcül olabilen astım ile ilgili solunum problemleri meydana gelebilir.

Salmeterol ve formoterol gibi uzun etkili P2 agonistler kullanılırken, özellikle astım ile ilgili advers olaylar bakımından, bu ilaç başlandıktan sonra ilk üç ay hastalar yakından takipedilmelidir.

ABD'de yapılan SMART adlı büyük çaplı bir çalışmada standart tedaviye eklenen salmeterol (salmeterol-flutikazon propiyonatın bir bileşeni) veya plasebo karşılaştırılmış ve elde edilenverilere göre salmeterol uygulanan hastalarda astıma bağlı ölümlerde anlamlı bir artışgörülmüştür. Bu çalışmada elde edilen veriler Afro-Amerikalı hastaların, salmeterol kullanımısırasında plaseboya kıyasla solunum ile ilgili ciddi olay veya ölüm riskine daha fazla maruzkalabileceğini düşündürmektedir. Bu artışın farmakogenetiğe veya diğer faktörlere bağlı olupolmadığı bilinmemektedir. SMART çalışması, inhalasyon yoluyla eşzamanlı kortikosteroidkullanımının astıma bağlı ölüm riskini artırıp artırmadığının belirlenmesi amacıylatasarlanmamıştır (Bkz 5.1 Farmakodinamik özellikler).

8

İnhale kortikosteroide ek olarak uzun etkili beta agonist kullanan pediatrik ve adölesan hastalarda, her iki ilaca uyumu garanti altında almak için, hem inhale kortikosteroid hem deuzun etkili beta agonist içeren bir kombinasyon preparatı kullanılması önerilir.

Laktoz uyarısı

SERAIR'ın her bir dozu 12,677 mg laktoz içermektedir. Bu miktar, laktoz intoleransı olan kişilerde normalde bir probleme neden olmamaktadır.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kullanımı zorunlu olmadıkça, selektif veya selektif olmayan beta-blokerlerin kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Diğer beta adrenerjik içeren ilaçların eşzamanlı kullanımı potansiyel aditif etkiye sahip olabilir.

Normal şartlar altında, inhalasyon yolu ile uygulanmasından sonra, geniş ilk geçiş metabolizması ve karaciğer ve bağırsakta sitokrom P450 3A4'ün aracılık ettiği yükseksistemik klerens sonucu, flutikazon propiyonatın düşük plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.Bu nedenle, flutikazon propiyonatın aracılık ettiği klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimi olasıdeğildir.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir ilaç etkileşim çalışması, ritonavirin (oldukça güçlü sitokrom P450 3A4 inhibitörü), flutikazon propiyonatın plazma konsantrasyonlarını büyükoranda artırabildiğini ve serum kortizol konsantrasyonlarında anlamlı azalmaya yol açtığınıgöstermiştir. Pazarlama sonrası kullanım sırasında intranazal veya inhale flutikazonpropiyonat ve ritonavir alan hastalarda Cushing sendromu ve adrenal supresyon dahil sistemikkortikosteroid etkiler ile sonuçlanan klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri bildirilmiştir. Bunedenle, hastaya olan potansiyel yararı sistemik kortikosteroid yan etkileri riskinden fazlaolmadıkça, ritonavir ve flutikazon propiyonatın birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Çalışmalar, diğer sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinin, serum kortizol konsantrasyonlarında önemli bir düşüş olmadan flutikazon propiyonata sistemik maruziyette ihmal edilebilir(eritromisin) ve küçük (ketokonazol) artışlara neden olduklarını göstermiştir. Bununla birlikte,flutikazon propiyonata sistemik olarak maruz kalma potansiyeli artacağından, güçlü P4503A4 inhibitörleri (örneğin ketokonazol) ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Bir ilaç etkileşim çalışmasında eşzamanlı sistemik ketokonazol kullanımının plazma salmeterol maruziyetini anlamlı derecede artırdığı gözlenmiştir (Cmaks 1.4 kat ve EAA 15 kat),bu durum QTc aralığında uzamaya neden olabilir (Bkz 5.2 Farmakokinetik özellikler). GüçlüCYP3A4 inhibitörleri (örn, ketokonazol) ile salmeterol birlikte uygulandığında dikkatliolunmalıdır.

Ketokonazol ile eşzamanlı kullanımından, tedavinin yararları salmeterolün artan sistemik yan etkiler riskinden daha yüksek olmadığı sürece kaçınılmalıdır. Diğer potent CYP3A4

9

inhibitörleri ile benzer bir etkileşim riskinin olması muhtemeldir (örn, itrakonazol, telitromisin, ritonavir).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

SERAIR'ın doğum kontrol yöntemleri üzerine etkisi olup olmadığına dair herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Gebelikte kullanım ile ilgili yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilikverileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Tek ilaç veya kombinasyon halindeki ilaçlarla hayvanlar üzerinde yapılan üreme toksisite çalışmaları, güçlü bir beta 2 adrenoreseptör agonistinin ve glukokortikosteroidin aşırı sistemikmaruziyet seviyelerinde beklenen fötal etkilerini açığa çıkarmıştır.

İlaç kullanımı ancak anneye sağlaması beklenen yararı fetusa olan olası bir riskten fazla ise düşünülmelidir.

Bu sınıftaki ilaçlarla ilgili geniş klinik deneyim, etkilerinin terapötik dozlarla ilişkili olduğuna dair bir kanıt ortaya koymamıştır. Ne salmeterol ksinafoatın ne de flutikazon propiyonatıngenetik toksisite potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir. Gerekli olmadıkça gebelikdöneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Salmeterol ksinafoat ve flutikazon propiyonatın gebelik ve emzirme döneminde kullanımı ile ilgili deneyimler yetersizdir. Emzirme döneminde tercihen kullanılmamalıdır.

Salmeterol süte geçer. Terapötik dozlarda inhale edilen salmeterol ve flutikazon propiyonatın plazma düzeyleri çok düşüktür ve buna bağlı olarak anne sütündeki konsantrasyonların düşükolması muhtemeldir. Bu, sütünde düşük ilaç konsantrasyonları ölçülen emziren hayvanlarüzerinde yapılan çalışmalarla desteklenmiştir.

Üreme yeteneği/Fertilite4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SERAIR'ın araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri ile ilgili spesifik bir çalışma yoktur, ancak her iki ilacın farmakolojisi herhangi bir etkisi olmayacağını göstermektedir.

10

4.8 İstenmeyen etkiler

SERAIR, salmeterol ve flutikazon propiyonat içerdiğinden her iki bileşenle de ilişkili olan tipte ve şiddette advers reaksiyonlar görülebilir. Bu iki bileşiğin birlikte verilmesiyle ilaveadvers etki bildirilmemiştir.

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, ilaç alındıktan sonra hırıltılı solunumda ani artış ile paradoksal bronkospazm oluşabilir. Bu durum hızlı ve kısa etkili inhale bronkodilatör ilehemen tedavi edilmelidir. Salmeterol/flutikazon propiyonat kullanımı hemen kesilmeli, hastakontrol edilmeli ve gerekirse alternatif tedavi uygulanmalıdır.

Salmeterol/flutikazon propiyonat ile ilgili advers etkiler aşağıda verilmiştir:

Sıklık sınıflandırması,

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ve <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ve <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) ve izole raporlar dahil çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır.

Çok yaygın ve yaygın olaylar genellikle klinik çalışma verilerinden belirlenmiştir. Seyrek ve çok seyrek olaylar genellikle spontan verilere dayanmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Ağız ve boğazda kandidiyaz, pnömoni, bronşit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Kütanöz duyarlılık reaksiyonları

Çok seyrek: Anjiyoödem (temelde yüzde ve orofarinksde ödem), solunum semptomları (dispne ve/veya bronkospazm), anafilaktik şok dahil anafilaktik reaksiyonlar

Endokrin hastalıkları

Çok seyrek: Cushing sendromu, Cushing benzeri özellikleri, adrenal süpresyonu, çocuklar ve adolesanlarda gelişim geriliği, azalan kemik mineral yoğunluğu, katarakt, glokom

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi Çok seyrek: Hiperglisemi

11

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Anksiyete, uyku bozuklukları ve hiperaktivite ve iritabilite (temelde çocuklarda) dahil davranış değişiklikleri

Bilinmiyor: Depresyon, huzursuzluk (çoğunlukla çocuklarda)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Tremor

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyon Yaygın olmayan: Taşikardi

Çok seyrek: Kardiyak aritmi (atrial fibrilasyon, supraventriküler taşikardi ve ekstrasistol dahil)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Nazofarenjit

Yaygın: Boğaz irritasyonu, ses kısıklığı/disfoni, sinüzit, pnömoni (KOAH'lı hastalarda)

Çok seyrek: Paradoksikal bronkospazm

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kontüzyonlar

Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları, travmatik kırıklar Çok seyrek: Artralji, miyalji

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar ve bulgular

SERAIR, salmeterol ve/veya flutikazon propiyonat ile ilgili doz aşımı aşırı doz bilgileri aşağıda verilmiştir:

Salmeterolün aşırı dozu ile beklenen belirtiler ve bulgular tremor, baş ağrısı, taşikardi, sistolik kan basıncında artış ve hipokalemi gibi tipik aşırı beta2-adrenerjik stimülasyonuna bağlıdır.Flutikazon propiyonatın onaylanan dozlarını aşan dozlarda akut inhalasyonu geçici olarakhipotalamus-hipofiz-adrenal ekseninin baskılanmasına yol açabilir. Bu durum acil önlemalınmasını gerektirmez; adrenal fonksiyonlar birkaç gün içinde eski haline döner.

12

Eğer onaylanan SERAIR dozunun üzerindeki dozlar uzun süre alınmaya devam edilirse anlamlı derecede adrenokortikal supresyon oluşabilir. Özellikle onaylanan dozun üzerindeuzun süre (birkaç ay ya da yıl) ilaca maruz kalan çocuklarda çok seyrek olarak akut adrenalkrizler ile ilgili bildiriler bulunmaktadır. Gözlenen özelliklere bilinç kaybı ve/veyakonvülsiyonlarla ilişkili hipoglisemi dahildir. Travmaya maruz kalma, cerrahi girişim,enfeksiyon veya inhale flutikazon propiyonat dozunda hızlı azalma gibi durumlar akut adrenalkrizi tetikleyebilecek durumlardır.

Hastaların, SERAIR'ı onaylanan dozların üzerindeki dozlarda kullanmaları tavsiye edilmemektedir. Tedavinin düzenli olarak gözden geçirilmesi ve dozun hastalığın etkilikontrolünü sağlayan en düşük onaylı doza azaltılması önemlidir (Bkz. 4.2 Pozoloji veuygulama şekli).

Tedavi

Tercih edilen antidotlar, bronkospazm hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılması gereken kardiyoselektif beta-bloker ajanlardır. Eğer SERAIR tedavisinin, ilacın beta-agonistbileşeninin aşırı dozundan dolayı kesilmesi gerekiyorsa, uygun kortikosteroid replasmantedavisine başlanması düşünülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC Kodu: R03A K06

Farmakoterapötik grubu: Adrenerjikler inhalantlar (Selektif beta-2-adrenerjik reseptör agonistleri) ve diğer inhalantlar (kortikosteroidler)

Etki mekanizması

SERAIR farklı etki mekanizmalarına sahip salmeterol ve flutikazon propiyonat içerir. Salmeterol belirtilere karşı korurken, flutikazon propiyonat akciğer fonksiyonlarını düzeltir vealevlenmeleri önler. SERAIR eşzamanlı olarak beta-agonist ve inhale kortikosteroid tedavisiuygulanan hastalar için daha uygun bir rejim sunabilir. Her iki ilacın da etki mekanizmalarıaşağıda verilmiştir:

Salmeterol

Salmeterol, reseptörün dış bölgesine bağlanan bir uzun yan zinciri olan, selektif uzun etkili (12 saat) bir beta2-adrenoseptör agonistidir.

Salmeterolün bu farmakolojik özellikleri histaminin neden olduğu bronkokonstriksiyonu daha etkili bir şekilde önler ve kısa etkili konvansiyonel beta2-agonistlerin önerilen dozlarına göreen az 12 saat süren, daha uzun süreli bronkodilatasyon sağlar.

In vitro

testler salmeterolün, insan akciğerlerinde histamin, lökotrienler ve prostaglandin D2 gibi mast hücresi mediatörlerinin salıverilmesininin güçlü ve uzun süreli bir inhibitörüolduğunu göstermiştir.

13

İnsanda salmeterol inhale edilen alerjenlere karşı erken ve geç faz yanıtlarım inhibe eder; geç faz yanıtı önleyici etkisi tek bir dozu takiben 30 saat boyunca, bronkodilatör etki sonaerdiğinde bile devam eder. Tek bir salmeterol dozu bronşiyal aşırı cevaplılığı azaltır. Buözellikler salmeterolün ilave olarak non-bronkodilatör aktivitesi olduğunu göstermektedirancak bu etkinin klinik açıdan anlamı tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Bu mekanizmakortikosteroidlerin anti-enflamatuvar etki mekanizmasından farklıdır.

Flutikazon propiyonat

Flutikazon propiyonat, tavsiye edilen dozlarda inhalasyon yoluyla verildiğinde akciğerlerde güçlü bir anti-enflamatuvar etki gösteren ve sistemik olarak verilen kortikosteroidlerlegözlenen yan etkiler olmadan astımın belirtilerini ve alevlenmelerini azaltan birglukokortikoidtir.

İnhale flutikazon propiyonat ile kronik tedavi boyunca, günlük adrenokortikal hormon salıverilmesi, çocuklar ve yetişkinlerde tavsiye edilen en yüksek dozlarda bile genelliklenormal sınırlar içinde kalmıştır. Diğer inhale steroidlerden inhale flutikazon propiyonatageçildikten sonra, günlük adrenokortikal hormonların salıverilmesi geçmişte ve halen aralıklıoral steroid kullanımına rağmen tedricen düzelir, böylece inhale flutikazon propiyonat ilenormal adrenal fonksiyon değerlerine dönüldüğü gösterilmiş olur. Adrenal rezerv de kroniktedavi sırasında, stimülasyon testinde normal bir artışla ölçüldüğü üzere normal kalır. Bununlabirlikte önceki tedaviden kalan herhangi bir rezidüel adrenal bozukluğun önemli bir süredevam edebileceği göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Hayvanlarda veya insanlarda inhalasyon yoluyla birlikte uygulanan salmeterol ve flutikazon propiyonatın birbirlerinin farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Bu nedenle farmakokinetik açıdan her iki bileşen ayrı ayrı düşünülebilir.

15 sağlıklı denekte yapılan plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada 7 gün süreyle birlikte salmeterol (inhalasyon yoluyla günde iki kez 50 mcg) ve bir CYP3A4 inhibitörü olanketokonazol (oral yolla günde bir kez 400 mg) uygulanması plazma salmeterol maruziyetindeanlamlı bir artışa neden olmuştur (Cmaks 1.4 kat ve EAA 15 kat). Tekrarlı dozlama ilesalmeterol birikiminde bir artış bulunmamaktadır. Üç denekte QTc uzaması veya sinüstaşikardisinin eşlik ettiği palpitasyon nedeniyle, birlikte salmeterol ve ketokonazoluygulaması kesilmiştir. Kalan 12 denekte birlikte salmeterol ve ketokonazol uygulanması kalphızında, kan potasyumunda veya QTc aralığında klinik açıdan anlamlı bir etki yaratmamıştır.(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

Emilim:

Salmeterol

Salmeterol akciğerlerde lokal olarak etki eder, bu nedenle plazma seviyeleri terapötik etkinin belirleyicisi değildir. Terapötik dozlarda inhalasyondan sonra çok düşük plazma

14

konsantrasyonları gösterdiği için (yaklaşık 200 pg/ml veya daha az) plazmadaki ilaç miktarının tayini teknik olarak zor olduğundan salmeterolün farmakokinetiği ile ilgili sadecesınırlı veriler bulunmaktadır. Salmeterol ksinafoatın düzenli kullanımını takiben,hidroksinaftoik asit sistemik dolaşımda tayin edilebilir ve kararlı durum konsantrasyonlarıyaklaşık 100 ng/ml'ye ulaşır. Bu konsantrasyonlar, toksisite çalışmalarında gözlenen kararlıdurum konsantrasyonlarından 1000 kez daha düşüktür. Havayolu tıkanıklığı olan hastalardauzun süreli düzenli kullanımında (12 aydan fazla) herhangi bir zararlı etki görülmemiştir.

Flutikazon propiyonat

Her bir inhaler cihazı için flutikazon propiyonatın mutlak biyoyararlanımı inhalasyon veya intravenöz farmakokinetik verilerin çalışma içerisinde ve çalışmalar arasında karşılaştırılmasıile hesaplanmıştır. Sağlıklı erişkin deneklerde mutlak biyoyararlanım iki farklı kuru tozinhaleri ile uygulanan flutikazon propiyonat (%7.8 ve %9.0), basınçlı ölçülü doz inhaler ileuygulanan flutikazon propiyonat (%10.9), basınçlı ölçülü doz inhaler ile uygulanansalmeterol-flutikazon propiyonat (%5.3) ve kuru toz inhaler ile uygulanan salmeterol-flutikazon propiyonat (%5.5) için belirlenmiştir. Astım ya da KOAH hastalarında flutikazonpropiyonata sistemik maruziyetin daha az derecede olduğu görülmüştür. Sistemik absorpsiyonbaşlıca akciğerlerden gerçekleşir ve başlangıçta hızlı olup daha sonra yavaşlamaktadır. Kalaninhale doz yutulabilir, fakat yutulan kısım sudaki düşük çözünürlüğü ve % 1'den daha az oralbiyoyararlanımla sonuçlanan presistemik eliminasyonundan dolayı sistemik maruziyete çokaz katkıda bulunmaktadır. İnhale dozun arttırılmasıyla sistemik maruziyette doğrusal artışolur.

Dağılım:

Salmeterol

Salmeterolün plazma proteinlerine bağlanma oranı %96'dır.

Flutikazon propiyonat

Flutikazon propiyonatın plazma proteinlerine bağlanma oranı orta derecede yüksektir (% 91). Kararlı durumdaki dağılım hacmi geniştir.

Biyotransformasyon:

Salmeterol

In vitro

bir çalışma salmeterolün sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından büyük oranda a-hidroksisalmeterole (alifatik oksidasyon) metabolize edildiğini göstermiştir.

Flutikazon propiyonat

Flutikazon propiyonat başlıca sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafından inaktif karboksilik asite metabolize edilerek sistemik dolaşımdan çok hızlı temizlenir. CYP3A4 inhibitörleriolarak bilinen ajanlar ile birlikte kullanıldığında flutikazon propiyonata sistemik maruziyetpotansiyel olarak artacağından dikkatli olunmalıdır.

15

Eliminasyon:

Salmeterol

Eliminasyon yarılanma ömrü 5.5 saattir. Salmeterolün %60 dışkı ile %25 idrar ile itrah edilir. Flutikazon propiyonat

Flutikazon propiyonatın dispozisyonu, yüksek plazma klerensi (1150 ml/dak) ve yaklaşık 8 saat olan terminal yarılanma ömrü ile karakterizedir. Flutikazon propiyonatın renal klerensiihmal edilebilir düzeydedir (<

%%Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Veri bulunmamaktadır.

Değişik yaş grupları:

Popülasyon farmakokinetiği analizi, astım hastalarıyla ilgili veriler kullanılarak yapılmış (flutikazon propiyonat (FP) için 9 ve salmeterol için 5 klinik çalışma) ve aşağıdakilerigöstermiştir:

- Tek başına verilen FP (100 mikrogram) ile karşılaştırıldığında, salmeterol/flutikazonpropiyonat (50/100 mikrogram) verildikten sonra adolesanlarda ve yetişkinlerde (oran1.52 [% 90 GA 1.08, 2.13]) ve çocuklarda (oran 1.20 [% 90 GA 1.06, 1.37]) daha yüksekFP maruziyeti görülmüştür.

- Adolesanlara ve yetişkinlere (oran 1.63[%90 GA 1.35,1.96]) kıyasla

salmeterol/flutikazon propiyonat (50/100 mikrogram) alan çocuklarda daha yüksek FP maruziyeti gözlenmiştir.

- Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir, ancak, hem adolesanlarda ve yetişkinlerdehem de çocuklarda, salmeterol/flutikazon propiyonat (50/100 mikrogram) ve FP'ı (100mikrogram) karşılaştıran 12 hafta kadar süren klinik çalışmalarda hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseni üzerindeki etkileri arasında farklılık gözlenmemiştir.

- 50/500 mikrogramlık daha yüksek salmeterol/flutikazon propiyonat dozu alındığında, tekbaşına uygulanan eşdeğerde FP dozu karşılaştırıldığında FP maruziyeti benzerbulunmuştur.

- Adolesanlar ve yetişkinlere kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat (50/100 mikrogram)alan çocuklarda daha yüksek salmeterol maruziyeti gözlenmiştir (oran 1.23 [% 90 GA1.10, 1.38]).

- Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir, ancak, 12 hafta kadar süren çalışmalardayetişkinler, adolesanlar ve çocuklar arasında kardiyovasküler etkilerinde veya tremorbildirilerinde farklılık gözlenmemiştir.

Klinik Çalışmalar

Salmeterol ile yapılan klinik çalışmalar Astım

Salmeterol Çok Merkezli Astım Araştırma Çalışması (The Salmeterol Multi-center Asthma

16

Research Trial) (SMART), standart tedaviye eklenen salmeterol veya plasebonun güvenliliğinin karşılaştırıldığı, ABD'de yapılan büyük çaplı bir çalışmadır. Primer sonlanmanoktasında (solunum ile ilişkili ölüm ve solunum ile ilişkili yaşamı tehdit eden olaylarınkombine sayısı) anlamlı farklar mevcut değildir. Bu çalışma salmeterol uygulanan hastalardaastıma bağlı ölüm vakalarında anlamlı bir artış göstermiştir (28 haftalık sürede plasebogrubundaki 13,179 hastada 3 ölüm vakasına karşı salmeterol grubundaki 13,176 hastada 13ölüm vakası). Bu çalışma inhalasyon yoluyla eşzamanlı kortikosteroid kullanımının etkisinindeğerlendirilmesi için tasarlanmamıştır. Bununla birlikte post-hoc analizler başlangıçtainhalasyon yoluyla alınan steroidler kullanan hastalar için astıma bağlı ölüm açısından tedavigrupları arasında anlamlı bir fark göstermemiştir (plasebo grubunda 3/6138'e karşı salmeterolgrubunda 4/6127). İnhalasyon yoluyla steroid kullanılmayan gruplardaki astıma bağlı ölümvakalarının sayısı salmeterol grubunda 9/7049 olurken plasebo grubunda 0/7041 idi. Ayrıca,Salmeterol-FP kolunda 8,030 ve flutikazon propionat kolunda 7,925 hastayı içeren 42 klinikçalışmanın bir meta analizi, ciddi solunum ile ilişkili olaylar veya astıma bağlı olarakhastaneye yatma açısından salmeterol-FP ile flutikazon propionat arasında istatistiksel bir farkgöstermemiştir.

Salmeterol/flutikazon propiyonat ile yapılan klinik çalışmalar Astım

3416 astım hastasının katıldığı 12 aylık geniş bir çalışmada (Optimal Astım Kontrolünün Sağlanması - Gaining Optimal Asthma controL, GOAL), önceden belirlenmiş astım kontroldüzeylerine ulaşmada salmeterol/flutikazon propiyonatın etkililik ve güvenliliği tek başınaverilen inhale kortikosteroid ile karşılaştırılmıştır. Tedavi dozu ## 'Tam kontrol' sağlanıncayaveya çalışma ilacının en yüksek dozuna ulaşıncaya kadar her 12 haftada bir artırılmıştır.Kontrolün, tedavinin son 8 haftasının en az 7'sinde devam etmesi gerekiyordu.

Bu çalışmada aşağıdaki sonuçlar elde edilmiştir:

• Sadece inhale kortikosteroid ile tedavi edilen hastaların

%

59'u #'iyi kontrol' düzeyineulaşırken salmeterol/flutikazon propiyonat kullanan hastalarda bu oran % 71 olmuştur.

• Sadece inhale kortikosteroid ile tedavi edilen hastaların % 28'i ##'tam kontrol'düzeyine ulaşırken salmeterol/flutikazon propiyonat kullanan hastalarda bu oran

%

41olmuştur.

Bu etkiler tek başına inhale kortikosteroide kıyasla, salmeterol/flutikazon propiyonat ile daha erken ve daha düşük inhale kortikosteroid dozunda görülmüştür.

GOAL çalışmasında aynı zamanda aşağıdaki sonuçlara ulaşılmıştır:

• Sadece inhale kortikosteroid tedavisi ile karşılaştırıldığında salmeterol/flutikazonpropiyonat ile alevlenme oranı % 29 daha düşüktür.

• Astım kontrolünde 'İyi kontrol' ve 'Tam kontrol' durumuna ulaşma Yaşam Kalitesi'niartırmıştır. Salmeterol/flutikazon propiyonat ile tedaviden sonra hastaların % 61'iyaşam kalitelerinin 'minimal düzeyde bozulduğunu' veya 'hiç bozulmadığını'bildirmişlerdir. Başlangıçta %8 olan bu etki astıma özgü yaşam kalitesi anketi ileölçülmüştür.

17

#İyi kontrol edilen astım: seyrek belirtiler veya seyrek olarak kısa etkili beta agonist kullanımı veya akciğer fonksiyonu beklenenin

%

80'inden az olması artı gece uyanma yok, alevlenmeyok ve tedavide değişiklik gerektiren bir yan etki yok.

##Tam kontrol edilen astım: belirti yok, kısa etkili beta-agonist kullanımı yok, akciğer fonksiyonu beklenenin %80'ine eşit veya büyük, gece uyanma yok, alevlenme yok, tedavidedeğişiklik gerektiren bir yan etki yok.

Başka iki çalışmada tek başına inhale kortikosteroid kullanımıyla karşılaştırıldığında salmeterol/flutikazon propiyonat ile akciğer fonksiyonunda düzelme ve belirtileringörülmediği günlerin yüzdesinde artma, kurtarıcı ilaç kullanımında azalma ve % 60 dahadüşük inhale kortikosteroid dozu kullanma şeklinde iyileşme görülürken bronşiyal biyopsi vebronkoalveolar lavaj ile ölçülen altta yatan havayolu enflamasyonunun kontrolü de devamlılıkgöstermiştir.

İlave çalışmalar, salmeterol/flutikazon propiyonatın tek tek bileşenleri ve plasebo ile karşılaştırıldığında salmeterol/flutikazon propiyonatın anlamlı derecede astım belirtilerini veakciğer fonksiyonlarını iyileştirdiğini ve kurtarıcı ilaç kullanımını azalttığını göstermiştir.GOAL çalışmasının sonuçları bu sonlanma noktalarında salmeterol/flutikazon propiyonat ilegörülen iyileşmenin en az 12 ay devam ettiğini göstermiştir.

KOAH

Kısa etkili beta2-agonistlerine % 10 reversibilite kısıtlaması olmayan semptomatik KOAH hastaları:

Altı ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/250 mikrogram ve 50/500 mikrogram'lık salmeterol/flutikazon propiyonatın düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunuhızlı ve anlamlı derecede düzelttiğini, nefes darlığını ve rahatlatıcı ilaç kullanımını anlamlıderecede azalttığını göstermiştir. Aynı zamanda hastaların sağlık durumunda da anlamlıderecede düzelme olmuştur.

Kısa etkili beta2-agonistlerine %10'dan daha az reversibilite gösteren semptomatik KOAH hastaları:

6 ve 12 ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonatın düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunu hızlı veanlamlı derecede düzelttiğini, nefes darlığını ve rahatlatıcı ilaç kullanımını anlamlı derecedeazalttığını göstermiştir. 12 aylık periyod boyunca KOAH alevlenme riski ve ilave oralkortikosteroid ihtiyacı anlamlı derecede azalmıştır. Aynı zamanda hastaların sağlıkdurumunda da anlamlı derecede düzelme olmuştur.

Salmeterol/flutikazon propiyonat 50/500 mikrogram hem tedavi sırasında sigara içen, hem de sigarayı bırakmış hastalarda akciğer fonksiyonunu ve sağlık durumunu düzeltmede ve KOAHalevlenme riskini azaltmada etkili bulunmuştur.

18

TORCH çalışması (TOwards a Revolution in COPD Health; KOAH'ta devrime doğru):TORCH, KOAH hastalarında, günde 2 kez 50/500 mikrogram salmeterol/flutikazonpropiyonat, günde 2 kez 50 mikrogram salmeterol, günde 2 kez 500 mikrogram FP (flutikazonpropiyonat) veya plasebo ile yapılan tedavinin tüm nedenlere bağlı ölümler üzerindeki etkisinideğerlendirmek için yapılan 3 yıllık bir çalışmadır. Başlangıç (bronkodilatörden önce) FEVı 'ibeklenen normal değerin % 60'ından az olan orta-şiddetli ve şiddetli KOAH hastaları çift-körtedavi almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma boyunca, diğer inhale kortikosteroidler,uzun etkili bronkodilatörler ve uzun süre sistemik kortikosteroidler dışında, her zamankiKOAH tedavilerini almalarına izin verilmiştir. Üç yıllık hayatta kalma durumu, çalışmadançıkıp çıkmadıklarına bakılmaksızın hastaların tümü için tespit edilmiştir. Başlıca sonlanmanoktası, plaseboya kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat için 3 yılda tüm nedenlere bağlıölümlerin azaltılmasıdır (Tablo ı).

Tablo 1

Plasebo N=1524 Salmeterol 50 N=1521 FP 500 N=1534 Salmeterol/flutikazon propiyonat 50/500 N=1533 3 yılda tüm nedenlere bağlı ölüm Ölüm sayısı 231 205 246 193 (%) (% 15.2) (%13.5) (%16.0) (%12.6) Plaseboya karşı risk Geçerli değil 0.879 1.060 0.825 oranı (GA) (0.73, 1.06) (0.89, 1.27) (0.68, 1.00) p değeri 0.180 0.525 0.0521 Risk oranı, komponentlerine karşı salmeterol/flutikazon propiyonat 50/500(GA)p değeri Geçerli değil 0.932 (0.77, 1.13) 0.481 0.774 (0.64, 0.93) 0.007 Geçerli değil 1. birincil etkinli c karşılaştırılması üzerinde yapılmış 2 ara analizin sigara içme durumu açısından gruplandırılmış bir log-rank analizi için ayarlanmış P değeri

Salmeterol/flutikazon propiyonat, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskini % 17.5 oranında azaltmıştır (Risk Oranı 0.825 (% 95 GA 0.68, 1.00, p = 0.052; tümüara analizler için ayarlanmıştır). Plaseboya kıyasla, üç yıllık süre içinde herhangi birzamanda herhangi bir nedenden dolayı şekillenen ölümlerde, salmeterol ile % 12 azalma (p =0.180) ve FP ile % 6 artış (p = 0.525) olmuştur (Tablo 1).

Cox 'un Orantısal Risk modelinin kullanıldığı destekleyici bir analiz, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskinde % 19 azalma gösteren salmeterol/flutikazonpropiyonat için 0.811'lik (%95 GA 0.670, 0.982, p = 0.031) bir risk oranı olduğunugöstermiştir. Model önemli faktörler (sigara içme durumu, yaş, cinsiyet, bölge, başlangıç

19

FEVı ve Vücut Kitle İndeksi) için ayarlanmıştır. Tedavi etkilerinin bu faktörlere göre değiştiğine dair kanıt yoktur (Tablo 1).

Üç yıl içinde KOAH'a bağlı nedenlerden dolayı ölen hastaların yüzdesi plasebo için % 6.0, salmeterol için % 6.1, FP için % 6.9 ve salmeterol/flutikazon propiyonat için % 4.7'dir(Tablo 1).

Plaseboya kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat, orta şiddetli ve şiddetli alevlenmeleri % 25 (% 95 GA: % 19 ve % 31 arasında; p < 0.001) oranında azaltmıştır. Salmeterol/flutikazonpropiyonat alevlenme oranını, salmeterol ile karşılaştırıldığında % 12 (% 95 GA: % 5 ve %19 arasında; p = 0.002), FP ile karşılaştırıldığında da % 9 (% 95 GA: % 1 ve % 16 arasında;p = 0.024) oranında azaltmıştır. Plaseboya kıyasla salmeterol ve FP alevlenme oranınıanlamlı derecede sırasıyla % 15 (% 95 GA: % 7 ve % 22 arasında; p < 0.001) ve % 18 (% 95GA: % 11 ve % 24 arasında; p < 0.001) oranında azaltmıştır.

St George Solunum Anketi (SGSA) ile ölçülen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi, plaseboya kıyasla tüm aktif tedavi yöntemleri ile düzelmiştir. Üç yıl boyunca salmeterol/flutikazonpropiyonat ile sağlanan ortalama düzelme plaseboya kıyasla - 3.1 birim (% 95 GA: - 4.1 ve -

2.1 arasında; p < 0.001), salmeterole kıyasla - 2.2 birim (p < 0.001) ve FP'ye kıyasla - 1.2birimdir (p = 0.017).

Üç yıllık tedavi süresi boyunca, FEV1 değerleri salmeterol/flutikazon propiyonat ile tedavi edilenlerde plasebo ile tedavi edilenlerden daha yüksektir (3 yıl boyunca ortalama fark 92 ml,% 95 GA: 75 - 108 ml; p < 0.001). FEVVi düzeltmede salmeterol/flutikazon propiyonatsalmeterolden veya FP'den daha etkilidir (salmeterol için ortalama fark 50 ml, p < 0.001 veFP için 44 mL 'dir, p < 0.001).

Advers olay olarak bildirilen pnömoninin 3 yıllık tahmini olasılığı plasebo için % 12.3, salmeterol için % 13.3, FP için % 18.3 ve salmeterol/flutikazon propiyonat için % 19.6'dır(Salmeterol/flutikazon propiyonatın plaseboya karşı risk oranı: 1.64, % 95 GA: 1.33 ve 2.01arasında, p < 0.001). Pnömoni ile ilişkili ölümlerde artış olmamıştır; tedavi sırasında birincilolarak pnömoniye bağlı oldukları düşünülen ölümler plasebo için 7, salmeterol için 9, FP için13 ve salmeterol/flutikazon propiyonat için 8 olarak tespit edilmiştir. Kemik kırılmaolasılığında anlamlı farklılık yoktur (plasebo % 5.1, salmeterol % 5.1, FP % 5.4 vesalmeterol/flutikazon propiyonat %6.3; plaseboya karşı salmeterol/flutikazon propiyonat içinrisk oranı: 1.22, % 95 GA: 0.87 ve 1.72 arasında, p = 0.248). Göz bozuklukları, kemikbozuklukları ve hipotalamus-hipofiz-adrenal eksen bozuklukları ile ilgili advers olaylarıninsidansı düşüktür ve tedaviler arasında farklılık gözlenmemiştir. Salmeterol alan tedavigruplarında kardiyak advers olaylarında artış olduğuna dair kanıt yoktur.

20

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Salmeterol ksinafoat ve flutikazon propiyonat hayvanlar üzerinde yapılan toksisite testlerinde oldukça kapsamlı bir şekilde değerlendirilmiştir. Belirgin toksisite sadece insan kullanımı içintavsiye edilen dozlar aşıldığında oluşmuştur ve bunlar güçlü beta2-adrenoreseptör agonistlerinve glukortikosteroidlerin kullanılmasıyla beklenen etkilerle uyumludur.

Uzun süreli çalışmalarda salmeterol ksinafoat sıçan mezovaryumunun ve fare uterusunun düz kaslarında benign tümörlerin oluşumuna yol açmıştır.

Kemirgenler farmakolojik olarak indüklenen bu tümörlerin oluşumuna duyarlıdır. Salmeterolün insanlarda onkojenik yönden anlamlı bir risk oluşturduğu düşünülmemektedir.

Salmeterol ve flutikazon propiyonatın yüksek dozlarda birlikte uygulanması, bazı kardiyovasküler etkileşimlere yol açmıştır. Sıçanlarda görülen hafif derecede atriyalmiyokardit ve fokal koroner arterit, normal dozların verilmesiyle düzelen geçici etkilerdir.Köpeklerde, salmeterolün tek başına verilmesi ile karşılaştırıldığında, birlikte yapılanuygulamaların ardından kalp atım hızındaki artışlar daha fazladır.

Hayvanlarda, birlikte yapılan uygulamalar, ilaç sınıfları ile ilişkili diğer toksisitelerde bir değişikliğe neden olmamıştır.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

SERAIR, inhalasyon için toz içeren 60 kapsül, PA/AL/PVC folyo/Alu folyo ambalajlarda, karton kutuda, inhalasyon cihazı ve kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

21

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İnhaler İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Sakarya 1. Organize Sanayi Bölgesi 2. Yol No:3Arifiye / SakaryaTelefon numarası: 0850 201 23 23Faks numarası: 0212 481 61 11E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

251/11

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.05.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22