PARİCAL'ın aşırı dozu hiperkalsemi, hiperkalsuri, hiperfosfatemi ve PTH'nirı aşırı baskılanmasına yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

8

Parikalsitol belirgin bir şekilde diyaliz ile uzaklaştırılmaz. Klinik olarak anlamlı hiperkalsemisi olan hastaların tedavisi için PARİCAL dozu derhal azaltılmalı ya da kesilmeli,düşük kalsiyumlu diyet uygulanmalı, kalsiyum desteği kesilmeli, hasta mobilize edilmeli, sıvıve elektrolit dengesizliklerine dikkat edilmeli, elektrokardiyografik anormalliklerdeğerlendirilmeli (dijital alan hastalarda kritik önem taşır) ve hemodiyaliz ya da gerekirsekalsiyumsuz bir diyalizat ile periton diyalizi uygulanmalıdır.

Serum kalsiyum düzeyleri normale döndüğünde PARİCAL tedavisine en düşük dozda tekrar başlanabilir. Serum kalsiyum düzeyleri sürekli olarak ve önemli derecede yüksek ise farklıalternatif tedaviler uygulanabilir. Bu tedavilere fosfat ve kortikosteroid gibi ilaçlar ve idrarartışının uyarılması dahildir.

PARİCAL enjeksiyonluk çözelti, yardımcı madde olarak %30 (h/h) propilen glikol içerir. Yüksek dozlardaki uygulama sonrası izole vakalarda Merkezi Sinir Sistemi depresyonu,hemoliz ve laktik asidoz, propilen glikol ile ilişkili toksik etki olarak bildirilmiştir. Propilenglikol diyaliz işlemi sırasında elimine edildiği için bu etkilerin PARİCAL uygulamasındabulunması beklenmemesine rağmen doz aşımı durumlarındaki toksik etki riski dikkatealınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Anti-Paratiroid İlaçlar ATC kodu: H05BX02

Etki Mekanizması

Parikalsitol, kalsitriolün yan zincirindeki (D₂) ve A (19-nor) halkasındaki değişimlerle sentetik, biyolojik olarak aktif bir D vitamini analogudur. Kalsitrolden farklı olarak,parikalsitol selektif D vitamini reseptörü (VDR) aktivatörüdür. Parikalsitol paratiroidbezlerdeki VDR'yi, barsaklardaki VDR'yi artırmadan selektif olarak upregüle eder ve kemikrezorpsiyonu üzerinde daha az aktiviteye sahiptir. Parikalsitol aynı zamanda paratiroidbezlerindeki kalsiyuma duyarlı reseptörleri de upregüle eder. Sonuç olarak, parikalsitol,paratiroid proliferasyonunu inhibe ederek ve PTH sentezini ve sekresyonunu azaltarak,kalsiyum ve fosfor düzeyleri üzerinde minimal bir etkiyle paratiroid hormon (PTH)

9

düzeylerini düşürür ve kemik hacmini sürdürmek ve mineralizasyon yüzeylerini artırmak için kemik hücreleri üzerinde doğrudan etki gösterebilir. Kalsiyum ve fosfor homeostazınınnormalizasyonu ile anormal PTH düzeylerinin düzeltilmesi, kronik böbrek hastalığı ilebağlantılı metabolik kemik hastalığını önleyebilir veya tedavi edebilir.

Etkililik ve GüvenlilikPediyatrik hastalar:

Parikalsitol'un güvenliliği ve etkililiği, 5-19 yaş arasında hemodiyalizdeki son dönem böbrek hastalığı olan 29 pediyatrik hastanın 12 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollüçalışmasında incelenmiştir. Çalışmada Parikalsitol ile tedavi edilen hastalardan en genç altısı5-12 yaşları arasındadır. Parikalsitol'ın başlangıç dozu sırasıyla; bazal iPTH seviyesi 500pg/ml'den az olanlarda haftada üç kez 0.04 pg/kg veya bazal iPTH seviyesi > 500 pg/mlolanlarda haftada üç kez 0.08 pg/kg'dır. Serum iPTH, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı(Ca x P) seviyelerine göre Parikalsitol dozu 0.04 pg/kg'lık artışlarla ayarlanmıştır.

Parikalsitol ile tedavi edilen hastaların %67'si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %14'ü tedaviyi tamamlamıştır. Parikalsitol grubundaki hastaların %60'ı ile plasebo grubundakihastaların %21'i, bazal iPTH düzeyine göre arka arkaya iki kez %30'luk düşüş göstermiştir.Plasebo hastalarının %71'i iPTH seviyelerindeki aşırı yükselmelerden dolayı çalışmayadevam etmemiştir.

Parikalsitol grubunda veya plasebo grubunda kimsede gelişmemiştir. 5 yaşın altındaki hastalar için veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Parikalsitol (0.24 mikrogram/kg) durumu hafif (n=5) ve orta şiddetli (n=5) hepatik bozukluğu (Child-Pugh metodunda belirtildiği gibi) olan hastalar ile normal karaciğer fonksiyonu (n=10)olanlarda karşılaştırıldı. Bağlanmamış durumdaki parikalsitolün farmakokinetiği bu çalışmadadeğerlendirilen karaciğer fonksiyon aralığı boyunca benzer niteliktedir.

Böbrek yetmezliği:

Parikalsitol farmakokinetiği hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarında incelenmiştir. Hemodiyaliz işlemininparikalsitol eliminasyonu üzerinde temel bir etkisi bulunmamaktadır. Fakat sağlıklı bireylerle

1 0

karşılaştırıldığında Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastalan azalmış klerens (KL) ve artmış yarı ömür göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

PARİCAL İ.V. formülasyon olduğundan geçerli değildir.

Dağılım:

Parikalsitolün farmakokinetiği hemodiyaliz gereken Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) olan hastalarda araştırılmıştır. PARİCAL intravenöz bolus enjeksiyonla uygulanır. 0.04 ile 0.24mikrogram/kg arasındaki dozlarda verildikten iki saat sonra parikalsitol konsantrasyonlarıhızla düşer; ardından, parikalsitol konsantrasyonları yaklaşık 15 saatlik bir ortalama yarı-ömürle, log-lineer biçimde düşme gösterir. Çoklu uygulama sonrası parikalsitol birikimigözlenmemiştir.

Parikalsitol büyük ölçüde plazma proteinlerine bağlanır (>%99). Sağlıklı bireylerde sabit durum dağılım hacmi yaklaşık 23.8 L'dir. Hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD)gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 hastalarında 0.24 p,g/kg parikalsitoldozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 31 L - 35 L arasındadır.

Biyotransformasyon:

İdrar ve dışkıda bazı bilinmeyen metabolitler saptanırken, idrarda parikalsitole rastlanmamıştır. Bu metabolitler karakterize edilmemiş ve tanımlanmamıştır. Bumetabolitlerin birlikte üriner radyoaktivitenin %51'inde ve fekal radyoaktivitenin %59'undapayı bulunmaktadır. Parakalsitolün in vitro plazma protein bağlanması kapsamlıdır (>%99.9)ve 1 ila 100 ng/ml konsantrasyon aralığında doymamıştır.

Eliminasyon:

Parikalsitol primer olarak hepatobiliyer atılımla elimine edilmiştir. Sağlıklı kişilerde radyoaktif dozun %74'ü dışkıdan atılırken yalnızca %16'sı idrarda bulunmuştur. Sağlıklıkişilerde 0.04-0.16 ^g/kg'lık doz aralığında parikalsitolün ortalama eliminasyon yarı ömrüyaklaşık 5-7 saattir.

1 1

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Parikalsitol farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki geriyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Parikalsitol farmakokinetiği 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

Cinsiyet:

Parikalsitol farmakokinetiği cinsiyete bağlı değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

CD-1 farelerindeki 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 1, 3, 10 pg /kg dozlarında (14 pg'lık insan dozundaki EAA'nin 2-15 katı, 0.24 pg /kg'a eşdeğer dozlarda) subkutanyoldan verildiğinde, uterus leiyomyoma ve leiyomyosarkom insidansında bir artışgözlemlenmiştir. Uterus leiyomyoma insidansı oranı, en yüksek doz olan 10 pg /kg dozundaanlamlı ölçüde farklıdır.

Sıçanlarda yapılan 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 0.15, 0.5, 1.5 pg /kg [14 pg'lık (0.24 pg/kg) insan dozunun EAA'sının <1 - 7 katı] subkutan dozlarında benignadrenal feokromositoma insindansında bir artış olmuştur. Sıçanlarda artmış feokromositomainsidansı, parikalsitolün kalsiyum homeostazını değiştirmesiyle ilgili olabilir.

Kemirgen ve köpeklerdeki doz tekrarlı toksikoloji çalışmalarındaki belli başlı bulgular genellikle parikalsitolün kalsemik aktivitesine atfedilmekteydi. Hiperkalsemi ile tam olarak

1 2

ilişkili olmayan etkiler arasında, köpeklerde düşük akyuvar sayımları ve timik atrofi, ayrıca APTT değerlerinde bozulmalar (köpeklerde yüksek, sıçanlarda düşük) bulunmaktadır.

Parikalsitolün klinik çalışmalarında beyaz kan hücrelerinde değişiklikler saptanmamıştır.

Parikalsitol sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir ve sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik aktivite kanıtı bulunmamıştır. Hayvanlarda gebelik süresince uygulanan diğer vitamin Dpreparatlarının yüksek dozları teratojenize yol açmıştır. Parikalsitol, maternal toksik dozlardaalındığında fetal yaşanabilirliği etkilemektedir ve yeni doğan sıçanlarda peri-natal ve post-natal mortalitede belirgin bir artışa neden olmaktadır.

Parikalsitol, bir takım

in-vivoin-vitro

Kemirgenlerdeki karsinogenez çalışmaları insanlardaki kullanıma ilişkin özel bir risk göstermemiştir.

Parikalsitol uygulanan dozlar ve/veya parikalsitole sistemik maruziyet, terapötik dozlar/sistemik maruziyetten biraz daha fazlaydı.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [pg/m ] insanda önerilen (14 pg-0.24 pg/kg) dozun 13 katına eşdeğer olan 20 pg/kg intravenöz dozunda sıçanlarda fertilite (erkek veya dişi) üzerindeetkisi yoktur.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [pg/m ] insanda önerilen 0.24 pg/kg dozun 0.5 katına eşdeğer olan dozda tavşanlara ve insanda önerilen 0.24 pg/kg dozun (maruziyetin plazmadüzeylerine göre) 2 katına eşdeğer olan dozda sıçanlara verildiğinde fetal viabilitede minimal(%5) azalmalara neden olduğu gösterilmiştir. Test edilen en yüksek dozda (sıçanlarda haftada3 defa 20 pg/kg, vücut yüzey alanına göre insandaki 0.24 pg/kg dozunun 13 katı) maternalolarak toksik dozlarda (hiperkalsemi) yeni doğan sıçanlarda mortalitede anlamlı bir artışolmuştur. Yavruların gelişiminde başka etkiler gözlenmemiştir. Parikalsitol test edilendozlarda teratojenik değildir.

Parikalsitol

in vitro

1 3

lenfoması hücre kromozom abrasyon tayininde genetik toksisite göstermemiştir. Bir

in vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Etanol

Propilen glikol Saf su

6.2. Geçimsizlikler

Propilen glikol, heparin ile etkileşir ve etkisini nötralize eder. PARİCAL enjeksiyonluk çözelti yardımcı madde olarak propilen glikol içerir ve heparinden farklı bir enjeksiyonsetinden uygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 ay'dır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PARİCAL 10 pg/2ml I.V. enjeksiyonluk çözelti, 2 ml' lik ampullerde (Av. Farm. Tip I cam), 5 ampullük kutular halinde kullanıma sunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir. Çözelti berrak ve renksizdir.

TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.

1 4

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İlaç San. ve Tic. A.Ş Cinnah Cad. Yeşilyurt Sok. No: 3/2Çankaya / Ankara

8. RUHSAT NUMARASI

254/11

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.10.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

1 5