Javlor 250 Mg/10 Ml İnfüzyonluk Konsantre Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

JAVLOR 250 mg/10 ml İnfüzyonluk Konsantre Çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 ml konsantre çözelti 25 mg vinflunin (ditartrat) içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk Konsantre Çözelti (steril konsantre)

Berrak, renksiz veya soluk sarı çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlar

JAVLOR ileri evre, metastatik ürotelyal kanserde birinci basamak platin içeren kemoterapi sonrası hastalık progresyonu gösteren ve ECOG performans durumu 0-1 düzeyinde olanhastaların sistematik tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Vinflunin tedavisi antikanser kemoterapisi kullanımında uzmanlaşmış olan bir doktorun sorumluluğu altında başlatılmalıdır ve sitotoksik kemoterapi uygulamasında uzman ünitelerdeuygulanmalıdır.

Nötropeni, trombositopeni ve anemi vinfluninin sık görülen bir advers reaksiyonu olduğundan, her siklüsten önce mutlak nötrofil sayılarını (MNS), trombosit sayısını ve hemoglobinidoğrulamak için tam kan sayımları uygun şekilde gözlemlenmelidir.

Pozoloji

Önerilen pozoloji 3 haftada bir 20 dakikalık intravenöz infüzyon olarak verilen 320 mg/m² vinflunin dozudur.

WHO/ECOG performans statüsünün (PS) 1 veya 0 olması ve daha önce pelvik irradyasyon uygulanmış olması durumunda, tedaviye 280 mg/m² dozunda başlanmalıdır. İlk siklüstetedavinin ertelenmesine veya dozun azaltılmasına neden olan hematolojik bir toksisitegözlenmezse doz sonraki siklüsler için üç haftalık aralıklarla 320 mg/m²'ye artırılacaktır.

1/16

Önerilen ko-medikasyon

Konstipasyonu önlemek için, her vinflunin uygulamasından sonra gün 1'den gün 5 veya gün 7'ye kadar oral hidrasyon dahil laksatif ve diyet önlemleri önerilmektedir (bakınız bölüm 4.4).

Toksisite nedeniyle doz ertelenmesi ya da bırakılması

Tablo 1. Toksisite nedeniyle sonraki siklüsler doz ertelenmesi

Toksisite Gün 1 tedavi uygulama Nötropeni (MNS < 1000/mm3) ya da Trombositopeni (trombositler < 100,000/mm3) - tedavi düzelme olana kadar ertelenir(MNS > 1,000/mm3 ve trombositler > 100,000/mm3) ve gerekirse doz ayarlanır (bakınız tablo 2) - 2 hafta içinde iyileşme görülmezse tedavibırakılır Organ toksisitesi: orta, şiddetli ya da hayatı tehdit edici -hafif toksisiteye kadar iyileşinceye kadar veya ilk başlangıç durumuna gelene kadar tedaviertelenir ve gerekirse doz ayarlanır(bakınız tablo 2) -2 hafta içinde iyileşme görülmezse tedavi bırakılır Miyorkard infarktüsü ya da anjina pectoris hikayesi olan hastalarda kardiyak iskemi - tedavi bırakılır

Toksisite nedeniyle dozun ayarlanması

Tablo 2. Toksisite nedeniyle doz ayarlaması

Toksisite Doz ayarlaması (NCI CTC v 2.0)* başlangıç vinflunin dozu 320 mg/m2 başlangıç vinflunin dozu 280 mg/m2 İlk Olay 2. ardışık olay 3.ardışık olay İlk Olay 2.ardışık olay Nötropeni Derece 4 (MNS<500/mm3)>7gün 280 mg/m2 250 mg/m2 Tedavinin kesin olarakbırakılması 250 mg/m2 Tedavinin kesin olarakbırakılması Febril Nötropeni (MNS <1000/mm3 veateş >38.5°C) Mukozit veya Konstipasyon Derece 2>5 gün veya Derece >3herhangi süre1 Başka bir toksisite Derece >3 (Derece 3 kusma veya bulantı2 dışında)

*Ulusal Kanser Enstitüsü. Ortak Toksisite Kriterleri (NCI-CTC v 2.0) 'NCI CTC Derece 2 konstipasyon laksatif kullanımı gerekir, Derece 3 manuel tahliye ya da lavman gerekir, Derece 4 intestinal obstrüksiyon ya da toksik megakolon. Mukozit Derece 2 “orta”, Derece 3 “şiddetli” ve Derece 4 “hayatıtehdit edici” olarak tanımlanır. 2NCI CTC Derece 3 bulantı intravenöz sıvı takviyesi gerekir, Derece 3 kusma, tedavi öncesi > 24 saatte 6 epizod ise; intavenöz sıvı takviyesine ihtiyaç.

2/16

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda bir farmakokinetik ve tolerabilite faz I çalışması tamamlanmıştır (bakınız bölüm 5.2). Bu hastalarda vinflunin farmakokinetiklerindedeğişme olmamıştır ama vinflunin uygulamasını takiben hepatik biyolojik parametrelerdekideğişmelere göre (gamma glutamil transferazlar (GGT), transaminazlar, bilirubin) doz önerileriaşağıdaki gibidir:

- Doz ayarlaması gerekmeyen hastalar:

- Protrombin zamanı >%70 ND (Normal Değer) olan ve aşağıdaki kriterlerden en az biribulunan: [ÜNS (Üst Normal Sınır)<bilirubin<1.5XÜNS ve/veya

1.5 XÜNS<transaminazlar<2.5 XÜNS ve/veya ÜNS<GGT<5 XÜNS].

- transaminazlar <2.5 XÜNS (<5 XÜNS sadece karaciğer metastazı durumunda).

- Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh derece A) olan ya da protrombin zamanı > % 60 NDve 1.5xÜNS < bilirubin < 3xÜNS ve en az aşağıdaki kriterlerden biri bulunan:

[transaminazlar > ÜNS ve/veya GGT > 5 XÜNS] hastalarda önerilen vinflunin dozu 3 haftada bir kez 250 mg/m²'dir.

- Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh derece B) olan ya da protrombin zamanı> %50 ND ve bilirubin > 3 XÜNS ve transaminazlar > ÜNS ve GGT > ÜNS olan hastalardaönerilen vinflunin dozu her 3 haftada bir kez 200 mg/m²'dir.

Vinflunin şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh derece C) olan ya da protrombin zamanı < %50 ND ya da bilirubin > 5XÜNS ya da izole transaminazları > 2.5XÜNS (sadece karaciğermetastazı durumunda > 5XÜNS) ya da GGT>15 XÜNS olan hastalarda değerlendirilmemiştir.

Böbrek Yetmezliği:

Klinik çalışmalara CrCl (kreatinin klirensi)>60 ml/dak olan hastalar dahil edilmiş ve önerilen dozda tedavi edilmişlerdir.

Orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda (40 ml/dak<CrCl<60 ml/dak) önerilen doz 3 haftada bir 280 mg/m²'dir.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (20 ml/dak<CrCl<40 ml/dak) önerilen doz 3 haftada bir 250 mg/m²'dir (bakınız bölüm 5.2).

Başka siklüsler için toksisite durumunda doz tablo 3'de gösterildiği şekilde ayarlanmalıdır.

Geriyatrik Popülasyon: ( >75 yaş)

75 yaşın altındaki hastalarda yaşa göre doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

75 yaş ve üzeri hastalarda önerilen dozlar aşağıdaki gibidir:

-En az 75 yaşında ve 80 yaşından küçük hastalarda vinflunin dozu her 3 haftada bir 280 mg/m²'dir

- En az 80 yaş ve üzeri hastalarda vinflunin dozu 3 haftada bir 250mg/m²'dir.

Sonraki siklüslerde doz toksisite durumuna göre aşağıda yer alan tablo 3'deki gibi ayarlanmalıdır:

3/16

Tablo 3: Böbrek yetmezliği olan ya da geriyatrik hastalarda toksisite nedeniyle doz

ayarlaması

Toksisite (NCI CTC v 2.0)* Doz ayarlaması 280 mg/m başlan 2 vinflunin gıç dozu 250 mg/m2 vinflunin başlangıç dozu İlk olay 2. ardışık olay İlk olay 2. ardışık olay Nötropeni Derece 4 (MNS < 500/mm3)> 7 gün 250 mg/m2 Tedavinin kesin olarakbırakılması 225 mg/m2 Tedavinin kesin olarakbırakılması Febril Nötropeni (MNS < 1,000/mm3 veateş> 38,5°C) Mukozit ya da Konstipasyon Derece 2> 5 gün ya daDerece> 3 herhangi süre1 Başka toksisite Derece> 3 (şiddetli ya da hayatı tehditedici) (Derece 3 kusma ya dabulantı hariç2)

*Ulusal Kanser Enstitüsü. Ortak Toksisite Kriterleri Versiyon 2 (NCI CTC v 2.0) 'NCI CTC Derece 2 konstipasyon laksatif kullanımım gerektirir, Derece 3 manuel tahliye ya da lavman gerektirir, Derece 4 intestinal obstrüksiyon ya da toksik megakolon. Mukozit Derece 2 “orta”, Derece 3 “şiddetli” ve Derece 4“hayatı tehdit edici” olarak tanımlanır. 2NCI CTC Derece 3 bulantı intravenöz sıvı takviyesi gerekir, Derece 3 kusma, tedavi öncesi > 24 saatte 6 epizod ise; intavenöz sıvı takviyesine ihtiyaç.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda kullanılmamaktadır.

Uygulama şekli

JAVLOR uygulanmadan önce seyreltilmelidir. JAVLOR sadece tek kullanımlıktır.

Uygulama öncesi seyreltme talimatları için bakınız bölüm 6.6.

JAVLOR YALNIZCA intravenöz yoldan uygulanmalıdır. JAVLOR 20 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanmalı ve hızlı intravenöz bolus olarak VERİLMEMELİDİR.

Vinflunin uygulaması için periferik damar yolu veya santral kateter kullanılabilir. Periferik venden infüzyon uygulandığında, vinflunin venöz tahrişe yol açabilir (bakınız bölüm 4.4).Venlerin küçük veya skleroze olması, lenfödem, aynı vene yakın zamanda giriş yapılmış olmasıdurumunda santral kateter kullanımı tercih edilebilir. Ekstravazasyonlardan kaçınmak için,infüzyona başlanmadan önce iğnenin doğru yerleştirildiğinden emin olunması önemlidir.

Veni yıkamak için, seyreltilmiş JAVLOR'dan sonra daima en az aynı hacimde 9 mg/ml (

%

0.9) sodyum klorür infüzyonluk çözelti veya 50 mg/ml (%5) glukoz infüzyonluk çözelti verilmelidir.Ayrıntılı uygulama bilgileri için, bakınız bölüm 6.6.

4.3 Kontrendikasyonlar

- Etkin maddeye veya diğer vinka alkaloidlerine karşı hipersensitivite

- Yakın zamanda (2 hafta içinde) geçirilmiş veya mevcut şiddetli enfeksiyon

- İlk uygulama için başlangıç MNS <l,500/mm3, daha sonraki uygulamalar için başlangıçMNS <1,000/mm3 (bkz. Bölüm 4.4)

4/16

- Trombositler<100,000/mm³ (bkz. Bölüm 4.4)

- Laktasyon (bkz. Bölüm 4.6)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik toksisite

Nötropeni, lökopeni, anemi ve trombositopeni vinfluninin sık görülen advers reaksiyonlarıdır. Her vinflunin infüzyonundan önce MNS, trombosit ve hemoglobin değerlerini doğrulamak içintam kan sayımları yeterli şekilde monitörize edilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Vinflunin başlanması MNS<1,500/mm3 veya trombositler<100,000/mm3 olduğunda kontrendikedir. Sonraki uygulamalarda, vinflunin MNS<1,000/mm3 ve/veyatrombositler<100,000/mm3 olduğunda kontrendikedir.
Hematolojik toksisitesi olan hastalarda önerilen doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Gastrointestinal bozukluklar

Tedavi edilen hastaların %15.3'ünde Derece >3 konstipasyon oluşmuştur. NCI CTC Derece 3 konstipasyon manuel tahliye ya da lavman gerektiren inatçı kabızlık olarak, Derece 4konstipasyon intestinal obstrüksiyon ya da toksik megakolon olarak tanımlanır. Konstipasyongeri dönüşümlüdür ve oral hidrasyon, lifli gıdaların alınması gibi diyet önlemleriyle ve stimulantlaksatifler gibi laksatifler ya da fekal yumuşatıcıların tedavinin 1. gününden 5 veya 7.gününekadar uygulanmasıyla önlenebilir. Konstipasyon riski yüksek olan hastalar (opiatlarla eşlik edentedavi, peritoneal karsinomlar, abdominal kütleler, önceden ağır abdominal cerrahi) l.günden7.güne kadar sabahları kahvaltıdan önce günde bir defa uygulanan osmotik bir laksatif ile tedaviedilmelidir.

Beş günden uzun süren, laksatif gerektiren Derece 2 konstipasyon veya herhangi süredeki Derece>3 konstipasyon durumunda vinflunin dozu ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Derece >3 gastrointestinal toksisite (kusma veya bulantı dışında) ve mukozit (5 günden uzun süren Derece 2 ve herhangi süredeki Derece>3) durumunda dozun ayarlanması gereklidir.Derece 2 “orta”, Derece 3 “şiddetli” ve Derece 4 “hayatı tehdit edici” olarak tanımlanmaktadır(bkz Bölüm 4.2, Tablo 2).

Kardiyak bozukluklar

Vinflunin uygulanmasından sonra az sayıda QT aralığı uzaması gözlemlenmiştir. Vinflunin ile ventriküler aritmiler gözlemlenmemiş olmasına rağmen bu etki ventriküler aritmilerin riskininartmasına yol açabilir. Yine de proaritmik riski artmış olan hastalarda vinflunin dikkatlekullanılmalıdır (örn., konjestif kalp yetmezliği, bilinen QT aralığı uzama öyküsü, hipokalemi)(bkz Bölüm 4.8). İki veya daha fazla QT/QTc aralığını uzatan maddenin birlikte kullanılmasıönerilmemektedir (bkz Bölüm 4.5).

Vinflunin önceden miyokard enfarktüsü/iskemi veya angina pectoris öyküsü olan hastalara uygulanırken özellikle dikkatli olunmalıdır (bkz Bölüm 4.8). Özellikle altta yatan kalp hastalığıolan hastalarda iskemik kardiyak olaylar meydana gelebilir. Bu nedenle, JAVLOR alan hastalardoktorlar tarafından kardiyak olaylar yönünden yakından izlenmelidir. Kardiyak hastalık öyküsüolan hastalarda dikkatli olunmalı ve düzenli olarak yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.Kardiyak iskemi gelişen hastalarda vinfluninin kesilmesi düşünülmelidir.

Posterior Reversibl Ensefalopati Sendromu (PRES)

Vinflunin uygulamasından sonra Posterior Reversibl Ensefalopati Sendromu vakaları gözlenmiştir.

5/16
Tipik klinik semptomlar, değişen derecelerde: nörolojik (baş ağrısı, konfüzyon, nöbet, görme bozuklukları), sistemik (hipertansiyon) ve gastrointestinal (bulantı, kusma) semptomlardır.Radyolojik işaretler beyinin posterior bölgesindeki beyaz madde anormallikleridir. PosteriorReversibl Ensefalopati Sendromu semptomları görülen hastalarda kan basıncı kontroledilmelidir. Teşhisi teyit etmek için beyin görüntüleme yapılması önerilmektedir.
Klinik ve radyolojik özellikler genellikle tedavinin bırakılmasından sonra sekel bırakmadan hızlı bir şekilde düzelir.

Posterior Reversibl Ensefalopati Sendromu'un nörolojik işaretleri görülen hastalarda vinflunin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir (bkz Bölüm 4.8).

Hiponatremi

Vinfluninin kullanılması ile uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromununun (UAHSS) neden olduğu vakalar da dahil şiddetli hiponatremi (bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle, vinflunin iletedavi sırasında serum sodyum seviyesinin düzenli takip edilmesi önerilir.

Hepatik yetmezlik

Hepatik yetmezliği olan hastalarda önerilen doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Renal yetmezlik

Orta dereceli veya şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda önerilen doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik hastalar (>75 yaş)

75 yaş ve üzeri hastalarda önerilen doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Etkileşimler

CYP3A4 potent inhibitörlerinin veya potent indüktörlerinin vinflunin ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Uygulama

JAVLOR'un intratekal uygulanması ölümcül olabilir.

Bir periferik venden infüzyonla verildiğinde vinflunin Derece 1 (hastaların %22'si, siklüslerin %14.1'i), Derece 2 (hastaların %11.0'i, siklüslerin %6.8'i) veya Derece 3 (hastaların %0.8'i,siklüslerin %0.2'si) venöz iritasyonu indükleyebilir. Bütün olgular tedavi kesilmeden hızlaiyileşmişlerdir. Bölüm 6.6'da tarif edilen uygulama talimatları izlenmelidir.

Kontrasepsiyon

Üreme potansiyeli olan erkekler ve kadınlar tedavi sırasında ve son vinflunin uygulamasından 3 ay sonrasına kadar etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.6).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro

çalışmalar vinfluninin CYP1A2, CYP2B6 veya CYP3A4 aktivitesi üzerinde indükleyici etkilerinin veya CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4üzerinde inhibisyon etkilerinin olmadığını göstermiştir.

İn vitro

çalışmalar vinfluninin diğer vinka alkaloidleri gibi bir Pgp substratı olduğunu ama afinitesinin daha düşük olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, klinik açıdan anlamlı etkileşim riskiolası değildir.

6/16

Vinfluninin sisplatin, karboplatin, kapesitabin veya gemsitabin ile kombine edildiği hastalarda farmakokinetik etkileşim gözlemlenmemiştir.

Vinfluninin doksorubisin ile kombine edildiği hastalarda farmakokinetik etkileşim gözlemlenmemiştir. Fakat bu kombinasyon özellikle yüksek riskli hematolojik toksisite ileilişkilidir.

Ketokonazol tedavisinin (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) vinflunin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren bir faz 1 çalışması, ketokonazolün birlikte uygulanmasının (8 gün süreyleoral yoldan günde bir defa 400 mg) vinfluninin ve onun metaboliti olan 4-O-deasetilvinfluninin(DVFL) kan maruziyetlerinde sırasıyla %30 ve %50 artışla sonuçlandığını göstermiştir.

Bu nedenle, vinflunin ve DVFL konsantrasyonlarını artırabileceğinden, vinfluninin ve güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (ritonavir, ketokonazol, itrakonazol ve greyfurt suyu gibi) veyaindüktörlerinin (rifampisin ve Hypericum perforatum (St Johns wort) gibi) birlikte kullanımındankaçınılmalıdır (bkz Bölüm 4.4 ve 5.2).

Vinfluninin başka QT/QTc aralığını uzatan ilaçlarla birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz Bölüm 4.4).

Vinflunin ve pegile/lipozomal doksorubisin arasında bir farmakokinetik etkileşim gözlemlenmiş olup bu etkileşim vinflunin maruziyetinde görünürde %15 ila %30'luk bir artışa ve doksorubisinEAA'sinde görünürde 2-3 kat azalmaya yol açarken doksorubisinol metaboliti konsantrasyonlarıetkilenmemiştir. Bir

in vitro

çalışmaya göre, bu gibi değişimler vinfluninin lipozomlaraadsorpsiyonuyla ve her iki bileşiğin kandaki dağılımının değişmesine bağlı olabilir. Bu nedenle,söz konusu kombinasyon kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Bir

in vitro

çalışmada paklitaksel ve dosetaksel (CYP3 substratları) ile olası bir etkileşim olduğu düşünülmüştür (vinflunin metabolizmasında hafif inhibisyon). Bu bileşiklerle vinfluninkombinasyonu için spesifik klinik çalışmalar henüz yapılmamıştır.

Opioidlerin eşlik eden kullanımı konstipasyon riskini artırabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye : C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Terapinin kesilmesinden sonra üç aya kadar erkek ve kadın hastalar yeterli kontraseptif önlemleri almalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda vinflunin kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Hayvanlardaki çalışmalar embriyotoksisite ve teratojenisiteyi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Hayvan çalışmalarının ve tıbbiürünün farmakolojik etkisine dayanarak potansiyel bir embriyonik ve fetal anomali riski vardır.Vinflunin bu nedenle, kesinlikle gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır. Tedavi sırasındagebelik meydana gelirse hasta doğmamış çocuktaki riskler hakkında bilgilendirilmeli ve dikkatleizlenmelidir. Genetik danışmanlık olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Tedaviden sonraçocuk sahibi olmak isteyen hastalar için de genetik danışmanlık önerilmektedir.

7/16

Laktasyon dönemi

Vinflunin ve metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bebekler üzerindeki olası çok zararlı etkilerinden ötürü vinflunin tedavisi sırasında emzirme kontrendikedir (bkzBölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Vinflunin terapisinden sonra geri dönüşümsüz infertilite olasılığı bulunduğundan tedaviden önce spermlerin saklanması tavsiyesinde bulunulmalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

JAVLOR yorgunluk (çok yaygın) ve baş dönmesi (yaygın) gibi araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde minör ya da orta derecede etkiye yol açabilecek yan etkilere neden olabilir. Bupotansiyel yan etkileri yaşamaları halinde hastalara araç ve makine kullanmamaları önerilmelidir(bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Ürotelyumun tranzisyonel hücreli karsinomu olan hastalarda (vinflunin ile tedavi edilen 450 hasta) yapılan iki adet faz II ve bir adet faz III çalışmasında tedaviyle-ilişkili olarak en sıkbildirilen advers reaksiyonlar; hematolojik bozukluklar, ağırlıklı olarak nötropeni, anemi;gastrointestinal bozukluklar, özellikle konstipasyon, anoreksi, bulantı, stomatit/mukozit, kusma,abdominal ağrı ve diyare ve asteni/yorgunluk gibi genel bozukluklardır.

Yan etkilerin tablosu

Advers reaksiyonlar aşağıda Sistem Organ Sınıfı, sıklık ve şiddet derecesine (NCI CTC versiyon 2.0) göre listelenmiştir. Advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki yaklaşım kullanılaraktanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın değil (>1/1000 ila<1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (mevcut verilerdenhesaplanamayan). Her yaygınlık grubu içinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göresunulmuştur.

8/16

Yaygın İleus 2.7 2.2 Disfaji 2.0 0.4 Bukkal bozukluklar 4.0 0.2 Dispepsi 5.1 0.2 Yaygın değil Odinofaji 0.4 0.2 Gastrik bozukluklar 0.8 0 Özofajit 0.4 0.2 Dişeti bozuklukları 0.7 0 Deri ve derialtı doku hastalıkları Çok yaygın Alopesi 28.9 NA Yaygın Kızarıklık 1.8 0 Ürtiker 1.1 0 Pruritus 1.1 0 Hiperhidroz 1.1 0 Yaygın değil Deri kuruluğu 0.9 0 Eritem 0.4 0 Kas iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları Çok yaygın Miyalji 16.7 3.1 Yaygın Kas güçsüzlüğü 1.8 0.7 Artralji 7.1 0.4 Sırt ağrısı 4.9 0.4 Çene ağrısı 5.6 0 Ekstremite ağrısı 2.4 0 Kemik ağrısı 2.9 0 Kas-iskelet ağrısı 2.7 0.2 Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın değil Renal yetmezlik 0.2 0.2 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar Çok yaygın Asteni/Yorgunluk 55.3 15.8 Enjeksiyon yeri reaksiyonu 26.4 0.4 Pireksi 11.7 0.4 Yaygın Göğüs ağrısı 4.7 0.9 Ürperme 2.2 0.2 Ağrı 3.1 0.2 Ödem 1.1 0 Yaygın değil Ekstravazasyon 0.7 0 Araştırmalar Çok yaygın Kilo verme 24.0 0.4 Yaygın değil Transaminazlarda artış 0.4 0 Kilo alma 0.2 0

pazarlama sonrası deneyimlerden rapor edilen advers reaksiyonlar bnon-TCCU klinik çalışmaya göre sıklık hesaplanmıştır

Diğer endikasyonlardaki advers reaksiyonlar

Ürotelyumun tranzisyonel hücreli karsinomu olan hastalarda veya endikasyon dışındaki hastalıkları olan hastalarda meydana gelen potansiyel olarak şiddetli advers reaksiyonlar vevinka alkaloidlerinin a sınıf etkisi olan advers reaksiyonlar aşağıda tarif edilmiştir:

Kan ve lenfatik

sistem hastalıkları

Hastaların %43.8'inde derece 3/4 nötropeni gözlemlenmiştir. Şiddetli anemi ve trombositopeni yaygınlığı daha azdır (sırasıyla %8.8 ve %3.1). MNS<1,000/mm³ ve klinik mikrobiyolojik olarakbelgelenmiş enfeksiyon olmaksızın nedeni bilinmeyen ateş ^38.5°C olarak tanımlanan febrilnötropeni (NCI CTC versiyon 2.0) hastaların %5.2'sinde gözlemlenmiştir. Derece 3/4 nötropeniile birlikte enfeksiyon, hastaların %2.8'inde gözlemlenmiştir.

Toplamda 8 hasta (tedavi edilen popülasyonun %0.6'sı) nötropeni sırasında meydana gelen bir komplikasyon olan enfeksiyonlardan dolayı ölmüştür.

10/16

Gastrointestinal hastalıklar

Konstipasyon vinka alkaloidlerinin a sınıf etkisidir: hastaların %11.8'i vinflunin tedavisi sırasında şiddetli konstipasyon yaşamışlardır. Derece 3/4 ileus, hastaların %1.9'unda bildirilmişolup bu, tıbbi tedaviyle geri dönüşlüdür. Konstipasyon tıbbi tedaviyle tedavi edilmiştir (bkz.Bölüm 4.4).

Sinir sistemi hastalıkları

Duyusal periferik nöropati vinka alkaloidlerinin a sınıf etkisidir. Derece 3 hastaların %0.6'sında oluşmuştur. Bütün hastalar çalışma sırasında iyileşmişlerdir.
Nadir vakalarda Posterior Reversibl Ensefalopati Sendromu rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Kardiyovasküler hastalıklar

Kardiyak etkiler vinka alkaloidlerinin bilinen bir a sınıf etkisidir. Miyokard enfarktüsü veya iskemi hastaların %0.5'inde meydana gelmiş olup bunların çoğunda önceden mevcutkardiyovasküler hastalık veya risk faktörleri bulunmaktadır. Bir hasta miyokard enfarktüsündensonra ölmüş ve bir başka hasta kardiyopulmoner arest nedeniyle ölmüştür. Vinfluninuygulanmasından sonra az sayıda QT aralığı uzaması gözlemlenmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Dispne hastaların %3.2'sinde meydana gelmiştir ama nadiren şiddetlidir (Derece 3/4 : %1.2). Bronkospazm, vinflunin ile farklı bir endikasyonda tedavi edilen bir hastada bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck. gov.tr;[email protected]: 04.9. Doz aşımı

Vinflunin aşırı dozuna bağlı esas toksik etki şiddetli enfeksiyon riskinin olduğu kemik iliği süpresyonudur.

Vinflunin aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz durumunda, hasta özel bir birimde tutulmalı ve vital fonksiyonları yakından izlenmelidir. Kan transfüzyonları, antibiyotiklerin vebüyüme faktörlerinin uygulanması gibi diğer uygun önlemler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, vinka alkaloidleri ve analogları ATC kodu: L01CA05

Etki mekanizması

Vinflunin vinka bağlanma yerlerinde ya da bu yerlerin yakınında tubuline bağlanarak mikrotübüllere polimerizasyonu inhibe etmektedir ve bu da süpresyon, mikrotübül dinamiğininbozulması, mitozun durması ve apoptoz ile sonuçlanmaktadır.

İn vivo

olarak vinflunin farelerde

11/16

gerek sağkalımın uzaması gerekse tümör büyümesinin inhibisyonu yoluyla insan ksenogreftlerin geniş bir spektrumuna karşı anlamlı antitümör aktivite göstermektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Bir adet faz III ve iki adet faz II çalışması ileri veya metastatik ürotelyal tranzisyonel hücreli kanserlerde önceki platin içeren rejimlerle tedavide başarısızlıktan sonra ikinci basamak terapiolarak JAVLOR'un kullanılmasını desteklemektedir.

İki adet çok merkezli, açık, tek kollu faz II klinik çalışmada toplam 202 hasta vinflunin ile tedavi edilmiştir.

Çok merkezli, açık, kontrollü, faz III klinik çalışmada, 253 hasta vinflunin+BSC (en iyi destekleyici bakım) tedavisine ve 117 hasta BSC koluna randomize edilmiştir. Medyan genelsağkalım 6.9 ay (vinflunin+BSC) ve 4.6 aydır (BSC) ama aradaki fark istatistiksel anlamlılığaulaşmamış olup risk oranı 0.88'dir (%95 GA, 0.69, 1.12). Ancak, progresyonsuz sağkalımdaistatistiksel olarak anlamlı bir etki görülmüştür. Medyan progresyonsuz sağkalım 3.0 ay(vinflunin+BSC) ve 1.5 ay (BSC) olmuştur (p=0.0012).

İlaveten, ITT popülasyonunda gerçekleştirilen önceden tanımlanmış multivaryant analiz, prognostik faktörler (PS, viseral tutulum, alkali fosfatazlar, hemoglobin, pelvik irradyasyon) gözönüne alındığında vinfluninin genel sağkalımın üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir tedavietkisinin olduğunu (p=0.036) göstermiş olup risk oranı 0.77'dir (%95 GA 0.61, 0.98). Tedaviyeuygun popülasyonda (başlangıçta anlamlı protokol ihlalleri olan ve çalışmaya uygun bulunmayan13 hasta dışında) genel sağkalımda da istatistiksel olarak anlamlı bir fark (p=0.040) görülmüştür;risk oranı 0.78 (%95 GA 0.61, 0.99). Bu, etkinlik analizi için en anlamlı popülasyondur çünkütedavisi denenen popülasyona en yakın olan bu popülasyondur.

Sisplatin kullanan ve kullanmayan hastalarda etkinlik gösterilmiştir.

Tedaviye uygun bulunan popülasyonda, genel sağkalımda (GS) önceden sisplatin kullanımı ve BSC karşılaştırması yapılan alt grup analizlerinde, önceden sisplatin kullanılmadığında risk oranı(%95 GA) = [0.64(0.40-1.03); p=0.0821)], önceden sisplatin kullanıldığında ise (%95 GA) =[0.80(0.60-1.06); p=0.1263)] olarak bulunmuştur. Prognostik faktörlere göre ayarlamayapıldığında, sisplatin alan ve almayan hasta alt gruplarındaki GS analizlerinde risk oranı (HR)sırasıyla (%95 GA)=[0.53(0.32-0.88); p=0.0143] ve HR (%95 GA)=[0.70(0.53-0.94); p=0.0174]olarak bulunmuştur.

Önceden sisplatin kullanımı ile progresyonsuz sağkalım için ve BSC karşılaştırması yapılan alt grup analizlerinde, önceden sisplatin kullanılmadığında risk oranı (%95 GA) = [0.55(0.34-0.89); p=0.0129)], önceden sisplatin kullanıldığında ise (%95 GA) = [0.64(0.48-0.85);p=0.0040)] olarak bulunmuştur. Prognostik faktörlere göre ayarlama yapıldığında, sisplatinalmayan ve alan hasta alt gruplarındaki progresyonsuz sağkalım analizlerinde risk oranı sırasıyla(%95 GA)=[0.51(0.31-0.86); p=0.0111] ve (%95 GA)=[0.63(0.48-0.84); p=0.0016] olarakbulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Vinflunin farmakokinetiği kanser hastalarında uygulanan doz aralığında lineerdir (30 mg/m2'den 400 mg/m2'ye kadar). Vinflunine kan maruziyeti (EAA) lökopeni, nötropeni ve yorgunlukşiddeti ile anlamlı korelasyon göstermektedir.

12/16

Dağılım

Vinflunin insan plazma proteinlerine orta derecede bağlanmakta olup (%67.2±1.1) plazma ve tam kan konsantrasyonları arasındaki oran 0.80±0.12'dir. Proteinlere bağlanma esasen yüksekdansiteli lipoproteinleri ve serum albümine bağlanma şeklinde olup hastalarda gözlemlenenvinflunin konsantrasyonları sınırları içinde satüre edilememektedir. Alfa-1 asit glikoproteine vetrombositlere bağlanma ihmal edilebilir düzeydedir (<%5). Terminal dağılım hacmi büyük olup2422±676 litredir (yaklaşık 35 l/kg). Bu da dokulara yaygın dağılımın olduğunudüşündürmektedir.

Biyotransformasyon:

Saptanan bütün metabolitler, tek aktif metabolit olan ve kanda multipl esterazlar tarafından oluşturulan 4-O-deasetilvinflunin (DVFL) dışında, sitokrom CYP3A4 izoenzimi tarafındanoluşturulmaktadır.

Eliminasyon:

Vinflunin çoklu-üslü bir konsantrasyon bozunumuyla elimine edilmekte olup terminal yarılanma ömrü (t 1/2) 40 saate yakındır. DVFL yavaşça oluşmakta ve vinfluninden daha yavaş elimineedilmektedir (t1/2 ortalama 120 saat).

Vinflunin ve metabolitleri feçes (2/3) ve idrarla (1/3) atılmaktadır. Bir popülasyon farmakokinetiği analizinde 372 hastada (656 farmakokinetik profil) toplam kan klirensi 40 l/saatolup bireyler-arası ve bireyler-içi değişkenlik düşüktür (varyasyon katsayısı olarak ifadeedildiğinde sırasıyla %25 ve %8).

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik

Hepatik yetmezlik

Hepatik fonksiyonu normal olan hastalarla karşılaştırıldığında değişik derecelerde hepatik yetmezliği olan 25 hastada vinflunin ve DVFL farmakokinetiğinde değişiklikgözlemlenmemiştir. Bu durum ayrıca popülasyon farmakokinetik analiziyle de doğrulanmıştır(vinflunin klirensi ve biyolojik hepatik yetmezlik belirteçleri arasında ilişkinin olmayışı). Ancak,karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlaması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Renal yetmezlik

Renal yetmezliği olan hastalarda bir farmakokinetik faz 1 çalışması devam etmektedir. Orta dereceli renal yetmezliği olan 13 hastada (40 ml/dak<CrCl<60 ml/dak) ve şiddetli yetmezlikolan 9 hastada (20 ml/dak<CrCl<40 ml/dak) yapılan ara analiz CrCl azaldığında vinflunin veDVFL eliminasyonunda azalma olduğunu göstermiştir. Bu durum ayrıca vinflunin klirensininkreatinin klirensi değerinden (Cockcroft ve Gault formülü) etkilendiğini gösteren popülasyonfarmakokinetiği analiziyle (CrCl 20 ml/dak ile 60 ml/dak arasında olan 56 hasta) doğrulanmıştır.Orta dereceli veya şiddetli renal yetmezlik olan hastalarda dozun ayarlanması önerilmektedir(bakınız bölüm 4.2).

Geriyatri (>75 yaş)

Yaşı ilerlemiş hastalarda (n=46) vinflunin ile faz I farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Vinflunin dozu aşağıda gösterildiği şekilde 3 yaş grubuna göre ayarlanmıştır:

Yaş	Hasta sayısı	Vinflunin (mg/m2)
[70 - 75 1	17	320
[75 - 80 1	15	280
> 80	14	250

13/16

Daha genç yaş grubundaki < 70 hastalarla karşılaştırıldığında, > 80 yaş grubundaki hastalarda vinflunin klirensi anlamlı olarak azalmıştır.

70 < yaş < 75 ve 75 < yaş < 80 yaş grubundaki hastalarda vinfluninin farmakokinetiği değişmemiştir.

Farmakokinetik ve güvenlilik verilerine dayanarak 75 < yaş < 80 ve > 80 yaş grubundaki hastalarda dozun azaltılması önerilir.

Sonraki siklüslerde doz toksisiteye göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Diğerleri

Popülasyon farmakokinetiği analizlerine göre, cinsiyetin ya da performans statüsünün (ECOG skoru) beden yüzey alanıyla doğrudan orantılı olan vinflunin klirensi üzerinde etkisi yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda görüntüleme teknikleriyle elde edilen radyoaktif vinflunin dağılımı akciğerlerde, böbreklerde, karaciğer, tükürük ve endokrin bezleri ve gastrointestinal traktüste bileşiğindüzeylerinin kandakinden daha hızlı yükseldiğini göstermiştir.

Klinik öncesi veriler, test edilen bütün türlerde, orta dereceli veya şiddetli nötropeni ve hafif anemi olduğunu, köpeklerde ve sıçanlarda (karaciğer transaminazlarında doza bağımlı artışlar veyüksek dozlarda hepatik nekroz/hepatoselüler değişimlerle karakterize) karaciğer toksisitesioluştuğunu göstermiştir. Toksik etkiler dozla ilişkili olup bunlar 1 aylık iyileşme dönemindensonra tümüyle ya da kısmen geri dönüşümlüdür. Vinflunin hayvanlarda periferik nöropatiyiindüklememiştir.

Vinfluninin sıçanlarda

in vivo

mikronükleus testinde klastojenik olduğu (kromozom kırılmalarını indüklediği) ve fare lenfoması tayininde (metabolik aktivasyon olmadan) mutajenik veklastojenik olduğu gösterilmiştir.

Vinfluninin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.

Üreme çalışmalarında, vinflunin tavşanlarda embriyoletal ve teratojenik ve sıçanlarda teratojenik gibi görünmektedir. Sıçanlarda yapılan pre- ve post-natal gelişim çalışmasında, vinflunin 2dişide uterus ve vajinada malformasyonlar indüklemiş , çiftleşmeyi ve/veya ovülimplantasyonunu olumsuz etkilemiş ve konsepsiyon sayısını belirgin ölçüde düşürmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 6.6'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

14/16

6.3. Raf ömrü

Açılmamışflakon

: 36 ay

Seyreltilmiş çözelti:

Seyreltilmiş tıbbi ürün için kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi aşağıdaki şekildedir :

- polietilen veya polivinilklorür infüzyon torbası içinde ışıktan korunmuş olarakbuzdolabında (2°C-8°C) 6 güne kadar ve 25°C'de 24 saate kadar;

- polietilen veya polivinilklorür infüzyon seti içinde ışığa maruz kalmış olarak 25°C'de 1saate kadar.

Mikrobiyolojik açıdan, ürün seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise, kullanım için saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundaolmak üzere ve seyreltme işleminin kontrollü, valide edilmiş aseptik koşullar altında yapılmasışartı ile normalde 2°C-8°C'de 24 saatten uzun olmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C'de buzdolabında saklayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için bakınız bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Gri butil kauçuk tıpa ile kapatılmış ve aluminyum halka ve kapak içeren şeffaf, tip 1 cam flakon Her bir flakon 10 ml (250 mg vinflunin) infüzyonluk konsantre çözelti içermektedir.

Ambalaj büyüklüğü: 1 flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Hazırlama ve uygulama için genel önlemler

Vinflunin sitotoksik antikanser bir tıbbi üründür ve diğer potansiyel toksik bileşiklerde olduğu gibi JAVLOR ile yapılan işlemlerde dikkatli olunmalıdır. Antikanser tıbbi ürünlerin muamelesive atılmasında uygun prosedürler izlenmelidir. Bütün transfer prosedürleri aseptik tekniklerekesinlikte uyulmasını gerektirir. Tercihen dikey laminar hava akımlı davlumbaz kullanılmalıdır.JAVLOR İnfüzyonluk Konsantre Çözelti yanlızca, sitotoksik ilaçların hazırlanmasında uyguneğitim almış personel tarafından hazırlanmalı ve uygulanmalıdır. Hamile personel JAVLOR iletemas etmemelidir. Eldiven, gözlük takılması ve koruyucu giysi giyilmesi önerilmektedir.

Eğer çözelti deriyle temas ederse deri derhal ve iyice su ve sabun ile yıkanmalıdır. Mukoz membranla teması durumunda membran su ile iyice yıkanmalıdır.

15/16

Konsantrenin seyreltilmesi

Hesaplanan vinflunin dozuna karşılık gelen JAVLOR hacmi (konsantre) 100 ml'lik 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür infüzyon çözeltisi torbası içinde karıştırılmalıdır. 50 mg/ml'lik (%5)glukoz infüzyon çözeltisi de ayrıca kullanılabilir (bkz. Bölüm 6.3).

Uygulama Yolu

JAVLOR YALNIZCA intravenöz kullanım içindir ve tek kullanımlıktır.

JAVLOR konsantre çözeltinin seyreltilmesi sonrasında, uygulanması aşağıdaki şekilde olacaktır:

• 500 ml'lik 9 mg/ml NaCl (%0.9) enjeksiyonluk çözelti veya 50 mg/ml (%5) glukozinfüzyonluk çözelti için bir venöz giriş yapılmalıdır.

o Önkolun üst bölümüne veya santral venöz kol o El sırtındaki venlerden ve eklemlere yakın olanlardan kaçınılmalıdır.

• İntravenöz infüzyona, 500 ml'lik 9 mg/ml NaCl (%0.9) infüzyonluk çözelti veya 50mg/ml (%5) glukoz infüzyonluk çözeltinin yarısı yani 250 ml ile, veni yıkamak içinserbest akım hızında başlanmalıdır.

• JAVLOR infüzyonluk çözelti, uygulama sırasında daha da seyrelmesi için 500 ml'liktorbaya en yakın yan enjeksiyon portuna bağlanmalıdır.

• JAVLOR infüzyon solüsyonu 20 dakikada verilmelidir.

• Damar yolunun açıklığı sık sık kontrol edilmeli ve infüzyon boyunca ekstravazasyonönlemleri sürdürülmelidir.

• JAVLOR infüzyonu tamamlandıktan sonra 9 mg/ml NaCl (%0.9) infüzyonluk çözeltiveya 50 mg/ml (%5) glukoz infüzyonluk çözeltiden arta kalan 250 ml, 300 ml/saathızında verilmelidir. Veni yıkamak için, JAVLOR infüzyonluk çözelti uygulanmasındansonra daima en az eşit hacimde 9 mg/ml NaCl (%0.9) infüzyonluk çözelti veya 50mg/ml (%5) glukoz infüzyonluk çözelti verilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pierre Fabre İlaç A.Ş.

Anel İş Merkezi Saray Mah.

Site Yolu Sok. No:5/27 34768 Ümraniye - İSTANBULTel: 0 216 636 74 00Faks: 0 216 636 74 04

8. RUHSAT NUMARASI

2017/573

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 09.08.2017 Son yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16/16