Nuvigil 250 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NUVIGIL® 250 mg Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet içerisinde etkin madde olarak 250 mg armodafinil bulunur.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 179.5 mg

Kroskarmelloz sodyum 25.0 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Bir yüzünde “C”, diğer yüzünde “225” baskısı bulunan, beyaz ya da beyazımsı renkte oval tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NUVIGIL® obstrüktif uyku apnesi, narkolepsi veya vardiyalı çalışmaya bağlı uyku bozukluğu olan aşırı uyku eğilimli yetişkin hastalarda uyanıklığı artırmak için kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Obstrüktif uyku apnesi ve narkolepsi

Obstrüktif uyku apnesi veya narkolepsisi olan hastalar için tavsiye edilen dozaj günde bir defa sabahları tek bir doz olarak alınan 150 mg ila 250 mg'dır.

Obstrüktif uyku apnesi olan hastalarda tek bir doz olarak verilen 250 mg/gün'e kadar olan dozlar iyi tolere edilmiştir, ancak 150 mg/gün'ün üzerindeki dozların ilave fayda sağladığıgösterilememiştir.

Vardiyalı çalışmaya bağlı uyku bozukluğu

Vardiyalı çalışmaya bağlı uyku bozukluğu olan hastalar için tavsiye edilen dozaj günde bir defa iş vardiyaları başlamadan yaklaşık 1 saat önce, tek bir doz olarak alınan 150 mg'dır.

1/19

Uygulama şekli:

NUVIGIL® oral kullanım içindir.

NUVIGIL® yemeklerle birlikte ya da yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda NUVIGIL® dozunun azaltılması gerekir (bkz. bölüm 5.2.)

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılacak dozun etkililik ve güvenliliği konusunda yeterli bilgi mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalardaki etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir. Modafinil alan pediyatrik hastalarda ciddi döküntü görülmüştür (bkz. bölüm 4.4.).

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalarda daha düşük dozların kullanımı ve yakın gözetim için dikkat edilmelidir (bkz. bölüm 5.2.). Armodafinil ve metabolitlerinin eliminasyonu yaşlanma ile birlikte azalmagösterebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Armodafinile, modafinile veya ilacın bileşiminde yer alan herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda NUVIGIL® tablet kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Stevens-Johnson sendromu dahil ciddi döküntü

NUVIGIL® (armodafinil) veya modafinil (S- ve R-enantiomerlerin rasemik karışımı) kullanımı ile ilgili olarak hastaneye yatışı ve tedavinin kesilmesini gerektiren ciddi döküntüvakaları rapor edilmiştir.

NUVIGIL® herhangi bir durum için pediyatrik hastalarda çalışılmamış ve herhangi bir endikasyon için pediyatrik hastalarda kullanımı onaylanmamıştır.

Modafinilin klinik çalışmalarında, tedavinin kesilmesi ile sonuçlanan döküntü insidansı pediyatrik hastalarda (yaş <17) yaklaşık

%

0.8 (1585 hastanın 13'ü) olmuştur; bu döküntüvakaları 1 olası Stevens-Johnson Sendromu (SJS) vakasını ve 1 belirgin çoklu organ aşırıduyarlılık reaksiyonu vakasını içermiştir. Vakaların birkaçı ateş ve diğer anormallikler (örn;kusma, lökopeni) ile ilişkili olmuştur. Tedavinin kesilmesine neden olan döküntüye kadarolan ortalama süre 13 gündür. Plasebo alan 380 pediyatrik hastanın hiçbirinde böyle vakalargözlenmemiştir.

Dünya çapındaki pazarlama sonrası deneyimde yetişkinler ve çocuklarda, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomları içeren ilaçdöküntüsünü (DRESS) kapsayan ciddi ve hayatı tehdit eden döküntü vakası seyrek olarakrapor edilmiştir. Eksik bildirimlerden dolayı genellikle düşük tahmin edildiği kabul edilen,modafinil kullanımı ile ilgili toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson sendromu rapor

2/19

edilme oranı, vaka oranını aşmaktadır. Genel popülasyonda bu ciddi cilt reaksiyonları için vaka oranı 1-2 vaka/1 milyon-hasta yılı olduğu tahmin edilmektedir.

NUVIGIL® ile pazarlama sonrası deneyim çalışmalarında, yetişkinlerde, modafinil ile gözlenenlere benzer olarak, ağız ve deride kabarcık oluşumunu da içeren, ciddi döküntüvakaları rapor edilmiştir.

Modafinil veya armodafinil ile ilişkili döküntü riski veya şiddetini öngörmek için bilinen hiçbir faktör yoktur. Bu ilaçlarla ilgili ciddi döküntü vakalarının neredeyse tamamı tedavininbaşlamasından itibaren 1 ila 5 hafta içinde ortaya çıkmıştır. Ancak, uzayan tedavilersonrasında (örn; 3 ay) izole vakalar rapor edilmiştir. Bundan dolayı tedavi süresi, döküntününilk ortaya çıkışıyla haberdar olunan potansiyel risk tahmini için güvenilir bir belirleyicideğildir.

NUVIGIL® ile benign döküntü vakaları ortaya çıkmasına rağmen, hangi döküntü vakalarının ciddi olduğunu güvenilir şekilde öngörmek mümkün değildir. Dolayısıyla, döküntünün ilaçilişkili olmadığı açık şekilde tespit edilmedikçe, NUVIGIL® döküntünün ilk belirtilerigörüldüğünde kesilmelidir. Tedavinin kesilmesi, döküntünün hayatı tehdit edici veya kalıcısakatlık veya şekil bozukluğu bırakacak hale gelmesini önleyemeyebilir.

Anjiyoödem ve anaflaksi reaksiyonları

NUVIGIL® ile anjiyoödem ve aşırı duyarlılık (döküntü, disfaji ve bronkospazm ile) gözlenmiştir. Hastalara, anjiyoödem ve anafilaksiyi işaret eden belirti veya semptomlar (yüz,göz, dudaklar, dil ve boğazda şişme; yutma ve nefes alma zorlukları; ses kısılması)görüldüğünde, tedaviyi kesmeleri ve vakit geçirmeksizin doktorlarına bildirmeleri tavsiyeedilmelidir (bkz. bölüm 4.8.).

Çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonları

Pazarlama sonrası deneyim, modafinile başlanmasıyla yakın zamansal ilişkili (ortalama tespit süresi 13 gün; 4-33 gün aralığı) en az bir fatalite içeren çoklu organ aşırı duyarlılıkreaksiyonları göstermiştir. Armodafinil ile de benzer bir çoklu organ aşırı duyarlılıkreaksiyonu riski göz ardı edilemez.

Sınırlı sayıda rapor olmasına rağmen, çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonları hastaneye yatışa veya hayatı tehdit edici bir duruma yol açabilir. Çoklu organ aşırı duyarlılıkreaksiyonların oluşum riski veya şiddeti ile ilgili öngörüde bulunmak için bilinen hiçbir faktöryoktur. Bu bozukluğun belirti ve semptomları çeşitlilik göstermektedir; ancak, hastalarda tekbaşına değil ama tipik olarak diğer organ sistemi tutulumu ile ilişkili ateş ve döküntü görülür.İlişkili diğer bulgular miyokardit, hepatit, karaciğer fonksiyon testi anormallikleri,hematolojik anormallikler (örn; eozinofili, lökopeni, trombositopeni) pirürit ve asteniyi içerir.Çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonlarının ortaya çıkışı değişken olduğundan, buradadeğinilmeyen diğer organ sistem semptomları ve belirtileri de ortaya çıkabilir.

Eğer bir çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüphe ediliyorsa, NUVIGIL® kullanımı kesilmelidir. Bu sendromu ortaya çıkaracak diğer ilaçlarla bir çapraz-duyarlılığı gösteren hiçbir vaka raporu olmamasına rağmen, çoklu organ aşırı duyarlılığı ile ilişkili ilaçlar iledeneyimler bunun da bir olasılık olabileceğini göstermiştir.

Sürekli uyku hali

NUVIGIL® alan, anormal uykululuk seviyeleri olan hastalar, uyanıklık seviyelerinin normale dönemeyebileceği konusunda uyarılmalıdır. NUVIGIL® alanları kapsayan, aşırı uyku hali

3/19

olan hastalar, uyku dereceleri için sıklıkla yeniden değerlendirilmeli ve mümkün olduğunca, araç kullanımı ve diğer potansiyel tehlikeli aktiviteleri yapmaktan kaçınmaları konusundauyarılmalıdırlar. Doktorlar, hastaların spesifik aktiviteler sırasında uyku hali ve uyuşuklukdurumları hakkında doğrudan soru sorulana kadar bu durumlarını kabul edemeyebileceklerikonusunda da bilinçli olmalıdırlar.

Psikiyatrik semptomlar

NUVIGIL®'in onay öncesi narkolepsi, obstrüktif uyku apnesi ve vardiyalı çalışmaya bağlı uyku bozukluğu kontrollü çalışmalarında, plasebo kullananlara göre NUVIGIL®kullananlarda, tedavinin kesilmesinde anksiyete, ajitasyon, sinirlilik hali ve iritabilite daha sıkgörülen nedenler olmuştur (NUVIGIL®

%%

0.3). Ayrıca depresyon nedeniyletedavinin kesilmesi de plasebo kullananlara göre NUVIGIL® kullananlarda daha sık olmuştur(NUVIGIL® % 0.6 ve plasebo % 0.2). Klinik çalışmalarda intihar düşüncesi vakalarıgözlenmiştir.

Psikoz, depresyon ve mani geçmişi olan hastalara NUVIGIL® verilirken dikkat edilmelidir. NUVIGIL® uygulaması ile ilişkili psikiyatrik semptomlar gelişirse, NUVIGIL®'in kesilmesidüşünülmelidir.

Modafinil ile tedavi edilen hastalarda psikiyatrik advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Modafinil ve armodafinil (NUVIGIL®) yakından ilişkilidir. Bundan dolayı, NUVIGIL® ileilişkili psikiyatrik semptomların insidans ve tipinin, modafinil ile gözlenen psikiyatriksemptomların insidans ve tipine benzer olması beklenir.

Modafinil ile ilişkili pazarlama sonrası advers reaksiyonlar, bazıları hastaneye yatışa neden olan, mani, sanrılar, halüsinasyonlar, intihar düşüncesi ve saldırganlık gibi semptomlarıkapsamıştır. Bu hastaların hepsi değil ama çoğu psikiyatrik geçmişe sahiptir. Sağlıklı birerkek gönüllü, günlük 600 mg çoklu modafinil dozları ile ilişkili olarak referans düşünceleri,paranoid sanrı düşünceleri ve işitsel halüsinasyonlar ile uyku yoksunluğu geliştirmiştir. İlacınkesilmesinden 36 saat sonrası hiçbir psikoz bulgusu kalmamıştır.

Kardiyovasküler olaylar

Modafinil klinik çalışmalarında, üç denekte mitral kapak prolapsusu veya sol ventrikül hipertrofisi ile ilişkili, göğüs ağrısı, palpitasyon, dispne ve EKG'de geçici iskemik T-dalgasıdeğişikliklerini kapsayan kardiyovasküler advers reaksiyonlar gözlenmiştir. NUVIGIL®tabletlerin, sol ventrikül hipertrofisi geçmişi olan veya daha önceden merkezi sinir sistemiuyarıcıları kullandığında mitral kapak prolapsusu sendromu yaşayan, mitral kapak prolapsusuolan hastalarda kullanılmaması tavsiye edilmektedir. Mitral kapak prolapsusu sendromunugösteren bulgular, yalnızca bunlarla sınırlı olmamakla birlikte, iskemik EKG değişiklikleri,göğüs ağrısı veya aritmiyi kapsamaktadır. Bu bulguların herhangi biri yeni ortaya çıktığında,kardiyak değerlendirme düşünülmelidir.

Narkolepsi, obstrüktif uyku apnesi ve vardiyalı çalışmaya bağlı uyku bozukluğunun kısa süreli (< 3 ay) onay öncesi çalışmalarında, kan basıncı izlemesi, plasebo alanlara göreNUVIGIL® alan hastaların ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncında küçük bir artışolduğunu göstermiştir (değişik çalışma gruplarında 1.2 ila 4.3 mmHg). Plasebo alan hastalarla(% 1.8) karşılaştırıldığında yeni veya artan antihipertansif tedaviye ihtiyaç duyan hastalarınoranı NUVIGIL® alan hastalarda (% 2.9) hafif şekilde daha fazla olmuştur. Onay öncesiçalışmalarda, kalp atım hızında plaseboya nazaran küçük fakat sürekli bir ortalama artışolmuştur. Bu artış 0.9 ila 3.5 atım/dak. arasında değişiklik göstermiştir. NUVIGIL® alan

4/19

hastalarda kalp hızı ve kan basıncı izlemelerinin artırılması faydalı olabilir. NUVIGIL® bilinen kardiyovasküler hastalığı olan hastalara reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Bağımlılık, suistimal

Armodafinilin bağımlılık potansiyeli özel olarak çalışılmamasına rağmen, ilacın bağımlılık potansiyelinin modafinilinkine benzer olması muhtemeldir. Modafinil, insanlarda diğermerkezi sinir sistemi uyarıcılarında olduğu gibi, psikoaktif ve öforik etkiler, ruh halinde, algı,düşünce ve duyguda değişiklikler oluşturmaktadır.

In vitro

bağlanma çalışmalarında,modafinil dopamin geri alım bölgesine bağlanmış ve ekstrasellüler dopamin seviyesinde birartışa neden olmuş fakat dopamin salınımında artışa neden olmamıştır. Özellikle ilaç ve/veyauyarıcı (örn; metilfenidat, amfetamin) bağımlılığı geçmişi olan hastalar yakından izlenmelidir.Hastalar bağımlılık veya yanlış kullanım belirtileri (örn, doz artımı veya ilaç aramadavranışları) için gözlenmelidir.

Modafinilin (200, 400 ve 800 mg) bağımlılık yapma potansiyeli, daha önce ilaç bağımlılığı olan yatarak tedavi gören hastalardaki bir çalışmada metilfenidata (45 ve 90 mg) göredeğerlendirilmiştir. Bu klinik çalışmanın sonuçları modafinilin yarattığı psikoaktif ve öforiketkiler ve duyguların belirlenen diğer merkezi sinir sistemi uyarıcılarıyla uyumlu olduğunugöstermiştir.

Laktoz uyarısı:

NUVIGIL® 250 mg tablet 179.5 mg laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemiolan hastaların bu ilacı kullanmaması gerekir.

Sodyum uyarısı:

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

NUVIGIL®

'in CYP3A4/5 Substratları üzerine etkileri

CYP3A4/5 için substrat olan ilaçların (örn; steroidal kontraseptifler, siklosporin, midazolam, triazolam) klirensi, metabolik enzimlerin indüksiyonu ile NUVIGIL® tarafından artırılabilir,ki bu da daha düşük sistemik maruziyet ile sonuçlanır. Bu ilaçlar NUVIGIL® ile eş zamanlıkullanılacağı zaman bu ilaçların doz ayarlanması göz önüne alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2.).

NUVIGIL® ile birlikte ve tedavi kesildikten sonraki bir ay süresince kullanıldığında steroidal kontraseptiflerin etkisi azalabilir. Steroidal kontraseptif (ör. etinil östradiol) kullananhastalara, NUVIGIL® ile tedavi edildikleri zaman ve NUVIGIL® tedavisi kesildikten sonrakibir ay süresince alternatif veya eş zamanlı kontrasepsiyon yöntemleri kullanmalarıönerilmektedir.

NUVIGIL® ile birlikte kullanıldığı zaman siklosporinin kan seviyeleri azalabilir. Bu ilaçlar NUVIGIL® ile eş zamanlı kullanıldığı zaman dolaşımdaki siklosporin seviyelerinin izlenmesive siklosporin için uygun doz ayarlanması göz önüne alınmalıdır.

NUVIGIL®'in CYP2C19 substratları üzerine etkileri

CYP2C19 için substrat olan ilaçların (örn; fenitoin, diazepam, propranolol, omeprazol ve klomipramin) eliminasyonu, metabolik enzimlerin inhibisyonu yolu ile NUVIGIL® tarafından

5/19

uzatılabilir, ki bu da daha yüksek sistemik maruziyet ile sonuçlanır. Bu ilaçlar NUVIGIL® ile eş zamanlı kullanılacağı zaman bu ilaçların dozunun azaltılması gerekli olabilir.

Varfarin

NUVIGIL®'in varfarin ile eş zamanlı olarak kullanılacağı zamanlarda protrombin zamanı/INR daha sık izlenmelidir.

Monoamin Oksidaz (MAO) Inhibitörleri

MAO inhibitörleri ve NUVIGIL® eş zamanlı olarak kullanılacağı zaman dikkatli olunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlarda etkileşim çalışmaları ile ilgili bilgiye rastlanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlarda etkileşim çalışmaları ile ilgili bilgiye rastlanmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğıım kontrolü (kontrasepsiyon)

NUVIGIL^® kullanan hastalar gebe kaldıklarında veya gebe kalmayı düşündüklerinde bunu doktorlarına iletmeleri konusunda uyarılmalıdırlar.

NUVIGIL® ile birlikte ve tedavi kesildikten sonraki bir ay süresince kullanıldığında steroidal kontraseptiflerin etkisi azalabilir. Hastalar artan gebelik riskine karşı uyarılmalı vekontrasepsiyonun alternatif ilave metotları önerilmelidir (bkz. bölüm 4.5.).

Gebelik dönemi

Armodafinilin gebe kadınlarda kullanımına dair yeterli ve kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Armodafinil ve modafinil ile bağlantılı intrauterin büyüme kısıtlılığı vekendiliğinden düşük rapor edilmiştir. Her ne kadar armodafinilin farmakolojisisempatomimetik aminlerinki ile aynı olmasa da bu sınıf ile bazı farmakolojik özellikleripaylaşmaktadır. Bu ilaçlardan bazıları intrauterin büyüme kısıtlılığı ve kendiliğinden düşükile ilişkilidir. Armodafinil ile rapor edilen vakaların ilaç ile bağlantılı olup olmadığıbilinmemektedir. Sıçanlarda (armodafinil, modafinil) ve tavşanlarda (modafinil) yürütülenarmodafinil (R-modafinil) ve modafinil (R- ve S-modafinil karışımı) çalışmalarında klinikolarak anlamlı plazma maruziyetlerinde üreme toksisitesinin bulunduğu gözlenmiştir.

NUVIGIL® gebelik sırasında ancak potansiyel faydası fetüse olan potansiyel riskinden fazla ise kullanılmalıdır.

Armodafinilin (60, 200 veya 600 mg/kg/gün) gebe sıçanlara organojenez süresince oral uygulaması fötal iç organlarında ve iskeletindeki değişkenliklerin insidansında artış ve enyüksek dozda fötal vücut ağırlığında azalma ile sonuçlanmıştır. İnsanlarda önerilen en yüksekarmodafinil kullanım dozunda (250 mg/gün), sıçanlarda embriyofetal toksisite oluşturmayanen yüksek dozdan (200 mg/kg/gün) daha düşük plazma armodafinil maruziyeti (EAA, eğri altıalan) gözlenmiştir.

6/19

Gebe sıçanlara organojenez boyunca oral yolla uygulanan modafinil (50, 100, veya 200 mg/kg/gün), maternal toksisite yokluğunda rezorpsiyonlarda artışa ve test edilen en yüksekdozda yavrularda iç organ ve iskelet değişkenliklerinin insidansmm yükselmesine nedenolmuştur. İnsanlarda önerilen en yüksek armodafinil kullanım dozunda (250 mg/gün),sıçanlarda embriyofetal toksisite oluşturmayan yüksek dozdan (100 mg/kg/gün) daha düşükplazma armodafinil maruziyeti (EAA, eğri altı alan) gözlenmiştir. Bununla birlikte, 480mg/kg/gün seviyesine kadar olan modafinil ile yapılan bir çalışmada, embriyofetal gelişimüzerinde advers herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Gebe tavşanlara organojenez boyunca oral yolla 100 mg/kg/gün seviyesine kadar uygulanan modafinilin embriyofetal gelişim üzerine herhangi bir etkisi yoktur; bununla birliktekullanılan dozlar modafinilin embriyofetal gelişim üzerindeki etkilerinin yeterlideğerlendirmesini yapmak için çok düşük bulunmuştur. Gebe tavşanlarda 45, 90 ve 180mg/kg/gün dozlarının değerlendirildiği bir gelişim toksisitesi çalışmasında, fötal yapısaldeğişimlerin ve embriyofetal ölümün insidansı en yüksek dozda artmıştır. İnsanlarda önerilenen yüksek armodafinil kullanım dozunda (250 mg/gün), gelişim toksisitesi oluşturmayan enyüksek dozdan (100 mg/kg/gün) daha düşük plazma armodafinil maruziyeti (EAA, eğri altıalan) gözlenmiştir.

Modafinilin sıçanlara gestasyon ve laktasyon döneminde 200 mg/kg/gün seviyesine kadar olan oral dozlarının uygulanmasında 20 mg/kg/gün'den yüksek dozlarda yavrulardayaşayabilirlik azalmıştır. Plazma armodafinil konsantrasyonu (EAA-Eğri Altı Alan),insanlardaki NUVIGIL®^,in en yüksek kullanım dozu önerisinin altında bulunmuştur. Sağkalan yavrularda doğum sonrası gelişimsel ve nöro-davranışsal parametreler üzerindeherhangi bir etki gözlenmemiştir.

Laktasyon dönemi

Armodafinil veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir

.Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Her ne kadar NUVIGIL®'in fonksiyonlarda bozulma yaratabilecek bir etkisi görülmemiş olsa da; merkezi sinir sistemini etkileyen her ilaç muhakeme, düşünme veya motor becerilerdedeğişikliğe neden olabilir. Hastalara, NUVIGIL® tedavisi sırasında araç veya makinekullanım kabiliyetlerinin etkilenmediğinden emin olana kadar dikkatli olmaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler, aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Ciddi advers reaksiyonlar aşağıda tanımlanmıştır. Bu advers reaksiyonların seyrek görülmesi beklenmektedir:

Stevens-Johnson Sendromunu içeren ciddi döküntü, anjiyoödem ve anaflaksi reaksiyonları, çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonları, sürekli uyku hali, psikiyatrik semptomlar

7/19

(depresyon, intihar düşünceleri), araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler, kardiyovasküler olaylar (bkz. bölüm 4.4.).

Tablo 1. Sıklıklarına göre istenmeyen etkiler:

	Seyrek	Yaygın	Çok yaygın
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Mevsimsel alerji		?
Çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonları	?
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Anoreksi		?
İştah azalması		?
Psikiyatrik hastalıklar
Uykusuzluk		?
Anksiyete		?
Depresyon		?
Ajitasyon		?
Sinirlilik		?
Depresif ruh hali		?
Sürekli uyku hali	?
İntihar düşüncesi	?
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler (muhakeme, düşünme veya motorbecerilerde değişik)	?
Sinir sistemi hastalıkları
Baş ağrısı			?
Baş dönmesi		?
Dikkat dağınıklığı		?
Tremor		?
Migren		?
Parestezi		?
Kardiyak hastalıkları
Palpitasyonlar		?
Anjiyoödem ve anaflaksi reaksiyonları	?
Kardiyovasküler olaylar (mitral kapak prolapsusu veya sol ventrikül hipertrofisiile ilişkili, göğüs ağrısı, palpitasyon, dispneve EKG'de geçici iskemik T-dalgasıdeğişiklikleri)	?
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Dispne		?
Gastrointestinal hastalıklar
Bulantı		?
Diyare		?
Ağız kuruluğu		?
Dispepsi		?

8/19

Üst abdominal ağrı		?
Konstipasyon		?
Kusma		?
Yumuşak dışkı		?
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Döküntü		?
Kontakt dermatit		?
Hiperhidroz		?
Stevens-Johnson Sendromunu içeren ciddi döküntü	?
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Poliüri		?
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yorgunluk		?
Susama		?
İnfluenza benzeri hastalık		?
Ağrı		?
Pireksi		?
Araştırmalar
Gamma-Glutamiltransferaz Artışı		?
Kalp atım hızında artış		?

Doza bağlı advers reaksiyonlar

NUVIGIL® 150 mg/gün ve 250 mg/gün dozları ile plasebonun karşılaştırıldığı plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda doz ile ilişkili advers etkiler: baş ağrısı, döküntü, depresyon, ağız kuruluğu, uykusuzluk ve bulantıdır.

Tedavinin kesilmesini gerektiren advers reaksiyonlar

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, plasebo alan 445 hastanın 16'sı (% 4) ile kıyaslandığında NUVIGIL® alan 645 hastadan 44'ü (% 7) advers reaksiyonlardan dolayı ilacıkesmiştir. Tedaviyi bırakmadaki en sık sebep baş ağrısı olmuştur (% 1).

Laboratuvar anormallikleri

Çalışmalarda klinik kimya, hematoloji ve idrar parametreleri gözlenmiştir. NUVIGIL® uygulanmasını takiben gamma glutamiltransferaz (GGT) ve alkalin fosfatazın (AP) ortalamaplazma seviyeleri plaseboya göre daha yüksek bulunmuştur. Her ne kadar AST ve/veyaALT”nin izole yükselme vakaları seyrek olsa da alanin aminotransferaz (ALT), aspartataminotransferaz (AST), total protein, albumin, veya total bilirubinde belirgin farklılıkgörülmemiştir. Tedaviden 35 gün sonra tek bir hafif pansitopeni vakası gözlenmiştir ve ilacınkesilmesi ile düzelmiştir. Klinik çalışmalarda plaseboya kıyasla serum ürik asitte başlangıçtanaz bir ortalama düşüş gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];;

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

9/19

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

NUVIGIL® klinik çalışmalarında doz aşımları rapor edilmemiştir. NUVIGIL® doz aşımı semptomlarının modafinilinkilere benzer olması muhtemeldir. Modafinil klinikçalışmalarında doz aşımı semptomları eksitasyon veya ajitasyon, uykusuzluk ve hemodinamikparametrelerde hafif ya da orta derece yükselmeyi içerir. Modafinil ile pazarlama sonrasıdeneyimden diğer ilaçlar ile kombinasyon halinde ya da tek başına modafinil ile fatal dozaşımı raporları mevcuttur.

Tek başına veya diğer ilaçlarla birlikte modafinil aşırı dozda kullanıldığında en sık eşlik eden semptomlar şunlardır: uykusuzluk; konfüzyon, eksitasyon, halüsinasyon, dezoryantasyon,huzursuzluk gibi santral sinir sistemi semptomları; bulantı, diyare gibi sindirim sistemideğişiklikleri; ve taşikardi, bradikardi, hipertansiyon ve göğüs ağrısı gibi kardiyovaskülersistem değişiklikleridir.

Doz aşımı için spesifik bir antidot mevcut değildir. Böyle durumlarda eğer hastada bir kontrendikasyon yoksa midesi yıkanır, gerekli semptomatik ve destekleyici tedavi yapılır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoanaleptikler, santral etkili sempatomimetikler

ATC Kodu: N06BA13

Etki Mekanizması

Armodafinilin uyanıklığı sağlayan etki mekanizması/mekanizmaları bilinmemektedir. Hayvanlarda ve

in vitro

çalışmalarda test edildiği kadarıyla, armodafinil (R-modafinil)modafinilinkilere (bir R- ve S-modafinil karışımı) benzeyen farmakolojik özelliklere sahiptir.R- ve S-enantiomerler hayvanlarda benzer farmakolojik etkilere sahiptir.

Farmakolojik profilleri sempatomimetik aminlerin profili ile aynı olmamasına rağmen, armodafinil ve modafinil, amfetamin ve metilfenidat dahil sempatomimetik ajanlara benzeruyanıklık sağlayıcı etkilere sahiptir.

Modafinil kaynaklı uyanıklık, bir a1-adrenerjik reseptör antagonisti olan prazosin tarafından azaltılabilir; ancak, modafinil sıçan vaz deferans preparatı gibi a1-adreneıjik agonistlereduyarlı olduğu bilinen diğer

in vitro

değerlendirme sistemlerinde etkisizdir.

Armodafinil indirekt bir dopamin reseptör agonistidir; armodafinil ve modafinilin her ikisi de

in vitroin vivo

olarak hayvanların bazı beyin bölgelerindeki artmış hücredışı dopamin seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. Dopamin taşıyıcısından yoksun, genetik yapısıdeğiştirilmiş farelerde, modafinilin uyanıklık sağlayan etkisi olmamıştır; bu da bu aktivitenindopamin taşıyıcısına bağlı olduğunu göstermektedir. Ancak, modafinilin uyanıklık sağlayanetkileri, amfetamininkinden farklı olarak, sıçanlarda dopamin reseptör antagonisti, haloperidoltarafından antagonize edilmemiştir. İlaveten, bir dopamin sentez inhibitörü olan alfa-metil-p-tirozin, amfetaminin etkisini bloke etmiş fakat modafinilin indüklediği lokomotor aktiviteyibloke etmemiştir.

10/19

Hayvanlarda uyanıklık sağlayan etkilerine ve lokomotor aktiviteyi artırma yeteneğine ilave olarak modafinil, insanlarda diğer merkezi sinir sistemi uyarıcılarında olduğu gibi, psikoaktifve öforik etkiler, ruh hali, algı, düşünce ve duygularda değişiklikler yaratmaktadır.

Klinik dışı çalışmalara göre, modafinil veya armodafinilin iki majör metaboliti olan asit ve sülfon metabolitlerinin, ana bileşiklerin merkezi sinir sistemini aktive eden özelliklerinekatkıları yoktur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Tekli ve çoklu oral doz uygulamasından sonra, armodafinil zamandan bağımsız olarak doğrusal kinetik gösterir. Sistemik maruziyetteki artış 50-400 mg doz aralığında verilendozla doğru orantılıdır. 12 haftalık dozlama süresince kinetiklerde zamana bağlı hiçbirdeğişim gözlenmemiştir. Armodafinil için görünür kararlı duruma 7 günlük doz uygulamasıile ulaşılmıştır. Kararlı durumda, armodafinil için sistemik maruziyet tek bir dozdan sonragözlenen maruziyetin 1.8 katıdır. Tek bir doz 50 mg NUVIGIL® veya 100 mg modafinil(bir 1:1 R- ve S-enantiomer karışımı) uygulamasını müteakip, R-enantiomer konsantrasyon-zaman profilleri neredeyse özdeştir. Ancak, R-enantiomer ile karşılaştırıldığında S-enantiomerin daha hızlı klirensinden dolayı (eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 4 saat)200 mg modafinil uygulamasını müteakip elde edilen değerlere göre 200 mg NUVIGIL®uygulamasından sonra kararlı durumda elde edilen armodafinilin C_maks ve EAA_0-* değerlerisırasıyla yaklaşık olarak

%%

70 daha yüksek olmuştur.

Emilim

NUVIGIL® oral uygulamadan sonra hemen emilir. Mutlak oral biyoyararlanım, armodafinil suda çözünmediğinden dolayı belirlenememiştir; bu da intravenöz uygulamayı olanaksız kılar.Açlık durumunda doruk plazma konsantrasyonlarına yaklaşık 2 saatte ulaşılır. NUVIGIL®'ingenel biyoyararlanımı üzerinde gıda etkisinin minimum olduğu kabul edilmektedir; ancak,doruk konsantrasyona ulaşma zamanı (t_maks) tokluk durumunda yaklaşık olarak 2-4 saatgecikebilir. t_maks zamanındaki gecikme plazma konsantrasyonlarında ilerleyen zamandayükselme ile ilişkili olduğundan, gıda NUVIGIL®'in farmakolojik etkisinin başlangıcını vesüresini potansiyel olarak etkileyebilir.

Dağılım

NUVIGIL® yaklaşık 42 L görünür dağılım hacmine sahiptir. Armodafinilin proteinlere bağlanmasıyla ilişkili veri mevcut değildir. Ancak, modafinil başlıca albümin olmak üzere,plazma proteinine orta derecede (yaklaşık % 60) bağlanır. NUVIGIL®'in proteinlere yüksekoranda bağlanan ilaçlarla etkileşim potansiyelinin minimum olduğu kabul edilmektedir.

Metabolizma

In vitroin vivoin vitro

olarak sorumlu enzim/enzimlerin tespitini olanaklı kılacak şekilde çok yavaş olarak oluşur.Sadece iki metabolit plazmada kayda değer konsantrasyonlara ulaşır (örn; R-modafinil asit vemodafinil sülfon).

NUVIGIL®'in dağılımına ilişkin spesifik veriler mevcut değildir. Ancak, modafinil ağırlıklı olarak karaciğerde olmak üzere, metabolize edilerek elimine edilir ve ana bileşiğin %

11/19

10'undan daha azı idrarla atılır. Uygulanan radyoaktivitenin toplam

%

81'i doz uygulamasından 11 gün sonra ağırlıklı olarak idrarda toplanır (% 80 idrar ve % 1.0 feçes).

Eliminasyon

NUVIGIL®'in oral uygulamasından sonra, armodafinil doruk plazma konsantrasyonundan belirgin bir monoeksponensiyel düşüş gösterir. Görünür terminal yarılanma ömrü t_/2 yaklaşık15 saattir. NUVIGIL®'in oral klirensi yaklaşık 33 mL/dakikadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tekli ve çoklu oral doz uygulamasından sonra, armodafinil zamandan bağımsız olarak doğrusal kinetikler gösterir. Sistemik maruziyetteki artış 50-400 mg doz aralığında verilendozla doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar

Yaş

Bir klinik çalışmada, genç deneklerle (18-45 yaş, N=25) karşılaştırılan yaşlı deneklerde (65 yaş ve üzeri, N=24) armodafinilin sistemik maruziyeti, (yaklaşık % 12 daha düşük oralklirense karşılık gelecek şekilde) yaklaşık % 15 daha yüksek bulunmuştur. Armodafinil asit(metabolit) sistemik maruziyeti, genç deneklerle karşılaştırıldığında, C_maks ve EAA_0-T içinsırasıyla yaklaşık % 61 ve % 73 daha fazlaydı. Sülfon metaboliti sistemik maruziyeti, gençdeneklerle karşılaştırıldığında yaşlı denekler için yaklaşık % 20 daha düşüktü. Yaşlıdeneklerin bir alt grup analizi, genç deneklerle karşılaştırıldığında, 75 yaş ve üzeri ve 65-74yaş arası deneklerin sırasıyla yaklaşık % 21 ve % 9 daha düşük oral klirense sahip olduğunugöstermiştir. Genç deneklerle karşılaştırıldığında, sistemik maruziyet, 65-74 yaş arasıdeneklerde (N=17) yaklaşık % 10 ve 75 yaş ve üzeri deneklerde (N=7) yaklaşık % 27 dahafazla olmuştur. Değişikliğin yaşlı deneklerde klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir,ancak bazı yaşlı hastalar armodafinile daha çok maruziyete sahip olduğundan, daha düşükdozların kullanımı dikkate alınmalıdır.

Cinsiyet

Popülasyon farmakokinetik analizi, armodafinilin farmakokinetikleri üzerinde cinsiyetin hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir.

Irk

Armodafinilin farmakokinetikleri üzerinde ırkın etkisi çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Modafinilin farmakokinetikleri ve metabolizması karaciğer sirozu olan hastalarda (6 erkek ve 3 kadın) incelenmiştir. Üç hasta B veya B+ siroz ve altı hasta C veya C+ sirozludur (Child-Pugh skoru kriterlerine göre). Klinik olarak 9 hastanın 8'inde sarılık ve hepsinin karınboşluğunda su birikmesi vardır. Bu hastalarda, modafinilin oral klirensi % 60 azalmış venormal hastalarla karşılaştırıldığında, kararlı durum konsantrasyonu iki katına çıkmıştır.

Böbrek yetmezliği

Bir tek doz 200 mg modafinil çalışmasında, şiddetli kronik böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <20 mL/dakika) modafinilin farmakokinetiklerini anlamlı şekilde etkilememiştir fakatmodafinil asite (metabolit) maruziyet 9 kat artmıştır.

12/19

İlaç etkileşimleri

In vitroin vitro

çalışmaarmodafinilin bir P-glikoprotein substratı olduğunu göstermiştir.

Sitokrom P450 izoenzimleri ve diğer hepatik enzimler tarafından metabolize edilen veya bu enzimleri inhibe eden veya indükleyen ilaçlar ile potansiyel etkileşimler

Armodafinilin metabolize edilmesinde non-CYP ilişkili yolağın en hızlı olduğu gerçeğininyanı sıra, armodafinil metabolizması için çoklu yolakların varlığı, eşzamanlı tedavi ile CYPinhibisyonundan dolayı NUVIGIL®'in genel farmakokinetik profili üzerinde önemli etkilerolmasının düşük bir olasılık olduğunu göstermektedir. Ancak, armodafinilin metabolikeliminasyonunda CYP3A enzimlerinin kısmi müdahalesinden dolayı, potent CYP3A4/5indükleyicilerinin (örn; karbamazepin, fenobarbital, rifampin) veya CYP3A4/5inhibitörlerinin (örn; ketokonazol, eritromisin) birlikte uygulanması armodafinilin plazmakonsantrasyonlarını değiştirebilir.

NUVIGIL®'in enzim indüksiyonu veya inhibisyonu ile diğer ilaçların metabolizmasını değiştirme potansiyeli

•CYP3A4/5 ile metabolize edilen ilaçlar

In vitro

veriler armodafinilin konsantrasyona bağlı şekilde CYP3A aktivitesinin zayıf bir indükleyicisi olduğunu göstermiştir. Klinik bir çalışmada, 250 mg NUVIGIL®'in eş zamanlıuygulaması midazolama sistemik maruziyette tek oral doz (5 mg) sonrasında %32 ve tekintravenöz doz (2 mg) sonrasında % 17 azalma ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle, CYP3Aenzimlerinin substratları olan ilaçların (örn; steroidal kontraseptifler, siklosporin, midazolam,triazolam) kan seviyeleri ve etkinliği NUVIGIL® ile eş zamanlı tedavinin başlatılmasısonrasında azalabilir.

Ayrı bir klinik çalışmada, 250 mg NUVIGIL®'in ketiapin (300 mg ila 600 mg günlük dozlarda) ile eş zamanlı uygulaması, ortalama sistemik maruziyette yaklaşık % 29 oranındabir azalma ile sonuçlanmıştır. Herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

•

CYP1A2 ile metabolize edilen ilaçlar

In vitro

veriler armodafinilin konsantrasyona bağlı şekilde CYP1A2'nin zayıf bir indükleyicisi olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte prob substratı olarak kafeinin kullanıldığı klinik birçalışmada, CYP1A2 aktivitesi üzerinde herhangi bir anlamlı etki gözlenmemiştir.

•

CYP2C19 ile metabolize edilen ilaçlar

In vitro%

40 artış ile sonuçlanmıştır.

•

Merkezi sinir sistemi etkili ilaçları ile etkileşimler

NUVIGIL®'in ketiapin ile eş zamanlı uygulaması, ketiapinin sistemik maruziyetini azaltmıştır. NUVIGIL®'in diğer merkezi sinir sistemi etkili ilaçlarla ilaç etkileşimi potansiyeliiçin spesifik veriler mevcut değildir. Bununla birlikte, modafinil hakkında aşağıdaki ilaçetkileşimi bilgileri NUVIGIL® için de geçerli olmalıdır.

13/19

Modafinilin metilfenidat veya dekstroamfetamin ile eş zamanlı uygulaması, modafinil emilimini yaklaşık bir saat geciktirmiş olsa da, modafmilm veya her iki stimülan ajanınfarmakokinetik profilinde anlamlı herhangi bir değişim oluşturmamıştır.

Eş zamanlı modafinil veya klomipramin uygulaması her iki ilacın farmakokinetik profilini de değiştirmemiştir; ancak narkolepsili bir hastada modafinil ile tedavi sırasında klomipramin veetkin metaboliti desmetilklomipramin seviyelerinde artış görülen bir olay rapor edilmiştir.

NUVIGIL®'in veya modafınilin monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri ile ilaç etkileşimi potansiyeli için spesifik veriler mevcut değildir.

•

P-Glikoprotein ile etkileşim

Bir

in vitro

çalışmada, armodafinilin P-glikoproteinin substratı olduğu gösterilmiştir. P-glikoprotein inhibisyonunun etkisi bilinmemektedir.

•

Diğer İlaçlar ile Etkileşim

NUVIGIL®'in ilave olarak diğer ilaçlarla etkileşim potansiyeli için spesifik veriler mevcut değildir. Ancak, modafinil hakkında mevcut olan aşağıdaki ilaç etkileşimi bilgileriNUVIGIL® için de geçerli olmalıdır.

Varfarin: Modafinilin varfarin ile eş zamanlı uygulaması R- ve S-varfarinin farmakokinetik profillerinde anlamlı değişiklikler meydana getirmemiştir. Bununla birlikte söz konusuçalışmada varfarinin yalnızca tek bir dozunun test edilmiş olması nedeniyle, etkileşim gözardı edilemez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite

Farelerle yapılan bir karsinojenite çalışmasında, armodafinil (R-modafinil) yaklaşık iki yıl boyunca erkeklere 300 mg/kg/güne kadar ve dişilere 100 mg/kg/güne kadar oral dozlardauygulanmıştır, tümörojenik etkiler gözlenmemiştir.

Modafinilin (bir R- ve S-modafinil karışımı) 60 mg/kg/güne kadar oral dozlarda iki yıl boyunca uygulandığı sıçanlarla yapılan bir çalışmada, tümörijenik etkiler gözlenmemiştir.

Fare ve sıçanlarda çalışılan en yüksek dozlarda plazma armodafinil maruziyetleri (EAA), NUVIGIL®'in önerilen en yüksek kullanım dozlarıyla (250 mg/gün) gözlenen plazmaarmodafinil maruziyetinden daha düşüktür.

Mutajenite

Armodafinil insan lenfositlerinde

in vitroin vitro

bir bakteriyel ters mutasyon deneyinde negatifti.

Modafinil bir seri

in vitroin vivo

(fare kemik iliği mikronükleus) deneyde negatifti.

Fertilite bozukluğu

Tek başına armodafinil ile bir fertilite ve erken embriyonik gelişim (implantasyon) çalışması yürütülmemiştir.

14/19

Modafinilin çiftleşme öncesinde ve çiftleşme süresince erkek ve dişi sıçanlara oral uygulaması (480 mg/kg/gün düzeyine kadar olan dozlar) ve uygulamanın dişilerdegestasyonun 7. gününe kadar sürdürülmesi en yüksek dozda çiftleşmeye kadar geçen süredeartışa neden olmuştur. Diğer fertilite veya üreme parametrelerinde hiçbir etki gözlenmemiştir.Herhangi bir etkinin oluşmadığı 240 mg/kg/gün dozu, insanlarda önerilen en yüksekarmodafinil kullanım dozunda (250 mg/gün) belirlenenden daha düşük plazma armodafinilEAA'sı ile ilişkilidir.

Klinik çalışmalar

Obstrüktif uyku apnesi

NUVIGIL®'in obstrüktif uyku apnesi ile ilişkili aşırı uykulu hastalarda uyanıklığı iyileştirmedeki etkinliği, obstrüktif uyku apnesi kriterlerini karşılayan ayakta tedavi görenhastalarda yapılan, on iki hafta süreli, çok merkezli, plasebo kontrollü, paralel gruplu, çift köriki klinik çalışmada saptanmıştır. Kriterler aşağıdaki şekildedir:

1) Aşırı uykulu olma veya insomnia, ve uyku sırasında sık soluma bozukluğu epizotları vegürültülü horlama, sabahları baş ağrıları veya uyandıktan sonra ağız kuruluğu gibi ilişkiliözellikler

2) Aşırı uykulu olma veya insomnia ve aşağıdakilerden birinin gösterildiği polisomnografi:

a) Uyku saati başına her biri 10 dakikadan uzun süreli beşten fazla sayıda obstrüktif apne.

b) Apneler ile ilişkili olarak uykuda sıklıkla uyarılma, braditaşikardi veya apneler ileilişkili arteriyel oksijen desatürasyonu veya daha fazlası.

Ek olarak, bu çalışmalara giriş için, devamlı pozitif hava yolu basıncı (CPAP) ile tedaviye karşın, tüm hastaların Epworth Uykusuzluk Skalasında (ESS) > 10 skoru ile gösterilen aşırıuykusuzluğunun olması gerekli görülmüştür. CPAP kullanımının belgelenmesi ile birlikteCPAP'ın apne/hipopne epizotlarının azaltılmasında etkili olduğuna dair bulgular gerekmiştir.Hastaların CPAP uygulamasına uyumunun olması gerekmiştir. Bu da gecelerin >

%

70'inde>4 saat/gece CPAP kullanımı olarak tanımlanmıştır. CPAP kullanımı çalışma süresincedevam etmiştir. Her iki çalışmada da, etkinliğin primer ölçüleri aşağıdaki şekildedir:

1) Uyanıklık Sürdürüm Testi (MWT) ile değerlendirilen uyku latensinde değişim olmuştur.

2) Final vizitte Klinik Global Değişim İzlenimi (CGI-C) ile ölçülen hastanın genel hastalıkdurumunda değişim olmuştur.

Başarılı bir çalışma için her iki ölçümde de istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gösterilmesi gerekmiştir.

MWT ile uykunun başlamasına kadar olan gecikme ölçülmüştür (dakika birimde). Sabah 9 ve akşam 7 arasında 2 saat aralıklarda test seansları yapılarak uzatılmış bir MWT ölçümügerçekleştirilmiştir. Birincil analizde ilk dört test seansından itibaren ortalama uyku latensleri(sabah 9'dan öğleden sonra 3'e kadar) ölçülmüştür. Her bir test seansında, gönüllüyeolağandışı metotları kullanmadan uyanık kalma girişiminde bulunması istenmiştir. Her bir testseansı, hiç uyku görülmezse 30 dakika sonrasında veya uyku başladıktan hemen sonrasındadurdurulmuştur. CGI-C 7 puanlı skaladır ve merkezi

Hiç DeğişimÇok DahaKötüÇok Daha İyi

arasında değişmektedir. Değerlendirmeyi yapanlara hastalarıderecelendirirken uygulamaya yönelik kriterler hakkında spesifik herhangi bir yönlendirmeyapılmamıştır.

15/19

İlk çalışmada, obstrüktif uyku apnesi olan 395 hastada NUVIGIL® 150 mg/gün, NUVIGIL® 250 mg/gün veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. NUVIGIL® ile tedavi edilenhastalar final vizitte MWT ile ölçülen uyanık kalma kabiliyetinde, plasebo ile tedavi edilenhastalar ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme göstermiştir. NUVIGIL®ile tedavi edilen ve istatistiksel olarak anlamlı daha fazla sayıda hastada final vizitte CGI-Cskalası ile derecelendirilen genel klinik durumda iyileşme olduğu gösterilmiştir. Çalışmalarailişkin başlangıçtaki MWT süresinde ortalama uyku latensleri (dakika birimde), son vizitteMWT sürelerinde başlangıçtan bu yana gözlenen ortalama değişim ile birlikte aşağıda Tablo2'de gösterilmektedir. Klinik çalışmalarda CGI-C skorunda herhangi bir iyileşme derecesigöstermiş hastaların yüzdesi aşağıda Tablo 3'te sunulmaktadır. NUVIGIL®'in iki dozu MWTve aynı zamanda CGI-C skorlarında benzer büyüklüklerde istatistiksel olarak anlamlı etkileroluşturmuştur.

İkinci çalışmada, OSA'lı 263 hasta NUVIGIL 150 mg/gün veya plasebo grubuna randomize edilmiştir. NUVIGIL® ile tedavi edilen hastalar MWT ile ölçülen uyanık kalma kabiliyetinde,plasebo ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmegöstermiştir (Tablo 2). NUVIGIL® ile tedavi edilen ve istatistiksel olarak anlamlı daha fazlasayıda hastada CGI-C skalası ile derecelendirilen genel klinik durumda iyileşme olduğugösterilmiştir (Tablo 3).

Polisomnografi ile ölçülen gece uykusu her iki çalışmada da NUVIGIL® kullanımından etkilenmemiştir.

Narkolepsi

NUVIGIL®'in narkolepsi ile ilişkili aşırı uykulu hastalarda uyanıklığın iyileştirilmesindeki etkinliği, narkolepsi kriterlerini karşılayan ayaktan tedavi gören hastalarda yapılan 12 haftasüreli, çok merkezli, plasebo kontrollü, paralel gruplu, çift kör bir çalışmada saptanmıştır.Toplamda 196 hasta NUVIGIL® 150 veya 250 mg/gün veya plasebo almak üzere randomizeedilmiştir. Narkolepsi kriterleri aşağıdakilerden birisini içermiştir:

1) En az üç ay süreyle hemen hemen her gün ortaya çıkan günlük reküran kestirmeler veyauykuya dalmalara ilave olarak yoğun duyguyla (katapleksi) ilişkili postural kas tonusundaani bilateral kayıp

2) Uyku paralizi, hipnagojik halüsinasyonlar, otomatik davranışlar, majör uyku epizodubozulması gibi ilişkili özelliklerin eşlik ettiği aşırı uykulu olma halinden veya ani kaszayıflığı şikayeti ve şunlardan birinin gösterildiği polisomnografi:

a) 10 dakikadan az uyku latensi veya 20 dakikadan az hızlı göz hareketi (REM) uykusulatensi.

b) 5 dakikadan az ortalama uyku latensinin gösterildiği Çoklu Uyku Latens Testi (MSLT).MSLT, hastanın uyarıcı olmayan bir ortamda uykuya dalma kabiliyetinin objektif birpolisomnografik değerlendirmesidir.

c) İki veya daha fazla uyku başlangıç REM periyodu ve semptomlara yönelik herhangi birtıbbi veya zihinsel hastalık raporunun olmaması.

Bu çalışmalara giriş için, tüm hastalarda MSLT yardımıyla 6 dakika veya daha kısa uyku latensi ile aşırı gündüz uykusunun olduğunun ve klinik olarak anlamlı başka herhangi biretkin tıbbi veya psikiyatrik hastalık olmadığının objektif olarak belgelenmiş olmasıgerekmiştir.

MSLT ile uyku başlangıcındaki latensin (dakika birimde) 2 saat aralıklarda 4 test seansı boyunca ortalama değerleri ölçülmüştür. Her bir test seansı için, gönüllüye sessizce uzanması

16/19

ve uyumaya çalışması söylenmiştir. Her bir test seansı hiç uyku görülmezse 20 dakika sonrasında veya uyku başladıktan hemen sonrasında durdurulmuştur.

Birincil etkinlik ölçümleri şunlardır:

1) Uyanıklık Sürdürüm Testi (MWT) ile değerlendirilen uyku latensi.

2) Hastanın genel hastalık durumunda CGI-C ile son vizitte ölçülen değişim. Her bir MWTtest seansı hiç uyku görülmezse 20 dakika sonrasında veya uyku başladıktan hemensonrasında durdurulmuştur.

NUVIGIL® ile tedavi edilen hastalar son vizitte plaseboya kıyasla her bir dozda MWT testinde uyanık kalma kabiliyetinde istatistiksel olarak anlamlı artış göstermiştir [Tablo 2].NUVIGIL® ile her bir dozda tedavi edilen istatistiksel olarak anlamlı daha fazla sayıdahastada son vizitte CGI-C skalası ile derecelendirilen genel klinik durumda iyileşme olduğugösterilmiştir [Tablo 3].

NUVIGIL®'in iki dozu CGI-C testinde benzer büyüklükte istatistiksel olarak anlamlı etkiler oluşturmuştur. Her ne kadar her bir doz için MWT testi üzerinde istatistiksel olarak anlamlıbir etki gözlenmiş olsa da, etkinin yüksek doz için daha büyük olduğu gözlenmiştir.Polisomnografi ile ölçülen gece uykusu NUVIGIL® kullanımından etkilenmemiştir.

Vardiyalı çalışmaya bağlı uyku bozukluğu

NUVIGIL®'in vardiyalı çalışmaya bağlı uyku bozukluğu ile ilişkili aşırı uykulu hastalarda uyanıklığın iyileştirilmesindeki etkinliği, 12 hafta süreli, çok merkezli, çift kör, plasebokontrollü, paralel gruplu bir klinik çalışmada gösterilmiştir. Vardiyalı çalışmaya bağlı kronikuyku bozukluğu olan toplam 254 hasta NUVIGIL® 150 mg/gün veya plasebo almak üzererandomize edilmiştir. Tüm hastalar vardiyalı çalışmaya bağlı kronik uyku bozukluğukriterlerini karşılamıştır. Kriterler aşağıdakilerden birini içerir:

1) Aşağıdakilerden biri:

a) İş dönemi ile geçici ilişkisi olan (genellikle gece işleri) ve habitüel uyku safhasısırasında ortaya çıkan birincil olarak aşırı uykulu olma veya insomnia şikayeti.

b) Polisomnografi ve MSLT ile normal uyku-uyanma paterni kaybının gösterilmesi (başkadeyişle kronobiyolojik ritmin bozulması).

2) Semptomlara yönelik başka tıbbi veya zihinsel hastalık açıklamasının olmaması.

3) Semptomların insomnia veya aşırı uykululuğa neden olan başka herhangi bir uykubozukluğunun kriterlerini yerine getirmemesi (örn; saat dilimi değişikliği [jet lag]sendromu).

Vardiyalı işlerde de görev alan ve uykulu olma şikayeti olan her hastanın vardiyalı çalışmaya bağlı uyku bozukluğu tanısına ilişkin kriterleri karşılamadığı hatırlanmalıdır. Söz konusuklinik çalışmada, en az 3 ay semptomatik olan hastaların kaydı yapılmıştır.

Kaydedilen hastaların aynı zamanda ayda minimum 5 gece vardiyasında çalışması, gece vardiyası zamanı aşırı uykulu olmaları (MSLT skoru < 6 dakika), ve gündüz polisomnogramıile gündüz insomnia durumlarının belgelenmesi gerekmiştir.

Etkinliğin birincil ölçüleri şunlardı:

1) Son vizitte simüle gece vardiyası sırasında gerçekleştirilen Çoklu Uyku Latensi Testi(MSLT) ile değerlendirilen uyku latensi

2) Son vizitte CGI-C ile ölçülen hastanın genel durumunda değişim.

17/19

NUVIGIL® ile tedavi edilen hastalar, plasebo ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştırıldığında son vizitte gece MSLT testi ile ölçülen uyku başlangıcına kadar geçen sürede istatistikselolarak anlamlı bir uzama olduğu gösterilmiştir (Tablo 2). NUVIGIL® ile tedavi edilmişistatistiksel olarak anlamlı daha fazla sayıda hasta, son vizitte CGI-C skalası ilederecelendirilen genel klinik durumda iyileşme göstermiştir (Tablo 3).

Polisomnografi ile ölçülen gündüz uykusu NUVIGIL® kullanımından etkilenmemiştir.

Tablo 2. Ortalama başlangıç uyku gecikmesi ve final vizitte başlangıca göre gözlenen değişim (dakikada MWT ve MSLT olarak)

Bozukluk Ölçüm NUVIGIL 150 mg* NUVIGIL 250 mg* Plasebo Başlangıç Başlangıca göre Gözlenen Değişim Başlangıç Başlangıca göre Gözlenen Değişim Başlangıç Başlangıca göre Gözlenen Değişim Obstrüktif uykuapnesi I MWT 21.5 1.7 23.3 2.2 23.2 -1.7 Obstrüktif uykuapnesi II MWT 23.7 2.3 - - 23.3 -1.3 Narkolepsi MWT 12.1 1.3 9.5 2.6 12.5 -1.9 Vardiyalı çalışmayabağlı uykubozukluğu MSLT 2.3 3.1 - - 2.4 0.4

*Tüm çalışmalarda plasebodan anlamlı düzeyde farklı (p<0.05)

Tablo 3. Klinik Global Değişim İzlenimi (CGI-C)

(Final vizitte iyileşme gösteren hastaların yüzdesi)

Bozukluk NUVIGIL 150 mg* NUVIGIL 250 mg* Plasebo Obstrüktif uyku apnesi I % 71 % 74 % 37 Obstrüktif uyku apnesiII % 71 - % 53 Narkolepsi % 69 % 73 % 33 Vardiyalı çalışmayabağlı uykubozukluğu % 79 - % 59

*Tüm çalışmalarda plasebodan anlamlı düzeyde farklı (p<0.05)

18/19

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Mikrokristalin selülozPrejelatinize nişastaKroskarmelloz sodyumPovidon K29/32Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

NUVIGIL® tablet, 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajı içinde saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tabletlik PVC/Al blister ambalajlarda kullanma talimatı ile birlikte karton kutuda sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne” uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Teva İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Fatih Sultan Mehmet Mah. Poligon Cad.

Buyaka 2 Sitesi No:8 C-Blok Kat:3 Ümraniye/İstanbulTel : (0216) 656 67 00Faks : (0216) 290 27 52

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2016/749

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20/10/2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19/19