Linagliptin

Sağlıklı gönüllülerde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda 600 mg'a kadar tek doz linagliptin (önerilen dozun 120 katına eşdeğer) uygulamaları, advers olaylarda doza bağımlı bir artışla ilişkilibulunmamıştır. İnsanlarda 600 mg'ın üzerindeki dozlarla ilgili deneyim yoktur.

Metformin

Metformin hidroklorürün 85 g'a varan dozlarında hipoglisemi görülmemiştir. Ancak bu koşullarda laktik asidoz oluşmuştur. Metformin hidroklorürün yüksek doz aşımları veya eşlik eden risklerlaktik asidoza yol açabilir. Laktik asidoz, acil bir tıbbi durumdur ve mutlaka hastanede tedaviedilmelidir. Laktat ve metformin hidroklorürü uzaklaştırmanın en iyi yolu hemodiyalizdir.

Tedavi:

Doz aşımı durumunda, olağan destekleyici önlemlerin alınması gerekir (Örneğin, absorbe edilmemiş materyalin gastrointestinal kanaldan uzaklaştırılması, klinik izlem ve gerekli olanklinik önlemlerin alınması).

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, kan şekerini düşüren oral

kombinasyonlar

ATC kodu :A10BD11

TRAJENTA DUO, Tip 2 diyabeti olan hastalarda glisemik kontrolü daha iyi sağlamak üzere, etki mekanizmaları birbirini tamamlayıcı iki antihiperglisemik ilacı kombine eder: Linagliptin bir DPP-

12

4 (Dipeptidil peptidaz 4) enzim inhibitörüdür. Metformin hidroklorür, biguanid sınıfının bir üyesidir.

Linagliptin

Linagliptin bir DPP-4 (Dipeptidil peptidaz 4) enzim inhibitörüdür. Bu enzim, inkretin hormonları olan GLP-1 ve GIP'nin (glukagon-benzeri peptid-1, glukoz bağımlı insülinotropik polipeptid)inaktivasyonunda rol oynar. Bu hormonlar DPP-4 enzimi ile hızla degrade edilirler. Her ikiinkretin hormonu da glukoz hemostazının fizyolojik regülasyonunda rol oynarlar. İnkretinler günboyu düşük bir bazal seviyede salgılanırken, yemeklerden hemen sonra düzeyleri yükselir. GLP-1ve GIP, normal ve yükselmiş kan şekerinin varlığında, insülinin biyosentezini ve pankreatik betahücrelerinden salıverilmesini arttırır. Ayrıca, GLP-1, pankreatik alfa hücrelerden glukagonsalıverilmesini de azaltır ve hepatik glukoz çıkışının azalmasını sağlar. Linagliptin DPP-4enzimine geri dönüşümlü ve çok etkili bir şekilde bağlanır, bu nedenle aktif inkretin düzeylerinindevamlı ve uzun süre yüksek kalmasına yol açar. Linagliptin, glukoz bağımlı olarak, insülinsalgılanmasını arttırır, glukagon salgılanmasını azaltır. Böylece, glukoz hemostazında genel biriyileşme sağlar. Linagliptin DPP-4'e selektif olarak bağlanır ve

in vitro

Metformin

Metformin hidroklorür antihiperglisemik etkili bir biguaniddir, hem bazal hem tokluk plazma glukoz düzeyini düşürür. İnsülin salgılanmasını indüklemez, bu nedenle hipoglisemi oluşturmaz.

Metformin hidroklorür 3 mekanizma ile etkisini gösterebilir:

1. Glikoneogenezis ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini azaltır

2. Kaslarda insülin duyarlılığını arttırarak, periferik glukoz alımını ve kullanımını arttırır.

3. İntestinal glukoz absorbsiyonunu geciktirir.

Metformin hidroklorür, glikojen sentazı etkileyerek hücre içi glikojen sentezini stimüle eder. Metformin hidroklorür bugüne kadar bilinen membran glukoz taşıyıcı (GLUT) tiplerinin tümününglukoz taşıma kapasitesini arttırır.

Metformin hidroklorürün, insanlarda glisemi üzerindeki etkilerinden bağımsız olarak lipid metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu etki, terapötik dozlarda yapılan kontrollü,uzun veya orta süreli klinik çalışmalarda gösterilmiştir: metformin hidroklorür total kolesterolü,LDL kolesterolü ve trigliserit düzeylerini düşürür.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Metformin tedavisine ek olarak kullanılan linagliptin tedavisi

Metformin monoterapisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda metformin ile kombine olarak linagliptin kullanılmasının etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli çift kör, plasebokontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Metforminin üzerine eklenen linagliptin, HbA1cdüzeyinde ortalama %8 olan bazal HbA1c değerine göre, belirgin iyileştirme (plaseboya göre %-0.64 değişiklik), oluşturmuştur. Linagliptin aynı zamanda, plasebo ile karşılaştırıldığında, açlıkplazma glukoz düzeyinde (FPG) -21.1 mg/dl ve 2 saatlik tokluk plazma glukoz düzeyinde (PPG) -67.1 mg/dl düzeyinde belirgin iyileştirme yapmıştır. Hastaların büyük çoğunluğu, hedeflenenHbA1c düzeyi olan <%7.0'ye ulaşmıştır (linagliptin grubunda %28.3'e karşılık plasebo grubunda%11.4). Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerorandadır. Her iki grup arasında vücut ağırlıkları ile ilgili belirgin bir farklılık yoktur.

Başlangıç tedavisi ile ilgili, 24 hafta süreli, plasebo-kontrollü faktöriyel çalışmada, metformin

13
(günde iki kez 500 mg veya 1000 mg) ile kombine olarak günde iki kez 2.5 mg linagliptin kullanımı, bileşenlerden herhangi birinin monoterapisi ile karşılaştırıldığında, glisemikparametrelerde belirgin bir iyileştirme oluşturmuştur ve Tablo 4'te (ortalama başlangıç HbA1c%8.65) özetlenmiştir.

Bazal HbA1c düzeyinde tesbit edilen ortalama azalmalar genellikle bazal HbA1c değerleri daha yüksek olan hastalarda daha fazladır. Plazma lipidleri üzerindeki etkileri genellikle nötraldir.Vücut ağırlığında azalma oranı, linagliptin +metformin kombinasyonu ile,

sadct

Metformin monoterapisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda metformin ile kombine olarak günde iki kez 2.5 mg linagliptine karşılık günde bir kez 5 mg linagliptinkullanımının etkiliği ve güvenliliği 12 hafta süreli çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, günde bir kez 5 mg ile günde iki kez 2.5 mglinagliptin, HbA1c düzeyinde %-0.80 değerinde benzer oranda (GA:-0.07;0.19), (bazalden%7.98) ve %-0.74 (bazalden %7.96) anlamlı düşme sağlamıştır. Linagliptin ile tedavi edilenhastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir. Her iki grup arasında vücutağırlıkları ile ilgili belirgin bir farklılık yoktur.

Metformin ve sülfonilüre kombinasyonuna ek tedavi olarak linagliptin

Metformin ve bir sülfonilüre kombinasyonu ile yeterli tedavi alamayan hastalarda 5 mg linagliptin ile plasebo tedavisinin etkililik ve güvenliliğini değerlendiren 24 hafta süreli plasebo kontrollü birçalışma yürütülmüştür. Linagliptin, HbA1c değerinde, başlangıç ortalama HbA1c değerine göre(%8.14) anlamlı iyileştirmeler (plaseboya göre %-0.62 değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin, aynızamanda, <%7 HbA1c hedefine ulaşan hastalarda anlamlı iyileşmeler sağlamış (linagliptin için%31.2'e karşılık plasebo için %9.2) ve açlık plazma glukoz seviyesinde de, plasebo ilekarşılaştırıldığında, -12.7 mg/dl düşme oluşturmuştur. Her iki grup arasında vücut ağırlıkları ileilgili belirgin bir farklılık yoktur.

14

Metformin ve empagliflozin kombinasyonuna ek tedavi olarak linagliptin

Metformin ve empagliflozin (10 mg (n=247) ya da 25 mg (n=217)) ile yeteri kadar kontrol edilemeyen hastalarda, 5 mg linagliptinin ek tedavi olarak, 24 hafta verilmesi ile, başlangıca göreuyarlanmış ortalama HbA1c düşüşü sırasıyla, %-0.53 (plasebo tedavisine eklemeye göre anlamlıfarklılık %-0.32 (%95 GA -0.52, -0.13) ve %0.58 (plasebo tedavisine eklemeye göre anlamlıfarklılık %-0.47 (%95 GA -0.66, -0.28) olmuştur. Placebo ile kıyaslandığında, HbA1c > %7 olanve 5 mg linagliptin tedavisi alan hastaların istatiksel olarak anlamlı şekilde daha büyük oranı%<7 HbA1c hedef değerine ulaşmıştır.

Linagliptinin metformin ve insülinle kombinasyonu

Metforminle birlikte olan veya olmayan insülin tedavisine günde bir kez 5 mg olmak üzere eklenen linagliptinin etkililiği ve güvenliliği, 24 hafta süreli, plasebo-kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Bu çalışmada hastalann %83'ü insülin ile metformin kombinasyonukullanmaktaydı. Metformin+insülin kombinasyonuna eklenen linagliptin, bu altgrupta,metformin+insülin kombinasyonuna eklenen plasebo kullananlara göre, HbA1c değerlerinde,başlangıca göre (ortalama başlangıç HbA1c değeri %8.28), %-0.68 (GA: -0.78; -0.57) uyarlanmışortalama değişiklik şeklinde anlamlı iyileşmeler göstermiştir. Her iki grup arasında vücutağırlıklarında başlangıca göre anlamlı bir değişiklik yoktu.

Metformin tedavisi üzerine ek tedavi olarak linagliptinin glimepirid ile karşılaştırması, 24 aylık veri

Metformin monoterapisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamaya hastalarda, 5 mg linagliptin veya glimepirid (ortalama doz 3 mg) eklenmesinin karşılaştırıldığı bir etkililik ve güvenlilikçalışmasında, linagliptin ile sağlanan ortalama HbA1c azalması %-0.16 (ortalama başlangıçHbA1c değeri %7.69) ve glimepirid ile %-0.36 (ortalama başlangıç HbA1c değeri %7.69)bulunmuştur, ortalama tedavi farklılığı %0.20 (%97.5 GA: 0.09, 0.2 99). Linagliptin grubundahipoglisemi insidansı (%7.5), glimepirid grubuna göre (%36.1) anlamlı oranda daha düşüktür.Linagliptin tedavisi alan hastalarda, glimepirid kullanan hastalarda görülen anlamlı kilo artışınagöre, başlangıçtaki vücut ağırlığında anlamlı oranda kilo kaybı görülmüştür (-1.39'a karşılık +1.29kg).

Tip 2 diyabetli yaşlı hastalarda (yaş >70) ek tedavi olarak uygulanan linagliptin

Tip 2 diyabetli ve temel tedavi olarak hem metformin hem de bazal insülin alan yaşlı hastalarda ((yaş >70yıl) yapılan bir havuz analizinde, metformin+insülin ile linagliptin kombinasyonu,HBabA1c parametrelerinde, metformin+insülin ile plasebo kombinasyonu ile karşılaştırıldığında,başlangıca göre uyarlanmış ortalama değişiklik % -0.81 (GA: -1.01: -0.61) olmak üzere anlamlıiyileşmeler göstermiştir (ortalama başlangıç HbA1c değeri % 8.13).

Kardiyovasküler risk

Tip 2 diyabetli 9459 hastayı kapsayan 19 klinik çalışmadaki (18 haftalıktan 24 aya kadar sürelerle yürütülmüştür) bağımsız olarak karar verilmiş kardiyovasküler (KV) olayların meta analizinde,linagliptin kardiyovasküler riskte artış ile ilişkili bulunmamıştır. Primer sonlanım noktası olan,kardiyovasküler ölümün gerçekleşmesi veya ilk gerçekleşme zamanına kadar geçen süre, fatal

15

olmayan miyokard enfarktüsü, fatal olmayan inme veya stabil olmayan anjina nedeni ile hastaneye yatırılmanın bileşimi, linagliptin grubunda, kombine aktif ve plasebo karşılaştırma ilaçlarına göre,anlamlı olmayan oranda düşüktür [Tehlike oranı 0.78 (güven aralığı %95, 0.55; 1.12)]. Toplamolarak, linagliptin ile 60 ve karşılaştırma ilaçları için ise 62 primer olay gerçekleşmiştir. Bugünekadar, CV riskte artışa dair bir kanıt yoktur, ancak klinik çalışmalardaki olay sayısı bir yorumuengellemektedir. Bununla birlikte, kardiyovasküler olaylar, linagliptin ve plasebo için benzerdir(linagliptin ile %1.03 ve plasebo ile %1.35).

Metformin

Prospektif randomize çalışma (UKPDS), Tip 2 diyabette kan glukoz kontrolünün uzun süreli yararlarını belirlemiştir. Sadece diyetle kontrol edilemeyen aşırı kilolu hastalar için metformin iletedavinin analiz sonuçları şöyledir:

• Diyabetle ilişkili herhangi bir komplikasyon için, metformin grubunda (29.8 olay/1000hasta yılı), tek başına diyete (43.3 olay/1000 hasta yılı), p=0.0023 ve kombine sülfonilüre veinsülin monoterapi (40.1 olay/1000 hasta yılı), p= 0034, gruplarına göre mutlak riskte anlamlı birazalma,

• Diyabetle ilişkili herhangi bir mortalite için mutlak riskte anlamlı bir azalma: metformingrubunda 7.5 olay/1000 hasta yılı, tek başına diyet grubunda 12.7 olay/1000 hasta yılı,p=0.017,

• Genel mortalite için mutlak riskte anlamlı bir azalma: metformin grubunda 13.5 olay/1000hasta yılına göre tek başına diyet grubunda 20.6 olay/1000 hasta yılı (p= 0.011) ve kombinesülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarında 18.9 olay/1000 hasta yılı (p=0.021),

• Miyokard enfarktüsü için mutlak riskte anlamlı bir azalma: metformin grubunda 11olay/1000 hasta yılı, tek başına diyet grubunda 18 olay/1000 hasta yılı, (p=0.01).

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı, Tip 2 diyabette, pediyatrik popülasyonun tüm altgruplarında TRAJENTA DUO ile yapılan çalışmaların sonuçlarının sunulması zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrikkullanım için Bkz. bölüm 4.2.).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

TRAJENTA DUO

Sağlıklı kişilerde yapılan biyoeşdeğerlik çalışmaları, TRAJENTA DUO (linagliptin/metformin hidroklorür) kombinasyon tabletlerin, tek başına linagliptin ve tek başına metformin içerentabletlerin ayrı ayrı, eş zamanlı kullanılması ile biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir.

TRAJENTA DUO 2.5/1000 mg'ın yiyecekle birlikte kullanılması, linagliptine genel maruziyeti etkilememiştir. Metformin ile birlikte kullanılması EAA değerinde bir değişiklik yapmamıştır.Ancak, yiyecekle birlikte uygulandığında, metforminin ortalama doruk serum konsantrasyonu,%18 oranında azalmıştır. Metformin, tok karnına alındığında, doruk serum konsantrasyonlarınaulaşma zamanı 2 saat gecikmiştir. Bu değişiklikler, muhtemelen, klinik olarak anlamlı değildir.

Aşağıdaki ifadeler, TRAJENTA DUO kombinasyonunda yer alan her bir etkin maddenin farmakokinetik özelliklerini yansıtmaktadır.

Linagliptin:

Linagliptinin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı kişilerde ve Tip 2 diyabetli hastalarda ayrıntılı olarak belirlenmiştir. 5 mg dozun sağlıklı kişilere veya hastalara oral yoldan verilmesinden sonra

16

linagliptin hızla absorbe edilir, doruk plazma konsantrasyonlarına (medyan T

max

Linagliptinin plazma konsantrasyonları trifazik tarzda azalır, terminal yarılanma ömrü uzundur (linagliptinin terminal yarılanma ömrü 100 saatin üzerindedir).Bu durum büyük orandalinagliptinin DPP-4'e sıkı ve satüre edilebilir şekilde bağlanmasına bağlıdır ve ilacın birikiminekatkıda bulunmaz. Linagliptinin 5 mg çoklu dozlarda oral uygulanması ile belirlenen birikimefektif yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir. Günde bir kez 5 mg linagliptin uygulanması ile kararlıdurum konsantrasyonuna 3. dozda ulaşır. Kararlı durumda, 5 mg linagliptin dozlarını takibenlinagliptin plazma EAA düzeyleri, ilk dozla elde edilene göre, yaklaşık %33 oranında artmıştır.Linagliptin EAA değeri için, gönüllü gruplar-arası ve grup-içi varyasyon sabitleri düşükbulunmuştur (sırası ile %12.6 ve %28.5). Linagliptinin DPP-IV'e konsantrasyona bağımlı şekildebağlanması nedeniyle, linagliptinin total maruziyete dayalı farmakokinetiği doğrusal değildir.Aslında, linagliptinin total plazma EAA değeri, doz-bağımlı duruma göre daha düşük orandaartarken, bağlanmamış EAA kabaca dozla orantılı şekilde artar. Linagliptin farmakokinetiği,sağlıklı kişilerle ve Tip 2 diyabetli hastalarda genellikle benzer bulunmuştur.

Emilim:

Linagliptinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %30'dur. Çok yağlı bir yemekle linagliptinin birlikte uygulanması ile C

maksmaks-72samaksmaks

Dağılım:

Doku bağlanması nedeniyle, sağlıklı kişilerde, kararlı durumda, tek doz 5 mg intravenöz linagliptin uygulanmasından sonra ortalama görünür dağılım hacmi, yaklaşık 1110 litredir, budurum, linagliptinin dokulara çok fazla dağıldığını gösterir. Linagliptinin plazma proteinlerinebağlanması konsantrasyona bağımlıdır, 1 nmol/l için %99 iken, >30nmol/l için %75-89'a azalır.Bu durum, linagliptinin artan konsantrasyonlarında DPP-4'e bağlanmasının doygunluğa ulaştığınıgösterir. DPP-4'ün tamamen doyduğu yüksek konsantrasyonlarda, linagliptinin %70-80'i DDP-4dışındaki diğer proteinlere bağlanmış, %20-30'u plazmada bağlanmamış halde kalmıştır.

Biyotransformasyon:

[

¹⁴

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülere [

^{14Özel popülasyonlar:}

Böbrek yetmezliği

Kararlı durum koşullarında, hafif renal yetmezliği olan hastalarda linagliptin maruziyeti, sağlıklı kişilere benzer bulunmuştur. Orta dereceli renal bozukluğu olanlarda, maruziyette kontrol grubunagöre, yaklaşık 1.7 katlık bir artış gözlenmiştir. Ağır renal yetmezliği olan T2DM hastalarındamaruziyet, böbrek fonksiyonları normal T2DM hastalarına göre, yaklaşık 1.4 kat artmıştır. ESRD

17

hastalarında linagliptin için kararlı durum EAA öngörüleri, orta ve ağır renal yetmezliği olan hastaların maruziyet durumu ile benzerdir. Ek olarak linagliptinin hemodiyaliz ile veya peritonaldiyaliz ile terapötik olarak anlamlı bir oranda elimine edilmesi beklenmez. Renal yetmezliği olanhastalarda linagliptin dozunun ayarlanması gerekli değildir. Bu nedenle, eğer böbrek yetmezliğibulguları nedeniyle TRAJENTA DUO tedavisi kesilecekse, aynı 5 mg total günlük dozlarla tekbaşına linagliptin tablet uygulamasına devam edilebilir.

Karaciğer yetmezliği

5 mg çoklu dozda linagliptin uygulanmasından sonra, hafif, orta ve ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıflamasına göre) olan hastalardaki linagliptin ortalama EAA ve C

maks

Vücut kitle indeksi (VKI)

Faz I ve Faz II verilerinin popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, VKI değerinin, linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisi olmamıştır. Ruhsatlamaöncesindeki klinik çalışmalar, VKI =40 kg/m

²

Cinsiyet

Faz I ve Faz II verilerinin analizine dayanarak, cinsiyetin linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisi bulunmamıştır.

Geriyatrik popülasyon

Faz I ve Faz II verilerinin popülasyon farmakokinetiği analizlerine göre, yaşın linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Yaşlı hastalar (65-80 yaş, enyaşlı hasta 78 yaşında), daha genç olanlara göre, benzer linagliptin plazma konsantrasyonlarınasahiptir. 24 hafta süreli bir Faz III çalışmasında, Tip 2 diyabetli yaşlı hastalarda (yaş >70 yıl)linagliptin çukur konsantrasyonları da ölçülmüştür. Bu çalışmadaki linagliptin konsantrasyonları,daha önce gözlenen Tip 2 diyabetli daha genç hastalarda belirlenen değerlerler içindebulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Pediatrik faz 2 çalışmasından 1 mg ve 5 mg linaglipitn farmakokinetiği ve farmakodinamiği çocuklar ve >10 ve <18 yaş arasındaki tip II diyabet hastası yetişkinlerde çalışılmıştır.

Gözlemlenen farmakokinatik ve farmakodinamik yanıtlar yetişkin hastalarda bulunanlarla tutarlıdır. 5 mg linagliptin, 1 mg'a göre DPP-4 inhibisyonunda üstünlük göstermiştir (%72'ye %32,p=0.0050) ve taban HbAlc'ye göre ayarlanmış ortalama değişim, sayısal olarak daha büyük düşüşgöstermiştir (-0.63% vs -0.48%, n.s.). verilerin limitli doğası gereği sonuçlar dikkatliyorumlanmalıdır.

Irk

Beyaz ırk, İspanyol asıllı, Afrikalı ve Asya orjinli hastaları kapsayan çalışmalardan elde edilen farmakokinetik verilerin birleşik analizlerine dayanarak, ırkın, linagliptinin plazmakonsantrasyonları üzerinde belirgin bir etkisi yoktur. Ek olarak, dedike Faz I çalışmalarında,linagliptinin farmakokinetik özelliklerinin, Japon, Çinli ve beyaz ırktan sağlıklı gönüllüler ile,Afrika orijinli Amerikalı Tip 2 diyabet hastalarında benzer olduğu gösterilmiştir.

Metformin

Emilim:

Metforminin oral bir dozundan sonra T

maks

20

Oral uygulama sonrasında metformin hidroklorür absorbsiyonu doyurulabilir ve tamamlanmış değildir. Metformin hidroklorür absorbsiyonunun farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı kabuledilir.

Metformin hidroklorürün önerilen dozları ve doz şemalarında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48 saatte ulaşılır ve genellikle 1mcg/ml'nin altındadır. Kontrollu klinikçalışmalarda, maksimum dozlarda bile maksimum metformin hidroklorür plazma düzeyleri(C

maks

Yiyecekler, metformin hidroklorürün absorbsiyon miktarını azaltır ve hafif oranda geciktirir. 850 mg dozda uygulanmasından sonra, %40 oranında daha düşük bir plazma doruk konsantrasyonu,EAA değerinde %25 oranında azalma ve doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresinde 35dakika süreli bir uzama gözlenmiştir. Bu azalmaların klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma oranı ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin hidroklorür eritrositlere dağılır. Kan piki, plazma pikinden daha düşüktür ve hemen hemen aynı zamandagerçekleşir. Kırmızı kan hücrelerinin ikincil bir dağılım kompartmanı olma olasılığı çok yüksektir.Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 l arasındadır.

Biyotransformasyon:

Metformin hidroklorür idrarla değişmeden atılır. İnsanlarda tanımlanmış bir metaboliti yoktur.

Eliminasyon:

Metformin hidroklorürün renal klerensi >400 ml/dk'dır. Bu durum, metformin hidroklorürün glomeruler filtrasyon ve tübüler sekresyon ile elimine edildiğini gösterir. Oral dozu takibengörünür terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6.5 saattir.

Renal fonksiyonlar bozulduğunda, renal klerens, kreatinin ile orantılı olarak azalır ve bu nedenle eliminasyon yarılanma ömrü uzar. Bu da metformin hidroklorürün plazmada artmasına nedenolur.

Özel popülasyonlar

Pediyatrik popülasyon

Tek doz çalışması: Tek doz 500 mg metformin uygulamasından sonra, pediyatrik hastalarda sağlıklı yetişkinlerle benzer farmakokinetik profil gösterilmiştir.

Çoklu doz çalışması: Veriler bir çalışma ile sınırlıdır. Çocuk hastalara günde iki kez 500 mg tekrarlanan dozlarda 7 gün süre ile uygulamadan sonra, 14 gün süre ile günde iki kez 500 mgçoklu dozun uygulandığı erişkin diyabetik hastalarla karşılaştırıldığında, çocuk hastalarda dorukplazma konsantrasyonu (C

maks-t5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Linagliptin + metformin

Sıçanlarda 13 haftaya kadar süren genel toksisite çalışmaları, linagliptin ve metforminin birlikte uygulanması ile yapılmıştır. Linagliptin ile metformin arasında tesbit edilen tek etkileşim vücutağırlığının artışında azalmadır. Linagliptin ile metformin kombinasyonunun neden olduğu başkabir additif toksisite, insan maruziyetinin, sırasıyla, 2 ve 23 katına kadar EAA maruziyet

20

düzeylerinde gözlenmemiştir.

Gebe sıçanlarda yapılan bir embriyofetal gelişme çalışmasında linagliptin ve metforminin eş zamanlı kullanımına atfedilen bir teratojenik bir etki, insan maruziyetinin, sırasıyla, 4 ve 30 katınakadar olan EAA maruziyet düzeylerinde belirlenmemiştir.

Linagliptin

Farelerde ve sıçanlarda, insan maruziyet dozunun 300 katından daha yüksek tekrarlanan linagliptin dozlannın uygulanması ile yapılan çalışmalarda, toksisiste için primer hedef organlarkaraciğer, böbrekler ve gastrointestinal kanaldır.

Sıçanlarda, insan maruziyet dozunun 1500 katından daha fazla dozlar kullanıldığında, üreme organları, troid ve lenfoid organlarda etkiler görülmüştür. Köpeklerde, orta dozlarda güçlü psödo-alerjik reaksiyonlar gözlenmiş, bu reaksiyonlar, sekonder olarak, kardiyovasküler değişikliklereyol açmıştır. Bu durumun köpeklere özel olduğu kabul edilmiştir.

Cynomolgus maymunlarında, insan maruziyetinin 450 katından daha fazlasında toksisisite için primer hedef organlar, karaciğer, böbrekler, mide, üreme organları, timus, dalak ve lenfdüğümleridir. Bu maymunlarda, insan maruziyetinin100 katından daha fazlasında ana bulgu mideirritasyonu olmuştur.

Linagliptin ve ana metaboliti genotoksik bir potansiyel göstermez.

Sıçanlarda ve farelerde yapılan 2 yıl süreli, oral karsinojenite çalışmalarında, sıçanlarda ve erkek farelerde karsinojenite ile ilgili bir kanıt bulunmamıştır. Sadece dişi farelerde, en yüksek dozda(insan maruziyetinin 200 katından fazla), malign lenfoma insidansı anlamlı derecede daha yüksekbulunmuştur. Ancak, bu bulgunun insanlar için geçerli olmadığı düşünülmüştür (açıklama; tedaviile ilgili olmayan, ancak arka plan insidansın yüksek değişkenliğine bağlı). Bu çalışmalaradayanarak, insanlarda karsinojenite ile ilgili bir endişe bulunmamaktadır.

Sıçanlarda, fertilite, erken embriyonik gelişim ve teratojenite için NOAEL, insan maruziyet dozunun >900 katında tesbit edilmiştir. Sıçanlarda, maternal, embryofetal ve yenidoğan toksisitesiiçin NOAEL, insan maruziyetinin 49 katı olmuştur. Tavşanlarda insan maruziyetinin 1000katından daha fazlasında teratojenik bir etki görülmemiştir. Tavşanlarda NOAEL, embriyofetaltoksisite için insan maruziyetinin 78 katı ve maternal toksisite için insan maruziyetinin 2.1 katıdır.Bu nedenle, linagliptinin insanlarda terapötik dozlarda üremeyi etkilemesi beklenmemektedir.

Metformin

Metformin için, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim şeklindeki konvansiyonel çalışmalara dayananpreklinik veriler, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

20

Filmkaplama

Hipromelloz

Titanyum dioksid (E171) Talk Demir oksid sarı (E172) Demiroksid, kırmızı (E172) Propilenglikol

6.2 Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanır. Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Blisterler alüminyum kapak folyosu ve bir polivinilklorklorür/poliklorotrifluoroetilen/ polivinilklorür temelli film oluşturucu folyodan meydana gelir.

60 film kaplı tablet içeren blisterler karton kutu içinde bulunur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Boehringer Ingelheim İlaç Ticaret A.Ş. Eski

Büyükdere Cad, USO Center

No: 245, K: 13-14

34398 Maslak, İSTANBUL

Tel: (0 212) 329 1100 Faks: (0 212) 329 1101

8. RUHSAT NUMARASI

2017/611

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

23.08.2017

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21