Trajenta Duo 2.5 Mg/1000 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir Bakınız Bölüm “4.8 Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması”.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TRAJENTA DUO® 2.5 mg/1000 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her tablet 2.5 mg linagliptin ve 1000 mg metformin hidroklorür içerir.

Yardımcı Maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Film kaplı tablet.

Oval, bikonveks, açık pembe renkte, 21.1 mm x9.7 mm boyutlarında, bir yüzünde “D2/1000”, diğer yüzünde firma logosu basılı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Erişkin Tip 2 diabetes mellitus hastalarının tedavisinde:

TRAJENTA DUO, tek başına linagliptin veya metformin maksimal dozuna rağmen veya halen linagliptin ve metformin kombinasyonu tedavisi altında iken diyet ve egzersiz yapan hastalardaglisemik kontrol sağlanamadığı durumlarda endikedir.

TRAJENTA DUO, metformin ve bir sülfonilürenin tolere edilebilecek maksimum dozları ile yeterli kontrol sağlanamayan erişkin hastalarda, diyet ve egzersize ek tedavi olarak bir sülfonilüreile kombine şekilde (yani, üçlü kombinasyon tedavisi) kullanılmak üzere endikedir.

TRAJENTA DUO, tek başına insülin ve metforminin yeterli glisemik kontrol sağlayamadığı erişkin hastalarda, glisemik kontrolü sağlamak amacıyla, diyet ve egzersize ek olarak insülin ilekombine tedavi şeklinde (yani, üçlü kombinasyon tedavisi) uygulanmak üzere endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu belae-5pp7Ö-sav]Jı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden J&mıM edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lQ3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx

1

Normal renal fonksiyonu olan yetişinler (GFR >90 ml/min)

TRAJENTA DUO ile antihiperglisemik tedavinin dozu, hastanın mevcut tedavi rejimine, etkililiğine ve tolerabilitesine göre bireysel olarak düzenlenmelidir. Ancak, günlük maksimumönerilen doz olan linagliptin 5 mg ve metformin hidroklorür 2000 mg aşılmamalıdır.

Metformin monoterapisinin tolere edilebilecek maksimum dozu ile yeterli derecede kontrol sağlanamayan hastalar:

Tek başına metformin ile yeterli derecede kontrol sağlanamayan hastalarda, TRAJENTA DUO olağan başlangıç dozu, halen kullanılmakta olan metformin dozuna ek olarak, günde iki kez 2.5mg linagliptin (toplam günlük doz 5 mg) uygulanacak şekilde olmalıdır.

Linagliptin ile metforminin eş zamanlı kullanımından TRAJENTA DUO tedavisine geçen hastalar:

Bu hastalarda TRAJENTA DUO, halen kullanılmakta olan linagliptin ve metformin dozunu sağlayacak şekilde başlanmalıdır.

Metformin ve bir sülfonilürenin tolere edilebilecek maksimum dozu şeklindeki ikili kombinasyonu ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalar:

Bu hastalarda TRAJENTA DUO dozu, günde iki kez 2.5 mg linagliptin (toplamda günlük doz 5 mg) ile halen kullanılmakta olan metformin dozuna benzer bir dozu sağlayacak şekildeayarlanmalıdır. Linagliptin+metformin hidroklorür, bir sülfonilüre ile kombinasyon şeklindekullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir sülfonilüre dozununkullanılması gerekli olabilir (Bkz. bölüm 4.4).

İnsülin ve tolere edilebilecek maksimum dozdaki metforminin ikili kombinasyonu ile yeterince kontrol edilemeyen hastalar:

TRAJENTA DUO dozu, günde 2 kez 2.5 mg linagliptin (toplam günlük doz 5 mg) ve halen kullanılmakta olan metformin dozuna benzer bir doz sağlamalıdır. Linagliptin+metforminhidroklorür, insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak içindaha düşük bir insülin dozu gerekli olabilir (Bkz. bölüm 4.4).

Metforminin farklı dozları için, TRAJENTA DUO şu kombinasyonlar şeklinde bulunmaktadır: 2.5 mg linagliptin + 850 mg metformin hidroklorür ve 2.5 mg linagliptin + 1000 mg metforminhidroklorür.Uygulama şekli:

TRAJENTA DUO, metformine bağlı olarak ortaya çıkan gastrointestinal advers reaksiyonları azaltmak amacıyla, günde iki kez yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Tüm hastalar, karbohidrat alımını gün içinde yeterli şekilde dağıtılmış şekilde ayarlayarak diyetlerine devam etmelidir. Kilo fazlalığı olan hastalar, kalorisi kısıtlı diyetlerinisürdürmelidirler.

Bir doz unutulursa hasta hatırlar hatırlamaz ilacını almalıdır. Bununla birlikte, aynı zamanda çift doz kullanılmamalıdır. Böyle bir durumda unutulan doz atlanmalıdır.

BU BEOZELFROBÖLASYEINLÂRAIMŞKINETEABMERMARAK IMZALANMıŞTıR. DOKÜMANhttp://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lQ3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lQ3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx

2

Böbrek yetmezliği: GFR, Metformin içeren ürünlerle tedaviye başlamadan önce ve sonrasında yılda en az bir kez değerlendirilmelidir. Böbrek fonksiyonları, renal bozukluğun daha fazlailerlemesi riski ile karşı karşıya olan hastalarda ve yaşlılarda daha da sık bir şekilde (örneğin; 36 ayda bir) değerlendirilmelidir.

GFR<60 ml/dk olan hastalarda, metformin tedavisine başlamayı düşünmeden önce laktik asidoz riskini yükseltebilecek faktörler (Bkz. 4.4) gözden geçirilmelidir.

Eğer uygun TRAJENTA DUO yitiliği mevcut değilse, sabit doz kombinasyonu yerine her bir komponentle ayrı ayrı tedavi yapılmalıdır.

Tablo 1: Renal bozukluğu olan hastalarda pozoloji

GFR ml/dk Metformin Linagliptin 60-89 Maksimum günlük doz 3000 mg'dır. Renal fonksiyonların azalmasına bağlı olarakdozun azaltılması düşünülebilir. Doz ayarlaması gerekmez 45-59 Maksimum günlük doz 2000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazlayarısıdır. Doz ayarlaması gerekmez 30-44 Maksimum günlük doz 1000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazlayarısıdır. Doz ayarlaması gerekmez <30 Metformin kontrendikedir. Doz ayarlaması gerekmez

Karaciğer yetmezliği: Metformin komponenti nedeni ile, karaciğer yetmezliği olan hastalarda TRAJENTA DUO kullanılması önerilmez (Bkz. bölüm 4.3, 5.2). Karaciğer fonksiyon bozukluğuolan hastalarda TRAJENTA DUO ile klinik deneyim yoktur.

Pediyatrik popülasyon: 0-18 yaş arası çocuklarda ve adolesanlarda TRAJENTA DUO'nun güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon: Metformin böbrekler yolu ile atıldığından, TRAJENTA DUO yaş yükseldikçe daha dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle daha yaşlılarda, metformin ile ilişkili laktikasidozun önlenmesine yardımcı olmak üzere, renal fonksiyonların izlenmesi gerekir (Bkz. bölüm

4.3, 4.4). 80 yaşın üzerindeki hastalarda klinik deneyim kısıtlı olduğundan, bu hastalarıntedavisinde dikkatli olunmalıdır.4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddelere veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı hipersensitivite

• Herhangi bir akut metabolik asidoz tipi (laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz gibi)

• Diyabetik pre-koma

• Şiddetli renal yetmezlik (GFR<30 ml/dk)

• Renal fonksiyonları değiştirme potansiyeli olan akut durumlar (Örneğin, dehidratasyon,şiddetli enfeksiyon, şok)

• Doku hipoksisine yol açabilecek hastalıklar (özellikle akut hastalık ya da kötüleşen kronikhastalık), örneğin, dekompanse kalp yetmezliği, solunum yetmezliği, yeni geçirilmişmiyokardiyal enfarktüsü, şok gibi hastalıklar

• Hepatik yetmezlik, akut alkol intoksikasyonu, alkolizm (Bkz. bölüm 4.5).4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

TRAJENTA DUO, Tip 1 diyabeti olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Hipoglisemi

Linagliptin, metformin yanında bir sülfonilüre tedavisine eklendiğinde, hipoglisemi insidansı plaseboya göre artmıştır.

Sülfonilürelerin ve insülinin hipoglisemiye yol açtığı bilinmektedir. Bu nedenle, TRAJENTA DUO bir sülfonilüre ve/veya insülin ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Sülfonilüreveya insülin dozunun azaltılması düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hipoglisemi, tek başına linagliptin, tek başına metformin veya linagliptin+metformin kombinasyonu ile tanımlanan bir advers reaksiyon değildir. Klinik çalışmalarda, hipoglisemiinsidans oranları, linagliptin+metformin veya tek başına metformin kullanan hastalarda benzerşekilde düşük bulunmuştur.

Laktik asidoz

Laktik asidoz, en sık şekilde, renal fonksiyonların akut kötüleşmesi, kardiyorespiratuvar hastalık veya sepsis durumlarında ortaya çıkan, çok seyrek görülen, ancak ciddi bir metabolikkomplikasyondur. Renal fonksiyonların akut olarak kötüleşmesi halinde metformin birikir velaktik asidoz riski oluşur. Dehidratasyon (ağır diyare veya kusma, ateş veya sıvı alımınınazalması) durumunda TRAJENTA DUO geçici olarak kesilmeli ve doktora başvurulmalıdır.

Metformin kullanan hastalarda, renal fonksiyonları akut olarak bozabilecek ilaçlarla (antihipertansifler, diüretikler ve NSAİ ilaçlar) tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır. Laktikasidoz için diğer risk faktörleri; iyi kontrol edilmeyen diyabet, ketozis, uzun süreli açlık, aşırıalkol tüketimi, hepatik yetmezlik ve hipoksi ile ilişkili herhangi bir durum ve laktik asidoza yolaçabilecek ilaçların eş zamanlı kullanımıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Hastalar ve/veya hastaya bakan kişiler, laktik asidoz riski ile ilgili biligilendirilmelidir. Laktik asidoz, asidotik dispne, abdominal ağrı, kas krampları, asteni ve hipotermiyi takiben ortaya çıkankoma ile karakterizedir. Şüpheli semptomların ortaya çıkması halinde hasta, metformin almayıdurdurmalı ve derhal hastaneye başvurmalıdır. Diagnostik laboratuvar bulguları, kan pH'sındadüşme (<7.35) , plazma laktat düzeylerinin 5 mmol/l'nin üzerinde olması, anyon gap değerindeve laktat/piruvat oranlarında yükselmedir.

İyotlu kontrast madde uygulanması

İyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, kontrasta bağlı nefropatiye ve bunun sonucunda metformin birikmesine sebep olabilir ve laktik asidoz riskini artırabilir. Bu nedenleTRAJENTA DUO, görüntülemeden önce veya görüntüleme sırasında kesilmeli ve aradan en azadresi48nk^stedgeçingeygieikadaf ^imteMiar^a%aşlanmafflaMır5^naA«teakQ¹¥gföft^,k&^jy0nlari^x^£den

4

değerlendirilip stabil olduğu saptanmışsa tekrar kullanılmaya başlanabilir. (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Renal fonksiyonlar

GFR, tedavinin başlamasından önce ve sonrasında düzenli olarak izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Metformin GFR<30 ml/dk olan hastalarda kontrendikedir ve renal fonksiyonları değiştirenkoşulların varlığında tedaviye geçici olarak ara verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Kardiyak fonksiyon

Kalp yetmezliği olan hastalarda daha fazla hipoksi ve böbrek yetmezliği riski vardır. Stabil kronik kalp yetmezliği olan hastalarda TRAJENTA DUO kalp ve böbrek fonksiyonları düzenli olarakizlenerek kullanılabilir. Akut ve stabil olmayan kalp yetmezliği olan hastalarda TRAJENTADUO kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3).

Cerrahi

TRAJENTA DUO, metformin hidroklorür içerdiğinden, genel, spinal veya epidural anestezi uygulanarak yapılacak cerrahi sırasındaTRAJENTA DUO tedavisi kesilmelidir. TRAJENTADUO tedavisine, operasyondan en az 48 saat sonra veya oral beslenmenin yenidenbaşlanmasından ve sadece renal fonksiyonların yeniden değerlendirilmesi sonucunda stabilolarak saptanmasından sonra tekrar başlanabilir.

Yaşlı hastalar

80 yaşında ve daha yaşlı hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır (Bkz. bölüm 4.2).

Daha önce kontrol altında olan Tip 2 diyabetli hastaların klinik durumunda değişiklikTRAJENTA DUO, metformin içerdiğinden, TRAJENTA DUO ile daha önce iyi bir şekildekontrol altında olan tip 2 diyabetli bir hastada laboratuvar değerlerinde anormallikler veya klinikhastalık (özellikle şüpheli ve iyi tanımlanamayan hastalık) gelişirse, hasta derhal ketoasidozveya laktik asidoz bulguları açısından değerlendirilmelidir. Değerlendirmede, serumelektrolitleri ve ketonlar, kan glukoz ve eğer endike ise, kan pH değeri, laktat, piruvat vemetformin düzeyleri incelenmelidir. Herhangi bir formda asidoz ortaya çıkarsa, TRAJENTADUO tedavisi derhal durdurulmalı ve diğer uygun düzeltici önlemler başlatılmalıdır.

Akut pankreatit

DPP-4 inhibitörlerinin kullanımı akut pankreatit riski ile ilişkilendirilmiştir. Linagliptin için pazarlama sonrası deneyimlerde, akut pankreatit advers reaksiyon vakaları spontan olarakbildirilmiştir. Hastalar, akut pankreatitin karakteristik semptomları konusundabilgilendirilmelidir. Pankreatitten şüpheleniliyorsa, TRAJENTA DUO kesilmelidir. Şayet akutpankreatit doğrulanırsa TRAJENTA DUO tedavisine tekrar başlanmamalıdır. Pankreatit öyküsüolan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Artralji

DPP-4 inhibitörü alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomların başlama zamanı birgün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı vehastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrarmeydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarak

Bu be^düŞ(^ünüa;^meİİ]^ven^uyı^gunâ^aum^açbn^r:^akıJ^m)n!]!^dı£ak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !Q3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx ² adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !Q3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx ²

Büllöz Pemfigoid

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları pazarlama sonrasında raporlanmıştır. Birçok vakada ilaç bırakıldığında ve sistemik/ topikalimmünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. TRAJENTA DUOkullanırlen ciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır.Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse TRAJENTA DUO derhal bırakılmalı ve uyguntanı ve tedavi için hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TRAJENTA DUO ile etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir. Bununla birlikte, bu tip çalışmalar TRAJENTA DUO formülündeki aktif maddeler olan linagliptin ve metformin ile ayrı ayrıyapılmıştır. Linagliptin ve metforminin birlikte, çoklu dozlarda alınması, sağlıklı gönüllüler vehastalarda, linagliptin veya metforminin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklikyapmamıştır.

Linagliptin

Etkileşimlerin in vitro değerlendirmesi

Linagliptin, CYP izozimi CYP3A4'ün zayıf bir kompetetif ve zayıf-orta mekanizma bazlı inhibitörüdür. Ancak, diğer CYP izozimlerini inhibe etmez. CYP izozimlerinin bir indükleyicisideğildir.

Linagliptin bir P-glikoprotein substratıdır ve digoksinin P-glikoprotein aracılı transportunu düşük bir potensle inhibe eder. Bu sonuçlara vein vivoilaç etkileşim çalışmalarına dayanarak,linagliptinin diğer P-gp substratları ile etkileşmesi beklenmez.

Etkileşimlerinin in vivo değerlendirmesi

Diğer ilaçların linagliptin üzerindeki etkileri

Aşağıda açıklanan klinik veriler, eş zamanlı uygulanan ilaçlarla klinik olarak anlamlı bir etkileşim oluşturma riskinin düşük olduğunu düşündürmektedir.

Metformin

Sağlıklı gönüllülerde, günde üç kez 850 mg metformin hidroklorür ile günde bir kez 10 mg linagliptinin çoklu, eş zamanlı uygulanması, linagliptin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlıbir değişiklik oluşturmamıştır.

Sülfonilüreler

5 mg linagliptinin kararlı durum farmakokinetiği, eş zamanlı tek doz 1.75 mg glibenklamid (glibürid) uygulanması ile değişmemiştir.

Ritonavir

Tek doz 5 mg oral linagliptin ve P-glikoprotein ve CYP3A4'ün güçlü bir inhibitörü olan ritonavirin 200 mg çoklu oral dozlarda birlikte uygulanması, linagliptinin EAA ve Cmaks

adresideğederini|ebsıiraBryl]a,e ieyaklaşıkı aikiı e ve ı dügeokat ı narttıjmıştırK luGansfliyıey.nllnagliptininı ıvterB.pötik ³3

dozlarının %1'inden daha az olan bağlanmamış konsantrasyonlar, ritonavirin birlikte uygulanması ile 4-5 katı artmıştır. Linagliptinin kararlı durum plazma konsantrasyonlarınınritonavir ile birlikte veya birlikte olmayan simülasyonları, maruziyetteki artışın daha fazlabirikme ile ilişkili olmadığını göstermiştir. Linagliptin farmakokinetiğindeki bu değişikliklerinklinik bir önemi olmadığı kabul edilmiştir. Bu nedenle, diğer P-glikoprotein/CYP3A4inhibitörleri ile klinik olarak anlamlı etkileşimler beklenmemektedir.

Rifampisin

5 mg linagliptinin, P-glikoprotein ve CYP3A4'ün güçlü bir indükleyicisi olan rifampisin ile eş zamanlı olarak çoklu uygulamaları, linagliptinin kararlı durum EAA ve Cmaksdüzeylerini, sırasıile, %39.6 ve %43.8 oranında azaltmıştır. Ayrıca, çukurda, DPP-4 inhibisyonunu %30 oranındaazaltmıştır. Bu nedenle linagliptin, özellikle uzun süreli uygulamalarda, güçlü P-gpindükleyicilerle birlikte kullanıldığında, etkililiğini tam olarak gösteremeyebilir.Karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin gibi diğer güçlü P-glikoprotein ve CYP3A4indükleyicileri ile eş zamanlı kullanım çalışılmamıştır.

Linagliptinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri:

Aşağıda açıklandığı gibi linagliptin, klinik çalışmalarda, metformin, glibürid, simvastatin, varfarin, digoksin veya oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı biretki göstermemiştir. Bu durum, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoprotein ve organikkatyonik taşıyıcı (OCT) substratları ile etkileşime neden olma eğiliminin düşük olduğunugösterenin vivobir kanıttır.

Metformin

Sağlıklı gönüllülerde, 10 mg linagliptin ile bir OCT substratı olan metformin hidroklorürün 850 mg günlük dozlarının çoklu olarak birlikte uygulanması, metformin farmakokinetiği üzerinde biretki oluşturmamıştır. Bu nedenle linagliptin, OCT-aracılı transportun bir inhibitörü değildir.

Sülfonilüreler

5 mg çoklu doz oral linagliptin ile 1.75 mg tek doz oral glibenklamid (glibürid) eş zamanlı kullanıldığında, glibenklamidin hem EAA hem de Cmaksdeğerlerinde klinik olarak anlamlıolmayan %14 oranında azalma oluşturmuştur. Glibenklamid primer olarak CYP2C9 ilemetabolize edildiği için, bu veriler aynı zamanda linagliptinin bir CYP2C9 inhibitörü olmadığısonucunu da desteklemektedir. Diğer sülfonilürelerle de (örneğin; glipizid, tolbutamid veglimepirid) klinik olarak anlamlı bir etkileşim beklenmemektedir, çünkü bunlar da glibenklamidgibi primer olarak CYP2C9 ile elimine edilirler.

Digoksin

Sağlıklı gönüllülerde, 5 mg günlük çoklu dozlarda linagliptin ile 0.25 mg çoklu dozlarda digoksinin eş zamanlı kullanımı, digoksinin farmakokinetiği üzerinde bir etki oluşturmamıştır.Bu nedenle linagliptin,in vivoolarak, P-glikoprotein aracılı transportun bir inhibitörü değildir.

Varfarin

5 mg günlük çoklu dozlarda linagliptin, bir CYP2C9 substratı olan ve tek doz uygulanan S(-) veya R(+) varfarinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

BubeSfmva^atin ^ektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden Koniroleaılebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lQ3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx ⁴ktronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden Koniroleaılebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lQ3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx ⁴

Sağlıklı gönüllülerde, günlük çoklu dozlarda linagliptin, duyarlı bir CYP3A4 substratı olan simvastatinin kararlı durum farmakokinetiği üzerinde minimal bir etki oluşturmuştur.Linagliptinin supraterapötik dozu olan 10 mg ile eş zamanlı olarak günde 40 mg simvastatinin 6gün süreyle uygulanması sonucunda, simvastatinin plazma EAA değeri %34 ve plazma Cmaksdeğeri %10 oranında artmıştır.

Oral kontraseptifler

5 mg linagliptin ile eş zamanlı uygulanması, levonergestrelin veya etinilestradiolün kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Metformin:

Kullanımda dikkat gerektiren kombinasyonlar

Glukokortikoidler (sistemik veya lokal kullanılanlar), beta-2 agonistler ve diüretikler intrinsik hiperglisemik aktiviteye sahiptir. Bu ilaçları kullanan hastalar, özellikle bu tür ilaçlarla tedavininbaşlangıç dönemlerinde bilgilendirilmeli ve kan glukoz düzeyleri daha sık kontrol edilmelidir.Gerektiğinde, antihiperglisemik ilacın dozu, diğer bir ilaçla kullanımı sırasında ve bu ilacınkesilmesinden sonra ayarlanmalıdır.

Bazı ilaçlar böbrek fonksiyonlarını etkileyerek laktik asidoz riskini arttırabilir; (Örneğin, seçici siklo-oksijenaz (COX)II inhibitörleri, ACE inhibitörleri, anjiotensin II reseptör antagonistlerinide içeren NSAI'ler ve özellikle loop diüretikleri olmak üzere diüretikler). Metformin ile birlikteböyle bir ilaca başlarken ya da kullanırken, renal fonksiyonların yakın takibi önemlidir.

Organik katyon taşıyıcıları (OCT)

Metformin OCT1 ve OCT2 taşıyıcılarının substuratıdır. Metforminin aşağıdakilerle birlikte kullanımında, özellikle böbrek bozukluğu olan hastalarda, özellikle bu ilaçlar metformin ilebirlikte kullanıldığında, metformin plazma konsantrasyonu artabileceği için dikkatli olunmasıönerilir.

-OCT1 inhibitörleri (örn: verapamil) metformin etkinliğini azaltabilir

-OCT1 indükleyicileri (örn: rifampisin) metforminin gastrointestinal absorbsiyon ve etkinliğini arttırabilir.

-OCT2 inhibitörleri (örn: simetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib, isavukonazol) metforminin renal eliminasyonunu düşürebilir ve buda metformin plasmakonsantrasyonu yükselmesine yol açabilir.

-OCT1 ve OCT2 inhibitörleri birlikte (örn: krizotinib, olaparib) metforminin etkinliği ve renal eliminasyonunu değiştirebilir.

Önerilmeyen kombinasyonlar

Alkol

Özellikle açlık, malnütrisyon veya hepatik yetmezlik durumlarında, alkol intoksikasyonu yüksek laktik asidoz riski ile ilişkilidir.

İyotlu kontrast ajanları

TRAJENTA DUO, görüntüleme prosedürü öncesinde ya da görüntüleme zamanında kesilmeli ve ancak renal fonksiyonların yeniden değerlendirilmesi ve stabil bulunması koşuluyla, en erken 48saat sonrasında başlanmamalıdır. (Bkz. bölüm 4.2 ve 4.4)4.6. Gebelik ve laktasyonGebelik kategorisi: BÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hasta gebe kalmayı planlıyorsa veya gebe kalırsa, TRAJENTA DUO tedavisi kesilmeli ve anormal kan glukoz düzeylerinden kaynaklanabilecek fetal malformasyon riskini azaltmak için,en çabuk şekilde insülin tedavisine geçilmelidir.Gebelik dönemi

Linagliptin kullanımı gebe kadınlarda çalışılmamıştır. Hayvan çalışmaları, üreme toksisitesi açısından direkt veya indirekt etkiler göstermemiştir (Bkz. bölüm 5.3).

Mevcut sınırlı veriler, gebe kadınlarda metformin kullanımının konjenital malformasyon riskinde artışla ilişkili olmadığını düşündürmektedir. Metforminle yürütülen hayvan çalışmaları, üremetoksisitesi açısından zararlı etkilere işaret etmemiştir. (Bkz. bölüm 5.3). Klinik dışı üremeçalışmaları, linagliptin ve metforminin birlikte uygulanmasına bağlı bir aditif teratojenik etkigöstermemiştir.

Gebelik sırasında TRAJENTA DUO kullanılmamalıdır. Eğer hasta gebe kalmayı planlıyorsa veya gebe kalırsa, TRAJENTA DUO tedavisi kesilmeli ve anormal kan glukoz düzeylerindenkaynaklanabilecek fetal malformasyon riskini azaltmak için, mümkün olduğunca çabuk şekildeinsülin tedavisine geçilmelidir.Laktasyon dönemi

Hayvan çalışmaları, laktasyon dönemindeki sıçanlarda, hem linagliptinin hem de metforminin süte salındığını göstermiştir. Metformin insanlarda süte küçük miktarlarda geçmektedir.Linagliptinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirmenin bebeğe yararları vetedavinin anneye yararları dikkate alınarak, emzirmeye son verme veya TRAJENTA DUOtedavisini kesme/kullanmama kararı verilmelidir.Üreme yeteneği/ Fertilite

TRAJENTA DUO'nun insan fertilitesi üzerindeki etkiler çalışılmamıştır. Erkek ve dişi sıçanlarda, fertilite üzerinde linagliptinin hiçbir advers etkisi gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TRAJENTA DUO, araç ve makine kullanımı üzerindeki etki göstermez veya etkisi ihmal edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte, hipoglisemiye neden olduğu bilinen diğer antidiyabetikilaçlarla birlikte (örneğin, sülfonilüreler) TRAJENTA DUO kullanılması halinde hastalar,hipoglisemi riskine karşı uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Günde iki kez 2.5 mg linagliptin (veya biyoeşdeğeri olan günde bir kez 5 mg) ile metformin kombinasyonunun güvenliliği, tip 2 diyabeti olan 6800'den fazla hastada değerlendirilmiştir.Plasebo kontrollü çalışmalarda, 1800'den fazla hasta >12/24 hafta süre ile, günde iki kez 2.5 mglinagliptin (veya biyoeşdeğeri olan günde bir kez 5 mg) ile birlikte kullanılan metformin ile tedaviedilmiştir.

Plasebo kontrollü yedi çalışmanın havuzda toplanmış verilerinin analizinde, plasebo ve metformin ile tedavi edilen hastalardaki advers etkilerin genel insidansının, linagliptin 2.5 mg vemetformin ile görülen advers etkilerin insidansı ile benzer olduğu gözlenmiştir (% 54.3 ve%49.0). Plasebo ve metformin tedavisi alan grupta advers etkiler nedeni ile tedaviyi bırakan hastaoranı, linagliptin ve metformin tedavisi alan hastalarla benzerdir (% 3.8 ve % 2.9).

Sabit doz kombinasyonu

Linagliptin+metformin ile en sık bildirilen istenmeyen etki diyaredir (% 1.6) ve bu oran metformin+plasebo ile karşılaştırılabilir düzeydedir (% 2.4).

Sülfonilüre ile TRAJENTA DUO birlikte kullanıldığında, hipoglisemi görülebilir (10 hastada >1 vaka).

Advers reaksiyonların tablolu özeti

Tek başına TRAJENTA DUO veya kullanılmakta olan diğer antidiyabetik tedavilere ekleme tedavisi olarak TRAJENTA DUO ile yürütülen tüm klinik çalışmalarda bildirilen adversreaksiyonlar, aşağıda, sistem organ sınıflamasına göre sunulmuştur.

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına göre ve mutlak sıklıklara göre listelenmiştir. Sıklık şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000

ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 2 Tüm Tek başına veya kullanılmakta olan diğer antidiyabetik tedavilere ekleme tedavisi olarak linagliptin+metformin verilen hastalarla (sıklıklar, plasebo kontrollüçalışmaların havuzlanmış analizinden tanımlanmıştır) yapılan klinikçalışmalardave pazarlama sonrası dönemde bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon Tedavi rejimine göre advers reaksiyonlar Linagliptin + metformin Tedavi rejimine göre advers reaksiyonlar Linagliptin+ metformin+ sülfonilüre Tedavi rejimine göre advers reaksiyonlar Linagliptin + metformin+ insülin*** Tedavi rejimine göre advers reaksiyonlar Linagliptin + metformin+ empagliflozin Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Nazofarenjit Yaygın olmayan Bilinmiyor Yaygın olmayan Bilinmiyor Bağışıklık sistemi Hipersensitivite (Örneğin, bronşiyal hiperaktivite) Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan Bilinmiyor Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Öksürük Yaygın olmayan Bilinmiyor Yaygın olmayan Bilinmiyor Gastrointestinal hastalıklar İştahta azalma Yaygın olmayan Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Diyare Yaygın Yaygın olmayan Yaygın olmayan Bilinmiyor Bulantı Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın Bilinmiyor Pankreatit Bilinmiyor Bilinmiyor Yaygın olmayan Bilinmiyor Kusma Yaygın olmayan Yaygın olmayan Bilinmiyor Yaygın olmayan >eK°ns$ipasyontronikİmzsinden kontrol edilebilir. Güven ı Kanunu uyarınca elektronil i elektronik imza aslı ile ayn olarak imzalanmıştır. Döküm ıdır. Dokümanın doğrulama ko ınYaygt0titck.gov.tr/Basr OJZmxXakl ^uru/E Imza/Kontro 1 JZmxXZmxXZ 1 Ax

11

Hepatobiliyer hastalıklar
Karaciğer fonksiyon bozuklukları			Yaygın olmayan

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Hipoglisemi Çok yaygın Deri ve deri altı doku hastalıkları Anjiyoödem* Seyrek Ürtiker* Seyrek Döküntü* Yaygın olmayan Prurit Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan Bilinmiyor Büllöz Pemfigoid* Bilinmiyor Araştırmalar Kan amilaz düzeyinde yükselme Yaygın olmayan Yaygın olmayan Bilinmiyor Yaygın olmayan Lipaz yükselme** Yaygın

* Pazarlama sonrası deneyime dayanır (arka planı sülfonilüre SU, insülin +/- oral antidiyabetikler ve empagliflozin olan linagliptin+metformin plasebo kontrollü çalışmaları dahil) **Klinik araştırmalardak, >3xULN düzeyindeki lipaz yükselmesi gözlemlerine dayanır. ***Sıklık 549 hastadan oluşan havuzlanmış bir veri grubundan hesaplanmıştır.

Her bir komponentle ilgili ek bilgiler

Her bir etkin madde ile bildirilmiş olan advers reaksiyonlar, TRAJENTA DUO ile yürütülen klinik çalışmalarda bu ilaçla gözlenmemiş bile olsa, potansiyel advers reaksiyonlar olabilir.

Metformin:

Metformin ile bilinen ancak TRAJENTA DUO alan hastalarda bildirilmeyen advers etkiler Tablo 3'de sunulmuştur.

Tablo 3 Metformin* monoterapisi alan hastalarda bildirilen ve TRAJENTA DUO alan hastalarda ⁸

bildirilmeyen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon Tedavi rejimine göre advers reaksiyonlar Metformin monoterapisi Metabolizma ve beslenme hastalıkları Bu >eLaktiksasidoZtronik İmza Kanunu uyarınca elektronik ctronik İmza Kanunu uyarınca elektronik c laCiPfelASKÇSfe'.Doküman httn://ebs.titck.20v.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adn si¥ftamin1 Bi^ekgikliğ?1ekdronik imza aslı ile aynıdkdronik imza aslı ile aynıd r ÇÖfiııgeyrfegmlamakodu: lQ3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx lQ3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx

Sinir sistemi hastalıkları Tat bozuklukları Yaygın Gastrointestinal hastalıklar Abdominal ağrı Çok yaygın Hepatobilier hastalıklar Hepatit Çok seyrek Deri ve deri altı doku hastalıkları Deri reaksiyonları (eritem, ürtiker gibi) Çok seyrek

*Ek bilgi için Bkz. metformin KÜB

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklanmasıHipoglisemi

Bir çalışmada linagliptin, metformin+sülfonilüreye ekleme tedavisi olarak verilmiştir. Linagliptin ve metformin bir sülfonilüre ile eş zamanlı olarak kullanıldığında en sık bildirilenadvers olay hipoglisemidir (linagliptin+metformin+sülfonilüre %23.9 veplasebo+metformin+sülfonilüre %16.0).

Linagliptin ve metformin insülinle kombine olarak kullanıldığında en sık bildirilen advers olay hipoglisemidir. Ancak, plasebo ve metforminin insülinle kombine kullanımı halinde benzersıklıkta ortaya çıkar (linagliptin+metformin+insülin %29.5 ve plasebo+metformin+insülin grubu%30.9) ve şiddetli vakaların sıklığı düşüktür (%1.5 ve %0.9).

Diğer advers reaksiyonlar

Bulantı, kusma, diyare, iştah azalması (Tablo 2) ve karın ağrısı (Tablo 3) gibi gastrointestinal bozukluklar, en sık olarak, TRAJENTA DUO veya metformin hidroklorür tedavisinin başlangıçaşamalarında görülür ve çoğu vakada kendiliğinden geçer. Bir önlem olarak, TRAJENTADUO'nun günde iki kez yemekle birlikte veya yemekten sonra alınması önerilir. Dozun yavaşarttırılması da gastrointestinal tolerabiliteyi arttırabilir.

Metformin ile uzun süreli tedavi, vitamin B12 absorbsiyonunda azalma ile ilişkilidir (Tablo 3). Bu durum nadiren klinik olarak anlamlı vitamin B12 eksikliğine (Örneğin, megaloblastik anemi)yol açabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected];tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 2183599).4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Lfnaglfptitf^e biü^r- Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lQ3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx ⁹ biü^r- Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lQ3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx ⁹

Sağlıklı gönüllülerde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda 600 mg'a kadar tek doz linagliptin (önerilen dozun 120 katına eşdeğer) uygulamaları, advers olaylarda doza bağımlı bir artışlailişkili bulunmamıştır. İnsanlarda 600 mg'ın üzerindeki dozlarla ilgili deneyim yoktur.

Metformin

Metformin hidroklorürün 85 g'a varan dozlarında hipoglisemi görülmemiştir. Ancak bu koşullarda laktik asidoz oluşmuştur. Metformin hidroklorürün yüksek doz aşımları veya eşlikeden riskler laktik asidoza yol açabilir. Laktik asidoz, acil bir tıbbi durumdur ve mutlakahastanede tedavi edilmelidir. Laktat ve metformin hidroklorürü uzaklaştırmanın en iyi yoluhemodiyalizdir.

Tedavi:

Doz aşımı durumunda, olağan destekleyici önlemlerin alınması gerekir (Örneğin, absorbe edilmemiş materyalin gastrointestinal kanaldan uzaklaştırılması, klinik izlem ve gerekli olanklinik önlemlerin alınması).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, kan şekerini düşüren oral

kombinasyonlar

ATC kodu :A10BD11

TRAJENTA DUO, Tip 2 diyabeti olan hastalarda glisemik kontrolü daha iyi sağlamak üzere, etki mekanizmaları birbirini tamamlayıcı iki antihiperglisemik ilacı kombine eder: Linagliptin birDPP-4 (Dipeptidil peptidaz 4) enzim inhibitörüdür. Metformin hidroklorür, biguanid sınıfının birüyesidir.

LinagliptinEtki mekanizması:

Linagliptin bir DPP-4 (Dipeptidil peptidaz 4) enzim inhibitörüdür. Bu enzim, inkretin hormonları olan GLP-1 ve GLP'nin (glukagon-benzeri peptid-1, glukoz bağımlı insülinotropik polipeptid)inaktivasyonunda rol oynar. Bu hormonlar DPP-4 enzimi ile hızla degrade edilirler. Her ikiinkretin hormonu da glukoz hemostazının fizyolojik regülasyonunda rol oynarlar. İnkretinler günboyu düşük bir bazal seviyede salgılanırken, yemeklerden hemen sonra düzeyleri yükselir. GLP-1 ve GLP, normal ve yükselmiş kan şekerinin varlığında, insülinin biyosentezini ve pankreatikbeta hücrelerinden salıverilmesini arttırır. Ayrıca, GLP-1, pankreatik alfa hücrelerden glukagonsalıverilmesini de azaltır ve hepatik glukoz çıkışının azalmasını sağlar. Linagliptin DPP-4enzimine geri dönüşümlü ve çok etkili bir şekilde bağlanır, bu nedenle aktif inkretin düzeylerinindevamlı ve uzun süre yüksek kalmasına yol açar. Linagliptin, glukoz bağımlı olarak, insülinsalgılanmasını arttırır, glukagon salgılanmasını azaltır. Böylece, glukoz hemostazında genel biriyileşme sağlar. Linagliptin DPP-4'e selektif olarak bağlanır vein vitrokoşullarda DPP-8 veDPP-9'a göre 10.000 kattan daha fazla seçicilik gösterir.

MetforminEtki mekanizması:

Metforminhidroklorür antihiperglisemik etkili bir biguaniddir, hem. bazalhem tokluk plazma

İğe 507(7 sayın Elektronik imza Kanunu uyannca^TeKtroniK olarak ımzalannn^ırfb)oKumannftp ://eös.titck.gov.fr/bas vum/EImzaAKontrolglukoz düzeyini düşürür. İnsülin salgılanmasını indüklemez, bu nedenle hipoglisemi

14

oluşturmaz.

Metformin hidroklorür 3 mekanizma ile etkisini gösterebilir:

1. Glikoneogenezis ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini azaltır

2. Kaslarda insülin duyarlılığını arttırarak, periferik glukoz alımını ve kullanımım arttırır.

3. İntestinal glukoz absorbsiyonunu geciktirir.

Metformin hidroklorür, glikojen sentazı etkileyerek hücre içi glikojen sentezini stimüle eder. Metformin hidroklorür bugüne kadar bilinen membran glukoz taşıyıcı (GLUT) tiplerinintümünün glukoz taşıma kapasitesini arttırır.

Metformin hidroklorürün, insanlarda glisemi üzerindeki etkilerinden bağımsız olarak lipid metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu etki, terapötik dozlarda yapılan kontrollü,uzun veya orta süreli klinik çalışmalarda gösterilmiştir: metformin hidroklorür total kolesterolü,LDL kolesterolü ve trigliserit düzeylerini düşürür.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Metformin tedavisine ek olarak kullanılan linasliytin tedavisi

Metformin monoterapisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda metformin ile kombine olarak linagliptin kullanılmasının etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli çift kör, plasebokontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Metforminin üzerine eklenen linagliptin, HbA1cdüzeyinde ortalama %8 olan bazal HbA1c değerine göre, belirgin iyileştirme(plaseboya göre %-0.64 değişiklik), oluşturmuştur. Linagliptin aynı zamanda, plasebo ilekarşılaştırıldığında, açlık plazma glukoz düzeyinde (FPG) -21.1 mg/dl ve 2 saatlik tokluk plazmaglukoz düzeyinde (PPG) -67.1 mg/dl düzeyinde belirgin iyileştirme yapmıştır. Hastaların büyükçoğunluğu, hedeflenen HbA1c düzeyi olan <%7.0'ye ulaşmıştır (linagliptin grubunda %28.3'ekarşılık plasebo grubunda %11.4). Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemiinsidansı plasebo ile benzer orandadır. Her iki grup arasında vücut ağırlıkları ile ilgili belirgin birfarklılık yoktur.

Başlangıç tedavisi ile ilgili, 24 hafta süreli, plasebo-kontrollü faktöriyel çalışmada, metformin (günde iki kez 500 mg veya 1000 mg) ile kombine olarak günde iki kez 2.5 mg linagliptinkullanımı, bileşenlerden herhangi birinin monoterapisi ile karşılaştırıldığında, glisemikparametrelerde belirgin bir iyileştirme oluşturmuştur ve Tablo 4'te (ortalama başlangıç HbA1c%8.65) özetlenmiştir.

Tablo 4: Diyet ve egzersiz ile kan şekerleri yeterince kontrol edilemeyen Tip 2 diabetes mellitus hastalarında, tek başına veya kombinasyon şeklinde linagliptin ve metformin kullanımıiçin son doktor görüşmesinde (24 hafta süreli çalışma) saptanan glisemik parametreler

Plasebo Günde bir kez 5 mglinagliptin1 Günde iki kez 500 mgmetforminHCl Günde iki kez 2.5 mglinagliptin1 +Günde iki kez500 mgmetforminHCl Günde iki kez 1000mg metformin HCl Günde iki kez 2.5 mg linagliptin1+ Günde iki kez1000 mgmetformin HCl HbAlc (%) ljH®taöaysılı Elektronik İmza Kam nn ö}6$ınca ı m=ıi35ı olarak i TinıdafeMıştır. Do :ümnaıi fiftp :// ebs.titı kn=13Snasvuı r/ni ftnfeâOKontrol nB8$fc0gç4eğer<i1$rrEalSte)nli elek rcgı? imza aü ligi? nynıdır. Dol iugı,?ım doğrulam ag(?n : !Q3NRakl Ug^5nXaklUZ ngJ?Z mxXZ!Ax

15

Başlangıç değerine göre değişiklik (uyarlanmış ortalama) 0.1 -0.5 -0.6 -1.2 -1.1 -1.6 Plaseboya göre farklılık (uyarlanmış ortalama) (% 95 GA) -- -0.6 (-0.9, -0.3) -0.8 (-1.0, -0.5) -1.3 (-1.6, -1.1) -1.2 (-1.5, -0.9) -1.7 (-2.0, -1.4) HbA1c düzeyi < %7 değerlerini sağlayan hastalar (n, %) 7(10.8) 14 (10.4) 27 ( 19.1) 42 (30.7) 43 (31.2) 76 (54.3) Kurtarma tedavisi alan hastalar (%) 29.2 11.1 13.5 7.3 8.0 4.3 FPG (mg/dL) Hasta sayısı n = 61 n = 134 n = 136 n = 135 n = 132 n = 136 Başlangıç değeri (ortalama) 203 195 191 199 191 196 Başlangıç değerine göre değişiklik (uyarlanmış ortalama) 10 -9 -16 -33 -32 -49 Plaseboya göre farklılık (uyarlanmış ortalama) (% 95 GA) -- -19 (-31, -6) -26 (-38, -14) -43 (-56, -31) -42 (-55, -30) -60 (-72, -47)

1 Günlük total linagliptin dozu 5 mg'a eşdeğerdir. GA: Güven aralığı

Bazal HbA1c düzeyinde tesbit edilen ortalama azalmalar genellikle bazal HbA1c değerleri daha yüksek olan hastalarda daha fazladır. Plazma lipidleri üzerindeki etkileri genellikle nötraldir.Vücut ağırlığında azalma oranı, linagliptin +metformin kombinasyonu ile,sadecetek başınametformin veya plasebo ile karşılaştırıldığında benzer orandadır. Tek başına linagliptin alanlardaağırlık başlangıç değerine göre değişmemiştir. Hipoglisemi insidansı tedavi grupları arasındabenzerdir (plasebo %1.4, linagliptin 5 mg %0, metformin %2.1 ve linagliptin 2.5 mg+günde ikikez metformin %1.4).

Metformin monoterapisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda metformin ile kombine olarak günde iki kez 2.5 mg linagliptine karşılık günde bir kez 5 mg linagliptinkullanımının etkiliği ve güvenliliği 12 hafta süreli çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, günde bir kez 5 mg ile günde iki kez 2.5 mglinagliptin, HbA1c düzeyinde %-0.80 değerinde benzer oranda (GA:-0.07;0.19), (bazalden%7.98) ve %-0.74 (bazalden %7.96) anlamlı düşme sağlamıştır. Linagliptin ile tedavi edilenhastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir. Her iki grup arasında vücutağırlıkları ile ilgili belirgin bir farklılık yoktur.

Metformin ve sülfonilüre kombinasyonuna ek tedavi olarak linagliptin

Metformin ve bir sülfonilüre kombinasyonu ile yeterli tedavi alamayan hastalarda 5 mg linagliptin ile plasebo tedavisinin etkililik ve güvenliliğini değerlendiren 24 hafta süreli plasebokontrollü bir çalışma yürütülmüştür. Linagliptin, HbA1c değerinde, başlangıç ortalama HbA1cdeğerine göre (%8.14) anlamlı iyileştirmeler (plaseboya göre %-0.62 değişiklik) sağlamıştır.Linagliptin, aynı zamanda, <%7 HbA1c hedefine ulaşan hastalarda anlamlı iyileşmeler sağlamış(linagliptin için %31.2'e karşılık plasebo için %9.2) ve açlık plazma glukoz seviyesinde de,plasebo ile karşılaştırıldığında, -12.7 mg/dl düşme oluşturmuştur. Her iki grup arasında vücutağırlıkları ile ilgili belirgin bir farklılık yoktur.

Metformin ve empagliflozin kombinasyonuna ek tedavi olarak linagliptinMetformin ve empagliflozin (10 mg (n=247) ya da 25 mg (n=217)) ile yeteri kadar kontroledilemeyen hastalarda, 5 mg linagliptinin ek tedavi olarak, 24 hafta verilmesi ile, başlangıca göreuyarlanmış ortalama HbA1c düşüşü sırasıyla, %-0.53 (plasebo tedavisine eklemeye göre anlamlıfarklılık %-0.32 (%95 GA -0.52, -0.13) ve %0.58 (plasebo tedavisine eklemeye göre anlamlıfarklılık %-0.47 (%95 GA -0.66, -0.28) olmuştur. Placebo ile kıyaslandığında, HbA1c > %7 olan

nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lQ3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx

16

ve 5 mg linagliptin tedavisi alan hastaların istatiksel olarak anlamlı şekilde daha büyük oranı %<7 HbAlc hedef değerine ulaşmıştır.

Linagliptinin metformin ve insülinle kombinasyonu

Metforminle birlikte olan veya olmayan insülin tedavisine günde bir kez 5 mg olmak üzere eklenen linagliptinin etkililiği ve güvenliliği, 24 hafta süreli, plasebo-kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Bu çalışmada hastaların %83'ü insülin ile metformin kombinasyonukullanmaktaydı. Metformin+insülin kombinasyonuna eklenen linagliptin, bu altgrupta,metformin+insülin kombinasyonuna eklenen plasebo kullananlara göre, HbA1c değerlerinde,başlangıca göre (ortalama başlangıç HbA1c değeri %8.28), %-0.68 (GA: -0.78; -0.57) uyarlanmışortalama değişiklik şeklinde anlamlı iyileşmeler göstermiştir. Her iki grup arasında vücutağırlıklarında başlangıca göre anlamlı bir değişiklik yoktu.

Metformin tedavisi üzerine ek tedavi olarak linagliptinin glimepirid ile karşılaştırması, 24 aylık veri

Metformin monoterapisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamaya hastalarda, 5 mg linagliptin veya glimepirid (ortalama doz 3 mg) eklenmesinin karşılaştırıldığı bir etkililik ve güvenlilikçalışmasında, linagliptin ile sağlanan ortalama HbA1c azalması %-0.16 (ortalama başlangıçHbA1c değeri %7.69) ve glimepirid ile %-0.36 (ortalama başlangıç HbA1c değeri %7.69)bulunmuştur, ortalama tedavi farklılığı %0.20 (%97.5 GA: 0.09, 0.2 99). Linagliptin grubundahipoglisemi insidansı (%7.5), glimepirid grubuna göre (%36.1) anlamlı oranda daha düşüktür.Linagliptin tedavisi alan hastalarda, glimepirid kullanan hastalarda görülen anlamlı kilo artışınagöre, başlangıçtaki vücut ağırlığında anlamlı oranda kilo kaybı görülmüştür (-1.39'a karşılık+1.29 kg).

Tip 2 diyabetli yaşlı hastalarda (yaş >70) ek tedavi olarak uygulanan linagliptinLinagliptinin Tip 2 diyabeti olan yaşlı hastalarda (yaş >70yıl) etkililik ve güvenliliği, 24 haftasüreli bir çift-kör çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar temel tedavi olarak, metformin ve/veyasülfonilüre ve/veya insülin almıştır. Temel antidiyabetik ilaçların dozları, ilk 12 hafta boyuncastabil tutulmuş, daha sonra ise ayarlamalara izin verilmiştir. Linagliptin, HbAlc değerlerinde,ortalama başlangıç değeri olan %7.8'e göre, anlamlı iyileşmeler sağlamıştır (24 haftanın sonundaplaseboyla kıyaslandığında %-0.64 değişiklik). Linagliptin, plaseboyla kıyaslandığında, açlıkplazma glukoz (APG) değerlerinde de anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Vücut ağırlığı gruplararasında önemli bir değişiklik göstermemiştir.

Tip 2 diyabetli ve temel tedavi olarak hem metformin hem de bazal insülin alan yaşlı hastalarda ((yaş >70yıl) yapılan bir havuz analizinde, metformin+insülin ile linagliptin kombinasyonu,HBabAlc parametrelerinde, metformin+insülin ile plasebo kombinasyonu ilekarşılaştırıldığında, başlangıca göre uyarlanmış ortalama değişiklik % -0.81 (GA: -1.01: -0.61)olmak üzere anlamlı iyileşmeler göstermiştir (ortalama başlangıç HbAlc değeri % 8.13).

Kardiyovasküler risk

Tip 2 diyabetli 9459 hastayı kapsayan 19 klinik çalışmadaki (18 haftalıktan 24 aya kadar sürelerle yürütülmüştür) bağımsız olarak karar verilmiş kardiyovasküler (KV) olayların meta analizinde,linagliptin kardiyovasküler riskte artış ile ilişkili bulunmamıştır. Primer sonlanım noktası olan,kardiyovasküler ölümün gerçekleşmesi veya ilk gerçekleşme zamanına kadar geçen süre, fatalolmayan miyokard enfarktüsü, fatal olmayan inme veya stabil olmayan anjina nedeni ilehastaneye yatırılmanın bileşimi, linagliptin grubunda, kombine aktif ve plasebo karşılaştırma

Bu betee 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

adresMaçteıraa cgöre, anlamltkoimay^^raadadd.üşüktürn[(TehUke(Qirano:0.7& ı(güven aakgız%95jnû.55;

17

1.12)]. Toplam olarak, linagliptin ile 60 ve karşılaştırma ilaçları için ise 62 primer olay gerçekleşmiştir. Bugüne kadar, CV riskte artışa dair bir kanıt yoktur, ancak klinik çalışmalardakiolay sayısı bir yorumu engellemektedir. Bununla birlikte, kardiyovasküler olaylar, linagliptin veplasebo için benzerdir (linagliptin ile %1.03 ve plasebo ile %1.35).

Metformin

Prospektif randomize çalışma (UKPDS), Tip 2 diyabette kan glukoz kontrolünün uzun süreli yararlarını belirlemiştir. Sadece diyetle kontrol edilemeyen aşırı kilolu hastalar için metforminile tedavinin analiz sonuçları şöyledir:

• Diyabetle ilişkili herhangi bir komplikasyon için, metformin grubunda (29.8 olay/1000hasta yılı), tek başına diyete (43.3 olay/1000 hasta yılı), p=0.0023 ve kombine sülfonilüreve insülin monoterapi (40.1 olay/1000 hasta yılı), p= 0034, gruplarına göre mutlak riskteanlamlı bir azalma,

• Diyabetle ilişkili herhangi bir mortalite için mutlak riskte anlamlı bir azalma: metformingrubunda 7.5 olay/1000 hasta yılı, tek başına diyet grubunda 12.7 olay/1000 hasta yılı,p=0.017,

• Genel mortalite için mutlak riskte anlamlı bir azalma: metformin grubunda 13.5 olay/1000hasta yılına göre tek başına diyet grubunda 20.6 olay/1000 hasta yılı (p= 0.011) vekombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarında 18.9 olay/1000 hasta yılı

(p=0.021),

• Miyokard enfarktüsü için mutlak riskte anlamlı bir azalma: metformin grubunda 11olay/1000 hasta yılı, tek başına diyet grubunda 18 olay/1000 hasta yılı, (p=0.01).

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı, Tip 2 diyabette, pediyatrik popülasyonun tüm altgruplarında TRAJENTA DUO ile yapılan çalışmaların sonuçlarının sunulması zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrikkullanım için Bkz. bölüm 4.2.).5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

TRAJENTA DUO

Sağlıklı kişilerde yapılan biyoeşdeğerlik çalışmaları, TRAJENTA DUO (linagliptin/metformin hidroklorür) kombinasyon tabletlerin, tek başına linagliptin ve tek başına metformin içerentabletlerin ayrı ayrı, eş zamanlı kullanılması ile biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir.

TRAJENTA DUO 2.5/1000 mg'ın yiyecekle birlikte kullanılması, linagliptine genel maruziyeti etkilememiştir. Metformin ile birlikte kullanılması EAA değerinde bir değişiklik yapmamıştır.Ancak, yiyecekle birlikte uygulandığında, metforminin ortalama doruk serum konsantrasyonu,%18 oranında azalmıştır. Metformin, tok karnına alındığında, doruk serum konsantrasyonlarınaulaşma zamanı 2 saat gecikmiştir. Bu değişiklikler, muhtemelen, klinik olarak anlamlı değildir.

Aşağıdaki ifadeler, TRAJENTA DUO kombinasyonunda yer alan her bir etkin maddenin farmakokinetik özelliklerini yansıtmaktadır.Linagliptin:

Linagliptinin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı kişilerde ve Tip 2 diyabetli hastalarda ayrıntılı

adresifiJaraktrbel^irTe^şöfM âeffiglozunssağl^ırkfcşilereıveyahâstâlâra oafcyoH&nverjlmsMen esonra

18

linagliptin hızla absorbe edilir, doruk plazma konsantrasyonlarına (medyan Tmax) dozlamadan sonra 1.5 saatte ulaşılır.

Linagliptinin plazma konsantrasyonları trifazik tarzda azalır, terminal yarılanma ömrü uzundur (linagliptinin terminal yarılanma ömrü 100 saatin üzerindedir).Bu durum büyük orandalinagliptinin DPP-4'e sıkı ve satüre edilebilir şekilde bağlanmasına bağlıdır ve ilacın birikiminekatkıda bulunmaz. Linagliptinin 5 mg çoklu dozlarda oral uygulanması ile belirlenen birikimefektif yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir. Günde bir kez 5 mg linagliptin uygulanması ile kararlıdurum konsantrasyonuna 3. dozda ulaşır. Kararlı durumda, 5 mg linagliptin dozlarını takibenlinagliptin plazma EAA düzeyleri, ilk dozla elde edilene göre, yaklaşık %33 oranında artmıştır.Linagliptin EAA değeri için, gönüllü gruplar-arası ve grup-içi varyasyon sabitleri düşükbulunmuştur (sırası ile %12.6 ve %o28.5). Linagliptinin DPP-IV'e konsantrasyona bağımlı şekildebağlanması nedeniyle, linagliptinin total maruziyete dayalı farmakokinetiği doğrusal değildir.Aslında, linagliptinin total plazma EAA değeri, doz-bağımlı duruma göre daha düşük orandaartarken, bağlanmamış EAA kabaca dozla orantılı şekilde artar. Linagliptin farmakokinetiği,sağlıklı kişilerle ve Tip 2 diyabetli hastalarda genellikle benzer bulunmuştur.

Emilim:

Linagliptinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %30'dur. Çok yağlı bir yemekle linagliptinin birlikte uygulanması ile Cmaks'a ulaşma zamanı iki saat gecikmiş ve Cmaksdeğeri %15 oranındaazalmıştır. Ancak, EAAo-72sadeğeri üzerinde bir etki gözlenmemiştir. Cmaksveya Tmaksdeğerlerinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik beklenmediğinden, linagliptin yiyeceklerlebirlikte veya ayrı olarak alınabilir.

Dağılım:

Doku bağlanması nedeniyle, sağlıklı kişilerde, kararlı durumda, tek doz 5 mg intravenöz linagliptin uygulanmasından sonra ortalama görünür dağılım hacmi, yaklaşık 1110 litredir, budurum, linagliptinin dokulara çok fazla dağıldığını gösterir. Linagliptinin plazma proteinlerinebağlanması konsantrasyona bağımlıdır, 1 nmol/l için %99 iken, >30nmol/l için %75-89'a azalır.Bu durum, linagliptinin artan konsantrasyonlarında DPP-4'e bağlanmasının doygunluğaulaştığını gösterir. DPP-4'ün tamamen doyduğu yüksek konsantrasyonlarda, linagliptinin %70-80'i DDP-4 dışındaki diğer proteinlere bağlanmış, %20-30'u plazmada bağlanmamış haldekalmıştır.

Biyotransformasyon:

[¹⁴C] işaretli linagliptinin 10 mg dozlarda oral uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin %5'i idrarla atılmıştır. Metabolizasyon, linagliptin eliminasyonunda yan bir rol oynar. Kararlıdurumda linagliptinin %13.3 oranındaki rölatif maruziyeti ile bir ana metabolit tesbit edilmiştir.Bu metabolit, farmakolojik olarak inaktiftir ve linagliptinin plazma DPP-4 inhibitör etkisinekatkıda bulunmaz.C] işaretli linagliptinin 10 mg dozlarda oral uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin %5'i idrarla atılmıştır. Metabolizasyon, linagliptin eliminasyonunda yan bir rol oynar. Kararlıdurumda linagliptinin %13.3 oranındaki rölatif maruziyeti ile bir ana metabolit tesbit edilmiştir.Bu metabolit, farmakolojik olarak inaktiftir ve linagliptinin plazma DPP-4 inhibitör etkisinekatkıda bulunmaz.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülere [¹⁴C] işaretli linagliptinin oral uygulanmasından sonra 4 gün içinde, verilen radyoaktivitenin yaklaşık %85'i feçesle (%80) veya idrarla (%5) atılır. Kararlı durumda renalklerens yaklaşık 70 ml/dk'dır.C] işaretli linagliptinin oral uygulanmasından sonra 4 gün içinde, verilen radyoaktivitenin yaklaşık %85'i feçesle (%80) veya idrarla (%5) atılır. Kararlı durumda renalklerens yaklaşık 70 ml/dk'dır.

Bu beÖZei°ÖOPtildS¥Öhtor-^{Kanunu u}y^arıncaelektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontroredilebilır. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lQ3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx adresinden kontroredilebilır. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lQ3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx

19

Böbrek yetmezliği

Kararlı durum koşullarında, hafif renal yetmezliği olan hastalarda linagliptin maruziyeti, sağlıklı kişilere benzer bulunmuştur. Orta dereceli renal bozukluğu olanlarda, maruziyette kontrolgrubuna göre, yaklaşık 1.7 katlık bir artış gözlenmiştir. Ağır renal yetmezliği olan T2DMhastalarında maruziyet, böbrek fonksiyonları normal T2DM hastalarına göre, yaklaşık 1.4 katartmıştır. ESRD hastalarında linagliptin için kararlı durum EAA öngörüleri, orta ve ağır renalyetmezliği olan hastaların maruziyet durumu ile benzerdir. Ek olarak linagliptinin hemodiyalizile veya peritonal diyaliz ile terapötik olarak anlamlı bir oranda elimine edilmesi beklenmez.Renal yetmezliği olan hastalarda linagliptin dozunun ayarlanması gerekli değildir. Bu nedenle,eğer böbrek yetmezliği bulguları nedeniyle TRAJENTA DUO tedavisi kesilecekse, aynı 5 mgtotal günlük dozlarla tek başına linagliptin tablet uygulamasına devam edilebilir.

Karaciğer yetmezliği

5 mg çoklu dozda linagliptin uygulanmasından sonra, hafif, orta ve ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıflamasına göre) olan hastalardaki linagliptin ortalama EAA ve Cmaks değerleri,eşleştirilmiş sağlıklı kontrollerinki ile benzer bulunmuştur.

Vücut kitle indeksi (VKI)

Faz I ve Faz II verilerinin popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, VKI değerinin, linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisi olmamıştır. Ruhsatlamaöncesindeki klinik çalışmalar, VKI =40 kg/m²'ye kadar olanlarda yürütülmüştür.

Cinsiyet

Faz I ve Faz II verilerinin analizine dayanarak, cinsiyetin linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisi bulunmamıştır.

Geriyatrik popülasyon

Faz I ve Faz II verilerinin popülasyon farmakokinetiği analizlerine göre, yaşın linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Yaşlı hastalar (65-80 yaş,en yaşlı hasta 78 yaşında), daha genç olanlara göre, benzer linagliptin plazmakonsantrasyonlarına sahipti. 24 hafta süreli bir Faz III çalışmasında, Tip 2 diyabetli yaşlıhastalarda (yaş >70 yıl) linagliptin çukur konsantrasyonları da ölçülmüştür. Bu çalışmadakilinagliptin konsantrasyonları, daha önce gözlenen Tip 2 diyabetli daha genç hastalarda belirlenendeğerlerler içinde bulunmuştur.

nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lQ3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx

20

Pediyatrik popülasyon

Pediatrik faz 2 çalışmasından 1 mg ve 5 mg linaglipitn farmakokinetiği ve farmakodinamiği çocuklar ve >10 ve <18 yaş arasındaki tip II diyabet hastası yetişkinlerde çalışılmıştır.Gözlemlenen farmakokinatik ve farmakodinamik yanıtlar yetişkin hastalarda bulunanlarlatutarlıdır. 5 mg linagliptin, 1 mg'a göre DPP-4 inhibisyonunda üstünlük göstermiştir (%72'ye%32, p=0.0050) ve taban HbA1c'ye göre ayarlanmış ortalama değişim, sayısal olarak daha büyükdüşüş göstermiştir (-0.63% vs -0.48%, n.s.). verilerin limitli doğası gereği sonuçlar dikkatliyorumlanmalıdır.

Irk

Beyaz ırk, İspanyol asıllı, Afrikalı ve Asya orjinli hastaları kapsayan çalışmalardan elde edilen farmakokinetik verilerin birleşik analizlerine dayanarak, ırkın, linagliptinin plazmakonsantrasyonları üzerinde belirgin bir etkisi yoktur. Ek olarak, dedike Faz I çalışmalarında,linagliptinin farmakokinetik özelliklerinin, Japon, Çinli ve beyaz ırktan sağlıklı gönüllüler ile,Afrika orijinli Amerikalı Tip 2 diyabet hastalarında benzer olduğu gösterilmiştir.Metformin

Emilim:

Metforminin oral bir dozundan sonra Tmaks'a 2.5 saatte ulaşılır. Sağlıklı kişilerde, 500 veya 850 mg metformin hidroklorür tabletin mutlak biyoyararlanımı %50-60 civarındadır. Oral bir dozdansonra, absorbe edilmeyen fraksiyonun %20-30'u feçeste geri kazanılır.

Oral uygulama sonrasında metformin hidroklorür absorbsiyonu doyurulabilir ve tamamlanmış değildir. Metformin hidroklorür absorbsiyonunun farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı kabuledilir.

Metformin hidroklorürün önerilen dozları ve doz şemalarında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48 saatte ulaşılır ve genellikle 1mcg/ml'nin altındadır. Kontrollü klinikçalışmalarda, maksimum dozlarda bile maksimum metformin hidroklorür plazma düzeyleri(Cmaks) 5mcg/ml'yi aşmamıştır.

Yiyecekler, metformin hidroklorürün absorbsiyon miktarını azaltır ve hafif oranda geciktirir.

850 mg dozda uygulanmasından sonra, %40 oranında daha düşük bir plazma doruk konsantrasyonu, EAA değerinde %25 oranında azalma ve doruk plazma konsantrasyonunaulaşma süresinde 35 dakika süreli bir uzama gözlenmiştir. Bu azalmaların klinik önemibilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma oranı ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin hidroklorür eritrositlere dağılır. Kan piki, plazma pikinden daha düşüktür ve hemen hemen aynı zamandagerçekleşir. Kırmızı kan hücrelerinin ikincil bir dağılım kompartmanı olma olasılığı çokyüksektir. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 1 arasındadır.

Biyotransformasyon:

BubeMetforminhdffiikioüraidaffrıdâğidşmedenraiıkfaiİafianlBrd&taMmânmışfe/meitafeoitiı/yoktfflr.

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : !Q3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx

21

Eliminasyon:

Metformin hidroklorürün renal klerensi >400 ml/dk'dır. Bu durum, metformin hidroklorürün glomeruler filtrasyon ve tübüler sekresyon ile elimine edildiğini gösterir. Oral dozu takibengörünür terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6.5 saattir.

Renal fonksiyonlar bozulduğunda, renal klerens, kreatinin ile orantılı olarak azalır ve bu nedenle eliminasyon yarılanma ömrü uzar. Bu da metformin hidroklorürün plazmada artmasına nedenolur.Özel popülasyonlar

Pediyatrik popülasyon

Tek doz çalışması: Tek doz 500 mg metformin uygulamasından sonra, pediyatrik hastalarda sağlıklı yetişkinlerle benzer farmakokinetik profil gösterilmiştir.

Çoklu doz çalışması: Veriler bir çalışma ile sınırlıdır. Çocuk hastalara günde iki kez 500 mg tekrarlanan dozlarda 7 gün süre ile uygulamadan sonra, 14 gün süre ile günde iki kez 500 mgçoklu dozun uygulandığı erişkin diyabetik hastalarla karşılaştırıldığında, çocuk hastalarda dorukplazma konsantrasyonu (Cmaks) ve sistemik maruziyet (EAAo-t) sırasıyla, yaklaşık %33 ve %40oranında azalmıştır. Doz ayarlaması glisemik kontrola-göre bireysel olarak yapıldığı için, bubulgunun klinik önemi sınırlıdır.5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Linagliptin + metformin

Sıçanlarda 13 haftaya kadar süren genel toksisite çalışmaları, linagliptin ve metforminin birlikte uygulanması ile yapılmıştır. Linagliptin ile metformin arasında tespit edilen tek etkileşim vücutağırlığının artışında azalmadır. Linagliptin ile metformin kombinasyonunun neden olduğu başkabir additif toksisite, insan maruziyetinin, sırasıyla, 2 ve 23 katına kadar EAA maruziyetdüzeylerinde gözlenmemiştir.

Gebe sıçanlarda yapılan bir embriyofetal gelişme çalışmasında linagliptin ve metforminin eş zamanlı kullanımına atfedilen bir teratojenik bir etki, insan maruziyetinin, sırasıyla, 4 ve 30 katınakadar olan EAA maruziyet düzeylerinde belirlenmemiştir.

Linagliptin

Farelerde ve sıçanlarda, insan maruziyet dozunun 300 katından daha yüksek tekrarlanan linagliptin dozlarının uygulanması ile yapılan çalışmalarda, toksisite için primer hedef organlarkaraciğer, böbrekler ve gastrointestinal kanaldır.

Sıçanlarda, insan maruziyet dozunun 1500 katından daha fazla dozlar kullanıldığında, üreme organları, tiroid ve lenfoid organlarda etkiler görülmüştür. Köpeklerde, orta dozlarda güçlüpsödo-alerjik reaksiyonlar gözlenmiş, bu reaksiyonlar, sekonder olarak, kardiyovaskülerdeğişikliklere yol açmıştır. Bu durumun köpeklere özel olduğu kabul edilmiştir.

nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lQ3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx

22

Cynomolgus maymunlarında, insan maruziyetinin 450 katından daha fazlasında toksisisite için primer hedef organlar, karaciğer, böbrekler, mide, üreme organları, timus, dalak ve lenfdüğümleridir. Bu maymunlarda, insan maruziyetinin100 katından daha fazlasında ana bulgu mideirritasyonu olmuştur.

Linagliptin ve ana metaboliti genotoksik bir potansiyel göstermez.

Sıçanlarda ve farelerde yapılan 2 yıl süreli, oral karsinojenite çalışmalarında, sıçanlarda ve erkek farelerde karsinojenite ile ilgili bir kanıt bulunmamıştır. Sadece dişi farelerde, en yüksek dozda(insan maruziyetinin 200 katından fazla), malign lenfoma insidansı anlamlı derecede daha yüksekbulunmuştur. Ancak, bu bulgunun insanlar için geçerli olmadığı düşünülmüştür (açıklama; tedaviile ilgili olmayan, ancak arka plan insidansın yüksek değişkenliğine bağlı).

Bu çalışmalara dayanarak, insanlarda karsinojenite ile ilgili bir endişe bulunmamaktadır.

Sıçanlarda, fertilite, erken embriyonik gelişim ve teratojenite için NOAEL, insan maruziyet dozunun >900 katında tesbit edilmiştir. Sıçanlarda, maternal, embryofetal ve yenidoğantoksisitesi için NOAEL, insan maruziyetinin 49 katı olmuştur. Tavşanlarda insan maruziyetinin1000 katından daha fazlasında teratojenik bir etki görülmemiştir. Tavşanlarda NOAEL,embriyofetal toksisite için insan maruziyetinin 78 katı ve maternal toksisite için insanmaruziyetinin 2.1 katıdır. Bu nedenle, linagliptinin insanlarda terapötik dozlarda üremeyietkilemesi beklenmemektedir.

Metformin

Metformin için, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim şeklindeki konvansiyonel çalışmalara dayananpreklinik veriler, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeğiArgininKopovidonMagnezyum stearatMısır nişastasıSilika, kolloidal anhidr

Film kaplama

Hipromelloz

Titanyum dioksid (E171)

Talk

Demir oksid, kırmızı (E172)

Propilen glikol6.2 Geçimsizlikler

nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lQ3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx

23

Uygulanabilir değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanır. Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Blisterler, aluminyum kapak folyosu ve bir polivinilklorklorür / poliklorotrifluoroetilen / polivinilklorür temelli film oluşturucu folyodan meydana gelir.

60 film kaplı tablet içeren blisterler karton kutu içinde bulunur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Boehringer Ingelheim İlaç Ticaret A.Ş.

Büyükdere Cad, USO Center No: 245,

K: 13-14

34398 Maslak, İSTANBUL

Tel: (0 212) 329 1100 Faks: (0 212) 329 1101

8. RUHSAT NUMARASI

2017/612

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

23.08.2017

10. KUB'UN YENİLENME TARİ_Hİ:

nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lQ3NRaklUZmxXaklUZmxXZmxXZlAx

24

¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹