Levokapon 50/12,5/200 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BLGS

İ

1. BEERTIBBÜRÜNÜN ADI

LEVOKAPON 50/12.5/200 mg film kaplı tablet

2. KALTATF VE KANTTATF BLEM

Etkin maddeler:

Levodopa..................................50 mg

Karbidopa monohidrat...................13.50 mg (12,5 mg karbidopaya eşdeğer)

Entakapon.................................200 mg

Yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum..................23.22 mg

Sodyum sülfat, susuz....................11.61 mg

Lesitin (soya)..............................0.48 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

LEVOKAPON 50/12.5/200 mg film kaplı tabletler, oval, bikonveks, kahverengimsi-kırmızı renkli, bir tarafı “50” ve diğer tarafı “LEC” baskılı film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LEVOKAPON, Parkinson hastalığının ve Levodopa dozunun etkisinin geçmeye başladığı dönemlerde kötüleşme gözlenen hastaların tedavisinde endikedir.

1 | 2 5

4.2. Pozoloji ve uygulamaekliPozoloji:

Her LEVOKAPON tableti, besinlerle birlikte ya da onlardan ayrı olarak, oral yoldan alınmalıdır. (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bir tablet bir tedavi dozu içerir ve tabletler herzaman tam tablet olarak bölünmeden uygulanmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Optimum LEVOKAPON günlük dozu, her hastada dikkatli bir titrasyon yoluyla belirlenmelidir. Günlük LEVOKAPON dozu, tercih edilen mevcut LEVOKAPON tablet dozajlarından biri(50/12.5/200 mg, 75/18.75/200 mg, 100/25/200 mg, 125/31.25/200 mg, 150/37.5/200 mg175/43.75/200 mg ya da 200/50/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon) kullanılarak optimizeedilmelidir.

Hastalara, her tablet dozunun uygulanmasında yalnızca tek bir LEVOKAPON tableti almaları gerektiği anlatılmalıdır. Toplam 200 mg üzerinde karbidopa günlük dozuyla ilgili deneyimsınırlıdır, ancak bir günde 70-100 mg düzeyinden daha az karbidopa alan hastalarda bulantı vekusmanın yaşanma olasılığı yüksektir. Önerilen maksimum günlük entakapon dozu 2000 mgolduğundan maksimum LEVOKAPON dozu, LEVOKAPON 50/12.5/200 mg, 75/18.75/200 mg,100/25/200 mg, 125/31.25/200 mg ve 150/37.5/200 mg film kaplı tabletler için günde 10tablettir. On (10) tablet LEVOKAPON 150/37.5/200 mg günde 375 mg karbidopaya eşittir.Buna göre karbidopanın maksimum önerilen günlük doz olan 375 mg olarak kullanılmasıgerektiğinde, LEVOKAPON 175/43.75/200 mg'ın maksimum günlük dozu günde 8 tablet veLEVOKAPON 200/50/200 mg'ın maksimum günlük dozu günde 7 tablettir.

LEVOKAPON tedavisi esnasında uygulanacak günlük maksimum levodopa dozu 1500 mg'ı aşmamalıdır.

2 | 2 5

LEVOKAPON Tedavisine Başlangıç

Levodopa/Dopa dekarboksilaz inhibitörü (DDK) (karbidopa ya da benserazid) preparatları ve Entakapon tabletleri alan hastalar LEVOKAPON uygulamasına nasıl aktarılır:

LEVOKAPON genellikle, karşılık gelen standart salımlı levodopa/DDK inhibitörü ve entakapon dozları verilerek tedavi edilmekte olan hastalarda kullanıma yöneliktir.

Levodopa/karbidopada olduğu gibi, seçici olmayan monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri LEVOKAPON ile birlikte kullanım için kontrendikedir. LEVOKAPON tedavisine başlanmadanen az iki hafta önce bu inhibitörler kesilmelidir. LEVOKAPON, MAO tip B için seçiciliközelliğine sahip olan MAO inhibitörlerinin (örneğin selejilin HCl) üreticileri tarafından önerilendozlarıyla eş zamanlı olarak uygulanabilir.

a) Halen LEVOKAPON tablet dozuna eşit dozlarda entakapon ve standart salımlılevodopa/karbidopa ile tedavi edilen hastalar doğrudan doğruya karşılık gelen LEVOKAPONuygulamasına aktarılabilirler.

Levodopa/Karbidopa	Entakapon	Eşdeğeri LEVOKAPON
50/12.5 mg	200 mg	50/12.5/200 mg
100/25 mg	200 mg	100/25/200 mg
150/37.5 mg	200 mg	150/37.5/200 mg
175/43.75 mg	200 mg	175/43.75/200 mg
200/50 mg	200 mg	200/50/200 mg

b) Halen 50/12.5/200 mg (ya da 75/18.75/200 mg, 100/25/200 mg, 125/31.25/200 mg150/37.5/200 mg, 175/43.75/200 ya da 200/50/200 mg) LEVOKAPON tabletine eşit olmayandozlarda standart salımlı levodopa/karbidopa ve entakapon ile tedavi edilen hastalardaLEVOKAPON uygulamasına başlanırken, optimum klinik yanıtın alınabilmesi içinLEVOKAPON dozu dikkatli bir biçimde titre edilmelidir. LEVOKAPON dozu, başlangıçta,o zamana kadar kullanılmakta olan günlük toplam levodopa dozuna olabildiğince yakınolacak biçimde ayarlanmalıdır.

3 | 2 5

c) Halen standart salımlı levodopa/benserazid ve entakapon ile tedavi edilen hastalardaLEVOKAPON uygulamasına başlanırken, bir önceki gece levodopa/benserazid dozuna sonverilir ve ertesi sabah LEVOKAPON uygulamasına başlanır. Aynı miktarda ya da biraz dahayüksek (%5-10) levodopa sağlayacak bir LEVOKAPON dozu ile başlanmalıdır.

Halen Entakapon ile tedavi edilmeyen hastalar LEVOKAPON uygulamasına nasıl aktarılır:

Levodopa/karbidopa ile olduğu gibi, seçici olmayan monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri LEVOKAPON ile birlikte kullanım için kontrendikedir. LEVOKAPON tedavisine başlanmadanen az iki hafta önce bu inhibitörler kesilmelidir. LEVOKAPON, MAO tip B için seçiciliközelliğine sahip olan MAO inhibitörlerinin (örneğin selejilin HCl) üreticileri tarafından önerilendozlarıyla eş zamanlı olarak uygulanabilir.

Parkinson hastalığı ve doz sonu motor dalgalanmaları olan ve uygulanmakta olan standart salımlı levodopa/DDK inhibitörü tedavisiyle stabilize edilemeyen hastalarda, LEVOKAPON, mevcuttedaviye karşılık gelen dozlarda başlanabilir. Ancak diskinezisi olan veya günlük levodopa dozu800 mg üzerinde olan hastalarda levodopa/DDK inhibitörü tedavisinden LEVOKAPON'ya direkgeçiş önerilmez. Bu tür hastalarda, LEVOKAPON'ya geçilmeden önce, entakapon tedavisi(entakapon tablet) ayrı bir medikasyon olarak kullanılmalı ve gerekirse, levodopa dozlarıayarlanmalıdır.

Entakapon, levodopanın etkilerini artırır. Dolayısıyla, özellikle diskinezili hastalarda, LEVOKAPON tedavisine başlandıktan sonraki ilk günlerden ilk haftalara kadar değişen bir süreiçerisinde levodopa dozajının %10-30 oranında azaltılması gerekebilir. Günlük levodopa dozu,hastanın klinik durumuna göre doz uygulama aralıkları uzatılarak ve/veya doz başına levodopamiktarı düşürülerek azaltılabilir.

Tedavinin seyri sırasında dozajın ayarlanması

Daha fazla levodopa gerekli olduğunda, Pozoloji bölümünde sözü edilen doz önerileri çerçevesi içinde, dozların sıklığında bir artışa gidilmesi ve/veya alternatif bir LEVOKAPON dozajıkullanılması düşünülmelidir.

4 | 2 5

Daha az levodopa gerektiğinde, dozlar arasındaki sürenin uzatılmasıyla uygulama sıklığı azaltılarak ya da bir uygulamadaki LEVOKAPON dozajı düşürülerek günlük toplamLEVOKAPON dozu azaltılmalıdır.

LEVOKAPON tablet uygulamasıyla birlikte bir başka levodopa ürününün daha kullanılıyor olması durumunda maksimum doz önerilerine uyulmalıdır.

LEVOKAPON tedavisine son verilmesi

Eğer LEVOKAPON tedavisine (levodopa/karbidopa/entakapon) son verilir ve hasta entakapon olmaksızın levodopa/DDK inhibitörü tedavisine aktarılırsa, Parkinson belirtilerinin yeterlidüzeyde kontrol altına alınabilmesini sağlamak için, özellikle levodopa başta olmak üzere, diğeranti-Parkinson tedavilerinin dozlarının ayarlanması gerekir. (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanımuyarıları ve önlemleri, rabdomiyoliz)

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalara LEVOKAPON uygulanırken dikkatli olunması önerilir. Doz azaltımı gerekebilir. (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler). Şiddetlikaraciğer yetmezliği durumunda kontrendikedir.

5 | 2 5

Pediyatrik popülasyon:

LEVOKAPON'nın 18 yaşından küçük çocuklarda (çocuklar ve adölesanlar) güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir. Başka veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için herhangi bir LEVOKAPON dozaj ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Levodopa, karbidopa veya entakapon ya da formülasyonda bulunan katkı maddelerindenherhangi birine karşı bilinen bir aşırı duyarlılık.

• Şiddetli karaciğer yetmezliği

• Dar açılı glokom

• Feokromositoma

• LEVOKAPON ile seçici olmayan monoamin oksidaz (MAO-A ve MAO-B) inhibitörlerinin (örneğin fenelzin, tranilsipromin) birlikte kullanımı kontrendikedir.

• Seçici bir MAO-A inhibitörü ve seçici bir MAO-B inhibitörünün LEVOKAPON ilebirlikte kullanımı da kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri, diğer antiparkinson ilaçlar). LEVOKAPON tedavisinebaşlanmadan en az iki hafta önce bu inhibitörler kesilmelidir.

• Önceden var olan Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) ve/veya non-travmatik rabdomiyoliz öyküsü durumunda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

LEVOKAPON, ilaca bağlı ekstrapiramidal reaksiyonların tedavisinde önerilmemektedir.

LEVOKAPON tedavisi, iskemik kalp hastalığı, şiddetli kardiyovasküler ya da pulmoner hastalığı olan hastalara, bronşiyal astımı olan, renal, hepatik ya da endokrin hastalığı olan ya da peptikülser hastalığı öyküsü ya da konvülsiyon öyküsü olan hastalara dikkatli bir biçimdeuygulanmalıdır.

6 | 2 5

Miyokard infarktüsü öyküsü olan ve rezidüel atriyal nodal ya da ventriküler aritmisi bulunan hastalara levodopa tedavisi uygulanırken dikkat edilmelidir. Bu tür hastalarda, başlangıçtaki dozayarlama dönemi boyunca kardiyak fonksiyon özel bir dikkatle izlenmelidir.

LEVOKAPON ile tedavi edilen bütün hastalar, mental değişiklikler (halüsinasyonlar ve psikozlar gibi), intihar eğilimleri ile birlikte olan depresyon ve diğer ciddi antisosyal davranışları geliştirmeolasılığına karşı dikkatle izlenmelidir. Halen ya da geçmişte psikozu olan hastalar dikkatle tedaviedilmelidir.

Dopamin reseptör bloke edici özellikler taşıyan antipsikotikler, özellikle de D₂ reseptör antagonistleri eş zamanlı olarak uygulanırken dikkatli davranılmalı ve hasta LEVOKAPON'nınanti-Parkinson etkilerinin kaybı ihtimali ya da Parkinson belirtilerinin kötüleşmesi açısındandikkatle gözlenmelidir.

Kronik geniş açılı glokomu olan hastaların LEVOKAPON ile tedavisinde dikkatli olunmalı ve intra-oküler basınçların iyi kontrol edilmesi sağlanmalı, basınç değişikliklerine karşı hastalardikkatli bir biçimde izlenmelidir.

LEVOKAPON ortostatik hipotansiyon başlatabilir. Bu nedenle LEVOKAPON, ortostatik hipotansiyona neden olabilecek diğer ilaçları kullanmakta olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır.

Entakapon, levodopa ile birlikte uygulandığında, Parkinson hastalığı olanlarda uyku hali ve aniden başlayan uyuklama epizotları ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle araç sürerken ya damakine kullanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindekietkiler).

Klinik çalışmalarda, entakapon ve dopamin agonistleri (örneğin bromokriptin), selejilin ya da amantadin uygulanan hastalarda, bu kombinasyonla birlikte plasebo verilen hastalara kıyasladaha sık olarak diskinezi gibi istenmeyen dopaminerjik etkiler görülmüştür. Halen entakapon ile

7 | 2 5

tedavi edilmeyen bir hasta LEVOKAPON tedavisine alınacağı zaman diğer anti-Parkinson ilaçların dozlarında bir ayarlama yapılması gerekebilir.

Nöroleptik malign sendrom (NMS) ya da diskineziye bağlı gelişen rabdomiyoliz Parkinson hastalığı olan hastalarda nadiren gözlemlenmiştir. Entakapon tedavisi ile izole rabdomiyolizvakaları bildirilmiştir. Kapsamında rabdomiyoliz ve hiperterminin de bulunduğu NMS, motorsemptomlar (rijidite, miyoklonus, tremor), mental durum değişiklikleri (örneğin ajitasyon,konfüzyon, koma), hipertermi, otonom disfonksiyon (taşikardi, labil kan basıncı) ve serumkreatin fosfokinaz düzeyinde yükselme ile karakterize edilir. Her bir olguda bu belirti ve/veyabulguların yalnızca bir kısmı ortaya çıkmış olabilir. NMS'nin uygun biçimde tedavi edilebilmesiiçin erken tanı önemlidir. Anti-Parkinson ilaçların aniden kesilmesiyle birlikte NMS'yebenzeyen, kas rijiditesi, vücut sıcaklığı artışı, mental değişiklikler ve serum kreatinin fosfokinazdüzeyinin yükselişi gibi belirti ve bulgular veren bir sendrom bildirilmiştir. Özellikle entakaponunani olarak azaltılmasından ya da kesilmesinden sonra izole NMS vakaları bildirilmiştir.

Gerekli görüldüğünde LEVOKAPON veya diğer dopaminerjik tedaviler yavaşça kesilmelidir ve LEVOKAPON'nın yavaşça kesilmesine rağmen belirti ve/veya semptomlar ortaya çıkarsa,levodopa dozunu yükseltmek gerekebilir.

Hekimler, hastalarının LEVOKAPON'dan entakapon içermeyen bir levodopa/DDK inhibitörü tedavisine geçmelerine karar verirken dikkatli olmalıdır. Gerekli görüldüğünde LEVOKAPONveya diğer dopaminerjik tedaviler yavaşça kesilmelidir ve LEVOKAPON'nın yavaşçakesilmesine rağmen belirti ve/veya semptomlar ortaya çıkarsa, levodopa dozunu yükseltmekgerekebilir.

Eğer genel anestezi verilmesi gerekli olursa, hastaya ağız yoluyla sıvı ve ilaç alımına izin verildiği sürece LEVOKAPON tedavisine devam edilebilir. Eğer tedavinin geçici bir süredurdurulması gerekirse, oral yoldan ilaç alımına başlanabileceği ilk andan itibaren daha öncekigünlük dozun aynısıyla LEVOKAPON tedavisine yeniden başlanabilir.

8 | 2 5

Uzun süreli LEVOKAPON tedavisi sırasında hepatik, hematopoietik, kardiyovasküler ve renal fonksiyonların periyodik olarak değerlendirilmesi önerilir.

Diyare görülen hastalarda, olası aşırı vücut ağırlığı kaybını önlemek amacıyla ağırlık takibi önerilir. LEVOKAPON ile ilişkili olduğundan şüphelenilen uzamış ya da inatçı diyare bir kolitbelirtisi olabilir. Uzamış ya da inatçı diyare durumunda ilaç bırakılmalı, uygun tıbbi tedavi veincelemeler yapılmalıdır.

Kısa bir süreç içerisinde ilerleyici anoreksia, asteni ve kilo kaybı yaşayan hastaların karaciğer fonksiyonlarını da içeren bir genel medikal değerlendirilmeden geçirilmeleri düşünülmelidir.

Hastalar dürtü kontrol bozuklukları gelişimi açısından düzenli olarak takip edilmelidir. Hastalar ve bakıcıları, dopamin agonistleri ve/veya LEVOKAPON'nın da dahil olduğu levodopa içerendopamineıjik tedaviler ile tedavi gören hastalarda dürtü kontrol bozukluklarının, patolojik kumaroynama, artmış libido, hiperseksüalite, kompulsif para harcama veya satın alma, aşırı yeme vekompulsif yemeyi içeren davranışsal semptomları konusunda uyarılmalıdır. Bu tip semptomlargelişirse tedavi gözden geçirilmelidir.

Üriner ketonu test etmek üzere batırma çubuğu kullanılıyorsa, Levodopa/karbidopa yalancı pozitif sonuç elde edilmesine neden olabilir ve bu reaksiyon idrar örneğininkaynatılmasıyla değişmez. Glikoz oksidaz yöntemlerinin kullanılması glikozüri yönündenyalancı negatif sonuçlar elde edilmesine neden olabilir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 34.83 mg sodyum içerir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu tıbbi ürün soya yağı ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız.

9 | 2 5

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer anti-Parkinson ilaçlar ile etkileşimler:

Bugüne kadar, standart anti-Parkinson ilaçların LEVOKAPON tedavisi ile birlikte kullanımını engelleyecek etkileşimlere dair belirtiler görülmemiştir.

Yüksek dozlarda uygulanan entakapon, karbidopa absorpsiyonunu etkileyebilir. Ancak önerilen tedavi programında (günde 10 kereye kadar 200 mg entakapon) karbidopa ile herhangi biretkileşim gözlenmemiştir. Levodopa/DDK inhibitörü ile tedavi edilen Parkinson hastalarıylayapılan tekrarlayan doz çalışmalarında entakapon ile selejilin arasında herhangi bir etkileşimgözlemlenmemiştir. LEVOKAPON ile birlikte kullanıldığında günlük selejilin dozu 10 mg'ıgeçmemelidir.

LEVOKAPON entakapon içerdiğinden, Comtan (entakapon) ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Aşağıdaki etkin maddeler levodopa tedavisiyle eş zamanlı olarak uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Antihipertansif ilaçlar ile etkileşimler:

Halen antihipertansif ilaçlar uygulanmakta olan hastaların tedavilerine levodopa eklendiğinde semptomatik postüral hipotansiyon ortaya çıkabilir. Antihipertansif ajanların dozlarınınayarlanması gerekebilir.

Antidepresanlar ile etkileşimler:

Levodopa/karbidopa ve trisiklik antidepresanların birlikte kullanıldığı durumlarda nadiren hipertansiyon ve diskinezi de dahil bazı yan etkiler bildirilmiştir. Entakapon ile imipramin veentakapon ile moklobemid arasındaki etkileşimler sağlıklı gönüllülerin katıldığı tekli dozçalışmalarında incelenmiştir. Herhangi bir farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Parkinsonhastalığı olan önemli sayıda hasta, aralarında desipramin, maprotilin ve venlafaksin gibinoradrenalin gerialım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar ve MAO-A inhibitörleri ile KOMT

10 | 2 5

(katekol-O-metil transferaz) tarafından metabolize edilen ilaçların (örneğin, katekol yapılı bileşikler, rimiterol, izoprenalin, adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin, alfa-metildopa,apomorfin ve paroksetin) bulunduğu bazı etkin maddelerle birlikte levodopa, karbidopa veentakapon kombinasyonu verilerek tedavi edilmiştir. Herhangi bir farmakodinamik etkileşimgözlemlenmemiştir. Ancak bu ilaçlar LEVOKAPON ile birlikte kullanılacakları zaman dikkatliolunması yerinde olacaktır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4. Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

Diğer ilaçlar ile etkileşimler:

Dopamin reseptör antagonistleri (örneğin bazı antipsikotikler ve antiemetikler), fenitoin ve papaverin levodopanın terapötik etkisini azaltabilir. LEVOKAPON uygulamasıyla birlikte builaçları kullanan hastaların terapötik yanıt kaybı açısından dikkatli bir biçimde izlenmesi gerekir.

Levodopa/karbidopa/entakapon kombinasyonu, entakaponun sitokrom P450 2C9 enzimine in vitro afinitesi nedeniyle (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler), S-varfarin gibimetabolizması bu izoenzime bağımlı olan ilaçlarla potansiyel olarak etkileşime girebilir. Ancak,sağlıklı gönüllülerle yürütülen bir etkileşim çalışmasında entakapon etkisiyle R-varfarin eğri altıalan (EAA) değeri ortalama %18 [CI₉₀ %11-26] kadar artarken S-varfarin plazma düzeylerideğişmemiştir. INR değerleri ise ortalama %13 [CI₉₀ %6-19] kadar artmıştır. Dolayısıyla, varfarinkullanan hastalara LEVOKAPON başlanması düşünüldüğünde INR kontrolü önerilmektedir.

Diğer etkileşim biçimleri:

Levodopa belirli amino asitlerle yarıştığı için, yüksek protein diyeti uygulayan bazı hastalarda LEVOKAPON absorpsiyonu bundan zarar görebilir.

Levodopa ve entakapon, gastrointestinal sistemde demirle birlikte şelatlar oluşturabilir. Bu nedenle LEVOKAPON ve demir preparatları en az 2-3 saat arayla alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8.İstenmeyen etkiler).

11 | 2 5

In vitro

veriler:

Entakapon, diazem ve ibuprofenin de aralarında bulunduğu çeşitli ilaçların bağlandığı insan albümini II bağlanma yerine bağlanır. Yapılan

in vitroÖzel popülasyonlara ilikin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve-veya doğum ve-veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelikpotansiyel risk bilinmemektedir. Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Annenin tedavisi içinyararı fötüse olası riskten fazla değilse gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda levodopa/karbidopa/entakapon kombinasyonunun kullanımıyla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, ayrı ayrı bileşiklerin üreme toksisitesineyol açtığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlar için olasırisk bilinmemektedir. LEVOKAPON gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

12 | 2 5

Laktasyon dönemi

Levodopa insanlarda anne sütüne geçer. Levodopa tedavisi sırasında laktasyonun baskılandığına dair kanıtlar bulunmaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda karbidopa ve entakaponun annesütüne geçtiği saptanmıştır, ama bunların insanlarda anne sütüne geçip geçmediğibilinmemektedir. Levodopa, karbidopa ya da entakaponun bebek için güvenli olup olmadığıbilinmemektedir. Kadınlar LEVOKAPON tedavisi sırasında bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Entakapon, karbidopa veya tek başına levodopa ile yapılan klinik öncesi çalışmalarda fertilite üzerinde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir. Entakapon, levodopa ve karbidopakombinasyonu ile hayvanlarda fertilite üzerine çalışmalar yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LEVOKAPON'nın araç ve makine kullanımı üzerinde önemli etkileri bulunmaktadır. Levodopa, karbidopa ve entakapon, birlikte, baş dönmesi ve semptomatik ortostatizme neden olabilmektedir.Bu nedenle araç sürerken ya da makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

LEVOKAPON tedavisi uygulanan ve uyku hali ve/veya aniden başlayan uyuklama epizotları sergileyen hastalar, tekrarlayan bu epizotlar çözümlenene kadar, dikkat bozukluğunun kendileriniya da diğer insanları ciddi yaralanma ya da ölüm riskiyle karşı karşıya bırakacak etkinliklerde(örneğin makine kullanmak gibi) yer almaktan ya da araç sürmekten kaçınmaları konusundabilgilendirilmelidirler (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

4.8. İstenmeyen etkiler

LEVOKAPON ile en sık bildirilen istenmeyen etkiler hastaların %19'unda meydana gelen diskinezi; hastaların sırasıyla yaklaşık %15 ve %12'sinde meydana gelen bulantı ve diyare dahilgastrointestinal semptomlar; hastaların yaklaşık %12'sinde meydana gelen kas, müsküloskeletalve bağ doku ağrısı ve hastaların yaklaşık %10'unda idrarda meydana gelen zararsız, kırmızımsıkahverengi renk değişimidir. Levodopa/DDK inhibitörü ile kombinasyon halinde levodopa,

13 | 2 5

karbidopa, entakapon kombinasyonu veya entakaponla yapılan klinik çalışmalarda ciddi gastrointestinal kanama (yaygın olmayan) ve anjiyoödem vakaları (seyrek) saptanmıştır. Her nekadar klinik çalışma verilerinde herhangi bir vakaya rastlanmamış olsa da; kolestatik özellikleriolan ciddi hepatit, rabdomiyoliz ve nöroleptik malignan sendrom meydana gelebilir.

Aşağıda listelenmiş olan istenmeyen etkiler 3230 hastanın dahil edildiği (1810 hasta levodopa/DDK inhibitörü ile kombinasyon halinde levodopa, karbidopa, entakaponkombinasyonu veya entakaponla, 1420 hasta levodopa/DDK inhibitörü ile kombinasyonhalinde plasebo ile veya levodopa/DDK inhibitörü ile kombinasyon halinde kabergolinle tedaviedilmiştir) on bir çift kör klinik çalışmadan ve entakaponun levodopa/DDK inhibitörü ilekombinasyon halinde kullanılmak üzere piyasaya çıkmasından bu yana yapılan pazarlamasonrası çalışmalardan elde edilen verilerden toplanmıştır.

İstenmeyen etkiler, en sık görüleni ilk sıraya konmak üzere, aşağıdaki değerlere uygun ifade birliği kullanılarak sıralandırılmışlardır*: Çok yaygın (>1/10); yaygın (1>100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) ve çok seyrek(<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor); izole bildirimlerdahildir. Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan önem sırasıyla sıralanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Trombositopeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kilo azalması*, iştah kaybı*

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, halüsinasyon, şaşkınlık durumu*, anormal rüyalar*,

anksiyete, insomnia

Yaygın olmayan: Psikoz, ajitasyon*

Bilinmiyor: İntihar davranışları

14 | 2 5

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Diskinezi*

Yaygın:	Parkinsonizmde şiddetlenme (örn. bradikinezi)*, titreme, açık- kapalı fenomeni, distoni, mental bozukluk (örn. bellek bozuklukları,demans), uyku hali, baş dönmesi*, baş ağrısı
Bilinmiyor:	Nöroleptik malignan sendrom*
Göz hastalıkları
Yaygın:	Bulanık görme
Kardiyak hastalıklar Yaygın:	Miyokard infarktüsü dışında iskemik kalp hastalığı olayları (örn. angina pektoris)**, düzensiz kalp ritmi
Yaygın olmayan:	Miyokard infarktüsü**
Vasküler hastalıklar
Yaygın: Yaygın olmayan:	Ortostatik hipotansiyon, hipertansiyon Gastrointestinal hemoraji

Solunum sistemi hastalıkları

Yaygın: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare*, bulantı*

Yaygın:	Konstipasyon*, kusma*, dispepsi, karın ağrısı ve rahatsızlık*, ağız kuruluğu*
Yaygın olmayan:	Kolit*, disfaji

15 | 2 5

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Anormal karaciğer fonksiyon testleri*

Bilinmiyor: Çoğunlukla kolestatik özellikleri olan hepatit (bkz. bölüm 4.4)*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Deri döküntüsü*, hiperhidroz

Yaygın olmayan: Seyrek: Bilinmiyor:

İdrar haricindeki renk değişiklikleri (örn. deri, tırnak, saç, ter)* Anjiyoödem Ürtiker*

Kas-iskelet sistemi ve bağ doku hastalıkları

Çok yaygın: Kas, müsküloskeletal ve bağ doku ağrısı*

Yaygın: Bilinmiyor:

Kas spazmları, artralji Rabdomiyoliz*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Kromatüri*

Yaygın: Yaygın olmayan:

İdrar yolları enfeksiyonları Üriner retansiyon

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Göğüste ağrı, periferik ödem, düşme, yürüme bozuklukları, asteni,

Yaygın olmayan:

yorgunluk Bitkinlik

*Genellikle entakaponla ilişkilendirilen veya tek başına levodopa/DDK inhibitörüne kıyasla entakaponla daha sık (klinik çalışma verilerinde en az %1'lik sıklık farklılığı ile) görülenistenmeyen etkiler.

16 | 2 5

**Miyokard enfarktüsü ve diğer iskemik kalp hastalığı oranlarının insidans oranları (sırasıyla %0.43 ve %1.54) doz uygulaması sonunda motor dalgalanmalar görülen 2082hastanın dahil edildiği 13 çift kör çalışmanın analizinden elde edilmiştir.

Genellikle entakaponla ilişkilendirilen veya tek başına levodopa/DDK inhibitörüne kıyasla entakaponla daha sık görülen istenmeyen etkiler yukarıda yıldız imi ile gösterilmiştir. Buistenmeyen etkilerden bazıları artan dopaminerjik aktivite ile ilişkilidir (örn. diskinezi, bulantıve kusma) ve en sık olarak tedavi başlangıcında meydana gelirler. Levodopa dozununazaltılması, bu dopaminerjik reaksiyonların şiddetini ve sıklığını azaltır. Diyare ve idrardakırmızımsı kahverengi renk değişikliği dahil olmak üzere, çok az istenmeyen etkiler doğrudanetkin madde entakaponla ilişkili olduğu bilinmektedir. Bazı durumlarda entakapon deri, tırnakve terde de renk değişikliklerine neden olabilmektedir. Yukarıda yıldız imiyle gösterilen diğeristenmeyen etkiler bunların klinik çalışma verilerinde tek başına levodopa/DDK'ya kıyaslaentakaponla daha sık görülmesi (en az %1'lik sıklık farklılığına göre) veya entakaponunpiyasaya çıkmasından sonra alınan münferit vaka güvenlilik raporları baz alınmıştır.

Levodopa/karbidopa ile konvülsiyonlar seyrek görülmüştür; ancak levodopa/karbidopa tedavisi ile bir nedensellik ilişkisi gösterilmemiştir.

Dürtü kontrol bozuklukları: Dopamin agonistleri ve/veya LEVOKAPON'nın da dahil olduğu levodopa içeren diğer dopaminerjik tedaviler ile tedavi gören hastalarda patolojik kumaroynama, artmış libido, hiperseksüalite, kompulsif para harcama veya satın alma vekompulsif yeme görülebilir (Bkz., Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Levodopa ile birlikte entakapon; izole gün içinde aşırı sersemlik ve ani uykuya dalma vakası epizotları ile ilişkilendirilmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

17 | 2 5

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aımı ve tedavisi

Pazarlama sonrası verileri, izole doz aşımı vakalarını da içermektedir ve bildirilen en yüksek günlük levodopa ve entakapon dozları sırasıyla en az 10.000 mg ve 40,000 mg olmuştur. Bu dozaşımı vakalarının akut semptom ve belirtileri, ajitasyon, konfüzyonel durum, koma, bradikardi,ventriküler taşikardi, Cheyne-Stokes solunumu, cilt, dil ve konjunktivada renk değişimi vekromatüriyi içermiştir. LEVOKAPON tedavisiyle akut doz aşımında yapılması gerekenlerlevodopa uygulamasıyla akut doz aşımında yapılması gerekenlerin bir benzeridir. Hospitalizasyonönerilir; derhal gastrik lavaj ve zaman zaman tekrarlanan kömür dozları ile birlikte destekleyicigenel önlemler uygulanmalıdır. Bunlar, özellikle gastrointestinal sistemde absorpsiyon vereabsorpsiyonunu azaltarak, entakaponun eliminasyonunu hızlandırır. Solunum, dolaşımsistemleri ve renal sistemin yeterliliği dikkatli bir biçimde izlenmeli ve uygun destekleyiciönlemlere başvurulmalıdır. EKG takibi başlatılmalı ve aritmi gelişme olasılığına karşı hastadikkatli bir biçimde izlenmelidir. Eğer gerekirse, uygun bir anti-aritmik tedavi uygulanmalıdır.Hastanın LEVOKAPON dışında başka etkin maddeleri de almış olma olasılığı göz önündebulundurulmalıdır. Doz aşımının tedavisinde diyalizin rolü bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-parkinson dopaminerjik ilaç ATC kodu: N04B A03

Bugünkü bilgiler, Parkinson hastalığında görülen belirtilerin,

corpus striatum

'daki dopamin miktarının azalmasıyla bağlantılı olduğunu göstermektedir. Parkinson hastalarına doğrudandoğruya dopamin verilmesi, bu bileşiğin kan-beyin engelini aşamaması nedeniyle etkisizdir.Oysaki dopaminin ön maddesi olan levodopa, kan-beyin engelini geçer ve hastalığınsemptomlarını hafifletir. Levodopa büyük oranda periferde metabolize olduğundan, metabolik

18 | 2 5

enzim inhibitörleriyle birlikte uygulanmadığı takdirde verilen dozun yalnızca küçük bir kısmı santral sinir sistemine ulaşır.

Periferik DDK inhibitörleri karbidopa ve benserazid, levodopanın periferde dopamine dönüşümünü azaltarak beyine ulaşabilen levodopa miktarının artmasını sağlar. Levodopanındekarboksilasyonu bir DDK inhibitörü ile birlikte uygulanarak azaltıldığı takdirde, daha düşükdozda levodopa kullanılabilir ve bulantı gibi istenmeyen etkilerin insidansı azalır.

Dekarboksilaz bir DDK inhibitörüyle inhibe edildiği takdirde, KOMT, levodopanın zararlı olma ihtimali yüksek bir metaboliti olan 3-orto-metildopa(3-OMD) türevine, dönüşmesini katalizeeden temel periferik metabolik yolak haline gelir. Entakapon, levodopa ile eş zamanlı uygulamaiçin tasarlanmış olan, geri dönüşümlü, spesifik ve büyük oranda periferik etki gösteren bir KOMTinhibitörüdür. Entakapon, levodopanın kan dolaşımından temizlenmesini yavaşlatır; bu dalevodopanın farmakokinetik profilinde EAA büyümesine neden olur. Sonuç olarak, her levodopadozuna klinik yanıt artar ve daha uzun süre devam eder.

Levodopa, karbidopa, entakapon kombinasyonunun terapötik etkileriyle ilgili kanıtlar, iki faz III çift-kör çalışmaya dayanmaktadır. Bu çalışmalarda, Parkinson hastalığı ve doz sonu motordalgalanmaları olan 376 hastaya, her levodopa/DDK inhibitörü dozuyla birlikte entakapon ya daplasebo verilmiştir. Entakaponun kullanıldığı ya da kullanılmadığı durumlarda günlük belirtisizgeçen (ON) süreleri hastalar tarafından evlerinde günlüklere kaydedilmiştir. İlk çalışmada,entakapon ortalama günlük ON süresini başlangıca göre 1 saat 20 dakika artırmıştır (GA (GüvenAralığı)%₉₅ 45 dakika-1 saat 56 dakika). Bu da günlük ON süresinin oranında %8.3'lük bir artışakarşılık gelmektedir. Buna uygun şekilde, hastaların belirtili geçen (OFF) günlük sürelerindekiazalma entakapon grubunda %24, plasebo grubunda ise %0 olarak bulunmuştur.İkinci

çalışmada, günlük ON süresinin ortalama oranı başlangıca göre %4.5 artmıştır (GA (Güven Aralığı)%₉₅ %0.93-7.97). Bu da, günlük ON süresinde ortalama 35 dakikalık bir artışa denkgelmektedir. Buna uygun şekilde, günlük OFF süresinin entakapon grubunda %18, plasebogrubunda %5 azaldığı saptanmıştır. Levodopa, karbidopa, entakapon kombinasyonunun etkileri,aynı dozlardaki standart salımlı karbidopa/levodopa preparatlarıyla eş zamanlı olarak uygulanan

19 | 2 5

entakapon 200 mg tabletle eşdeğer olduğundan, bu sonuçlar levodopa, karbidopa, entakapon kombinasyonunun etkilerinin tanımlanması için de kullanılabilir.

Parkinson Hastalığının erken evrelerinde levodopa, karbidopa, entakapon kombinasyonu ile levodopa/karbidopanın karşılaştırıldığı randomize, çift-kör, paralel-gruplu, 39 haftalık bir çalışmabulunmaktadır. Parkinson Hastalığının erken evrelerinde olan ve levodopa tedavisi gerektiren 423hastada UPDRS kısım II (günlük yaşam aktiviteleri) ile kısım III (motor fonksiyon) skorlarıylaölçülen semptom kontrolünde günde üç defa verilen levodopa, karbidopa, entakaponkombinasyonu100 mg/25 mg/200 mg, buna karşılık gelen levodopa/karbidopa dozlarından dahaetkili olmuştur. 39 haftaya kadar UPDRS II+III skorlarında başlangıca göre ortalama azalmalevodopa/karbidopa/entakapon grubunda 10.0 puan, levodopa/karbidopa grubunda ise 8.5 puanolmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Levodopa, karbidopa ve entakaponun emiliminde birey içi ve bireyler arası önemli değişkenlikler vardır. Levodopa ve entakapon hızla absorbe ve elimine edilirler. Karbidopa ise, levodopa ilekarşılaştırıldığında, biraz daha yavaş absorbe ve elimine edilir. Diğer iki etkin madde olmaksızınayrı ayrı uygulandıklarında levodopanın biyoyararlanımı %15-33, karbidopanın biyoyararlanımı%40-70 ve entakaponun biyoyararlanımı %29-36 (200 mg oral dozdan sonra %35)düzeylerindedir. Büyük nötral amino asitler yönünden zengin yiyecekler levodopanınabsorpsiyonunu geciktirir ve azaltır. Entakaponun absorpsiyonu ise besinlerden anlamlı düzeydeetkilenmez.

Dağılım:

Dağılım hacmi, hem levodopa için (Vd 0.36-1.6 L/kg) ve hem de entakapon için (Vd_ss 0.27 L/kg) orta derecede küçükken karbidopaya ilişkin herhangi bir veri yoktur.

20 | 2 5

Levodopa, %10-30'luk küçük bir oranda plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Karbidopa için bu oran yaklaşık olarak %36 düzeyindedir. Entakapon ise temelde serum albümini olmak üzereplazma proteinlerine büyük oranda (yaklaşık %98) bağlanır. Terapötik konsantrasyonlardaentakapon, proteinlere büyük oranda bağlanan diğer etkin maddelerin (örneğin varfarin, salisilikasit, fenilbutazon ya da diazepam gibi) yerini almaz ve bu ilaçların terapötik ya da daha yüksekkonsantrasyonlarında, herhangi biri tarafından anlamlı ölçüde protein üzerinden uzaklaştırılamaz.

Biyotransformasyon:

Levodopa, geniş kapsamlı olarak çeşitli metabolitlerine metabolize edilir. KOMT enzimi katalizörlüğüyle gerçekleşen O-metilasyon ve DDK etkisiyle gerçekleşen dekarboksilasyon,levodopanın geçirdiği başlıca metabolik değişikliklerdir.

Karbidopanın, a-metil-3-metoksi-4-hidroksifenilpropiyonik asit ve a-metil-3,4-dihidroksi-fenilpropiyonik asit olmak üzere başlıca 2 metaboliti vardır. Bunlar değişmeden ya da glukuronik asitle konjüge olarak, öncelikle böbrekler yoluyla vücuttan atılır. Verilen dozun idrarla çıkarılanbölümünün %30'u, değişikliğe uğramamış karbidopa şeklindedir.

Entakapon, idrar (%10-%20) ve safra/dışkı (%80-%90) yoluyla atılmadan önce hemen hemen tamamen metabolize olur. Başlıca metabolik yolak, entakaponun ve tek aktif metaboliti olan cis-izomerinin (plazmadaki miktarın yaklaşık %5'ini oluşturur) glukuronidasyonudur.

Eliminasyon:

Levodopanın toplam klerensi 0.55-1.38 L/kg/saat, entakaponun toplam klerensi ise 0.70 L/kg/saat aralığındadır. Eliminasyon yarılanma ömürleri (t 1/2) levodopa için 0.6 - 1.3 saat, karbidopa için 2-3 saat, entakapon için de 0.4 - 0.7 saat olarak bulunmuştur.

Tekrarlayan dozlar şeklinde kullanılan levodopa veya entakapon, eliminasyon yarılanma ömürlerinin kısa olması nedeniyle vücutta gerçek anlamda birikmezler.

21 | 2 5

İnsan karaciğeri mikrozomal preparatların kullanıldığı

in vitro

çalışmalarda elde edilen veriler, entakaponun sitokrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 pM) enzimini inhibe ettiğini göstermektedir.Entakapon, diğer P450 izoenzim türlerini (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A veCYP2C19) ya hiç inhibe etmemiş, ya da çok az oranda inhibe etmiştir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

LEVOKAPON için doğrusallık / doğrusal olmayan durum konusunda veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği entakaponun farmakokinetiğini etkilemez. Böbrek yetmezliği olan hastalarda levodopa ve karbidopanın farmakokinetiği ile ilgili özel herhangi bir özgül çalışmabildirilmemiştir. Bununla birlikte, diyaliz tedavisi gören hastalarda LEVOKAPON için daha uzunbir doz uygulama aralığı düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer yetmezliği:

Entakapon metabolizması, hafif-orta düzeyde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A ve B) olan hastalarda yavaşlayarak, hem absorpsiyon hem de eliminasyon dönemlerindeki, plazmaentakapon konsantrasyonlarının artmasına yol açmıştır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulamaşekli ve 4.3. Kontrendikasyonlar) Karaciğer yetmezliği olan hastalarda karbidopa ve levodopanınfarmakokinetiği ile ilgili herhangi bir özgül çalışma bildirilmemiştir. Bununla birlikte,LEVOKAPON'nun hafif ya da orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatleuygulanması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

22 | 2 5

Geriyatrik popülasyon:

Beraberinde karbidopa ve entakapon olmaksızın uygulandığında yaşlı hastalarda levodopanın absorpsiyonu gençlerden daha fazla ve eliminasyonu da daha yavaş olmuştur. Ancak, levodopa ilekarbidopa kombinasyonundan sonra levodopanın absorpsiyonu yaşlılarda ve gençlerde benzerdüzeylerde gerçekleşmiş, ama yaşlanma dolayısıyla klerensin daha düşük olması ve DDKenziminin etkinliğinin azalması nedeniyle yaşlılardaki EAA değeri 1.5 kat daha büyük olmaözelliğini korumuştur.

Daha genç (45-64) ve yaşlı (65-75) kişiler arasında, karbidopa veya entakaponun EAA

değerlerinde anlamlı herhangi bir fark olmamıştır.

Cinsiyet:

Levodopanın kadınlardaki biyoyararlanımı erkeklerdekinden anlamlı düzeyde daha yüksektir. Levodopa, karbidopa, entakapon kombinasyonu ile yürütülen farmakokinetik çalışmalarda,karbidopa ve entakapon ile herhangi bir cinsiyet farkı görülmezken, levodopanın kadınlardakibiyoyararlanımı, esas olarak vücut ağırlığındaki fark nedeniyle, erkeklerdekinden daha yüksekolmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayalı preklinik veriler levodopa, karbidopa ve entakaponun tekbaşına ya da kombine olarak insanlar için özel bir zararı olmayabileceğini telkin etmiştir.Tekrarlayan doz toksisitesi çalışmalarında, büyük bir olasılıkla entakaponun demir şelatlamaözelliklerinden kaynaklanan anemi gözlemlenmiştir. Entakaponun üreme toksisitesi ile ilgiliolarak, terapötik aralıkta sistemik maruz kalma düzeylerinde tedavi edilen tavşanlarda fetüsağırlığında azalma ve kemik oluşumunda hafif bir gecikme dikkat çekmiştir. Hem levodopa, hemde karbidopa ve levodopa kombinasyonları, tavşanlarda hem iç organlarda, hem de iskelettemalformasyona neden olmuştur.

23 | 2 5

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kroskarmeloz sodyum Hidroksipropil selülozTrehaloz dihidratSelüloz, tozSodyum sülfat, susuzSelüloz mikrokristalinMagnezyum stearat

Film kaplama

Opadry II red 85G35208 içeriği:

- Kısmi hidrolize polivinil alkol

- Talk

- Titanyum dioksit (E171)

- Macrogol 3350

- Kırmızı demir oksit (E172)

- Lesitin (soya)

- Sarı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki sıcaklıklarda saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürün folyo ile mühürlenmiş ve çocuk emniyetli PP kapak ile kapatılmış HDPE kaplar içinde ambalajlanmıştır

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Teva İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Fatih Sultan Mehmet Mah. Poligon Cad.

Buyaka 2 Sitesi No: 8 C-Blok Kat: 3 Ümraniye/ İstanbulTel: 216 656 67 00Faks: 216 290 27 52

8. RUHSAT NUMARASI

2016/588

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:Ruhsat yenileme tarihi:

-

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

25 | 2 5