Vipidia 12.5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VİPİDİA 12.5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet 12.5 mg alogliptine eşdeğer alogliptin benzoat içerir.

Yardımcı maddeler:

Mannitol 96.7 mg

Kroskarmelloz sodyum 7.5 mg (1.4 mg sodyuma tekabül eder)

Bu yardımcı maddelerle ilgili uyarılar Bölüm 4.4'ün sonunda yer almaktadır.

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Sarı, oval (yaklaşık 9.1 mm uzunluğunda ve 5.1 mm genişliğinde), bir yüzünde gri “TAK” ve “ALG-12.5” baskılı, bikonveks film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VİPİDİA, tip II diabetes mellitus hastası olan 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde, diyet ve egzersiz ile beraber uygulanan, insülin dahil olmak üzere diğer glukoz düşürücü ilaçlar ile yeterliglisemik kontrol sağlanamadığı durumlarda, glisemik kontrolü iyileştirmek için bu ilaçlar ilekombine olarak kullanılır (farklı kombinasyonlara ilişkin mevcut veriler için bkz. bölüm 4.4.,4.5. ve 5.1.).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Farklı doz rejimleri için, VİPİDİA'nın 25 mg, 12.5 mg ve 6.25 mg film kaplı tablet dozları mevcuttur.

Yetişkinler (> 18 yaş)

Tavsiye edilen alogliptin dozu; metformin, tiazolidindion, sülfonilüre veya insüline ek tedavi olarak veya metformin ve tiazolidindion veya insülin ile üçlü tedavi olarak günde bir defauygulanan 25 mg'lık tablettir.

1

Alogliptin, metformin ve/veya tiazolidindion ile kombine olarak kullanıldığında, metformin ve/veya tiazolidindion dozu idame ettirilmelidir ve VİPİDİA eş zamanlı olarakuygulanmalıdır.

Alogliptin, sülfonilüre veya insülin ile kombine olarak kullanıldığında; hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre veya insülinin daha düşük dozları değerlendirilebilir (bkz. bölüm4.4.).

Alogliptin, metformin ve tiazolidindion ile kombine olarak kullanıldığında; bu üçlü tedavi ile hipoglisemi riskinde artış gözlendiği için, dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4.). Hipoglisemidurumunda, tiazolidindion veya metforminin daha düşük dozları değerlendirilebilir.

Alogliptinin, metformin ve sülfonilüre ile üçlü tedavi ile kullanımında etkililiği ve güvenliliği tam olarak belirlenmemiştir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

VİPİDİA öğünlerle birlikte veya öğün aralarında günde bir defa alınmalıdır. Tabletler bütün olarak, yeterli miktarda su ile birlikte yutulmalıdır.

Eğer doz alımı unutulursa, hatırlar hatırlamaz alınmalıdır. Aynı gün içerisinde çift doz alınmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için (kreatinin klerensi >50 ila <80 mL/dk), alogliptin dozunun ayarlanması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2.).

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için (kreatinin klerensi >30 ila <50 mL/dk), tavsiye edilen alogliptin dozunun yarısı kullanılmalıdır (12.5 mg/gün; bkz. bölüm 5.2.).

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 mL/dk) veya böbrek hastalığının diyaliz gerektiren son evresinde olan hastalar için, tavsiye edilen alogliptin dozunun /'ükullanılmalıdır (6.25 mg/gün). Alogliptin, diyaliz zamanından bağımsız olarak uygulanabilir.Böbrek diyalizi gerektiren hastalardaki deneyim sınırlıdır. Alogliptin, peritonal diyalizuygulanan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. bölüm 4.4. ve 5.2.).

Tedavi öncesinde ve sonrasında periyodik olarak böbrek fonksiyonlarının uygun bir şekilde değerlendirilmesi tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.4.).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru 5 ila 9) olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Alogliptin şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru>9) olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu nedenle bu hastalarda kullanımı tavsiyeedilmemektedir (bkz. bölüm 4.4. ve 5.2.).

Pediyatrik popülasyon:

2

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adölesanlarda VİPİDİA'nın etkililiği ve güvenliliği tespit edilmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak, bu hasta popülasy onunda böbrek fonksiyonlarındaki potansiyel azalma nedeniyle, alogliptin dozu yaşı ilerlemiş hastalardakonservatif olmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

VİPİDİA aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Etkin maddeye veya üründeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda

• Herhangi bir dipeptidil-peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörüne karşı anafilaktik reaksiyon,anafilaktik şok ve anjiyoödem gibi ciddi hipersensitivite reaksiyonu hikayesi olanhastalarda (bkz. bölüm 4.4 .ve 4.8.).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

VİPİDİA, tip I diabetes mellitus hastalarında veya diabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır. VİPİDİA insülin ihtiyacı olan hastalarda insüline alternatif değildir.

Diğer antihiperglisemik tıbbi ürünler ile kullanımı ve hipogolisemi

Alogliptin sülfonilüre, insülin veya tiazolidindion + metformin ile kombine olarak kullanıldığında, hipoglisemi riskindeki artış nedeniyle, hipoglisemi riskini azaltmak için butıbbi ürünlerin daha düşük dozları değerlendirilebilir (bkz. bölüm 4.2.).

Çalışılmamış kombinasyonlar

Alogliptin; ne sodyum glukoz kotransporter 2 (SGLT-2) inhibitörleri veya glukagon benzeri peptid 1 (GLP-1) analogları ile kombinasyon olarak ne de metformin ve sülfonilüre ile üçlütedavi olarak çalışılmamıştır.

Böbrek yetmezliği

Orta derecede veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda veya böbrek yetmezliğinin diyaliz gerektiren son evresinde olan hastalarda doz ayarlaması gerekli olduğu için; alogliptintedavisi öncesinde ve sonrasında periyodik olarak böbrek fonksiyonlarının uygun bir şekildedeğerlendirilmesi tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.2.).

Böbrek diyalizine ihtiyaç duyan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Alogliptin peritonal diyaliz uygulanan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. bölüm 4.2. ve 5.2.).

Karaciğer yetmezliği

Alogliptin şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >9) olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu nedenle bu hastalarda kullanımı tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.2. ve 5.2.).

Kalp yetmezliği

New York Kalp Birliği (NYHA) fonksiyonel sınıf III ve IV konjestif kalp yetmezliği olan hastaların yer aldığı klinik çalışmalarda alogliptin kullanım deneyimi sınırlı olduğu için, buhastalarda dikkatli olunması gerekir.

3

Hipersensitivite reaksiyonları

DPP-4 inhibitörleri için anafilaktik reaksiyonlar, anjiyoödem ve Stenvens-Johnson sendromu ve eritema multiforme gibi eksfolyatif deri reaksiyonları dahil hipersensitivite reaksiyonlarıgözlenmiştir ve pazarlama sonrası deneyimlerde alogliptin için de spontan olarakraporlanmıştır. Alogliptin ile yapılan klinik çalışmalarda, anafilaktik reaksiyonlar düşükinsidansta rapor edilmiştir.

Akut pankreatit

DPP-4 inhibitörlerinin kullanımı, akut pankreatit gelişme riski ile ilişkilendirilmiştir. 13 çalışmadan elde edilen havuzlanmış veri analizinde, 25 mg alogliptin, 12.5 mg alogliptin,aktif kontrol veya plasebo ile tedavi edilen hastalardaki pankreatit raporlarının genel oranısırasıyla 1000 hasta yılı başına 2, 1, 1 veya 0 olaydır. Kardiyovasküler sonuç çalışmasında,alogliptin veya plasebo ile tedavi edilen hastalardaki pankreatit raporlarının oranı sırasıyla1000 hasta yılı başına 3 veya 2 olaydır. Pazarlama sonrası deneyimlerde spontan olarak raporedilen pankreatit advers reaksiyonları mevcuttur. Hastalar akut pankreatitin karakteristiksemptomları (kalıcı, sırta doğru yayılan şiddetli karın ağrısı) bakımından bilgilendirilmelidir.Eğer pankreatitten şüphelenilirse, VİPİDİA tedavisi durdurulmalıdır; akut pankreatit olduğudoğrulanırsa, VİPİDİA tedavisine yeniden başlanmamalıdır. Pankreatit hikayesi olanhastalarda dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer etkileri

Karaciğer yetmezliği dahil karaciğer fonksiyon bozukluğuna ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmıştır. Nedensellik ilişkisi kurulamamıştır. Olası karaciğer anormallikleri içinhastalar yakından takip edilmelidir. Hastaların alkolizm öyküsü ve safra taşı olup olmadığıaraştırılmalıdır. Karaciğer hasarını düşündüren semptomları olan hastalarda derhal karaciğerfonksiyon testleri yapılmalıdır. Anormallik tespit edilirse ve alternatif bir etiyolojibelirlenmemişse, alogliptin tedavisinin durdurulması düşünülür.

Artralji

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomlarınbaşlama zamanı bir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların daortadan kalktığı ve hastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yenidenverildiğinde semptomların tekrar meydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri,şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarak düşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Büllöz Pemfigoid

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları pazarlama sonrasında raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında ve sistemik/topikalimmünosupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. VİPİDİAkullanırken ciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır.Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse VİPİDİA derhal bırakılmalı ve uygun tanı vetedavi için hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

Mannitol:

Her tablet 96.7 mg mannitol içerir. Laksatif etki göstermesi beklenmez.

4

Sodyum:

Bu tıbbi ürün her bir tablette 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin alogliptin üzerindeki etkileri

Alogliptin primer olarak idrarla değişmeden atılır ve sitokrom (CYP) P450 enzimi ile metabolize edilmesi göz ardı edilebilir (bkz. bölüm 5.2.). Bu nedenle, CYP inhibitörleri ileetkileşim gösterilmemiştir ve beklenmemektedir.

Klinik etkileşim çalışmalarından elde edilen sonuçlar ayrıca; gemfibrozil (CYP2C8/9 inhibitörü), flukonazol (CYP2C9 inhibitörü), ketakonazol (CYP3A4 inhibitörü), siklosporin(p-glikoprotein inhibitörü), vogliboz (alfa-glukozidaz inhibitörü), digoksin, metformin,simetidin, pioglitazon veya atorvastatinin alogliptinin farmakokinetikleri üzerinde klinikolarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir.

Alogliptinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

In vitroIn vitro

çalışmalarda, alogliptinin, böbrekteki ilaçdağılımı ile ilişkili anahtar taşıyıcıların (organik anyon taşıyıcı-1, organik anyon taşıyıcı-3veya organik katyonik taşıyıcı-2 (OCT2)) substratı veya inhibitörü olmadığı bulunmuştur.Ayrıca, klinik veriler p-glikoprotein inhibitörleri veya substratları ile etkileşim olduğunu önesürmemektedir.

Klinik çalışmalarda alogliptin; kafein, (R)-varfarin, pioglitazon, gliburid, tolbutamid, (S)-varfarin, dekstrometorfan, atorvastatin, midazolam, oral kontraseptif noretindron ve etinil östradiol, digoksin, feksofenadin, metformin veya simetidinin farmakokinetikleri üzerindeklinik olarak anlamlı etkilere sahip değildir; bu durum CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6,CYP2C9, p-glikoprotein ve OCT2'nin substratları ile etkileşime neden olabilecek eğilimindüşük olduğuna ilişkin

in vivo

bulgu sağlamaktadır.

Sağlıklı deneklerde, varfarin ile eşzamanlı olarak uygulandığında, alogliptinin protrombin zamanı veya Uluslararası Normal Oran (INR) üzerinde etkisi yoktur.

Diğer anti-diyabetik tıbbi ürünler ile kombinasyon

Metformin, pioglitazon (tiazolidindion), vogliboz (alfa-glukozidaz inhibitörü) ve gliburid (sülfonilüre) ile yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar klinik olarak anlamlıfarmakokinetik etkileşimler olmadığını göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyon için alogliptin ile herhangi bir etkileşim çalışması

gerçekleştirilmemiştir. Etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmadığı için, bu tıbbi ürün 18 yaşın altındaki adölesanlarda kullanılmamalıdır.

5

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

VİPİDİA etkili bir kontrasepsiyon kullanmayan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Alogliptinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesine ilişkin doğrudan ya da dolaylı zararlı etkileri işaret etmez (bkz. bölüm 5.3.).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bir önlem olarak, alogliptinin gebelikdönemi boyunca kullanımından kaçınmak gerekir.

Laktasyon dönemi

Alogliptinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları alogliptinin anne sütü ile atıldığını göstermiştir (bkz. bölüm 5.3.). Emzirilen çocuk üzerindeki risk gözardı edilemez.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına veya alogliptin tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına karar verilirken, emzirmenin çocuk üzerindeki faydası ve alogliptintedavisinin anne üzerindeki faydası hesaba katılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Alogliptinin insan fertilitesi üzerindeki etkisi çalışılmamıştır. Hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VİPİDİA araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hiçbir etkiye sahip değildir veya ihmal edilebilir bir etkiye sahiptir. Ancak, hastalar özellikle sülfonilüre, insülin ile kombinasyontedavisinde veya tiazolidindion + metformin ile kombinasyon tedavisinde hipoglisemi riskibakımından uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Bilgiler, bir faz 2 veya 12 faz 3 çift-kör, plasebo veya aktif kontrollü klinik çalışmalara katılan, 25 mg alogliptin ile tedavi edilen 3750 hastanın ve 12.5 mg alogliptin ile tedavi edilen2476 hastanın dahil olduğu toplam 9405 tip II diabetes mellitus hastasından elde edilmiştir.İlave olarak, randomize olarak 2701 tanesi alogliptin grubuna ve 2679 tanesi plasebo grubunadahil edilen tip II diabetes mellitusu ve akut koroner sendrom olayı olan 5380 hasta ilekardiyovasküler sonuç çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmalar alogliptinin monoterapi olarak;metformin veya tiazolidindion ile başlangıç kombinasyon tedavisi olarak ve metformin veyasülfonilüre veya tiazolidindion (metforminli veya sülfonilüreli veya metforminsiz veyasülfonilüresiz) veya insülin (metforminli veya metforminsiz) tedavisine ek tedavi olarakglisemik kontrol üzerindeki etkilerini ve güvenliliğini değerlendirmiştir.

6

13 çalışmadan elde edilen havuzlanmış veri analizinde, advers olayların, ciddi advers olayların ve tedavinin kesilmesi ile sonuçlanan advers olayların genel insidansı; 25 mgalogliptin, 12.5 mg alogliptin, aktif kontrol veya plasebo ile tedavi edilen hastalardabenzerdir. 25 mg alogliptin ile tedavi edilen hastalarda en yaygın görülen advers reaksiyonbaş ağrısıdır.

Alogliptininin yaşlı hastalar (> 65 yaş) ve yaşlı olmayan hastalar (< 65 yaş) arasındaki güvenliliği benzerdir.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıflandırması ve sıklığa göre listelenmektedir. Sıklıklar çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor) olarak tanımlanmaktadır.

5659 hastanın katıldığı, alogliptinin monoterapi ve ek kombinasyon tedavisi olarak uygulandığı havuzlanmış pivotal faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda gözlemlenen adversreaksiyonlar aşağıda liste halinde verilmektedir (Tablo 1).

Pazarlama sonrası deneyim

Tablo 2, pazarlama sonrası spontan olarak rapor edilen ilave advers reaksiyonları göstermektedir.

Tablo 1: Havuzlanmış pivotal faz 3 kontrollü klinik çalışmasında gözlenen advers reaksiyonlar
Sistem Organ Sınıfı	Advers reaksiyonların sıklığı
Advers reaksiyon
Enfeksiyon ve enfestasyonlar
Üst solunum yolu enfeksiyonları	Yaygın
Nazofarenjit	Yaygın
Sinir sistemi hastalıkları
Baş ağrısı	Yaygın
Gastrointestinal hastalıklar
Karın ağrısı	Yaygın
Gastroözofageal reflü hastalığı	Yaygın
Deri ve derialtı doku hastalıkları
Kaşıntı	Yaygın
Döküntü	Yaygın
Büllöz pemfigoid (Bkz. Bölüm 4.4)	Bilinmiyor

Tablo 2: Pazarlama sonrası spontan raporlanan alogliptin advers reaksiyonları
Sistem Organ Sınıfı Advers reaksiyon	Advers reaksiyonların sıklığı
Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite	Bilinmiyor
Gastrointestinal hastalıklar Akut pankreatit	Bilinmiyor
Hepato-biliyer hastalıklar Karaciğer yetmezliği dahil karaciğer fonksiyon bozukluğu	Bilinmiyor
Deri ve derialtı doku hastalıkları

7

Stevens-Johnson sendromu dahil eksfolyatif deri hastalıkları	Bilinmiyor
Anjiyoödem	Bilinmiyor
Ürtiker	Bilinmiyor
Eritema multiform	Bilinmiyor

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda uygulanan en yüksek alogliptin dozları sağlıklı deneklere günde bir defa verilen 800 mg'lık tekli dozlar ve tip II diabetes mellitus hastalarına 14 gün boyunca gündebir defa verilen 400 mg'lık tekli dozlardır (tavsiye edilen günlük 25 mg alogliptin dozununsırasıyla 32 kat ve 16 katına eşdeğerdir).

Semptomlar

Alogliptin ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir doz aşımı semptomu tespit edilmemiştir.

Tedavi

Herhangi bir doz aşımı durumunda, hastanın klinik durumuna göre belirlenen uygun destekleyici önlemler uygulanmalıdır.

Alogliptin hemodiyaliz ile minimal miktarlarda uzaklaştırılır (3-saatlik hemodiyaliz seansı boyunca maddenin yaklaşık

%

7'si uzaklaştırılmıştır). Bu nedenle, hemodiyaliz doz aşımındaküçük bir yarar sağlar. Alogliptinin peritonal diyaliz ile uzaklaştırılıp uzaklaştırılmadığıbilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4)

inhibitörleri

ATC Kodu: A10BH04

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Alogliptin kuvvetli ve oldukça seçici bir DPP-4 inhibitörüdür, DPP-4'e, DPP-8 ve DPP-9 dahil ilgili diğer enzimlerden >10.000 kat daha seçicidir. DPP-4, ince bağırsaktan salınan veseviyeleri öğüne verilen cevaba bağlı olarak artan inkretin hormonlarının, glukagon-benzeripeptid-1'in (GLP-1) ve GlP'ın (glukoza-bağımlı insülinotropik polipeptid) hızlıdegradasyonunda rol oynayan başlıca enzimdir. GLP-1 ve GIP pankreatik beta hücrelerindeninsülin biyosentezini ve salınımını artırırken; GLP-1 ayrıca glukagon salınımını ve hepatikglukoz üretimini inhibe eder. Bu nedenle alogliptin glukoza-bağımlı mekanizma aracılığı ileglisemik kontrolü iyileştirir, bu sayede glukoz seviyesi yükseldiğinde insülin salınımı artar veglukagon seviyeleri baskılanır.

8

Klinik etkililik

Alogliptin; monoterapi olarak, metformin veya tiazolidindion ile başlangıç kombinasyon tedavisi olarak ve metformin veya sülfonilüre veya tiazolidindion (metforminli veyasülfonilüreli veya metforminsiz veya sülfonilüresiz) veya insüline (metforminli veyametforminsiz) ek tedavi olarak çalışılmıştır.

25 mg alogliptinin tip II diabetes mellitus hastalarına uygulanması 1-2 saat içerisinde DPP-4'te pik inhibisyon sağlamıştır ve 25 mg'lık tekli doz sonrasında ve 14 gün boyunca günde bir defa uygulanan doz sonrasında

%

93'ü geçmiştir. DPP-4 inhibisyonu 14 günlük dozlamasonrasında 24 saatte %81'in üzerinde seyretmiştir. 4-saatlik tokluk glukoz

konsantrasyonunun kahvaltı, öğle ve akşam yemekleri boyunca ortalaması alındığında, 25 mg alogliptin ile 14 günlük tedaviyle başlangıca göre plasebo-düzeltilmiş ortalama -35.2mg/dL'lik azalma ile sonuçlanmıştır.

25 mg alogliptin tek başına ve 30 mg pioglitazon ile kombinasyonda plasebo ile karşılaştırıldığında tokluk glukozunda ve tokluk glukagonunda anlamlı azalmalar gösterirken;16. haftada tokluk aktif GLP-1 seviyelerinde anlamlı artışlar göstermiştir (p <0.05). İlaveolarak, 25 mg alogliptin tek başına ve 30 mg pioglitazon ile kombinasyonda, plasebo ilekarşılaştırıldığında, 16. haftada artan tokluk EAA(_0-8) değişikliği ile ölçülen toplam trigliseriddeğerinde başlangıça göre istatistiksel olarak anlamlı (p <0.001) azalmalar sağlamıştır.

25 mg alogliptin ile tedavi edilen 6448 hasta ve 12.5 mg alogliptin ile tedavi edilen 2476 hastanın dahil olduğu toplam 14779 tip II diabetes mellitus hastası, alogliptinin glisemikkontrol üzerindeki etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için yürütülen bir adet faz 2veya 13 adet faz 3 (kardiyovasküler sonuç çalışması dahil) çift-kör, plasebo veya aktif-kontrollü klinik çalışmaya katılmıştır. Bu çalışmalarda, alogliptin tedavisi uygulanan 2257hasta 65 yaş ve üzerindedir ve 386 hasta ise 75 yaş ve üzerindedir. Bu çalışmalarda alogliptinile tedavi edilen hafif derecede böbrek yetmezliği olan 5744 hasta, orta derecede böbrekyetmezliği olan 1290 hasta ve şiddetli böbrek yetmezliği/son dönem böbrek hastalığı olan 82hasta yer almıştır.

Genel olarak, tavsiye edilen günlük 25 mg'lık alogliptin dozu ile tedavi, monoterapi olarak ve başlangıç kombinasyon tedavisi veya ek kombinasyon tedavisi olarak verildiğinde, glisemikkontrolü iyileştirmiştir. Bu durum, başlangıçtan çalışma noktasına kadar kontrolkıyaslandığında açlık plazma glukozundaki ve glikozillenmiş hemoglobindeki (HbA1c) klinikolarak ilişkili ve istatistiksel olarak anlamlı azalmalar ile belirlenmiştir. HbA1c'dekiazalmalar; böbrek yetmezliği, yaş, cinsiyet ve vücut kütle indeksi dahil farklı alt gruplararasında benzerken; ırklar arasında (beyaz ve beyaz olmayan ırk) küçük farklılıkgöstermektedir. Kontrol ile karşılaştırıldığında HbA1c'deki klinik olarak anlamlı azalmalar,başlangıç tedavisine bakılmaksızın, 25 mg alogliptin ile de gözlenmiştir. Daha yüksekbaşlangıç HbA1c, HbA1c'de daha fazla bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Genellikle,alogliptinin vücut ağırlığı ve lipidler üzerindeki etkileri nötrdür.

Monoterapi olarak alogliptin

Günde bir defa uygulanan 25 mg alogliptin tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, 26. haftada açlık plazma glukoz ve HbA1c seviyesinde başlangıçtan istatistiksel olarak anlamlıiyileşmelerle sonuçlanmıştır (Tablo 3).

9

Metformine ek tedavi olarak alogliptin

Metformin hidroklorür tedavisine (ortalama doz= 1.847 mg) günde bir defa 25 mg alogliptin eklenmesi, plasebonun eklenmesi ile karşılaştırıldığında, 26. haftada açlık plazma glukoz veHbAlc seviyesinde başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşmelerle sonuçlanmıştır(Tablo 3). 25 mg alogliptin alan önemli derecede daha fazla hasta (% 44.4) 26. haftadaplasebo alan hastalar ile karşılaştırıldığında (% 18.3) <

%

7.0'lık hedef HbA1c seviyelerineulaşmıştır (p <0.001).

Günde bir defa 25 mg alogliptinin metformin hidroklorür tedavisine (ortalama doz= 1.835 mg) eklenmesi, 52. ve 104. haftada HbA1c'de başlangıca göre iyileşmelerle sonuçlanmıştır.52. haftada, HbA1c'de 25 mg alogliptin + metformin ile elde edilen azalma (- % 0.76, Tablo4), glipizid (ortalama doz= 5.2 mg) + metformin hidroklorür tedavisi (ortalama doz= 1.824mg) ile elde edilene (- % 0.73) benzerdir. 104. haftada, HbA1c'de 25 mg alogliptin +metformin ile elde edilen azalma (- % 0.72, Tablo 4), glipizid + metformin tedavisi ile eldeedilenden (-% 0.59) daha fazladır. 25 mg alogliptin ve metformin için 52. haftada açlıkplazma glukozunda başlangıca göre gözlenen ortalama değişiklik, glipizid + metformin içinelde edilenden anlamlı derecede daha yüksektir (p < 0.001). 104. haftada, 25 mg alogliptin vemetformin için açlık plazma glukozunda başlangıca göre gözlenen ortalama değişiklik;glipizid ve metformin için 5.4 mg/dL ile karşılaştırıldığında -3.2 mg/dL'dir. Glipizid vemetformin alan hastalarla karşılaştırıldığında (% 42.8), 25 mg alogliptin ve metformin alandaha fazla sayıda hasta (% 48.5) < % 7.0'lık hedef HbA1c seviyelerine ulaşmıştır (p= 0.004).

Sülfonilüre tedavisine ek tedavi olarak alogliptin

Günde bir defa 25 mg alogliptinin gliburid tedavisine (ortalama doz= 12.2 mg) eklenmesi; plasebonun eklenmesi ile karşılaştırıldığında, 26. haftada HbA1c'de başlangıca göreistatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler ile sonuçlanmıştır (Tablo 3). 25 mg alogliptin için 26.haftada açlık plazma glukozunda başlangıca göre ortalama değişiklik, plasebo ile elde edilen2.2 mg/dL'lik bir artış ile karşılaştırıldığında, 8.4 mg/dL'lik bir azalma göstermiştir. 25 mgalogliptin alan önemli derecede daha fazla hasta (% 34.8) 26. haftada plasebo alan hastalar ilekarşılaştırıldığında (% 18.2) < % 7.0'lık hedef HbA1c seviyelerine ulaşmıştır (p= 0.002).

Tiazolidindion tedavisine ek tedavi olarak alogliptin

Günde bir defa 25 mg alogliptinin pioglitazon tedavisine (ortalama doz= 35.0 mg, metforminli veya sülfonilüreli veya metforminsiz veya sülfonilüresiz) eklenmesi; plasebonuneklenmesi ile karşılaştırıldığında, 26. haftada HbA1c'de ve açlık plazma glukozundabaşlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler ile sonuçlanmıştır (Tablo 3). Ayrıca,hastaların eş zamanlı metformin veya sülfonilüre tedavisi alıp almamalarına bakılmaksızın;plasebo ile karşılaştırıldığında 25 mg alogliptin ile HbA1c'de klinik olarak anlamlı azalmalargözlemlenmiştir. 25 mg alogliptin alan önemli derecede daha fazla hasta (% 49.2) 26. haftadaplasebo alan hastalar ile karşılaştırıldığında (% 34.0) < % 7.0'lık hedef HbA1c seviyelerineulaşmıştır (p= 0.004).

Tiazolidindion ve metformin tedavisine ek tedavi olarak alogliptin

30 mg pioglitazon ve metformin hidroklorür tedavisine (ortalama doz= 1,867.9 mg) günde bir defa 25 mg alogliptin eklenmesi; 52. haftada HbA1c'de başlangıca göre, 45 mg pioglitazon vemetformin hidroklorür tedavisi (ortalama doz= 1,847.6 mg, Tablo 4) ile elde edilenin dahaaltında olmayan ve istatistiksel olarak daha üstün iyileşmeler ile sonuçlanmıştır. 25 mgalogliptin + 30 mg pioglitazon ve metformin ile HbA1c'de gözlemlenen anlamlı düşüşler; 45mg pioglitazon ve metformin ile karşılaştırıldığında 52-haftalık tedavi periyodununtamamında tutarlılık göstermektedir (tüm zaman noktalarında p <0.001). İlave olarak, 25 mg 1alogliptin + 30 mg pioglitazon ve metformin için 52. haftada açlık plazma glukozundabaşlangıca göre sağlanan ortalama değişiklik, 45 mg pioglitazon ve metformin ile eldeedilenden anlamlı derecede daha yüksektir (p <0.001). 25 mg alogliptin + 30 mg pioglitazonve metformin alan önemli derecede daha fazla hasta (% 33.2) 52. haftada 45 mg pioglitazonve metformin alan hastalar (% 21.3) ile karşılaştırıldığında <

%

7.0'lık hedef HbAlcseviyelerine ulaşmıştır (p< 0.001).

İnsülin tedavisine (metforminli veya metforminsiz) ek tedavi olarak alogliptin

İnsülin tedavisine (ortalama doz= 56.5 IU, metforminli veya metforminsiz) günde bir defa 25mg alogliptin eklenmesi; plasebo eklenmesi ile karşılaştırıldığında, 26. haftada HbAlc veaçlık plazma glukoz seviyelerinde başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler ilesonuçlanmıştır (Tablo 3). Ayrıca, hastalara eş zamanlı olarak metformin tedavisi uygulanıpuygulanmadığına bakılmaksızın, plasebo ile karşılaştırıldığında, 25 mg alogliptin ileHbAlc'de klinik olarak anlamlı azalmalar gözlemlenmiştir. 25 mg alogliptin alan önemliderecede daha fazla hasta (% 7.8), plasebo (% 0.8) ile karşılaştırıldığında, 26. haftada < %7.0'lık hedef HbAlc seviyelerine ulaşmıştır. ²

Tablo 3: Plasebo-kontrollü çalışma ile (FAS, LOCF) 26. haftada 25 mg alogliptin ile HbAlc'de başlangıca göre tespit edilen değişiklikler (%) Çalışma Ortalama başlangıçHbA1c (%)(SD) HbAlc'de başlangıca göreortalama değişiklik (%)'1' İ SE)_ HbAlc'de başlangıca göre plasebo-düzeltilmiş değişiklik(%)f (2-yönlü % 95 CI) Monoterapi plasebo-kontrollü çalışma Günde 1 defa 25 mg alogliptin (n= 128) 7.91 (0.788) -0.59 (0.066) -0.57* (-0.80, -0.35) Ek kombinasyon tedavisi plasebo-kontrollü çalışma Metformin ile günde bir defa 25 mg alogliptin(n= 203) 7.93 (0.799) -0.59 (0.054) -0.48* (-0.067, -0.30) Sülfonilüre ile günde bir defa 25 mg alogliptin(n= 197) 8.09 (0.898) -0.52 (0.058) -0.53* (-0.73, -0.33) Tiazolidindion + metformin veyasülfonilüre ile günde birdefa 25 mg alogliptin(n= 195) 8.01 (0.837) -0.80 (0.056) -0.61* (-0.80, -0.41) İnsülin ± metformin ile günde bir defa 25 mgalogliptin(n= 126) 9.27 (1.127) -0.71 (0.078) -0.59* (-0.80, -0.37) FAS= Tam analiz seti LOCF= Yapılan son gözlem ^= Antihiperglisemik tedavi durumuna ve başlangıç değerlerine göre ayarlanmış en küçük karelerin ortalaması *plasebo veya plasebo + kombinasyon tedavisi ile kıyaslandığında p <0.001

Tablo 4: Aktif-kontrollü çalışma ile (PPS, LOCF) 25 mg alogliptin ile HbAlc'de

başlangıca göre tespit edilen değişiklikler (%)
Çalışma	Ortalama	HbAlc'de	HbA1c'de başlangıca
	başlangıç	başlangıca göre	göre tedavi-
	HbAlc (%)	ortalama	düzeltilmiş değişiklik
	(SD)	değişiklik (%)^ İ SE)_	(%)f (1-yönlü CI)
Ek kombinasyon tedavi çalışmaları
Sülfonilüre + metformine
kıyasla metformin ile günde bir defa 25 mg alogliptin
52. haftadaki değişiklik (n=	7.61	-0.76	-0.03
382)	(0.526)	(0.027)	(-sonsuz, 0.059)
104. haftadaki değişiklik (n=	7.61	-0.72	-0.13*
382)	(0.526)	(0.037)	(-sonsuz, -0.006)
Titre edilen tiazolidindion + metformine kıyaslatiazolidindion + metforminile günde bir defa 25 mgalogliptin
26. haftadaki değişiklik	8.25	-0.89	-0.47*
(n= 303)	(0.820)	(0.042)	(-sonsuz, -0.35)
52. haftadaki değişiklik	8.25	-0.70	-0.42*
(n= 303)	(0.820)	(0.048)	(-sonsuz, -0.28)
PPS= Protokol testine göre		LOCF= YAPıLAN SON GÖZLEM
*İstatistiksel olarak kanıtlanmış eşdeğerlik ve üstünlük
T= Antihiperglisemik tedavi durumunun ve başlangıç değerlerine göre ayarlanmış en küçük
karelerin ortalaması

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Tavsiye edilen alogliptin dozunun etkililiği ve güvenliliği, plasebo-kontrollü bir çalışmada (6 ay süreyle alogliptin tedavisi uygulanan 59 hasta ve plasebo uygulanan 56 hasta) tip IIdiabetes mellitus hastalarında ve şiddetli böbrek yetmezliği/son dönem böbrek hastalığı olanhastaların alt gruplarında ayrı ayrı araştırılmıştır ve normal böbrek fonksiyonuna sahiphastalarda elde edilen profil ile tutarlılık gösterdiği tespit edilmiştir.

Yaşlı hastalar (> 65 yaş)

26-haftalık plasebo-kontrollü beş çalışmanın havuzlanmış analizi genelinde, tip II diabetes mellitusu olan ve 65 yaş veya üzerindeki hastalarda alogliptinin etkililiği ve güvenliliği, 65yaşın altındaki hastalarda elde edilen ile tutarlılık göstermektedir.

İlave olarak, günde bir defa 25 mg alogliptin tedavisi; 52. haftada HbA1c'de başlangıca göre glipizid tedavisi (ortalama doz= 5.4 mg) ile elde edilene benzer iyileşmeler ile sonuçlanmıştır.Önemli olarak; alogliptin ve glipizid başlangıca göre benzer HbA1c ve açlık plazma glukozdeğişikliklerine sahip olmasına rağmen; hipoglisemi epizodları glipizid alan hastalar ilekarşılaştırıldığında (% 26.0) 25 mg alogliptin alan hastalarda (% 5.4) oldukça az sıklıktameydana gelmiştir. ³

Klinik güvenlilik

Kardiyovasküler güvenlilik

13 çalışmadan elde edilen havuzlanmış veri analizinde; kardiyovasküler ölüm, ölümcülolmayan miyokard infarktüsü ve ölümcül olmayan inme insidansı 25 mg alogliptin, aktifkontrol ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda karşılaştırılabilirdir.

İlave olarak; yakın zamanda akut koroner olay (15 - 90 gün) yaşayan hastalarda kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ve ölümcül olmayan inmekompozitinde herhangi bir olayın ilk meydana geldiği zaman dahil, majör kardiyovaskülerolaylar (MACE) üzerinde plasebo etkisi (standard tedaviye ilave edildiğinde) ilekıyaslandığında alogliptinin etkisini incelemek için; altta yatan kardiyovasküler riski yüksekolan 5380 hasta ile prospektif, randomize, kardiyovasküler sonuç güvenlilik çalışmasıyürütülmüştür. Başlangıçta, hastaların yaş ortalaması 61, ortalama diyabet süresi 9.2 yıl veortalama HbA1c

%

8.0'dır.

Çalışma; plasebo ile kıyaslandığında alogliptinin MACE riskini artırmadığını göstermiştir [Risk oranı: 0.96; 1-yönlü % 99 Güven Aralığı: 0-1.16]. Plasebo grubundaki hastaların %11.8'i ile kıyaslandığında, alogliptin grubundaki hastaların % 11.3'ünde MACE görülmüştür.

Tablo 5: Kardiyovasküler sonuç çalışmasında rapor edilen MACE
	Hasta sayısı (%)
	25 mg Alogliptin	Plasebo
	N= 2.701	N= 2.679
Primer Kompozit Sonlanma Noktası [İlk Kardiyovasküler Ölüm, Ölümcül Olmayan Miyokard İnfarktüsü ve Ölümcül Olmayan İnme Olayıl	305 (11.3)	316 (11.8)
Kardiyovasküler ölüm*	89 (3.3)	111 (4.1)
Ölümcül olmayan miyokard infarktüsü	187 (6.9)	173 (6.5)
Ölümcül olmayan inme	29 (1.1)	32 (1.2)
* Toplamda plasebo grubunda ölümle sonuçlanan (tüm nedenlere bağlı mortalite) 173 denek (%
6.5) ve alogliptin grubunda 153 denek (% 5.7) vardır.

703 hasta sekonder MACE kompozit sonlanma noktasında yer alan bir olay (ilk kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ve ölümcül olmayan inme olayıve stabil olmayan anjinadan kaynaklanan acil revaskülerizasyon) tecrübe etmiştir. Plasebogrubundaki hastaların % 13.4'ü (359 hasta) ile kıyaslandığında, alogliptin grubundakihastaların % 12.7'si (344 hasta) sekonder MACE kompozit sonlanma noktasında yer alan birolay geçirmiştir [Risk Oranı= 0.95; 1-yönlü % 99 Güven Aralığı: 0-1.14].

Hipoglisemi

12 çalışmadan elde edilen havuzlanmış veri analizinde; herhangi bir hipoglisemi epizodunun genel insidansı 25 mg alogliptin ile tedavi edilen hastalarda, 12.5 mg alogliptin, aktif kontrolveya plasebo ile tedavi edilen hastaların insidansından daha düşüktür (sırasıyla, % 3.6, % 4.6,

%%

6.2). Bu epizodların çoğu hafif veya orta şiddettedir. Şiddetli hipoglisemiepizodlarının genel insidansı 25 mg alogliptin veya 12.5 mg alogliptin ile tedavi edilenhastalarda karşılaştırılabilirdir ve aktif kontrol veya plasebo ile tedavi edilen hastalardakiinsidanstan daha düşüktür (sırasıyla % 0.1, % 0.1, % 0.4 ve % 0.4). Prospektif randomize ⁴kontrollü kardiyovasküler sonuç çalışmasında, araştırmacı, hipoglisemi olaylarının geneltedaviye ek tedavi olarak plasebo alan hastalarda (% 6.5) ve alogliptin alan hastalarda (% 6.7)benzer olduğunu rapor etmiştir.

Alogliptinin monoterapi olarak çalışıldığı bir klinik çalışmada, hipoglisemi insidansı plasebo ile elde edilen insidansa benzerdir ve sülfonilüreye ek tedavi olarak çalışıldığı bir başkaçalışmada ise hipoglisemi insidansı plasebo ile elde edilen insidanstan daha düşüktür.

Tiazolidindion ve metformin ile üçlü tedavi ile ve insülin ile kombinasyon tedavisinde, diğer DPP-4 inhibitörlerinde gözlemlendiği gibi, daha yüksek oranlarda hipoglisemigözlemlenmiştir.

Tip II diabetes mellitusu olan hastaların (> 65 yaş) hipoglisemi epizodlarına 65 yaşın altındaki hastalardan daha fazla duyarlı oldukları düşünülmektedir. 12 çalışmadan elde edilenhavuzlanmış veri analizinde; herhangi bir hipoglisemi epizodunun genel insidansı, 25 mgalogliptin ile tedavi edilen 65 yaşın üzerindeki hastalarda (% 3.8), 65 yaşın altındakihastalarda görülen insidans ile benzerdir (% 3.6).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Dairesi, tip II diabetes mellitusun tedavisinde bir veya daha fazla pediyatrik popülasyon alt grubunda VİPİDİA ile yapılan çalışma sonuçlarını yayınlama yükümlülüğünüertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için bkz. bölüm 4.2.).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Alogliptinin farmakokinetiklerinin sağlıklı deneklerde ve tip II diabetes mellitus hastalarında benzer oluğu gösterilmiştir.

Emilim:

Alogliptinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 100'dür.

Yüksek yağ içerikli öğün ile birlikte uygulama, alogliptine toplam maruziyette ve pik maruziyette değişiklik ile sonuçlanmamıştır. Bu nedenle, VİPİDİA öğünlerle birlikte veyaöğün aralarında alınabilir.

Sağlıklı deneklerde 800 mg'a kadar tekli oral dozlarda uygulamadan sonra, alogliptin dozlama sonrası 1-2 saat içerisinde (ortalama T_maks) pik plazma konsantrasyonlarına ulaşarakhızla emilir.

Çoklu doz sonrası sağlıklı deneklerde veya tip II diabetes mellitus hastalarında klinik olarak ilişkili herhangi bir birikim gözlenmemiştir.

Alogliptine total ve pik maruziyet, 6.25 mg'lık tekli dozlar boyunca 100 mg'a kadar (terapötik doz aralığını kapsayan) orantısal olarak artmıştır. Alogliptin EAA'sı için deneklerarası değişkenlik katsayısı küçüktür (% 17).

Dağılım: ⁵

Sağlıklı deneklere 12.5 mg alogliptinin tekli intravenöz doz uygulamasını takiben, terminal faz boyunca dağılım hacmi 417 L'dir, bu durum ilacın dokulara iyi dağıldığınıgöstermektedir. Alogliptin % 20-30 oranında plazma proteinlerine bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Alogliptin geniş ölçüde metabolize olmaz, dozun

%In vitro

veriler; CYP2D6 ve CYP3A4'ün alogliptinin sınırlımetabolizmasına katkı sağladığını işaret etmektedir.

In vitroIn vitroin vivo

çalışmalarda CYP3A4'ü indüklediği gösterilmemiştir.

In vitro

çalışmalarda, alogliptin OAT1, OAT3 ve OCT2 böbrek taşıyıcılarının inhibitörü değildir.

Alogliptin ağırlıklı olarak (R)-enantiyomer (> % 99) şeklinde bulunmaktadır ve

in

vivoda (S)-enantiyomere ya çok az kiral dönüşüm gösterir ya da hiç göstermez. (S)-enantiyomer terapötik dozlarda tespit edilmez.

Eliminasyon:

Alogliptin, yaklaşık 21 saatlik ortalama terminal yarı-ömür (T_1/2) ile elimine edilir.

[⁵C] alogliptinin oral doz uygulamasını takiben, toplam radyoaktivitenin % 76'sı idrarla ve % 13'ü feçesle elimine edilmiştir.

Alogliptinin ortalama renal klerensi (170 mL/dk), ortalama tahmini glomerüler filtrasyon hızından (yaklaşık 120 mL/dk) daha fazladır; bu durum bir kısım etkin maddenin renal atılımauğradığını öne sürmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Alogliptine toplam ve pik maruziyet, 25 mg - 400 mg doz aralığında tekli ve çoklu alogliptin dozları arasında orantısal olarak artmıştır.

Zamana bağlılık

Tekli doz uygulamasını takiben alogliptine toplam maruziyet (EAA(_0-sonsuz)), günde bir defa 6 günlük dozlama sonrasında, bir doz aralığı (EAA(_0-24)) boyunca elde edilen maruziyetebenzerdir. Bu durum, çoklu dozlama sonrası alogliptin kinetiklerinin zamana bağlı olmadığınıişaret etmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

15

Dört farklı seviyede böbrek yetmezliği (Cockroft-Gault formülü kullanılarak hesaplanan kreatinin klerensi (CrCl)) olan 4 grup hastaya 50 mg'lık tek doz alogliptin uygulanmıştır:hafif derece (CrCl= >50 - <80 mL/dk), orta derece (CrCl= >30 - <50 mL/dk), şiddetli derece(CrCl= <30 mL/dk) ve böbrek hastalığının hemodiyalize bağlı son dönemi.

Hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda EAA'da yaklaşık 1.7 kat artış gözlemlenmiştir. Ancak, alogliptinin EAA değerlerinin dağılımı bu hastalarda kontrolgrubundaki ile aynı aralık dahilinde olduğu için; hafif derecede böbrek yetmezliği olanhastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2.).

Orta derecede veya şiddetli böbrek yetmezliği veya böbrek hastalığı hemodiyalize bağlı son dönemde olan hastalarda, alogliptine sistemik maruziyette sırasıyla yaklaşık 2 ve 4 kat artışgözlemlenmiştir (son dönem böbrek hastalığı olan hastalara alogliptin dozlamasından sonraderhal hemodiyaliz uygulanmıştır. Ortalama diyalizat konsantrasyonları esas alındığında, 3-saatlik hemodiyaliz seansı sırasında ilacın yaklaşık %7'si uzaklaştırılmıştır). Bu nedenle,alogliptinin, normal böbrek fonksiyonları olan hastalarda gözlenene benzer sistemikmaruziyetini muhafaza etmek amacıyla, orta derece veya şiddetli böbrek yetmezliği veyadiyaliz gerektiren son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda daha düşük alogliptin dozlarıkullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.).

Karaciğer yetmezliği

Sağlıklı kontrol denekleri ile karşılaştırıldığında, orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda toplam alogliptin maruziyeti yaklaşık % 10 daha düşüktür ve pik maruziyet iseyaklaşık %8 daha düşüktür. Bu düşüşlerin büyüklüğü klinik olarak anlamlı

değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 5 ila 9) doz ayarlaması gerekli değildir. Alogliptin, şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru >9, bkz. bölüm 4.2.) çalışılmamıştır.

Yaş, cinsiyet, ırk, vücut ağırlığı

Yaş (65-81 yaş), cinsiyet, ırk (beyaz, siyahi ve Asyalı) ve vücut ağırlığı alogliptinin farmakokinetikleri üzerinde klinik olarak anlamlı herhangi bir etkiye sahip değildir. Dozayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2.).

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adölesanlarda alogliptinin farmakokinetikleri tespit edilmemiştir. Veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2.).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi ve toksikolojisi çalışmalarına ilişkin konvansiyonel çalışmalar esas alındığında, klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Sıçan veköpeklerde sırasıyla 26 ve 39 haftaya kadar süren tekrarlı doz toksisite çalışmalarında adversetki gözlenmeyen seviye (NOAEL), tavsiye edilen 25 mg alogliptin dozunda insanmaruziyetinin sırasıyla yaklaşık 147 katı ve 227 katı maruziyet oranı göstermiştir.

In vitroin vivo

genotoksisite çalışmalarının gerçekleştirildiği standart bir grupta alogliptin genotoksik bulunmamıştır.

Sıçanlarda ve farelerde yürütülen 2-yıllık karsinojenisite çalışmalarında alogliptin karsinojenik bulunmamıştır. Kullanılan en düşük dozda (insan maruziyetinin 27 katı), belirgin

16

herhangi bir NOAEL (etki gözlenmeyen seviyesi) tespiti olmaksızın, erkek sıçanların idrar torbasında minimal - hafif basit tranzisyonel hücre hiperplazisi görülmüştür.

Sıçanlarda, tavsiye edilen dozda insan maruziyetinin oldukça üzerindeki bir sistemik maruziyete kadar fertilite, üreme performansı veya erken embriyonik gelişim üzerindealogliptin ile ilişkili hiçbir advers etki gözlenmemiştir. Fertilite etkilenmemiş olmasınarağmen; tavsiye edilen dozda insan maruziyetinin oldukça üzerindeki bir maruziyette erkeksıçanlarda anormal sperm sayısında istatistiksel bir artış gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda alogliptinin plasental transferi oluşmaktadır.

Alogliptin, tavsiye edilen dozda insan maruziyetinin oldukça üzerindeki NOAEL'de sistemik maruziyette sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik değildir. Alogliptinin yüksek dozlarıteratojenik değildir, fakat maternal toksisite ile sonuçlanmıştır ve kemikleşmede gecikmeve/veya yetersizlik ve fetal vücut ağırlıklarında azalma ile ilişkilendirilmiştir.

Tavsiye edilen dozda insan maruziyetinin oldukça üzerindeki maruziyetlerde sıçanlarla gerçekleştirilen prenatal ve postnatal bir çalışma gelişmekte olan embriyoya zarar vermemiştirveya yavrunun büyümesi ve gelişmesini etkilememiştir. Alogliptinin yüksek dozları yavrununvücut ağırlığını azaltmıştır ve düşük vücut ağırlığına bağlı olarak değerlendirilen bazıgelişimsel etkiler ortaya koymuştur.

Emziren sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar alogliptinin süte geçtiğini işaret etmektedir.

4-8 hafta süreyle tekrarlı-doz uygulamayı takiben yavru sıçanlarda alogliptin-ilişkili herhangi bir etki gözlemlenmemiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek tablet

Mannitol

Mikrokristalin selüloz HidroksipropilselülozKroskarmelloz sodyumMagnezyum stearat

Film-kaplama

Hipromelloz

Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit (E172)

Makrogol 8000

Baskı mürekkebi

Şellak

Siyah demir oksit (E172)

17

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

30 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Bu ürün için saklamaya yönelik özel tedbirler gerekli değildir.

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 tablet içeren alüminyum açma folyolu poliklorotriflotoetilen (PCTFE)/polivinil klorür (PVC) blisterlerde, kullanma talimatı ile birlikte karton kutuda sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Takeda İlaç Sağlık Sanayi Ticaret Limited Şirketi Poligon Cad. Buyaka 2 Sit. 1. Blok No.8 A/10-11Ümraniye, İstanbulTel: (0216) 633 78 00Faks: (0216) 633 78 78

8. RUHSAT NUMARASI

2017/50

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.02.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18
¹

²

³

⁴

⁵