Calsipar 5 Mcg/ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CALSİPAR 5 mcg/ml I.V. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 doz (1 ml)'sinde:

Parikalsitol 5 mikrogramYardımcı maddeler:

Etil alkol 0,2 ml

Propilen glikol 0,3 ml

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk Çözelti Berrak, renksiz çözeltidir.4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CALSİPAR hemodiyaliz gören kronik renal yetmezlikle birlikte olan sekonder hiperparatiroidizmin önlenmesinde ve tedavisinde endikedir.4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler Başlangıç Dozu

Parikalsitolün başlangıç dozunun belirlenmesi için önerilen iki yöntem vardır. Klinik çalışmalarda güvenli bir şekilde uygulanan doz maksimum 40 mikrograma kadar çıkmıştır.

1) Vücut ağırlığına göre başlangıç dozu

Parikalsitolün önerilen başlangıç dozu, diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık verilmeyen 0.04 mikrogram/kg ile 0.1 mikrogram/kg (2.8 - 7 mikrogram) arasındakibolus dozudur. ¹2) Bazal iPTH (intakt paratiroid hormonu) düzeylerine göre başlangıç dozu

Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) olan hastalarda biyolojik olarak aktif olan PTH ölçümü

için ikinci nesil paratiroid hormon miktar tayini (intakt PTH-iPTH) kullanılmıştır.

Parikalsitolün başlangıç dozu aşağıdaki formüle göre belirlenir:

Başlangıç dozu (mikrogram) =bazal iPTH düzeyi (pg/ml)80

ve diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık olmamak üzere intravenöz (IV) bolus tarzında verilir.

Doz titrasyonu:

Diyalize giren son dönem böbrek yetmezliğindeki hastalarda PTH düzeyleri için halen kabul edilen hedef sınırlar normal non-üremik üst sınırın 1.5 ile 3 katından fazla değildir (iPTH için150-300 pg/ml). Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak için yakın takip ve bireysel doz titrasyonuönemlidir.

Herhangi bir doz ayarlama periyodunda serum kalsiyum (hipoalbüminemi için düzeltilmiş olan) ve fosfor daha sık izlenmelidir. Hiperkalsemi veya 65 mg²/dl²'den fazla devamlıyükselen düzeltilmiş Ca x P çarpımı saptanırsa bu parametreler normale dönünceye kadarilacın dozu azaltılmalı ya da ilaç kesilmelidir. Daha sonra parikalsitol tedavisine daha düşükbir dozdan yine başlanabilir. Eğer bir hasta kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı kullanıyorsa dozazaltılabilir ya da verilmeyebilir veya hasta kalsiyum kaynaklı olmayan bir fosfat bağlayıcıyageçirilebilir. Tedaviye yanıt olarak PTH düzeyleri düştüğünde dozların azaltılması gerekebilir.Bu nedenle kademeli dozlama bireysel olarak yapılmalıdır.

Eğer tatmin edici bir yanıt gözlenmezse doz 2-4 haftalık aralarla 2 ile 4 mikrogram artırılabilir. Eğer herhangi bir zamanda iPTH seviyesi 150 pg/ml'den daha az bir seviyeye düşerse, ilacındozu azaltılmalıdır.

Aşağıdaki tabloda doz titrasyonu için önerilen bir yaklaşım sunulmuştur:

Uygulama şekli:

CALSİPAR enjeksiyonluk çözeltinin normal uygulama yolu hemodiyaliz sırasında kan tüpü yoluyladır. Hemodiyaliz girişi olmayan hastalara uygulamadaki ağrıyı en aza indirmek içinCALSİPAR enjeksiyonluk çözeltisi 30 saniyeden az olmamak üzere yavaş intravenözenjeksiyon ile verilmelidir.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler :Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğunun parikalsitol farmakokinetiği üzerindeki etkisiincelenmemiştir.Böbrek yetmezliği:

Periton diyaliz veya hemodiyaliz alan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Önemli olarak, sağlıklı bireylerle kıyaslandığında Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 hastalarıazalmış klerens (KL) ve artmış yarı ömür göstermiştir.Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalardaki veriler sınırlıdır ve 5 yaşın altındaki çocuklar için veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:65 yaş üzerindeki hastalarda veya Faz III çalışmalarında parikalsitol alımı üzerine kısıtlı deneyim mevcuttur. Bu çalışmalarda 65 yaş ve üzerindeki hastalar ilegenç hastalar arasında etkinlik ya da güvenilirlik yönünden farklar gözlenmemiştir.

Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir.

TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR.4.3. Kontrendikasyonlar

CALSİPAR enjeksiyonluk çözelti vitamin D toksisitesi, hiperkalsemi veya bu ürünün içeriklerinden birine karsı hipersensitivitesi olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4).4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Paratiroid hormonunun aşırı baskılanması, serum kalsiyum seviyelerinde artış ile sonuçlanabilir ve metabolik kemik hastalığına yol açabilir. Uygun fizyolojik sonuca ulaşmakiçin hasta monitorizasyonu ve bireysel doz titrasyonu gereklidir. ³

Eğer klinik olarak anlamlı bir hiperkalsemi gelişirse ve hasta kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı alıyorsa, kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcının dozu azaltılmalı ya da kesilmelidir.

CALSİPAR akut aşırı dozu hiperkalsemiye neden olabilir ve acil müdahale gerektirir. Doz ayarlaması sırasında serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri yakından izlenmelidir. Eğer klinikolarak anlamlı hiperkalsemi gelişirse doz azaltılmalı ya da kesilmelidir. CALSİPAR'ın kronikkullanımı hastada hiperkalsemi, kalsiyum ve fosfor düzeylerinin çarpımının (Ca x P)yükselmesi ve metastatik kalsifikasyon riskine yol açabilir.

Kronik hiperkalsemi yaygın vasküler kalsifikasyona ve diğer yumuşak doku kalsifikasyonuna neden olabilir.

Dijital toksisitesi herhangi bir nedene bağlı hiperkalsemi tarafından potansiyalize olur, bu nedenle parikalsitol ile birlikte dijital reçetelendiğinde dikkatli olunmalıdır. (bkz. bölüm 4.5)

CALSİPAR'ın kronik kullanımı seyrek olarak hiperkalsemiye bağlı potansiyel aritmi ve konvülsiyon komplikasyonları ile sonuçlanabilir.

PTH düzeyleri anormal düzeylere baskılandığında adinamik kemik lezyonları (düşük döngülü kemik hastalığı) gelişebilir.

Parikalsitol, ketokonazol ile beraber kullanılıyorsa dikkat edilmelidir.

Laboratuvar Testleri: CALSİPAR ile doz ayarlaması sırasında ve dozaj belirlenmeden önce laboratuvar testlerinin daha sık yapılması gerekebilir. Doz bir kez belirlendikten sonra serumkalsiyum ve fosfor en az ayda bir kez ölçülmelidir. Serum veya plazma intakt PTH ölçümününher üç ayda bir yapılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2).

CALSİPAR 5 mcg/ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul, %20 (h/h) etil alkol içerir. Her bir doz 1.3 g'a kadar etil alkol içerebilir. Alkolizm şikayeti olanlar için zararlıdır.

CALSİPAR propilen glikol içerir. Bu nedenle alkol benzeri semptomlara neden olabilir.

Hamile veya emziren kadınlarda, çocuklarda ve karaciğer hastalığı veya epilepsisi olan hastalar gibi yüksek risk gruplarında bu durum dikkate alınmalıdır.4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CALSİPAR'ın, sitokrom P450 enzimleri (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A) ile metabolize olan ilaçları inhibe etmesi ve CYP2B6, CYP2C9veya CYP3A ile metabolize olan ilaçların klerensini indüklemesi beklenmemektedir. ⁴

CALSİPAR enjeksiyonluk çözelti ile spesifik etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ketokonazol: Parikalsitol enjeksiyonluk çözelti ile çalışılmamış olmasına rağmen, ketokonazolün 200 mg'lık çoklu dozla, 5 gün boyunca günde 2 kez alınmasının Parikalsitolkapsüllerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı deneklerde çalışılmıştır. Ketokonazolvarlığında parikalsitolün C_maks değeri en az etkilenmiş, fakat EAA₀-~ değeri yaklaşık olarakikiye katlanmıştır. Parikalsitolün ortalama yarı ömrü, tek başına alındığındaki 9.8 saatekıyasla, ketokonazol varlığında 17.0 saattir (bkz. Bölüm 5).

Dijital toksisitesi herhangi bir nedene bağlı hiperkalsemi tarafından potansiyalize edilebilir; bu nedenle CALSİPAR ile birlikte dijital verildiğinde dikkatli olunmalıdır.

Fosfat veya vitamin D ilişkili tıbbi ürünler, artan hiperkalsemi riski ve kalsiyum fosfor çarpımı (CaxP) yükselmesi nedeniyle parikalsitol ile birlikte alınmamalıdır.

Artmış alüminyum kan seviyesinden dolayı ve alüminyum kemik toksisitesi oluşabileceği için alüminyum içeren preparatlar (örn. antiasitler, fosfat bağlayıcılar) kronik bir şekilde vitaminD tıbbi ürünleri ile birlikte kullanılmamalıdır.

Kalsiyum içeren preparatların veya tiyazid diüretiklerinin yüksek dozları hiperkalsemi riskini arttırabilir.

Magnezyum içeren preparatlar (örn. antiasitler) vitamin D preparatları ile beraber alınmamalıdır çünkü hipermagnezemi oluşabilir.4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi : C.Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

CALSİPAR hamilelikte ve doğum kontrolü kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda önerilmemektedir.Gebelik dönemi

Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. İnsanlardaki kullanımında potansiyel risk bilinmemektedir bundan dolayı CALSİPAR kesinlikle gerekli olmadıkçakullanılmamalıdır.Laktasyon dönemi

5

/

Sıçanlardaki çalışmalar parikalsitolün süte geçtiğini göstermiştir. Parikalsitolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emziren annede ilacın annedeki önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilip kesilmeyeceği kararının verilmesi gereklidir.4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili çalışmalar yapılmamıştır.4.8. İstenmeyen etkiler

Parikalsitol ile Faz II, III ve IV klinik çalışmalarında yaklaşık 600 hasta tedavi edilmiştir. Bütünüyle, Parikalsitol ile tedavi edilen hastaların %6'sı advers reaksiyonlar bildirmiştir.

Parikalsitol tedavisi ile ilişkilendirilen en yaygın advers reaksiyon hastaların %4.7'sinde oluşan hiperkalsemidir. Hiperkalsemi, PTH'ın aşırı baskılanma seviyesine bağlıdır ve uygun bir doztitrasyonu ile en aza indirgenebilir.

Klinik ve laboratuvar çalışmalarda, parikalsitol ile muhtemelen ilişkili olan advers reaksiyonlar MedDRA Organ Sistem Sınıflandırması, Tercih Edilen Terim ve sıklık olarak sunulmaktadır.

Sıklık kategorileri su şekildedir; Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

CALSİPAR'ın aşırı dozu hiperkalsemi, hiperkalsuri, hiperfosfatemi ve PTH'nin aşırı baskılanmasına yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Parikalsitol belirgin bir şekilde diyaliz ile uzaklaştırılmaz. Klinik olarak anlamlı hiperkalsemisi olan hastaların tedavisi için CALSİPAR dozu derhal azaltılmalı ya da kesilmeli, düşükkalsiyumlu diyet uygulanmalı, kalsiyum desteği kesilmeli, hasta mobilize edilmeli, sıvı veelektrolit dengesizliklerine dikkat edilmeli, elektrokardiyografik anormallikler ⁵

değerlendirilmeli (dijital alan hastalarda kritik önem taşır) ve hemodiyaliz ya da gerekirse kalsiyumsuz bir diyalizat ile periton diyalizi uygulanmalıdır.

Serum kalsiyum düzeyleri normale döndüğünde CALSİPAR tedavisine en düşük dozda tekrar başlanabilir. Serum kalsiyum düzeyleri sürekli olarak ve önemli derecede yüksek ise farklıalternatif tedaviler uygulanabilir. Bu tedavilere fosfat ve kortikosteroid gibi ilaçlar ve idrarartışının uyarılması dahildir.

CALSİPAR enjeksiyonluk çözelti, yardımcı madde olarak %30 (h/h) propilen glikol içerir. Yüksek dozlardaki uygulama sonrası izole vakalarda Merkezi Sinir Sistemi depresyonu,hemoliz ve laktik asidoz, propilen glikol ile ilişkili toksik etki olarak bildirilmiştir. Propilenglikol diyaliz işlemi sırasında elimine edildiği için bu etkilerin CALSİPAR uygulamasındabulunması beklenmemesine rağmen doz aşımı durumlarındaki toksik etki riski dikkatealınmalıdır.5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer anti-paratiroid ilaçlar ATC kodu:H05BX02

Etki mekanizması

Parikalsitol, kalsitriolün yan zincirindeki (D₂) ve A (19-nor) halkasındaki değişimlerle sentetik, biyolojik olarak aktif bir D vitamini analoğudur. Kalsitriolden farklı olarak, parikalsitol selektifD vitamini reseptörü (VDR) aktivatörüdür. Parikalsitol paratiroid bezlerdeki VDR'yi,bağırsaklardaki VDR'yi artırmadan selektif olarak upregüle eder ve kemik rezorpsiyonuüzerinde daha az aktiviteye sahiptir. Parikalsitol aynı zamanda paratiroid bezlerindekikalsiyuma duyarlı reseptörleri de upregüle eder. Sonuç olarak, parikalsitol, paratiroidproliferasyonunu inhibe ederek ve PTH sentezini ve sekresyonunu azaltarak, kalsiyum vefosfor düzeyleri üzerinde minimal bir etkiyle paratiroid hormon (PTH) düzeylerini düşürür vekemik hacmini sürdürmek ve mineralizasyon yüzeylerini artırmak için kemik hücreleriüzerinde doğrudan etki gösterebilir. Kalsiyum ve fosfor homeostazının normalizasyonu ileanormal PTH düzeylerinin düzeltilmesi, kronik böbrek hastalığı ile bağlantılı metabolik kemikhastalığını önleyebilir veya tedavi edebilir.

Klinik Çalışmalar Pediyatrik Hastalar

Parikalsitolün güvenliliği ve etkililiği, 5-19 yaş arasında hemodiyalizdeki son dönem böbrek hastalığı olan 29 pediyatrik hastanın 12 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollüçalışmasında incelenmiştir. Çalışmada parikalsitol ile tedavi edilen hastalardan en genç altısı ⁶5-12 yaşları arasındadır. Parikalsitolün başlangıç dozu sırasıyla; bazal iPTH seviyesi, 500pg/ml'den az olanlarda haftada üç kez 0.04 mikrogram/kg veya bazal iPTH seviyesi >500pg/ml olanlarda haftada üç kez 0.08 mikrogram/kg'dır. Serum iPTH, kalsiyum ve kalsiyumfosfor çarpımı (CaxP) seviyelerine göre Parikalsitol dozu 0.04 mikrogram/kg'lık artışlarlaayarlanmıştır.

Parikalsitol ile tedavi edilen hastaların % 67'si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %14'ü tedaviyi tamamlamıştır. Parikalsitol grubundaki hastaların %60'ı ile plasebo grubundakihastaların %21'i, bazal iPTH düzeyine göre arka arkaya iki kez %30'luk düşüş göstermiştir.Plasebo hastalarının %71'i iPTH seviyelerindeki aşırı yükselmelerden dolayı çalışmaya devametmemiştir.

Parikalsitol grubunda veya plasebo grubunda kimsede hiperkalsemi gelişmemiştir. 5 yaşın altındaki hastalar için veri mevcut değildir.

Karaciğer Yetmezliği:

Parikalsitol (0.24 mikrogram/kg) durumu hafif (n=5) ve orta şiddetli (n=5) hepatik bozukluğu (Child-pugh metodunda belirtildiği gibi) olan hastalar ile normal karaciğer fonksiyonu (n=10)olanlarda karşılaştırıldı. Bağlanmamış durumdaki parikalsitolün farmakokinetiği bu çalışmadadeğerlendirilen fonksiyon aralığı boyunca benzer niteliktedir.

Böbrek Yetmezliği:

Parikalsitol farmakokinetiği hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarında incelenmiştir. Hemodiyaliz işlemlerininparikalsitol eliminasyonu üzerinde temel bir etkisi bulunmamaktadır. Fakat sağlıklı bireylerlekarşılaştırıldığında Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastaları azalmış klerens (KL) veartmış yarı ömür göstermiştir.5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

CALSİPAR IV formülasyon olduğu için geçerli değildir.

Dağılım:

Parikalsitolün farmakokinetiği hemodiyaliz gereken Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) olan hastalarda araştırılmıştır. CALSİPAR intravenöz bolus enjeksiyonla uygulanır. 0.04 ile 0.24mikrogram/kg arasındaki dozlarda verildikten iki saat sonra parikalsitol konsantrasyonlarıhızla düşer; ardından, parikalsitol konsantrasyonları yaklaşık 15 saatlik bir ortalama yarı- ⁷

ömürle, log-lineer biçimde düşme gösterir. Çoklu uygulama sonrası parikalsitol birikimi gözlenmemiştir.

Parikalsitol büyük ölçüde plazma proteinlerine bağlanır (>%99). Sağlıklı bireylerde sabit durum dağılım hacmi yaklaşık 23.8 L'dir. Hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD) gerektirenKronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 hastalarında 0.24 mikrogram/kg parikalsitol dozunutakiben ortalama sanal dağılım hacmi 31 L - 35 L arasındadır.

Metabolizma:

İdrar ve dışkıda bazı bilinmeyen metabolitler saptanırken, idrarda parikalsitole rastlanmamıştır. Bu metabolitler karakterize edilmemiş ve tanımlanmamıştır. Bumetabolitlerin birlikte üriner radyoaktivitenin %51'inde ve fekal radyoaktivitenin %59'undapayı bulunmaktadır. Parikalsitolün in vitro plazma protein bağlanması kapsamlıdır (>%99.9)ve 1 ila 100 ng/ml konsantrasyon aralığında doymamıştır.

Eliminasyon:

Parikalsitol primer olarak hepatobiliyer atılımla elimine edilir. Sağlıklı kişilerde radyoaktif dozun %74'ü dışkıdan atılırken yalnızca %16'sı idrarda bulunmuştur. Sağlıklı kişilerde 0.040.16 mikrogram/kg'lık doz aralığında parikalsitolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık5-7 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon: Parikalsitol farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki geriyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon: Parikalsitol farmakokinetiği 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

10

/

Cinsiyet:Parikalsitol farmakokinetiği cinsiyete bağlı değildir.5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

CD-1 farelerindeki 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 1, 3, 10 mikrogram /kg dozlarında (14 mikrogram'lık insan dozundaki EAA'nin 2-15 katı, 0.24 mikrogram /kg'aeşdeğer dozlarda) subkütan yoldan verildiğinde, uterus leiyomyoma ve leiyomyosarkominsidansında bir artış gözlemlenmiştir. Uterus leiyomyoma insidansı oranı, en yüksek dozolan 10 mikrogram /kg dozunda anlamlı ölçüde farklıdır.

Sıçanlarda yapılan 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 0.15, 0.5, 1.5 mikrogram /kg [14 mikrogram'lık (0.24 mikrogram/kg) insan dozunun EAA'sının <1 -7 katı] subkütandozlarında benign adrenal feokromositoma insindansında bir artış olmuştur. Sıçanlardaartmış feokromositoma insidansı, parikalsitolün kalsiyum homeostazını değiştirmesiyle ilgiliolabilir.

Kemirgen ve köpeklerdeki doz tekrarlı toksikoloji çalışmalarındaki belli başlı bulgular genellikle parikalsitolün kalsemik aktivitesine atfedilmekteydi. Hiperkalsemi ile tam olarakilişkili olmayan etkiler arasında, köpeklerde düşük akyuvar sayımları ve timik atrofi, ayrıcaAPTT değerlerinde bozulmalar (köpeklerde yüksek, sıçanlarda düşük) bulunmaktadır.

Parikalsitolün klinik çalışmalarında beyaz kan hücrelerinde değişiklikler saptanmamıştır.

Parikalsitol sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir ve sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik aktivite kanıtı bulunmamıştır. Hayvanlarda gebelik süresince uygulanan diğer vitamin Dpreparatlarının yüksek dozları teratojeneze yol açmıştır. Parikalsitol, maternal toksikdozlarda alındığında fetal yaşanabilirliği etkilemektedir ve yeni doğan sıçanlarda prenatal vepost-natal mortalitede belirgin bir artışa neden olmaktadır.

Parikalsitol, bir takım in-vivo ve in-vitro genotoksisite miktar tayininde genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Kemirgenlerdeki karsinogenez çalışmaları insanlardaki kullanıma ilişkin özel bir risk göstermemiştir.

Parikalsitol uygulanan dozlar ve/veya parikalsitole sistemik maruziyet, terapötik dozlar/sistemik maruziyetten biraz daha fazlaydı.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [mcg/m²] insanda önerilen (14 mikrogram-0.24 mikrogram/kg) dozun 13 katına eşdeğer olan 20 mikrogram/kg intravenöz dozundasıçanlarda fertilite (erkek veya dişi) üzerinde etkisi yoktur.

11

/

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [mcg/m²] insanda önerilen 0.24 mikrogram/kg dozun 0.5 katına eşdeğer olan dozda tavşanlara ve insanda önerilen 0.24 mikrogram/kg dozun(maruziyetin plazma düzeylerine göre) 2 katına eşdeğer olan dozda sıçanlara verildiğindefetal viabilitede minimal (%5) azalmalara neden olduğu gösterilmiştir. Test edilen en yüksekdozda (sıçanlarda haftada 3 defa 20 mikrogram/kg, vücut yüzey alanına göre insandaki 0.24mikrogram/kg dozunun 13 katı) maternal olarak toksik dozlarda (hiperkalsemi) yeni doğansıçanlara mortalitede anlamlı bir artış olmuştur. Yavruların gelişiminde başka etkilergözlenmemiştir. Parikalsitol test edilen dozlarda teratojenik değildir.

Parikalsitol in vitro olarak metabolik aktivite olsun ya da olmasın mikrobiyal mutagenez tayininde (Ames Tayini), fare lenfoması mutagenez tayininde (L5178Y) veya bir insanlenfoması hücre kromozom abrasyon tayininde genetik toksisite göstermemiştir. Bir in vivofare mikronükleus tayininde genetik toksisite kanıtı yoktur.6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Etil alkol Propilen glikolEnjeksiyonluk su6.2 Geçimsizlikler

Propilen glikol, heparin ile etkileşir ve etkisini nötralize eder. CALSİPAR enjeksiyonluk çözelti yardımcı madde olarak propilen glikol içerir ve heparinden farklı bir enjeksiyon setindenuygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.6.3 Raf ömrü

24 ay6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında ve ışıktan korunarak saklanmalıdır.6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

CALSİPAR 5 mcg/ml enjeksiyonluk çözelti, 1 ml'lik ampullerde (Tip I cam), 5 ampullük kutular halinde kullanıma sunulmuştur.6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir. Çözelti berrak ve renksizdir.

12

/

TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR.

Geçerli olduğu takdirde kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygunolarak imha edilmelidir.7. RUHSAT SAHİBİ

Biem İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Anıttepe Mah. Turgut Reis Cad. No: 21 Tandoğan/Çankaya - AnkaraTel : 0312 230 29 29Faks : 0312 230 68 008. RUHSAT NUMARASI

2017/6469. İLK RUHSAT TARiHi/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.09.2017 Son ruhsat yenileme tarihi:10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

KÜB Onay Tarihi:

13

/

/

/

/

/

/

/

/