Topiclin % 0.1 Pomad Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TOPİCLİN % 0.1 pomad

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 1 g TOPİCLİN %0.1 Pomad, 1 mg takrolimusa eşdeğer miktarda takrolimus monohidrat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTIK FORM

Pomad

Beyaz ila hafif sarı renkte pomad.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlar

TOPİCLİN %0.1 Pomad, yetişkinlerde ve adolesanlarda endikedir (16 yaş ve üzeri).

Alevlenme tedavisi

Yetişkinlerde ve adolesanlarda ( 16 yaş ve üzeri)

Topikal kortikosteroidler gibi konvansiyonel tedavi yöntemlerine yeterince yanıt vermeyen veya tolere edemeyen yetişkinlerdeki orta ila şiddetli atopik dermatitin tedavisinde endikedir.

İdame tedavisi

Günde iki kez uygulanan takrolimus pomad ile tedavinin en fazla 6. haftasına kadar ilk yanıt alınmış (tamamen veya çoğunlukla temizlenmiş veya hafifçe etkilenmiş lezyonlar) ve hastalıkşiddetlenmesi çok sık olan (örn. yılda 4 veya daha fazla ortaya çıkan) hastalarda alevlenmeyiönlemek ve alevlenmenin olmadığı zaman aralığını uzatmak amacıyla orta ila şiddetli atopikdermatitin tedavisinde kullanılır.

14.2 Pozoloji ve uygulama şekli

TOPİCLİN tedavisi, atopik dermatitin teşhis ve tedavisinde deneyimli olan hekimler tarafından başlatılmalıdır.

TOPİCLİN'in iki farklı dozu mevcuttur: TOPİCLİN %0.03 Pomad ve TOPİCLİN %0.1 Pomad

Pozoloji:

TOPİCLİN kısa süreli ve aralıklı uzun süreli tedavide kullanılmalıdır. Tedavi sürekli olmamalıdır. TOPİCLİN tedavisine ilk işaretler ve belirtiler görüldüğü zaman başlanmalıdır.Derinin etkilenmiş bölgesi, lezyonlar tamamen veya çoğunlukla temizlenene ya da hafif biretki görülene kadar TOPİCLİN ile tedavi edilmelidir. Ancak bundan sonra, hastalar idametedavisi için uygun olmaktadırfMz.

İdame tedavisi).

Hastalık belirtilerinin nüksettiğine(alevlenme) dair ilk işaret görüldüğünde, tedaviye yeniden başlanmalıdır.

Günde iki kez uygulanan takrolimus pomad tedavisine 6. haftaya kadar yanıt veren (tam iyileşme, tama yakın iyileşme veya hafif iyileşme) hastalar idame tedavisi için uygundur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Alevlenme tedavisi:

Yetişkinler ve adolesanlar ( 16 yaş ve üzeri )

Tedaviye günde iki kez TOPİCLİN %0.1 ile başlanmalıdır ve tedavi lezyon kaybolana dek sürdürülmelidir. Semptomlar yeniden ortaya çıkarsa günde iki kez TOPİCLİN %0.1 iletedaviye tekrar başlanmalıdır. Hastanın klinik durumu izin verirse, uygulama sıklığınınazaltılması ya da daha düşük dozdaki TOPİCLİN %0.03 pomada geçilmesi denenmelidir.

Genellikle tedavi başlangıcından itibaren bir hafta içerisinde iyileşme gözlenir. Eğer iki haftalık tedaviden sonra iyileşmeye dair herhangi bir işaret gözlenmezse, başka tedaviseçenekleri düşünülmelidir.

Yaşlı hastalar

Yaşlı hastalarda, spesifik çalışmalar yürütülmemiştir. Ancak, bu hasta popülasyonu için mevcut klinik çalışmalar herhangi bir doz ayarlamasına ihtiyaç duyulmadığını göstermektedir.

Pediyatrik popülasyon

2 yaş ve üzeri çocuklar (2- 16 yaş) TOPİCLİN %0.03 Pomad kullanmalıdır.

TOPİCLİN pomad kullanımı, daha fazla veri mümkün olana kadar

2 yaşından küçük çocuklarda kullanılmamalıdır.

İdame tedavisi:

Yetişkinler ve adolesanlar (16 yaş ve üzeri)

Yetişkin hastalar (16 yaş ve üzeri) TOPİCLİN %0.1 pomad kullanmalıdır.

2

TOPİCLİN, alevlenmenin devam etmesini önlemek amacıyla, atopik dermatitten genelde etkilenen bölgeye haftada iki kez günde bir kere (örn. Pazartesi ve Perşembe) olmak üzereuygulanmalıdır. Uygulamalar arasında TOPİCLİN tedavisinin yapılmadığı 2-3 günlük aralarverilmelidir.

Doktor tarafından 12 ay sonra hastanın durumu incelenmeli ve 12 ayın üzerinde güvenlik verisi olmadığından, idame tedavisine devam edilip edilmeyeceğine karar verilmelidir.

Alevlenme belirtileri nüksederse, günde iki kez uygulanan tedaviye yeniden başlanmalıdır

(Bkz. Alevlenme tedavisi).

Yaşlı hastalar

Yaşlı hastalarda, spesifik çalışmalar yürütülmemiştir

(Bkz: Alevlenme tedavisi Bölümü)

Pediyatrik popülasyon

2 yaşından büyük çocuklar (2-16 yaş) TOPİCLİN %0.03 Pomad kullanmalıdır.

TOPİCLİN pomad kullanımı, yeni veriler mevcut olana kadar, 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılmamalıdır.

Uygulama şekli:

TOPİCLİN pomad derinin hastalıktan o anda etkilenmiş veya genelde etkilenen alanlarına ince bir tabaka halinde uygulanmalıdır. TOPİCLİN pomad muköz membranlar hariç; yüz,boyun ve fleksör yüzeyler dahil, vücudun herhangi bir bölgesine uygulanabilir. TOPİCLİNpomad, bu şekilde uygulama hastalar üzerinde çalışılmadığından, üstü kapatılarak (oklüzyonile) uygulanmamalıdır

(Bkz.4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

4.3 Kontrendikasyonlar

Genel olarak etkin maddeye, makrolidlere veya bileşiminde bulunan diğer maddelere karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doğuştan veya sonradan kazanılmış immün yetmezliği olan hastalarda veya immünosüpresyona neden olan bir tedavi gören hastalarda TOPİCLİN kullanılmamalıdır.

TOPİCLİN pomad kullanımı sırasında, derinin güneş ışığına maruz kalması en aza indirilmeli ve solaryumdan, psoralenler ile kombine Ultraviyole B (UVB) veya Ultraviyole A(UVA) tedavisinden Psoralen Ultraviyole A (PUVA) gelen ultraviyole (UV) ışığındansakınılmalıdır

(Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Hekimler hastalarına güneş altındakaldıkları sürenin en aza indirilmesi, güneşten koruyucu bir ürünün kullanılması ve derininuygun giysilerle örtülmesi gibi güneşten korunma yöntemleri önermelidirler. TOPİCLİNpomad potansiyel olarak malign ya da pre-malign olduğu düşünülen lezyonlar üzerineuygulanmamalıdır.

3

TOPİCLİN pomad uygulandıktan sonraki 2 saat içerisinde aynı alana emoliyentler uygulanmamalıdır. Diğer topikal preparatlarla eş zamanlı kullanımı değerlendirilmemiştir.Sistemik steroidler veya immünosüpresif ilaçlarla eş zamanlı kullanımına ilişkin deneyimyoktur.

TOPİCLİN pomad, klinik olarak enfekte olmuş atopik dermatitin tedavisindeki etkinliği ve güvenliliği yönünden değerlendirilmemiştir. TOPİCLİN pomad ile tedaviye başlanmadanönce tedavi bölgelerindeki klinik enfeksiyonlar iyileştirilmelidir. Atopik dermatitli hastalaryüzeysel deri enfeksiyonlarına yatkındırlar. TOPİCLİN tedavisiyle bağlantılı olarak folikülitve herpes virüs enfeksiyonları

(Herpes simpleks[eczema herpeticum], Herpessimpleksvaricella-benzeri(BakınızBölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

TOPİCLİN kullanımına bağlı risklerin ve yararların dengesideğerlendirilmelidir.

Uzun süreli (örn. birkaç yıllık) tedavide (muhtemelen enfeksiyonlarla veya deri altı malignitelerle sonuçlanan) lokal immunosüpresyon potansiyeli bilinmemektedir

(Bkz 5.1Farmakodinamik özellikler).

Klinik çalışmalarda düşük sıklıkta lenfadenopati bildirilmiştir (%0.8). Bu vakaların çoğunluğu enfeksiyonlara bağlıdır (deri, solunum yolu, diş) ve uygun antibiyotik tedavisiyle geçmiştir.İmmunosüpresif tedavi alan (örn. sistemik takrolimus) transplantasyon hastalarında lenfomagelişme riski artmaktadır, bundan dolayı TOPİCLİN kullanan ve lenfadenopati gelişenhastalar lenfadenopatinin kaybolduğundan emin olmak amacıyla izlenmelidirler.Lenfadenopati oluşumu tedavinin başında araştırılmalı ve devamlı gözlenmelidir. Persistantlenfadenopati durumunda lenfadenopatinin etiyolojisi araştırılmalıdır. Lenfadenopatietiyolojisinin belirsiz olduğu durumlarda veya akut enfeksiyöz mononükleoz varlığındaTOPİCLİN'in bırakılması düşünülmelidir.

Gözlere ve muköz membranlara temas ettirilmemesine dikkat edilmelidir. Bu bölgelere kazara teması halinde, silinmeli ve/veya suyla yıkanarak tamamen temizlenmelidir. TOPİCLİNpomadın, uygulandığı bölgenin üzeri kapatılarak kullanımı (oklüzyon ile), hastalardaaraştırılmamıştır. Üstünün örtülmesi önerilmemektedir.

Herhangi bir topikal ilacın kullanımında olduğu gibi, eğer eller tedavi edilmiyorsa, uygulama sonrasında hastalar ellerini yıkamalıdırlar.

Takrolimus karaciğerde yaygın olarak metabolize edilir ve topikal tedavinin ardından kan konsantrasyonlarının düşük olmasına karşın, karaciğer yetmezliği olan hastalarda ilaç dikkatlekullanılmalıdır

(Bakınız 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Netherton Sendromu, lamellar ihtiyozis, yaygın eritroderma veya kütanöz Graft Versus Host Hastalığı gibi genetik epidermal bariyer defektleri olan hastalarda, takrolimus pomad

4

kullanımı tavsiye edilmemektedir. Bu deri hastalıkları, takrolimusun sistemik absorbsiyonunu arttırabilir. Ayrıca, bu deri hastalıklarının, oral takrolimus kullanımı ile tedavisiönerilmemektedir. Bu durumlarda, pazarlama sonrası artmış takrolimus kan seviyesi vakalarıbildirilmiştir.

Eğer TOPİCLİN geniş bir zaman aralığında, derinin büyük bir bölümü etkilenmiş hastalara, özellikle çocuklara, uygulanıyorsa dikkatli olunmalıdır

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Tedavi edilen bölgede, önceki egzamadan farklı bir değişiklik gelişimi, hekim tarafındanincelenmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TOPİCLİN ile resmi topikal ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Takrolimus insan derisinde metabolize olmaz, bu da takrolimus metabolizmasını etkileyebilecek perkütan etkileşim potansiyelinin olmadığını gösterir.

Sistemik dolaşımdaki takrolimus, hepatik Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) aracılığıyla metabolize edilir. Takrolimus pomadın, topikal uygulamasından kaynaklanan sistemikemilimi düşüktür (<1.0 ng/ml) ve CYP3A4 inhibitörü olarak bilinen maddelerle eş zamanlıkullanımından etkilenmesi olası değildir. Ancak, etkileşim olasılığı göz ardı edilemez veyaygın ve/veya eritrodermik hastalığı olan kişilerde, bilinen CYP3A4 inhibitörlerinin(eritromisin, itrakonazol, ketokonazol ve diltiazem gibi) eş zamanlı sistemik uygulamasıdikkatle gerçekleştirilmelidir.

Özel populasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

2-11 yaş arasındaki çocuklarda,

Neisseria meningitidis

"e karşı proteinle konjüge edilmiş aşı ile bir etkileşim çalışması gerçekleştirilmiştir. Aşıya karşı gelişen hızlı yanıt üzerine, immünhafızanın oluşması üzerine veya humoral ve hücre-aracılı bağışıklık üzerine herhangi bir etkigörülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Kontrasepsiyonla ilgili veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

TOPİCLİN'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir

(Bkz. 5.3 Kliniköncesi güvenlilik verileri).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

TOPİCLİN pomad, mutlaka gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

5

Laktasyon dönemi

İnsanlarda yapılan çalışma verileri, sistemik uygulamadan sonra takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Klinik verilerin, takrolimus pomad uygulamasından kaynaklanansistemik emiliminin düşük olduğunu göstermesine rağmen, TOPİCLİN pomad ile tedavisırasında emzirme önerilmez.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite üzerine veri mevcut değildir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TOPİCLİN pomad topikal olarak uygulanır ve bu nedenle araç veya makine kullanma yeteneği üzerine bir etkisinin olması beklenmez.

4.8 İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %50'sinde yan etki olarak uygulama yerinde bazı deri iritasyonları gözlenmiştir. Çok yaygın gözlenen yanma hissi ve kaşıntı genellikle hafif ila ortaşiddettedir ve tedavinin başlamasından sonraki bir hafta içinde kaybolma eğiliminde olmuştur.Eritem deri iritasyonuna bağlı yaygın gözlenen bir yan etkidir. Sıcaklık hissi, ağrı, parestezive uygulama yerinde döküntü de yaygın gözlenmiştir. Alkole dayanıksızlık (alkollü bir içkiiçilmesini takiben yüzde kızarma veya deri iritasyonu) yaygındır.

Hastalarda folikülit, akne ve herpes virüs enfeksiyonları riski yüksek olabilir.

Tedaviyle olan ilişkisinden şüphelenilen yan etkiler aşağıda sistem organ sınıfına göre sunulmaktadır. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

6

Sistem/organ sınıfı	Çok yaygın > 1/10	Yaygın >1/100, <1/10	Yaygın Olmayan >1/1000, <1/100	Bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahminedilemiyor)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Spesifik etyolojiden bağımsız olarak,aşağıdakileri içerenancak bunlarla sınırlıolmayan derienfeksiyonları: - Eczemaherpeticum - Folikülit - Herpessimpleks - Herpes virüsüenfeksiyonu - Kaposi'ninvariselliformdöküntüsü *
Metabolizma ve beslenmehastalıkları		Alkole dayanıksızlık (alkollü bir içkiiçilmesini takibenyüzde kızarma veyaderi iritasyonu)
Sinir sistemi hastalıkları		Parestezi, disestezi (hiperestezi, yanmahissi).

7

Sistem/organ sınıfı	Çok yaygın > 1/10	Yaygın >1/100, <1/10	Yaygın olmayan >1/1000, <1/100	Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor)
Deri ve deri Altı dokuhastalıkları		Kaşıntı	Akne*	Rosacea*
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	- Uygulama bölgesinde yanma, -Uygulama bölgesinde kaşıntı	-Uygulama bölgesinde sıcaklık, -Uygulama bölgesinde eritem, -Uygulama bölgesinde acı -Uygulama bölgesinde iritasyon -Uygulama bölgesinde parestezi -Uygulama bölgesinde döküntü		Uygulama bölgesi ödemi*
Laboratuvar bulguları				İlaç seviyesi yükselmiştir* (BkzBölüm 4.4)

*Bu advers reaksiyon, pazarlama sonrası deneyim sırasında bildirilmiştir.

İdame tedavisi

Orta ve şiddetli atopik dermatitli yetişkinlerde ve çocuklarda idame tedavisinin uygulandığı(haftada iki kez tedavi) çalışma süresince aşağıdaki yan etkilere kontrol grubundan daha fazlarastlanmıştır:

Uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Impetigo (çocuklarda

%%%

6.3). Pazarlama sonrası deneyim:

Takrolimus pomad kullanan hastalarda, deri altı ve diğer lenfoma çeşitlerini içeren malignite ve deri kanseri vakaları rapor edilmiştir

(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

8

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Topikal uygulama sonrasında doz aşımı gerçekleşmesi mümkün değildir.

Oral yoldan uygulanması durumunda genel destekleyici önlemlerin alınması uygun olabilir. Bunlar yaşamsal belirtilerin izlenmesini ve klinik durumun gözlenmesini içerebilir. Pomadınyapısı nedeniyle, kusturma ve gastrik lavaj önerilmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer dermatolojik ilaçlar, ATC kodu: D11AH01

Etki mekanizması ve farmakodinamiketkiler

Takrolimusun atopik dermatitteki etki mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Aşağıdakilerin gözlenmesine rağmen, bu gözlemlerin atopik dermatitteki klinik anlamıbilinmemektedir.

Takrolimus, spesifik bir sitoplazmik immunofiline (FKBP12) bağlanarak, T hücrelerindeki kalsiyuma bağımlı sinyal transdüksiyon yollarını inhibe eder ve böylece IL-2, IL-3, IL-4, IL-5ve GM-CSF, TNF-a ve IFN-y gibi diğer sitokinlerin transkripsiyon ve sentezini önler.Takrolimus, normal insan derisinden izole edilen Langerhans hücrelerinde, T hücrelerineyönelik stimülatör etkiyi

in vitro

olarak azaltmıştır. Takrolimusun deri mast hücreleri,bazofiller ve eozinofillerden enflamatuvar mediyatör salıverilmesini inhibe ettiği degösterilmiştir.

Hayvanlarda takrolimus pomad uygulaması insan atopik dermatitini taklit eden deneysel ve spontan dermatit modellerinde enflamatuvar yanıtları baskılamıştır. Takrolimus pomadhayvanlarda deri kalınlığında azalmaya ve deri atrofisine neden olmamıştır.

Atopik dermatitli hastalarda, takrolimus pomad tedavisi sırasında deri lezyonlarında iyileşme ile birlikte Langerhans hücrelerindeki Fc reseptörü ekspresyonunda azalma ve bu hücrelerin Thücrelerine yönelik hiperstimulatuvar etkinliklerinde azalma gözlenmiştir. Takrolimus pomadinsanlardaki kollajen sentezini etkilemez.

Klinik etkinlik ve güvenlilik:

Takrolimusun etkililiği ve güvenliliği, faz I'den Faz III'e ulaşan klinik çalışmalarda takrolimus pomad ile tedavi edilen 18500'den fazla hastada değerlendirilmiştir. 6 büyükçalışmanın verileri aşağıda sunulmaktadır.

6 aylık çok merkezli, çift-kör, randomize bir çalışmada, orta ila şiddetli atopik dermatiti olan yetişkinlere, günde iki kez %0.1 takrolimus pomad uygulanmıştır ve topikal kortikosteroidbazlı bir rejim ile karşılaştırılmıştır. %0.1 takrolimus grubundaki yanıt oranı (%71.6) 3 aydatopikal kortikosteroid bazlı tedavi grubundakinden anlamlı olarak daha yüksek olmuştur(%50.8, p<0.001). 6. aydaki yanıt oranları 3. aydakilere benzer bulunmuştur.

Çalışma süresince her iki tedavi grubunda da laboratuvar değerlerinde veya hayati bulgularda klinik olarak ilişkili bir değişiklik olmamıştır.

İkinci çalışmada orta ila şiddetli atopik dermatiti olan 2 ila 15 yaşındaki çocuklar üç hafta boyunca günde iki kez %0.03 takrolimus pomad, %0.1 takrolimus pomad veya %1

9

hidrokortizon asetat pomad kullanmışlardır. Bu çok merkezli, çift-kör, randomize çalışmanın sonuçları %0.03 ve %0.1 takrolimus pomadın, %1 hidrokortizon asetat pomad'dan anlamlıolarak daha etkin (p<0.001, her ikisi için) olduğunu göstermiştir.

Çalışma süresince her iki tedavi grubunda da laboratuvar değerlerinde ve hayati bulgularda klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır.

Üçüncü çok merkezli çift-kör randomize çalışmanın amacı, orta ila şiddetli atopik dermatiti olan çocuklarda günde bir kez veya iki kez uygulanan %0.03'lük takrolimus pomadınetkililiği ve güvenliliğinin, günde iki kez uygulanan %1 hidrokortizon asetata göre 3 haftadadeğerlendirilmesi olmuştur.

Günde iki kez hidrokortizon asetat pomad ile karşılaştırıldığında, günde bir ve günde iki kez %0.03 takrolimus pomad ile istatistiksel olarak anlamlı daha çok iyileşme gözlenmiştir (herikisi için p<0.001). %0.03 takrolimus pomad ile günde iki kez tedavi, günde bir kezuygulamadan daha etkili olmuştur. Çalışma süresince her iki tedavi grubunda dalaboratuvar değerlerinde ve hayati bulgularda klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır.

Açık etiketli, uzun dönem güvenlilik çalışması olan dördüncü çalışmada, 300 hasta en az üç yıl boyunca, 79 hasta da en az 42 ay boyunca tedavi almak üzere yaklaşık 800 hasta (>2 yaş)dört yıl süreyle aralıklı veya sürekli olarak %0.1 takrolimus pomad kullanmışlardır.Başlangıçtaki EASI skorunda ve etkilenen vücut alanlarındaki değişiklikler bazalındığında, yaşlarına bakılmaksızın birbirini izleyen tüm zaman noktalarında tüm hastalarınatopik dermatitlerinde iyileşme görülmüştür. Ayrıca, klinik çalışma süresi boyunca etkililiğinkaybına ilişkin bir kanıt gözlenmemiştir. Çalışma ilerledikçe yan etkilerin sıklığı,yaşlarından bağımsız olarak tüm hastalar için azalma eğilimi göstermiştir. Rapor edilen enyaygın üç yan etki, grip benzeri belirtiler (üşütme, nezle, influenza, üst solunum yoluenfeksiyonu vs.), kaşıntı ve deri yanması olmuştur. Kısa süreli çalışmalarda ve/veya öncekiçalışmalarda bildirilmemiş yan etkiler, bu uzun süreli çalışmada gözlemlenmemiştir.

Takrolimus pomadın hafif ila şiddetli atopik dermatitin idame tedavisindeki etkililiği ve güvenliliği, yetişkin (>16 yaş) ve pediyatrik hastalarda (2-15 yaş) yürütülen 524 hastanınkatıldığı iki Faz III çok merkezli klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Her iki çalışmada daaktif hastalığı bulunan hastalar, etkilenmiş lezyonların takrolimus pomad ile günde iki keztedavi edildiği süre boyunca, 6. haftaya kadar önceden belirlenmiş iyileşme skoruna(Araştırmacının Global Değerlendirmesi [AGD]<2, örn. tamamen veya çoğunluklatemizlenmiş ya da hafif etkilenmiş) ulaşana kadar açık etiketli periyoda (AEP) girmişlerdir.

Daha sonra hastalar, maksimum 12 aya kadar çift-kör hastalık kontrol periyoduna (ÇKP) girmişlerdir. Hastalar, Pazartesi ve Perşembe haftada iki kez günde bir kere takrolimus pomad(yetişkinler %0.1; çocuklar %0.03) ya da taşıyıcı madde almak üzere randomize edilmiştir.Hastalığın şiddetlenmesi durumunda, hastalar AGD skoru <2'ye dönene kadar en fazla 6 haftaboyunca günde iki kez açık etiketli takrolimus pomad ile tedavi edilmiştir.

İki çalışmada da primer sonlanım noktası; ÇKP boyunca alevlenmenin ilk gününde AGD'si 35 (örn. orta, şiddetli ve çok şiddetli hastalık) olan ve 7 günden fazla tedavi gerektirenşiddetlenme olarak tanımlanan “önemli terapötik müdahale” gerektiren hastalık şiddetlenmesayısıdır. Her iki çalışmada da, hafif ila şiddetli atopik dermatit hastalarında, primer vesekonder sonlanım noktası açısından, haftada iki kez 12 ay ve üzerinde uygulanan takrolimustedavisi anlamlı bir yarar sağlamıştır (p<0.001). Orta ila şiddetli atopik dermatitli hastalardanoluşan havuzlanmış popülasyon alt analizinde, bu farklılıklar istatistiksel açıdan anlamlıolarak kalmaya devam etmiştir. Önceden rapor edilmemiş hiç bir yan etki bu çalışmalardagözlenmemiştir.

Yedi aylık, çift-kör, randomize paralel grup bir çalışma orta derece ila şiddetli atopik dermatiti olan 2-11 yaş arasındaki pediyatrik hasta grubunda yürütülmüştür. Bir koldaki

10

hastalara, 3 hafta boyunca günde iki kez, daha sonrasında ise temizlenme gerçekleşene kadar günde bir kez TOPİCLİN %0.03 pomad (n= 121) uygulanmıştır. Karşılaştırma kolunda ise,hastalar 2 hafta boyunca günde iki kere, baş ve boyun için %1 hidrokortizon asetat pomadHA) ile ve gövde ile kol ve bacaklar için %0.1 hidrokortizon butirat pomad (n=111) iletedavi edilmiş, sonrasında tüm etkilenen bölgeler için günde iki kere HA uygulanmıştır. Busüre boyunca, tüm hastalar ve kontrol kolundaki gönüllüler (n=44)

Neisseria meningitidis

serogrup C'ye karşı proteinle konjuge aşı ile temel bir aşılama ve yeniden aşılamayaalınmışlardır.

Bu çalışmanın birincil sonlanım noktası, aşılamaya verilen yanıt oranıdır ve bu oran 5. hafta vizitinde serum bakterisidal antikor (SBA) titresi > 8 olan hasta sayısı yüzdesi iletanımlanmıştır. 5. haftadaki yanıt oranı analizi tedavi grupları arasındaki eşitliği göstermiştir(hidrokortizon %98.3, takrolimus pomad %95.4; 7-11 yaş: her iki kolda da %100). Kontrolgrubundaki sonuçlar benzerdir.

Aşılamaya karşı verilen birincil yanıt etkilenmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Klinik veriler topikal uygulama sonrasında sistemik dolaşımdaki takrolimus konsantrasyonlarının düşük olduğunu ve ölçülebildiğinde de geçici olduğunu göstermiştir.

Emilim

Sağlıklı insan çalışmalarından elde edilen veriler, bir kez veya tekrarlanan topikal takrolimus pomad uygulaması sonrasında takrolimusun sistemik emiliminin az veya hiç olmadığınıgöstermektedir.

Bir kez veya tekrarlanan takrolimus pomad (%0.03-%0.1) ile tedavi edilen atopik dermatitli hastaların (yetişkin veya çocuk) ve takrolimus pomad (%0.03) ile tedavi edilen 5 aydan dahabüyük bebeklerin çoğunluğunda, kan konsantrasyonları 1.0 ng/ml'nin altında olmuştur. 1.0ng/ml'yi aşan kan konsantrasyonları saptansa da geçici olmuştur. Sistemik emilim tedaviedilen alanların genişlemesiyle artmaktadır. Fakat deri iyileştikçe, emilen topikal takrolimusmiktarı ve oranı azalır. Vücudunun ortalama %50'si tedavi edilen yetişkin ve çocukhastalarda, takrolimusun sistemik emilimi (yani EAA), oral immünosüpresif dozlar uygulananböbrek ve karaciğer transplantasyonu hastalarında gözlenenden yaklaşık 30 kat daha azdır.Sistemik etkilerin gözlendiği en düşük takrolimus kan konsantrasyonları bilinmemektedir.

Takrolimus pomad ile uzun süre (1 yıla kadar) tedavi edilen hastalarda (yetişkin ve çocuk) takrolimusun sistemik birikimine dair kanıt bulunmamaktadır.

Dağılım

Takrolimus pomadın sistemik emilimi düşük olduğundan, takrolimusun plazma proteinlerine yüksek oranda (>98.8) bağlanmasının klinik olarak önemli olmadığı düşünülmektedir.

Takrolimus pomadın topikal uygulaması sonrasında, takrolimus seçici olarak deriye dağılır ve sistemik dolaşıma en az seviyede geçer.

Biyotransformasyon

Takrolimusun insan derisi tarafından metabolize edildiği saptanmamıştır. Sistemik takrolimus

11

yaygın olarak karaciğerde CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilir.

Eliminasyon

İntravenöz olarak uygulandığında takrolimusun klirens hızının düşük olduğu gösterilmiştir. Ortalama toplam vücut klirensi yaklaşık 2.25 L/saat'tir. Sistemik takrolimusun hepatikklirensi şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda veya CYP3A4'ün güçlü inhibitörü olanilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda azalabilir.

Pomadın tekrarlanan topikal uygulaması sonrasında takrolimusun ortalama yarılanma ömrü yetişkinlerde 75 saat, çocuklarda 65 saat olarak belirlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediatrik _ popülasyon

Topikal uygulamadan sonra, takrolimusun farmakokinetiği yetişkinlerde raporlananlara benzerdir ve minimal düzeyde sistemik maruziyet söz konusu olup, akümülasyon durumumevcut değildir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriTekrarlanan doz toksisitesi ve lokal tolerans

Takrolimus pomadın veya taşıyıcı pomadın sıçanlar, tavşanlar ve domuzcuklara (micropig) tekrarlanan topikal uygulaması eritem, ödem ve papüller gibi hafif dermal değişiklikler ileilişkilendirilmiştir. Takrolimus ile sıçanların uzun süreli topikal tedavisi sistemik toksisiteyeyol açmış ve böbrekler, pankreas, gözler ve sinir sisteminde değişikliklere neden olmuştur. Budeğişikliklerin nedeni, kemirgenlerde takrolimusun transdermal emiliminin yüksek olmasınedeniyle takrolimusun sistemik dolaşımda artmasıdır. Dişi domuzcukların ağırlığındaki hafifartış yüksek pomad konsantrasyonlarında (%3) gözlenen tek sistemik değişiklik olmuştur.Tavşanların özellikle takrolimusun intravenöz uygulamasına duyarlı olduğu gösterilmiş vegeri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

Mutajenite

In vitroin vivoKarsinojenite

Farelerdeki (18 ay) ve sıçanlardaki (24 ay) sistemik karsinojenisite çalışmaları takrolimusun karsinojenik potansiyeli olmadığını göstermiştir.

Farelerde %0.1 pomad ile yapılan 24 aylık fotokarsinojenisite çalışmasında deri tümörü gözlenmemiştir. Aynı çalışmada, sistemik emilimin yüksekliği ile bağlantılı olarak lenfomasıklığının arttığı saptanmıştır.

Bir fotokarsinojenisite çalışmasında tüysüz albino fareler kronik olarak takrolimus pomad ve UV ışınlama ile tedavi edilmişlerdir. Takrolimus pomad ile tedavi edilen hayvanlarda deritümörü (skuamöz hücreli karsinoma) gelişme süresinde azalma ve tümör sayısında artışgözlenmiştir. Takrolimusun bu etkisinin sistemik immünosüpresyona mı yoksa lokal biretkiye mi bağlı olduğu belli değildir. Uzun süreli takrolimus pomad kullanımı ile birlikte lokalimmünosüpresyon olasılığı bilinmediğinden, insanlar için risk tamamen göz ardı edilemez.

12Üreme toksisitesi

Gebe sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo/fetal toksisite yalnızca anlamlı toksisiteye neden olan dozlarda gözlemlenmiştir. Takrolimusun yüksek dozlarda deri altı uygulamasında erkeksıçanlarda sperm işlevlerinde azalma görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Likit parafin Beyaz balmumuPropilen karbonatVazelin

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda vidalı beyaz polietilen kapaklı, 30g Alüminyum tüp ambalajda

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Solebio İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Şerifali Mah. Bayraktar Bulvarı Beyan Sok.

34775 No: 12 Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/678

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.09.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

13