Farmizol 1 G/2 Ml İm/iv Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FARMİZOL 1 g /2 mL im/iv enjeksiyonluk çözelti içeren ampul

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 2 mL'lik ampul 1 g metamizol sodyum içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6. 1' e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Ampul

Açık sarı renkli homojen çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Şiddetli veya dirençli ağrı ve ateş

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktorun başka bir önerisi yoksa aşağıda bildirilen dozlar uygulanır.

Hızlı analjezik etki gerektiğinde ya da oral veya rektal uygulamanın endike olmadığı durumlarda intravenöz veya intramüsküler uygulama tavsiye edilir.

Yetişkinler ve 15 yaş ve üzerindeki gençler:

İntravenöz veya intramüsküler yoldan uygulanacak bir defalık doz 2-5 mL'dir. Bir defalık bu dozlar günlük maksimum doz 10 mL'ye (5 g) kadar artırılabilir.

Uygulama şekli:

Kas içine ve damar içine uygulanır.

FARMİZOL ampul mutlaka hekim tavsiyesiyle kullandmalıdır. İntravenöz uygulama hekim kontrolü altında yapılmalıdır.

Bildirilen bu bir defalık dozlar günde 4 kereye kadar tekrarlanabilir.

1/15

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda, metamizolün eliminasyon hızı azaldığı için yüksek dozlardan kaçınılmalıdır. Ancak, kısa süreli tedavi için dozun azaltılması gerekmez.Böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda uzun dönemli tedavi ile ilgili olarakkazanılmış yeterli deneyim mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Tıbbi zorunluluk olmadıkça, FARMİZOL 3 aylıktan küçük veya 5 kg'dan düşük ağırlıktaki bebeklere uygulanmamalıdır. Bir yaşından küçük çocuklarda FARMİZOL yalnızcaintramüsküler yoldan uygulanmalıdır.

Yaklaşık 30 kg ağırlığındaki bir çocukta bir defalık doz 0,4 ile 1 mL'dir.

Vücut ağırlığı daha düşük veya daha fazla olanlarda doz uygun şekilde azaltılır veya artırılır.

2/15

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda ve genel durumu bozuk hastalarda böbrek ve karaciğer fonksiyonlarındaki olası

bozulmalar göz önünde bulundurulmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Metamizol ya da diğer pirazolonlara (örn. fenazon, propifenazon) veya pirazolidinlere(örn. fenilbutazon, oksifenbutazon) karşı alerji, örn. bu maddelerden birine karşı öncedengelişen agranülositoz

• Bozulmuş kemik iliği fonksiyonu (örn. sitostatik tedavi sonucu oluşan) ya dahematopoietik sistem hastalıkları

• Salisilatlar, parasetamol, diklofenak, ibuprofen, indometazin, naproksen gibi analjeziklerekarşı bronkospazm ya da diğer anafılaktoid reaksiyonlar (örn. ürtiker, rinit, anjiyoödem)gelişen hastalar

• FARMİZOL'un yardımcı maddelerinden birine karşı alerji

• Akut intermitan hepatik porfıria (porfıria ataklarının indüksiyon riski)

• Konjenital glukoz -6- fosfat dehidrogenaz eksikliği (hemoliz riski)

• 3 aylıktan küçük veya 5 kg'dan düşük ağırlıktaki bebekler

3 ila 11 ay arasındaki bebeklerde FARMİZOL intravenöz yolla uygulanmamalıdır.

Hemodinamiği stabil olmayan ve/veya hipotansiyonu olan hastalarda FARMİZOL parenteral

yolla uygulanmamalıdır.

Gebelik ve emzirme (Bkz. bölüm 4.6.)

3/154.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Metamizol kaynaklı agranülositoz, en az bir hafta süren immüno-alerjik kökenli bir olaydır. Bu reaksiyonlar çok nadirdir, ancak şiddetli ve yaşamı tehdit edici olabilir ve ölümle sonuçlanabilir.Bunlar doza bağlı değildir ve tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilirler.

Tüm hastalar, muhtemelen nötropeniyle ilişkili olan aşağıdaki belirti veya semptomların herhangi birinin görülmesi halinde derhal ilacı bırakmaları ve doktorlarına danışmaları gerektiğikonusunda uyarılmalıdır: ateş, titremeler, boğaz ağrısı, oral kavitede ülserasyon. Nötropeni

o

(<1,500 nötrofıl/mm ) söz konusu olduğunda, tedavi derhal kesilmeli ve tam kan sayımı acil olarak kontrol edilmeli ve normal değerlere dönünceye değin izlenmelidir.

Pansitopeni:

Pansitopeni ortaya çıkması halinde tedavi hemen kesilmeli ve kan değerleri normale dönene kadar tam kan sayımı ile takip yapılmalıdır.

Bütün hastalar, metamizol kullanımı sırasında kan diskrazisinin göstergesi olabilecek belirti ve semptomların (örn. genel kırıklık, enfeksiyon, düşmeyen ateş, çürükler, kanama, solukluk)görülmesi halinde hemen doktora başvurmaları konusunda uyarılmalıdır.

Anafılaktik şok:

Bu tip reaksiyonlar esas olarak duyarlı hastalarda ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle, astımlı ya da atopik hastalarda metamizol ihtiyatla yazılmalıdır (Bkz. bölüm 4.3. “Kontrendikasyonlar”).

Ağır deri reaksiyonları:

Metamizol kullanımı sırasında Stevens-Johnson Sendromu (SJS) ve Toksik Epidermal Nekroliz (TEN) gibi yaşamı tehdit eden deri reaksiyonları bildirilmiştir. SJS veya TEN belirti veyasemptomlarının (genellikle içi sıvı dolu kabarcıklar veya mukoza lezyonlannın eşlik ettiği,giderek şiddetlenen deri döküntüleri) gelişmesi halinde metamizol tedavisi hemen kesilmeli vebir daha hiçbir zaman yeniden uygulanmamalıdır. Hastalar belirti ve bulgular konusundabilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin ilk haftalarında deri reaksiyonları yönünden sıkı takibealınmalıdır.

Anafılaktik/anafılaktoid reaksiyonlar:

Uygulama yolu seçilirken parenteral uygulamanın anafılaktik/anafılaktoid reaksiyonlar açısından daha yüksek bir risk taşıdığı göz önüne alınmalıdır.

4/15

Özellikle aşağıdaki hastalar metamizole karşı olası şiddetli anafılaktoid reaksiyonlar açısından özel bir risk altındadırlar (Bkz. bölüm 4.3 “Kontrendikasyonlar”):

• Bronşiyal astımı olan hastalar; özellikle de aynı anda rinosinusitis polipozisi olanlar

• Kronik ürtikeri olan hastalar

• Alkol intoleransı olan hastalar; yani, belli alkollü içeceklerin az bir miktarına dahi burunakıntısı, lakrimasyon ve belirgin yüz kızarıklığı gibi semptomlarla reaksiyon verenhastalar. Alkol intoleransı önceden tanı konmamış analjezik astım sendromunungöstergesi olabilir.

• Boyalara (örn. tartrazin) veya koruyucu maddelere (örn. benzoatlar) karşı intoleransı olanhastalar

• FARMİZOL uygulanmadan önce hastalar dikkatlice sorgulanmalıdır. Anafılaktoidreaksiyonlar açısından özel risk altında olduğu saptanan hastalarda, FARMİZOL olasıriskler ve beklenen yarar dikkatlice değerlendirildikten sonra uygulanmalıdır. Bu koşullaraltında FARMİZOL kullanılacaksa sıkı bir tıbbi gözetim gerekir ve acil tedaviuygulaması için gerekli koşullar hazır olmalıdır.

Anaflaktik şok görülürse aşağıdaki önlemler alınmalıdır. Terleme, bulantı, siyanoz gibi ilk belirtiler ortaya çıktığında enjeksiyona derhal son verilir. Mutad olarak alman diğerönlemlerle birlikte hasta başı aşağıya gelecek şekilde yatırılır ve solunum yolu açık tutulur.Derhal uygulanması gereken ilaçlar:

IV yoldan adrenalin(epinefrin): Bunun için piyasada mevcut 1/1000'lik bir epinefrin çözeltisinin 1 mL'si 10 mL'ye seyreltilir ve bunun 1 mL'si (0,1 mg epinefrin) nabız ve kanbasıncı kontrol edilerek yavaş bir şekilde enjekte edilir (kalp ritim bozukluklarına dikkat!).Gerekirse epinefrin enjeksiyonları tekrarlanabilir.

Daha sonra iv yoldan glukokortikoidler, örneğin 250-1000 mg metilprednizolon uygulanır. Bu dozlar normal ağırlıktaki bir erişkin için önerilen dozlardır. Çocuklarda vücut ağırlığıile bağlantılı doz azaltılması yapılmalıdır. Gerekirse bu dozlar tekrarlanabilir.Bunu takiben plazma ekspander Human Albumin, tam elektrolit çözeltisi gibi solüsyonlarla iv yoldan volüm substitüsyonu yapılır.Diğer tedavi yöntemleri: Suni solunum, oksijen inhalasyonu ve antihistaminikler.5/15

Metamizol uygulaması izole hipotansif reaksiyonlara neden olabilir (Bkz. bölüm 4.8). Bu reaksiyonlar muhtemelen doza bağımlıdır ve daha çok parenteral uygulamadan sonra ortayaçıkma eğilimindedir. Aşağıda belirtilen durumlarda da bu tür şiddetli hipotansif reaksiyonlarıönlemek amacıyla dikkat edilmesi gerekenler:

• İntravenöz enjeksiyon yavaş uygulanmalıdır.

• Önceden mevcut hipotansiyon ile birlikte bozulmuş hemodinamiği olan; volüm kaybı vedehidratasyonu olan hastalarla, dolaşımın stabil olmadığı ya da başlangıç halinde dolaşımyetmezliği olan hastalarda ve

• Yüksek ateşi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Bu tür hastalarda metamizol endikasyonu özel bir hassasiyetle belirlenmelidir; eğer bu koşullar altında FARMİZOL uygulanacaksa, sıkı bir medikal gözetim gerekir. Hipotansif reaksiyonriskini azaltmak için koruyucu önlemler (hemodinamiğin stabilizasyonu) gerekli olabilir.Hipotansiyonu olan ya da dolaşımı stabil olmayan hastalar için “Kontrendikasyonlar” bölümünebakınız.

Metamizol, şiddetli koroner kalp hastalığı ya da beyni besleyen kan damarları stenozları olan hastalar gibi, kan basıncının düşürülmesinden kaçınılması gereken hastalarda yalnızca yakındanhemodinamik izleme altında kullanılmalıdır.

Böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda, yüksek metamizol dozlarından kaçınılması önerilmektedir, zira bu hastalarda metamizol eliminasyon hızı azalmaktadır.

Anafılaktik/anafılaktoid reaksiyonun ilk belirtisi görüldüğünde enjeksiyonun durdurulabilmesini garanti etmek (Bkz. bölüm 4.8.) ve izole hipotansif reaksiyonlar riskini minimum düzeyeindirmek için, intravenöz enjeksiyon çok yavaş uygulanmalıdır (dakikada 1 mL'yi aşmamalıdır).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Siklosporin ile birlikte kullanıldığında siklosporin seviyelerini düşürebilir. Bu nedenle düzenli olarak kontrol yapılması gereklidir.

FARMİZOL klorpromazinle birlikte kullanıldığında ağır hipotermi oluşabilir.

6/15

Pirazolonlar ile oral antikoagülanlar, kaptopril, lityum, metotreksat ve triamteren arasında etkileşimler olabildiği ve kombine kullanımda antihipertansiflerin ve diüretiklerin etkinliğinindeğişebildiği bilinmektedir. Metamizolün bu etkileşimlere ne düzeyde neden olduğubilinmemektedir.

Metotreksata metamizol eklenmesi, özellikle yaşlı hastalarda metotreksatın hematotoksisitesini artırabilir. Bu nedenle bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.

FARMİZOL %5 Dekstroz, %0,9 NaCl ya da Ringer Laktat çözeltileriyle seyreltilebilir. Ancak belirtilen çözeltilerle seyreltildikten sonra 15 dakika stabil olduğu için bu süre içinde hemenuygulanmalıdır.

Geçimsizlik olasılığı nedeniyle metamizol sodyum başka enjektabl ilaçlarla birlikte uygulanmamalıdır.

Metamizol bupropion kan konsantrasyonlarının düşmesine yol açabilir. Bu nedenle metamizol ve bupropionun eş zamanlı kullanımında dikkatli olunması önerilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Metamizol plasentayı geçer. İlacın fetusa zararlı olduğuna dair bir bulgu mevcut değildir: Metamizol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir ve yalnızca maternal olarakda toksik olan yüksek dozlarda fetotoksisite gözlenmiştir. Ancak yine de metamizol sodyumunhamilelikte kullanımı ile ilgili klinik veriler yetersizdir.

Bu yüzden, hamileliğin ilk üç ayında FARMİZOL'un kullanılmaması önerilir. Bunu takip eden üç ayda da, sadece potansiyel yarar ve risk bir doktor tarafından dikkatlice tartıldıktan sonrakullanılır.

7/15

Ancak, FARMİZOL gebeliğin son üç ayında kullanılmamalıdır. Çünkü metamizoFün sadece zayıf bir prostaglandin sentez inhibitörü olmasına rağmen, duktus arteriozusun erken kapanmasıve hem maternal hem de neonatal trombosit agregabilitesindeki bozulmaya bağlı olarak perinatalkomplikasyonların ortaya çıkma olasılığı göz ardı edilemez.

Laktasyon dönemi

Metamizol metabolitleri anne sütüne geçer. FARMİZOL uygulanması sırasında ve sonraki 48 saat boyunca emzirmekten kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Sıçan ve tavşanlardaki çalışmalar teratojenik potansiyel göstermemiştir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Önerilen dozaj sınırları içinde konsantrasyon ve reaksiyon yeteneği üzerinde bilinen herhangi bir istenmeyen etki yoktur. Ancak yine de, en azından yüksek dozlarda, konsantrasyon ve reaksiyonyeteneğinin bozulabileceği ve bu yeteneğin özel önem taşıdığı durumlarda (örneğin araç ya damakine kullanma) bir risk oluşabileceği göz önüne alınmalıdır (özellikle de alkol kullanımı sözkonusu ise).

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık derecesine göre belirtilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Ölümle sonuçlanabilen pansitopeni, aplastik anemi, agranülositoz ve lökopeni Çok seyrek: Trombositopeni

Bu reaksiyonların immünolojik kaynaklı olduğu kabul edilir. Bunlar, daha önce hiçbir komplikasyon olmaksızın birçok kez metamizol sodyum kullanılmış olmasına rağmen yine deoluşabilir.

Agranülositozun tipik belirtileri enflamatuar mukozal lezyonlar (örn. orofarengeal, anorektal, genital), boğaz ağrısı, ateştir (hatta bazen beklenmedik şekilde persistan ya da rekürran ateş).Ancak, antibiyotik tedavisi uygulanan hastalarda agranülositozun tipik belirtileri minimaldüzeyde olabilir.

8/15

Eritrosit sedimantasyon hızı çok artmıştır ve lenf nodları tipik olarak hafif bir şekilde büyümüştür ya da büyüme söz konusu değildir.

Trombositopeninin tipik belirtileri artan kanama eğilimi ile deride ve muköz membranlarda peteşilerdir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Anafılaktik/anafılaktoid reaksiyonlar

Seyrek: Metamizol, anafılaktik/anafılaktoid reaksiyonlara neden olabilir.

Çok seyrek: Bu reaksiyonlar şiddetli ve yaşamı tehdit eder bir hal alabilir ve bazen ölümle sonuçlanabilir. Bu reaksiyonlar metamizol sodyum daha önce defalarca hiçbir şikâyete yolaçmadan kullanılmış olsa bile ortaya çıkabilir.

Bu tür reaksiyonlar; metamizol uygulamasından hemen sonrasında ya da saatler sonra ortaya çıkabilir. Ancak buradaki olağan durum; uygulamadan sonraki ilk bir saat içinde reaksiyonunoluşmasıdır.

Orta derecedeki anafılaktik/anafılaktoid reaksiyonlar tipik olarak kutanöz ve mukozal semptomlar (kaşınma, yanma, kızarma, ürtiker, kabartılar gibi), dispne ve daha az sıklıklagastrointestinal şikâyetler halinde ortaya çıkar.

Hafif reaksiyonlar zamanla jeneralize ürtiker, şiddetli anjiyoödem (hatta larinksi de kapsayacak şekilde), şiddetli bronkospazm, kardiyak aritmiler, kan basıncında düşüş (bazen öncesinde kanbasıncı artışıyla) ve dolaşım şoku ile şiddetli formlara ilerleyebilir.

Analjezik astım sendromu olan hastalarda, bu reaksiyonlar tipik olarak astım atakları şeklinde görülür.

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Kounis sendromu

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: İzole hipotansif reaksiyonlar

Zaman zaman, uygulama esnasında ya da uygulama sonrası geçici izole hipotansif reaksiyonları ortaya çıkabilir (muhtemelen farmakolojik kaynaklı olan ve anafılaktik/anafılaktoid reaksiyonundiğer belirtilerini içermeyen) ve nadir olgularda bu reaksiyon kan basıncında kritik düşüşformunu alabilir. Hızlı enjeksiyon bu gibi hipotansif reaksiyon oluşma riskini artırabilir.

9/15Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Seyrek: Makülopapülöz döküntü.

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu ya da Lyell sendromu, dolaşım şoku.

Sıklığı bilinmiyor: Yukarıda bahsedilen kutanöz ve mukozal anafılaktik/anafılaktoid manifestasyonların yanı sıra, zaman zaman sabit ilaç erüpsiyonları (Bkz. Bölüm 4.4),

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çok seyrek: Özellikle böbrek hastalığı öyküsü olan hastalarda, böbrek fonksiyonu akut olarak kötüleşebilir (akut böbrek yetmezliği), akut interstisyel nefrit ve bazı olgularda oligüri, anüriveya proteinüri ortaya çıkabilir.

Bazen idrarda kırmızı renklenme gözlenmiştir; bu düşük konsantrasyonda bulunan bir metabolite (rubazonik asit) bağlı olabilir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Enjeksiyon bölgesinde ağrı ve lokal reaksiyonlar meydana gelebilir. Tabloya bazen flebit de eklenebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yara/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'a bildirmeleri gerekmektedir (www.tick.gov.tr; e-posta:[email protected],tr: tel:0 800 314 00 08, faks:0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler:

Akut doz aşımı sonrası bulantı, kusma, abdominal ağrı, böbrek fonksiyon bozukluğu/akut böbrek yetmezliği (örn. interstisyel nefrite bağlı olarak) ve daha nadir olarak merkezi sinir sistemisemptomları (baş dönmesi, somnolans, koma, konvülziyonlar), kan basıncında düşüş (bazen şokadönüşebilen) ve kardiyak aritmiler (taşikardi) bildirilmiştir. Çok yüksek dozlardan sonra, zararsızbir metabolitinin (rubazonik asit) atılımı sonucu idrar rengi kırmızıya dönebilir.

10/15

Tedavi:

Metamizolün bilinen spesifik bir antidotu yoktur. Eğer ilaç yeni alınmışsa, etkin maddelerin daha fazla sistemik emilimini sınırlamak amacıyla primer detoksifıkasyona yönelik (örn. gastrik lavaj)ya da emilimi azaltıcı (örn. aktif kömür) önlemler alınabilir. İlacın ana metaboliti (4-N-metilaminoantipirin) hemodiyaliz, hemofıltrasyon, hemoperfüzyon ya da plazma fıltrasyonuyoluyla elimine edilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Pirazolonlar ATC Kodu: N02BB02

Metamizol'ün analjezik, antipiretik ve antispazmodik etkileri vardır. Metamizol büyük olasılıkla kombine bir santral ve periferik etki şekline sahiptir. Afferent lifler, omurilik ve periakuaduktalgri madde düzeyindeki santral etki mekanizmaları metamizolün analjezik etkisine katkıdabulunabilir.

Etki mekanizması tam olarak araştırılmamıştır. Bazı veriler metamizol ve ana metabolitinin (4-N-metilaminoantipirin) kombine bir santral ve periferik etki modeline sahip olabileceğini göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Metamizol ve metaboliti erinin farmakokinetiği tam olarak açık değildir. Fakat aşağıdaki bilgiler verilebilir:

Emilim:

Oral uygulamadan sonra metamizol tamamen aktif metaboliti olan 4-N-metilaminoantipirine (MAA) hidrolize olur. MAA'nın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık olarak %90'dır ve oraluygulama sonrası intravenöz uygulamaya oranla biraz daha yüksektir. Metamizol besinlerlebirlikte alındığında MAA'nın farmakokinetiği fark edilir bir değişikliğe uğramaz.

11/15

Biyotransformasvon:

Klinik etkiyi temel olarak MAA ve bir dereceye kadar da 4- aminoantipirin (AA) sağlar. AA'nın AUC değerleri MAA'nın AUC değerinin yaklaşık %25'ini oluşturur. 4-N-asetilaminoantipirin(AAA) ve 4-N-formilaminoantipirin (FAA) gibi metabolitlerin klinik etkileri yok gibigörünmektedir. Tüm metabolitler için lineer olmayan bir farmakokinetik gözlenir. Bu bulgununklinik önemi hakkında bir yargıya varılabilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Kısadönemli tedavide metabolitlerin birikiminin fazla bir klinik anlamı yoktur.

Dağılım:

Proteine bağlanma düzeyleri MAA için %58, AA için %48, FAA için %18 ve AAA için %14'dür. Bir intravenöz doz sonrası metamizolün plazma yanlanma ömrü yaklaşık 14 dakikadır.

Eliminasvon:

Radyoaktif işaretli intravenöz dozun yaklaşık %96'sı idrar, yaklaşık %6'sı ise feçes yoluyla atılır. Tek bir oral dozdan sonra metabolitlerin %85'i idrarla atılmış ve bunun %3±%Fi MAA,%6±%3'ü AA, %26+%8'i AAA ve %23+%4'ü FAA'dan oluşmuştur. 1 g'lık tek bir oralmetamizol dozundan sonra renal klirens MAA için 5 mL±2 mL/dak., AA için 38 mL±13mL/dak., AAA için 61 mL±8mL/dak., ve FAA için 49 mL±5 mL/dak. olmuştur. Aynı dozdansonraki plazma yarılanma ömürleri de MAA için 2,7±0,5 saat, AA için 3,7 +1,3 saat, AAA için9,5+1,5 saat ve FAA için 11,2+1,5 saat olmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tüm metabolitler için lineer olmayan bir farmakokinetik gözlenir. Bu bulgunun klinik önemi hakkında bir yargıya varılabilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasvon:

Yaşlılarda ilaca maruz kalma (AUC) 2-3 kat artar.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozu olan hastalarda, tek dozluk oral uygulama sonrasında, MAA ve FAA'nın yanlanma ömrü 3 kat artmıştır (10 saat), ancak AA ve AAA'daki artış bu kadar belirginolmamıştır.

12/15

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalar üzerinde yeterli yoğunlukta çalışma yapılmamıştır. Mevcut veriler ise bazı metabolitler için (AAA ve FAA) eliminasyonun azaldığınıgöstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Metamizolün fare ve sıçanlardaki en düşük letal dozları: oral yolla yaklaşık 4000 mg/kg vücut ağırlığı; intravenöz olarak yaklaşık 2300 mg metamizol/kg vücut ağırlığı veya 400 mg MAA/kgvücut ağırlığıdır.

İntoksikasyon belirtileri ise taşipne, sedasyon ve premortal konvülziyonlar olmuştur.

Kronik toksisite

Metamizolün, sıçanlarda günlük 150 mg/kg vücut ağırlığı dozlarda, köpeklerde ise günlük 50 mg/kg vücut ağırlığı dozlarda 4 hafta boyunca uygulanması tolere edilmiştir.

Farklı hayvan türlerinde subkronik ve kronik toksisite çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Sıçanlarda 6 ay süreyle günlük 100-900 mg/kg vücut ağırlığı dozunda metamizol uygulanmıştır. En yüksekdozda (900 mg/kg), 13. haftadan sonra retikülositlerde ve Heinz cisimciklerinde artışsaptanmıştır.

Köpeklerde 6 ay süreyle günlük 30-600 mg/kg vücut ağırlığı dozlarında metamizol uygulanmıştır. Günde 300 mg/kg dozlarından itibaren, doza bağlı hemolitik anemi ve böbrek vekaraciğer işlevlerinde bozulma gözlenmiştir.

Daha yüksek dozlar her iki cinste de serum kimyasında değişikliğe ve karaciğer ve dalakta hemosiderozise sebep olmuş; ayrıca kemik iliği toksisitesi ve anemi belirtileri saptanmıştır.

In vitroin vivoKarsinoienite

Sıçanlarda yapılan uzun süreli çalışmalarda karsinojenik potansiyeli gösteren bir bulguya rastlanmamıştır. Uzun süreli üç çalışmadan ikisinde, yüksek dozlarda karaciğer hücreliadenomlarda artış bildirilmiştir.

13/15

Mutaienite

Literatürde hem pozitif hem de negatif sonuçlar tanımlanmıştır. Ancak belirtilen Hoechst dereceli materyal ile yapılan

in vitroin vivo

Üreme toksi sitesi

Sıçan ve tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmalarında teratojenik potansiyel gösterilmemiştir.

Tavşanlarda, maternal toksisite göstermeyen 100 mg/kg/gün dozunda letal etkiler bildirilmiştir. Sıçanlarda fatal embriyotoksik etkiler, maternal toksisite gözlenen doz aralığında ortayaçıkmıştır. Sıçanlarda 100 mg/kg/gün'ün üzerindeki dozlar, gestasyon süresinde uzama ve doğumsürecinde bozulmayla beraber, yavrularda mortalite artışına neden olmuştur.

Fertilite testlerinde, 250 mg/kg/gün'ün üzerindeki dozlarda döl veren jenerasyonun gebelik oranında hafif bir azalma gösterilmiştir. Fİ jenerasyonun fertilitesi etkilenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk su

Gerektiğinde pH ayarlayıcısı olarak hidroklorik asit veya sodyum hidroksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Ayrıca, %5 Dekstroz, %0,9 NaCl ya da RingerLaktat çözeltileriyle seyreltildikten sonra 15 dakika stabildir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, 10 adet 2 mLTik tip I amber renkli cam ampul.

14/156.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Farmalas İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Altınşehir Mah. Tavukçuyolu Cad. Beka Sok. No:9

Ümraniye/İstanbul

Tel: 0216 540 05 94

Faks: 0216 526 13 14

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2017/711

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.09.2017 Yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ15/15