880 Iu Efervesan Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OSTEOCAL® 12 mg / 1000 mg / 880 IU efervesan tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir efervesan tablet 12 mg alendronik asit'e eşdeğer 15.67 mg alendronat sodyum, 1000 mg kalsiyum'a eşdeğer 2500 mg kalsiyum karbonat ve 880 IU vitamin D3 içerir.

Yardımcı maddeler:

304.24 mg

20.00 mg

55.00 mg233.38 mg

Sodyum hidrojen karbonat Sodyum sakkarinSodyum siklamatLaktoz monohidratYardımcı maddeler için 6.1'e bakınız

3. FARMASÖTİK FORM

Efervesan tablet.

Beyaz renkli, düz yüzeyli, yuvarlak efervesan tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Kırık riski yüksek postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde kırıkların önlenmesi için osteoporoz tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, günde bir defa 1 efervesan tablet (12 mg/1000 mg/880 IU)'tir.

Osteoporoz hastalığının doğasına bağlı olarak OSTEOCAL uzun süre kullanılır.

Uygulama şekli:

Oral yolla kullanılır.

Efervesan tablet bir bardak suda eritilerek, bekletmeden içilir.

OSTEOCAL efervesan tablet günün ilk yiyecek, içecek veya ilacından en az 30 dakika önce alınmalıdır. Diğer içecekler (maden suyu da dahil), yiyecekler ve bazı ilaçlar OSTEOCAL'ınemilimini azaltabilirler.

Özofageal iritasyon riski ve ilgili advers reaksiyonları azaltmak için uyulması gereken kurallar:

• OSTEOCAL yalnızca, sabah yataktan kalktıktan sonra tam dolu bir bardak su ileiçilmelidir.

• Hastalar, orofarengeal ülserasyon nedeniyle efervesan tableti çiğnememeli ya daağızlarında çözünmesi için bekletmemelidir.

• Hastalar, OSTEOCAL aldıktan sonra en az 30 dakika boyunca ve günün ilk öğünündenönce uzanmamalıdır.

• Hastalar, OSTEOCAL'ı aldıktan sonra en az 30 dakika uzanmadan dik pozisyondadurmalıdır.

• OSTEOCAL, gece yatarken ya da sabah yataktan kalkmadan alınmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafıf-orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 35-60 mL/dakika) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 35 mL/dakika) olanhastalarda kullanımı önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenilirliği ve etkinliği ile ilgili yeterli bilgi olmadığından, bu yaş grubunda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda dozun ayarlanmasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Alendronata, kalsiyuma ve kolekalsiferole (vitamin D3) ya da OSTEOCAL'ın içeriğindekidiğer maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

• Özofagus darlığı ve akalazya gibi özofageal boşalmayı geciktiren özofagus anormallikleri,

• En az otuz dakika boyunca dik bir şekilde duramama ya da oturamama,

• Hipokalsemi,

• Hipervitaminoz D,

• Nefrolitiyazis (böbrek taşı),

• Ürolityazis (idrar yolu taşı),

• Hiperkalsiüri, hiperkalsemi,

• Dehidratasyon,

• Gastrointestinal kanama, gastrointestinal tıkanma, peptik ülser hastalığı,

• İleus,

• Primer hiperparatiroidizm,

• Konstipasyon (kabızlık),

• Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Oral bifosfonat kullanımı ile özofagus kanseri riskinin artabileceği bildirilmiştir. Bu nedenle, Barrett özofagusu veya gastroözofageal reflü gibi zemininde artmış özofaguskanser riski olan hastalarda, bu ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

Alendronat, üst gastrointestinal mukozada lokal iritasyona neden olabilir. Disfaji, özofageal hastalık, gastrit, duodenit, ülser, veya geçen bir yıl içerisinde; peptik ülser, aktifgastrointestinal kanama, veya piloroplasti hariç üst gastrointestinal kanal cerrahisi gibi büyükbir mide-barsak problemi geçirmiş olunması gibi aktif bir gastrointestinal problemi olanhastalara alendronat verildiğinde altta yatan hastalık nedeninin kötüleşme olasılığından dolayı

dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.3). Hekimler, Barrett özofagusu olan hastalarda, hastanın bireysel durumuna göre alendronatın faydalarını ve potansiyel risklerini göz önündebulundurmalıdırlar.

Alendronat alan hastalarda, özofajit, özofagus ülserleri ve özofagus erozyonları ve bunları nadiren izleyen özofagus darlığı gibi özofageal reaksiyonlar bildirilmiştir. Bazı olgularda bureaksiyonlar ağır olmuş ve hastanın hastaneye yatırılmasını gerektirmiştir. Dolayısıyla,hekimler olası bir özofageal reaksiyonu düşündürecek semptom ve bulgular açısından dikkatliolmalıdır ve hastalara disfaji, yutkunmada güçlük veya retrosternal ağrı, yeni ya da kötüleşenmide yanması halinde ilacı kesip, hekime başvurmaları bildirilmelidir.

Ciddi özofageal istenmeyen olay riski, OSTEOCAL aldıktan sonra uzanan ve/veya özofagus iritasyonunu düşündüren semptomlar oluştuktan sonra ilacı almaya devam eden hastalardadaha fazla görülmektedir. İlacın nasıl kullanılacağının hastaya anlatılması ve hastanınanlamasının sağlanması çok önemlidir (bkz. bölüm 4.2). Hastalara bu talimatlara uymadıklarıtakdirde özofagus problemleri görülme riskinin artabileceği söylenmelidir.

Kapsamlı klinik çalışmalarda risk artışı görülmemekle birlikte ender olarak (pazara sunulduktan sonra) mide ve duodenum ülserleri bildirilmiştir; bunların bazısı şiddetli vekomplikasyonludur.

Genellikle diş çekimi ve/veya lokal enfeksiyon (osteomiyelit dahil) ile birlikte iyileşmede gecikme ile ilişkili çene osteonekrozu primer olarak intravenöz bifosfonatlar ile tedavi edilenkanserli hastalarda rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu aynı zamanda kemoterapi vekortikosteroid almaktadır. Çene osteonekrozu oral bifosfonat kullanan osteoporozlu hastalardada rapor edilmiştir.

Çene osteonekrozu gelişiminde bireysel risk değerlendirilirken, aşağıdaki risk faktörleri göz önünde bulundurulmalıdır:

• bifosfanatın gücü (zoledronik asit için en yüksektir), uygulama yolu (yukarıya bakınız) vekümülatif doz

• kanser, kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler, sigara içmek

• dental hastalık öyküsü, zayıf oral hijyen, periodontal hastalık, invaziv dental prosedürlerve zayıf bağlantılı protezler.

Hastalarda zayıf dental durum olduğunda oral bifosfonatlarla tedaviden önce diş muayenesi yapılmalı ve dişler için uygun koruyucu önlemler alınmalıdır.

Bu hastalara tedavi sırasında invazif dental prosedürler uygulamasından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda dentaloperasyon yapılması, durumu daha da kötüleştirebilir. Dental uygulama gerektiren hastalardabifosfonat tedavisine son verilmesinin çene osteonekrozu riskini düşürüp düşürmediğine aitveri bulunmamaktadır. Tedaviyi yapan hekim her bir birey için fayda/zarar değerlendirmesiniyaparak tedavi planı hazırlamalıdır.

Bifosfanat tedavisi süresince, tüm hastalar iyi ağız hijyeninin idamesi, rutin dental kontroller ve dental mobilite, ağrı veya şişme gibi herhangi bir oral semptomun bildirilmesi konusundadesteklenmelidirler.

Bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaft) kırıklar görülebilir. Bu kırıklar genellikle travma olmaksızın ya da minimal travma ile gelişmektedir.Bifosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağrısı ile başvuran hastalar atipik kırık şüphesi iledeğerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizine göre bifosfonat tedavisininkesilmesi gündeme gelebilir. Kırıklar çoğunlukla bilateraldir, dolayısıyla bifosfonatla tedavigören ve femur şaft kırığı görülen hastalarda kontralateral femur muayene edilmelidir. Bukırıkların yetersiz iyileştiği de rapor edilmiştir. Atipik femur kırığından şüphelenilenhastalarda, bireysel yarar-risk değerlendirmesine dayanılarak, hastanın değerlendirilmesidevam ederken bifosfonat tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Bifosfonatları kullanan hastalarda, kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde, bu semptomlar nadiren şiddetli ve/veya güçsüzleştirici (bkz. bölüm 4.8)olmuştur. Semptomların başlama zamanı, tedaviye başladıktan bir gün sonrası ile aylarsonrasına kadar değişebilmektedir. Tedavi kesildikten sonra birçok hastada semptomlardüzelmiştir. Aynı ilaç ya da bir başka bifosfonat uygulandığında semptomların bazıları tekrarortaya çıkabilir.

Alendronat, glomerüler filtrasyon oranı <35 ml/dak olan böbrek yetmezliği hastalarında önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Östrojen eksikliği ve yaşlanma dışında kalan osteoporoz nedenleri dikkate alınmalıdır.

Alendronat ile tedaviye başlamadan önce hipokalsemi durumu düzeltilmelidir (bkz. bölüm 4.3). Diğer mineral metabolizması bozuklukları da (D vitamini eksikliği ve hipoparatiroidizmgibi) etkin olacak şekilde tedavi edilmelidir. Bu durumdaki hastalarda, serum kalsiyumu vehipokalsemi semptomları OSTEOCAL ile tedavi boyunca izlenmelidir.

Özellikle kalsiyum emilimi azalabilen glukokortikoidler alan hastalarda, kemik mineralini artırmada, alendronatın pozitif etkilerine bağlı olarak, serum kalsiyum ve fosfatında azalmalarortaya çıkabilir. Bunlar genellikle küçük ve asemptomatiktir. Ancak nadiren de olsasemptomatik hipokalsemi rapor edilmiştir ve genellikle predispoze eden durumlardaki(hipoparatiroidizm, D vitamini eksikliği ve kalsiyum malabsorbsiyonu) hastalarda ortayaçıkar ve bazen şiddetlidir.

Kalsiyum karbonat emilim bozukluğu en fazla mide asit salgısının olmadığı hastalarda görülmektedir; fakat bu hastalarda hiperkalsemi ve hiperkalsiüri ancak uzun süreli tedavisonrası gelişebilir. Yüksek doz D vitamini ve kalsiyum tedavisi gören hastalarda düzenliolarak plazma kalsiyum seviyesini takip etmek amacıyla protein seviyelerinin ölçülmesigerekir. Böbrek diyalizi gören hastalarda fosfat bağlayıcı olarak kullanıldığında serum fosfatve kalsiyum seviyeleri düzenli olarak ölçülür.

Kardiyak glikozidleri kullanan hastalar hiperkalsemiden korunmalıdır.

OSTEOCAL, önerilen dozlardan daha yüksek dozlarda uzun süreli kullanılmamalıdır. Özellikle kronik renal yetmezliği olan hastalarda magnezyum içeren antasitlerle birliktekullanımı hipermagnezemiye yol açabilir. Sarkoidoz hastalarında dikkatle kullanılmalıdır.

D3 vitamini düzensiz aşırı kalsitriol üretimiyle ilişkili hastalıkları olan (örn., lösemi, lenfoma, sarkoidozis) hastalara verildiğinde hiperkalseminin ve/veya hiperkalsiürinin şiddetiniartırabilir. Bu hastalarda idrar ve serum kalsiyumu izlenmelidir.

Malabsorbsiyonlu hastalar D3 vitaminini yetersiz absorbe edebilirler.

Sodyum uyarısı;

Her bir efervesan tablet 3.99 mmol (91.8 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Laktoz uyarısı;

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiasitler: Birlikte alındığında, antiasitler ve bazı oral yoldan alınan ilaçlar alendronatın absorpsiyonunu engelleyebilirler. Bu yüzden hastalar OSTEOCAL aldıktan sonra başka birilaç almadan önce, en az yarım saat beklemelidirler.

Hormon replasman tedavisi (HRT): HRT (östrojen+progestin) ile birlikte alendronat kullanımı, bir veya iki yıllık iki çalışmada, postmenopozal osteoporozlu kadınlardadeğerlendirilmiştir. Alendronat ve HRT'nin birlikte kullanımı, her birinin tek başınakullanımına göre, kemik kütlesinde daha fazla artışa yol açmış ve aynı zamanda kemikdöngüsünde azalma daha fazla olmuştur. Bu çalışmalarda, kombinasyonun güvenilirlik vetolerabilite profili, her bir ilacınkiyle tutarlı bulunmuştur.

Non-Steroidal Antiinflamatuvar İlaçlar: Non-steroidal antienflamatuvar ilaçlar gastrointestinal iritasyonlara neden olduğundan, OSTEOCAL ile birlikte kullanılması gerektiğinde dikkatliolunmalıdır.

Alendronat ile spesifik etkileşim çalışmaları yapılmamakla birlikte klinik çalışmalarda alendronat, sık reçetelenen çok sayıda ilaçla birlikte, klinik olarak istenmeyen bir etkileşimolmaksızın kullanılmıştır.

Yüksek dozlarda kalsiyumun tiazid diüretikleri ile birlikte kullanımı hiperkalsemi riskini artırabilir.

Vitamin D'nin, diğer D vitaminleri veya analogları ile birlikte kullanımı toksisite potansiyelini artırabilir.

OSTEOCAL ile birlikte kullanıldıklarında tetrasiklinler, kinolonlar, bazı sefalosporinler, ketokonazol, demir, sodyum florür, estramustin, bifosfonatların emilimi ve etkinlikleriazalabilir.

OSTEOCAL ile birlikte kullanıldıklarında alüminyum ve bizmut tuzlarının emilimi ve toksisiteleri artabilir.

Kalsiyum tuzları T4 emilimini azaltabilir, bu nedenle levotiroksin kullananlarda 4 saat ara ile kullanılmalıdır.

OSTEOCAL ile diğer ilaçların kullanımı arasında prensip olarak en az 2 saatlik bir ara bırakılmalıdır.

Kandaki kalsiyum konsantrasyonunun artışı ile kardiyak glikozidlere karşı duyarlılık, dolayısıyla kalp ritmi bozuklukları riski artabilir. Bu hastalarda EKG, kan ve idrardakikalsiyum düzeyi takip edilmelidir.

Kalsiyum içeren preparatlar kalsiyum kanallarını doyurarak verapamil gibi kalsiyum kanal blokörlerinin etkinliğini azaltabilir.

Atenolol gibi beta blokörlerle kalsiyum içeren preparatların birlikte kullanılması beta blokörlerin kandaki seviyesini değiştirebilir.

OSTEOCAL çinkonun emilimini azaltabilir.

OSTEOCAL, polistiren sülfonatın potasyum bağlama yeteneğini azaltabilir.

Fenitoin ve barbitüratlar vitamin D'nin etkisini azaltabilir.

Glukokortikoitlerle birlikte kullanımı vitamin D emilimini azaltabilir.

Plazma konsantrasyonunu etkileyeceği için kalsiyum içeren diğer ilaçlar ve besinler ile birlikte kullanılmamalıdır.

Levotroksin içeren ilaçların kalsiyum karbonat ile birlikte alındığında emilimi bozulduğundan, iki ilacın en az 4 saat ara verilerek alınması gerekmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

OSTEOCAL'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Kalsiyum/vitamin D3 ile hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veya/embriyonal/fetal gelişim/ve-veya/doğum/ve/veya doğum sonrası gelişim üzerinde direktetkiler bakımından yetersiz olmakla birlikte, alendronat ile yapılan çalışmalarda doğrudan yada dolaylı zararlı etkiler görülmemiştir.

Gebelik dönemi

OSTEOCAL postmenopozal kadınlarda kullanım içindir. Gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Sıçanlara gebelik sırasında verilen alendronat, hipokalsemi ile ilişkili distosi (zor doğum/ye neden olmuştur. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Alendronatın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Kalsiyum, kolekalsiferol ve onun aktif metabolitleri az miktarda anne sütüne geçer.

Emziren kadınlarda OSTEOCAL kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Alendronatın günde 5 mg/kg dozları ile yapılan hayvan çalışmalarında fertilite üzerine etkileri tespit edilmemiştir. Vitamin D'nin yüksek dozları ile yapılan hayvan çalışmaları,hiperkalsemi ve üreme toksisitesi göstermiştir. Kalsiyumun üreme yeteneği üzerine etkisibilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alendronat kullanımı ile belli hastaların araç veya makine kullanma yeteneğini etkileyebilen bazı advers reaksiyonlar bildirilmiştir. OSTEOCAL'a karşı bireysel cevaplar farklı olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Alendronat ile ilişkili;

Dokuz büyük klinik çalışmada (n=5.886), alendronat ile çalışılmıştır. Post-menopozal kadınlarda 5 yıla kadar süren uzun dönemli çalışma verileri toplanmıştır. Çalışmalardaosteoporozlu erkekler, glukokortikoid kullanan erkek ve kadınların 2 yıllık güvenilirlikverileri elde edilmiştir.

Aşağıda verilen advers ilaç reaksiyonları, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000; izole olgular dahil)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Ürtiker ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Genellikle predispozan durumlarla ilişkili semptomatik hipokalsemi*

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Göz hastalıkları

Seyrek: Üveit, sklerit, episklerit

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Karın ağrısı, dispepsi, konstipasyon, diyare, flatulans, özofageal ülser*, disfaji*, abdominal distansiyon, asit regürjitasyonu

Yaygın olmayan: Bulantı, kusma, gastrit, özofajit*, özofageal erozyon*, melena

Seyrek: Özofageal darlık*, orofaringeal ülserasyon*, üst gastrointestinal PUK'lar

(perforasyon, ülser, kanama)*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, prurit, eritem

7
Seyrek: Işığa duyarlılık ile döküntü

Çok seyrek ve izole olgular: Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroz dahil ciddi cilt reaksiyonları

Kas- iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas-iskelet (kemik, kas veya eklem) ağrısı

Seyrek: Çene osteonekrozu*, şiddetli kas-iskelet (kemik, kas veya eklem) ağrısı*, atipik subtrokenaterik ve diyafizer femur kırıkları (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Seyrek: Tipik olarak tedavinin başlangıcı ile ilişkili, akut-faz yanıtında olduğu gibi geçici semptomlar (miyalji, kırıklık ve nadiren ateş)

*Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4.

Pazarlama sonrası görülen yan etkiler (sıklığı bilinmiyor):

Sinir sistemi bozuklukları:Kulak ve iç kulak bozuklukları:Deri ve deri altı doku bozuklukları:

Alopesi

Kas-iskelet sistemi, bağ doku ve kemik bozuklukları:Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar:

Asteni, periferal ödem

Laboratuvar Test Bulguları

Klinik çalışmalarda günde 10 mg alendronat alan hastaların %18 ve %10'unda ve plasebo alan hastaların %12 ve %3'ünde, ardışık olarak serum kalsiyum ve fosfatında asemptomatik vegeçici azalmalar gözlenmiştir. Bununla birlikte her iki tedavi grubunda, serum kalsiyumundaazalmaların insidansı [<8.0 mg/dl (2.0 mmol/l)] ve serum fosfatında azalmaların insidansı[<2.0 mg /dl (0.65 mmol/l)] ile benzer olmuştur.

Kalsiyum ve Vitamin D3 ile ilişkili:

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperkalsemi, hiperkalsüri ve hipofosfatemi

Gastrointestinal hastalıkları

Seyrek: Kabızlık, flatülans, bulantı, karın ağrısı, ishal

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Kaşıntı, cilt döküntüsü, ürtiker

Ayrıca kalsiyum-vitamin D3 kullanan hastalarda nadiren de olsa baş ağrısı, süt alkali sendromu ya da aşırı kullanıma bağlı olarak böbrek taşı, iştahsızlık, rebound asit salımı,şişkinlik, laksatif etki, kusma, ağız kuruluğu, peptik ülser, geğirme, gastrik aşırı salgı, kemikağrısı, kas zafiyeti, uyku hali ve konfüzyon görülebilir. Yüksek doz alan hastalarda veya

böbrek diyalizi gören hastalarda alkaloz oluşabilir. Fosfat bağlayıcı olarak uzun süre kullanıldığında bazen doku kalsifikasyonu görülebilir.

Gece idrara çıkmada artış, metalik tat gibi yan etkiler görülebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Alendronat:

Alendronat sodyum (trihidrat) doz aşımının tedavisiyle ilgili mevcut spesifik bir bilgi bulunmamaktadır. Oral doz aşımına bağlı olarak hipokalsemi, hipofosfatemi ve midebozukluğu, mide yanması, özofajit, gastrit ya da ülser gibi üst gastrointestinal yan etkilergörülebilir. Alendronatı bağlamak için süt ya da antiasit verilmelidir. Özofageal iritasyonriskinden dolayı kusmaya teşvik edilmemeli ve hasta tamamen dik tutulmalıdır.

Kalsiyum ve vitamin Dv.

Ağır veya uzun süreli doz aşımı, hipervitaminoz D veya hiperkalsemi ve bu hastalıkların yol açtığı patolojik değişimlere neden olabilir.

Hafif hiperkalsemi asemptomatiktir. Plazma kalsiyum seviyesi >12 mg/dL'ye (>3.00 mmol/L) kadar çıkınca duygusallıkta artış, konfüzyon, deliryum, psikoz ve koma görülebilir.Şiddetli hiperkalsemide EKG'de QTc aralığının kısalmış olduğu görülür ve kardiyak aritmimeydana gelebilir. 18 mg/dL'ye (4.50 mmol/L) kadar ulaşan hiperkalsemik şok, renalyetmezlik ve ölüme sebep olabilir.

Hafif ve asemptomatik hiperkalsemide ilacın bırakılması yeterlidir; orta şiddetli ve şiddetli hiperkalsemik durumlarda intravenöz (IV) izotonik sodyum klorür ve furosemid,kortikosteroidler veya IV fosfat uygulanır. D vitamini hipervitaminozu, ilacın kesilmesi iledüzelme gösterir.

Hiperkalsemi inatçı ise prednizolon başlanabilir.

Kardiyak aritmiler, kardiyak monitorizasyon eşliğinde düşük dozlarda potasyum verilerek tedavi edilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Alendronik asit, kalsiyum ve kolekalsiferol (Ardışık preparatlar) ATC kodu: M05BB05

Alendronat sodyum

Alendronat sodyum, yeni jenerasyon bir bifosfonattır. Beyaz, kristalize, higroskobik olmayan bir tozdur. Suda çözünür, alkolde zor çözünür ve kloroformda çözünmez. ¹

Alendronat, osteoklasta bağlı kemik rezorpsiyonunun spesifik bir inhibitörü olarak etki eden bir bifosfonat olup pirofosfat analoğudur. Bifosfonatlar, kemikte bulunan hidroksiapatitebağlanan pirofosfatın sentetik analoğudur.

Bifosfonatlar P-C-P bağı içerdiklerinden enzimatik hidrolize dirençlidirler. Bifosfonatlar arasında en güçlü kemik rezorbsiyon inhibisyonu yapanlardan biri alendronattır. Alendronatmineralizasyon defektine neden olmadığı için birçok iskelet hastalıklarının tedavisindekullanılmaktadır. Osteoporoz, paget hastalığı ve malignitelere bağlı hümoral hiperkalsemitedavisinde etkinliği gösterilmiştir.

Bifosfonatlar in vitro olarak kalsiyum fosfat kristallerinin büyüme ve dissolüsyonunu, in vivo olarak da osteoklasta bağlı kemik rezorbsiyonunu inhibe eder. Hücresel düzeyde alendronatkemik rezorbsiyonu bölgelerinde, özellikle osteoklastların altında yerleşme eğilimindedir.Osteoklastlar normal olarak kemik yüzeyine tutunur ancak aktif rezorbsiyonun göstergesi olankabarık kenarlıklardan yoksundur. Alendronat osteoklastın bağlanmasına müdahale etmezancak osteoklastın aktivitesini inhibe eder. Sıçanlarda radyoaktif [³H] kullanılarak yapılançalışmada, alendronatın osteoklast yüzeyine tutulmasının osteoblast yüzeyine tutulmasından10 kat daha fazla olduğu görülmüştür.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Postmenopozal kadınlarda osteoporoz

Osteoporoz, kırık riskinin artmasına yol açan düşük kemik kütlesiyle karakterizedir. Hem kadın hem de erkeklerde oluşur, ancak daha çok kadınlarda menopozdan sonra, kemikdöngüsünün arttığı ve kemik rezorbsiyon hızının kemik oluşum hızını aştığı dönemde dahasık görülür. Bu değişiklikler 50 yaşın üzerindeki kadınların anlamlı bir oranında progresifkemik kaybına ve osteoporoza neden olmaktadır. Bunun sonucunda sıklıkla kalça, omur, elbileği kırıkları oluşmaktadır. 50 - 90 yaş arasındaki kadınlarda kalça kırığı riski 50 kat, omurkırığı riski ise 15 - 30 kat artar. 50 yaşındaki kadınların yaklaşık %40'ının osteoporoza bağlıbir veya birden fazla omur, kalça ya da el bileği kırığı ile karşılaştığı tahmin edilmektedir.

Menopoz sonrası kadınlarda alendronatın kemik kütlesi ve kırık insidansına etkisi, aynı şekilde dizayn edilmiş iki başlangıç etkililik çalışmasında (n=994) ve Kırık AralıklarıÇalışmasında (FIT; n=6,459) değerlendirilmiştir.

Başlangıç etkililik çalışmasında alendronat 10 mg/gün ile ortalama kemik mineral yoğunluğu (KMY) plaseboya göreceli olarak 3 yılda %8.8, %5.9 ve %7.8 olarak omurga, femur boynu vetrokanterde ardışık olarak artar. Aynı zamanda toplam vücut KMY'si belirgin bir şekilde artar.Alendronatla tedavi edilen hastalarda bir veya daha fazla vertebra kırığı görülme oranı,plasebo tedavisine göre relatif olarak %48 (alendronat %3.2 ve plasebo %6.2) azalmıştır. 2yıllık uzatma çalışmasında omurga ve trokanterdeki KMY artmaya devam etmiş ve femurboynu ile toplam vücutta sabit olarak devam etmiştir.

FIT çalışması, iki plasebo kontrollü çalışmayı kapsamaktadır: Başlangıçta en az 1 vertebral kırığı olan 2027 hastanın dahil edildiği 3 yıllık bir çalışma; ve başlangıçta vertebral kırığıolmayıp düşük kemik yoğunluğu olan %37'si osteoporozlu 4432 hastanın dahil edildiği 4yıllık bir çalışma. Her iki çalışmadaki osteoporozlu hastaların tümünde alendronat; en az 1 ²yeni vertebral kırık oluşma insidansını %48, çoklu vertebral kırık oluşma insidansını %87, enaz 1 yeni ağrılı vertebral kırık oluşma insidansını %45, herhangi yeni ağrılı kırık oluşmainsidansını %31, kalça kırığı oluşma insidansını %54 oranında azaltmıştır. Çalışma sonuçlarıalendronatın, osteoporotik kırıkların en fazla görüldüğü bölgeler olan omurga ve kalça dahil,kırık insidansını devamlı biçimde azalttığını göstermiştir.

Erkeklerde osteoporoz

Postmenopozal kadınlara göre erkeklerde osteoporoza daha az rastlanılmasına karşın erkeklerde osteoporoza bağlı kırıklar daha sık meydana gelmektedir.

İki yıl süren bir çalışmada, osteoporozlu erkeklerde (31-87 yaş; ortalama 63) 10 mg/gün alendronatın etkinliği gösterilmiştir. İki yılda, plaseboya kıyasla alendronat 10 mg/gün alanerkeklerdeki KMY artışı şöyle olmuştur: Bel omurgası %5.3, femoral boyun %2.6, trokanter%3.1, total vücut % 1.6. Alendronat yaş, ırk, gonadal fonksiyon, başlangıçtaki kemik döngüsühızı ve başlangıçtaki KMY'den bağımsız olarak etkili olmuştur. Postmenopozal kadınlardayürütülmüş daha büyük çalışmalarla uyumlu olarak, plaseboya kıyasla 10 mg/gün alendronatalan 127 erkekte yeni vertebral kırık oluşma insidansı (%7.1 vs % 0.8) ve ayrıca boykısalması (-2.4 vs -0.6 mm) azalmıştır.

Kalsiyum

Kalsiyum, insan vücudunda en fazla bulunan mineral olup kemik, diş, sinir, kas, kalp kası fonksiyonlarında ve kanda pıhtılaşma mekanizması üzerinde önemli rol oynamaktadır.Kalsiyum vücutta elektrolit dengesinin sağlanması ve çeşitli düzenleyici mekanizmalarınfonksiyonlarının düzenli işlevi için gerekli bir esansiyel mineraldir. Plazmada kalsiyum 8.5 -10.4 mg/dL arasında bulunmaktadır. Albümin başta olmak üzere, serumdaki konsantrasyonun%45'i plazma proteinlerine bağlanır. Serumdaki konsantrasyonun %10'u ise sitrat ve fosfatgibi anyonik tamponlarla kompleks oluşturur.

Oral yoldan kalsiyum alınması, kalsiyum eksikliğinde iskeletin yeniden mineralizasyonunu sağlar.

D Vitamini

Kaynakları bakımından farklı, fakat yapı ve oluşumları yönünden birbirine benzeyen iki türlü D vitamini vardır. Bunlardan biri kalsiferol'dür (D2 vitamini). Bu madde bir ön-vitamin olanbitkisel kaynaklı ergosterol şeklinde besinler içinde alınır ve ciltte toplanır. Cildin ultraviyoleışınlarına maruz kalması sonucu ergosterol, kalsiferol'e (ergokalsiferol) dönüşür. Bu maddekaraciğerde ve böbreklerde hidroksillenerek etkin (hormon) şekli olan 1,25 (OH)2D2vitaminine dönüşür. Vitamin D'nin ikinci türü olan kolekalsiferol'dür (D3 vitamini). Bumadde dışarıdan alınamaz, vücutta sentezlenir. Bu nedenle gerçekte bir vitamin değil, birhormon analoğunun prekürsörüdür. Kolekalsiferol, vücutta cildin stratum granulosumtabakasında sentez edilip depolanan ve 5a-kolestandan türeyen 7-dehidrokolesterol'ün cildingüneş ışığındaki ultraviyole ışınlarına maruz kalması sonucu oluşur. Kısmen, hayvansalkaynaklı besinler içinde alınır. Karaciğer ve böbreklerde biyotransformasyona uğrayarak etkinşekli olan 1,25-dihidroksikolekalsiferol'e[1,25-(OH)2D3 vitamini] dönüşür. İlaç

endüstrisinde, ultraviyole ışınlar kullanılarak ergosterolden üretilir. Normal kimselerde kan dolaşımında 1,25-(OH)2D3 (1,25-dihidroksikolekalsiferol) düzeyi 20-50 pg/mL kadardır;vitamin D'den oluşan esas kalsiyotropik hormon olarak kabul edilen bu madde, bağırsaktan ³kalsiyum emilimini artıran etkisi bakımından 25-hidroksikolekalsiferol'den gravimetrikolarak yaklaşık 100 kez daha güçlüdür; fakat daha fazla sentez edilen ve eliminasyonyarılanma ömrü daha uzun olan 25-hidroksikolekalsiferol, kanda 1000 kez daha yüksekkonsantrasyonda bulunduğundan, bu metabolit D vitamini metabolitlerinin toplamkalsiyotropik etkinliğinde önemli bir paya sahiptir. Biyoanaliz için yapılan deneylerde, 25-dihidroksikolekalsiferol verildiğinde kalsiyum metabolizması üzerindeki etkisinin iki saattebaşladığı ve yaklaşık sekiz saatte en yüksek düzeye ulaştığı tespit edilmiştir.25-hidroksi türevi verildiğinde ise etki 6-8 saatten önce başlamaz ve etkinin en yüksekdüzeye ulaşması için 1,5-2 gün geçmesi gerekir.

Vitamin D'nin iki temel görevinden biri vücutta kalsiyum ve fosfat tutulmasını sağlayıp bunların kan düzeyini yükseltmek; ikincisi de tutulan bu iki iyonun kandan kemik matrisinegeçmesini sağlamaktır. Böylece kemik mineralizasyonu mümkün olur. D vitamini, kalsiyumve fosfor metabolizmasını düzenler; kalsiyum, fosfor ve magnezyumun rezorpsiyonunu vekullanımını kolaylaştırır. Kemiklerin sitrik asit içeriğini artırır ve raşitizmi önler. YineD3 vitamininin önemi, kandaki fizyolojik kalsiyum seviyesinin sürdürülmesi ve normalkemikleşmenin sağlanmasında görülür. D3 vitamini, olası patolojik bir eksitabiliteye engelolur. Eksikliği halinde raşitizm, konvülsiyonlara eğilim, iritabilite, uykusuzluk, halsizlik vekas kuvvetsizliği, iştahsızlık gibi belirtiler ortaya çıkar. Gelişmede duraklama, diş çıkarmazorlukları, kemik yumuşamaları, spontan fraktürler ve diş çürümeleri, çoğunlukla D3 vitaminieksikliğinden ileri gelebilmektedir. Bu vitamin, diğerleri arasında kalsiyum metabolizması ileyakından ilgili olması bakımından ayrı bir yere sahiptir.

Sağlıklı bireylerin “günlük ihtiyacı karşılamak üzere gereksinim duydukları minimum miktarlar” ve “günlük maksimum müsaade edilebilecek toplam miktarlar (üst limit)”aşağıdaki gibidir:

1-3

Yaş

4-8

Yaş

Erişkin

Kadın

Erişkin

Erkek

Gebelik

Dönemi

Emzirme

2500

*

D Vitamini: D vitaminleri ve aktif metabolitleri kanda özel bir D vitamini-bağlayan protein tarafından taşınırlar. Yarılanma ömürleri 3-4 hafta kadardır. Kanda en fazla bulunan fraksiyonkaraciğerde oluşan 25-(OH) metabolitidir; bunun yarılanma ömrü 19 gün, 1,25-(OH)2metabolitininki 3-5 gün kadardır. D vitaminleri oldukça lipofilik maddelerdir, karaciğerde veyağ dokusunda birikirler; buradaki vitamin depo görevi yapar. Günlük vitamin alımındakieksiklik veya yokluk; bu depo sayesinde altı aya kadar telafi edilebilir.

Biyotransformasyon:

Alendronat sodyum (trihidrat): Alendronatın insanlarda ya da hayvanlarda metabolize olduğuna dair bir kanıt bulunamamıştır.

Kalsiyum: Kalsiyum çözünmeyen tuzlarına dönüştürülerek vücuttan atılır. ⁵

D Vitamin: Vitamin D3 hızla karaciğerde hidroksilasyona uğrayarak 25-hidroksivitamin D3'e metabolize olur ve sonra böbreklerde biyolojik olarak aktif formu olan 1,25—dihidroksivitamin D3'e metabolize olur. Sonraki hidroksilasyon, eliminasyondan önce görülür.D3 vitamininin az bir oranı eliminasyondan önce glukuronidasyona uğrar.

Eliminasyon:

Alendronat sodyum (trihidrat): Alendronatın [⁶C] tek bir IV dozunu takiben radyoaktivitenin %50'si 72 saat içinde idrara geçer ve dışkıya çok az radyoaktivite geçer ya da hiç geçmez.Tek bir 10 mg dozluk IV alendronat uygulamasını takiben, renal klerensi 71 ml/dak'dır vesistemik klerens 200 ml/dak'yı geçmez. Alendronatın IV uygulamasından 6 saat sonra,plazma konsantrasyonu başlangıç değerinin

%

5'ine düşer. Alendronatın iskeletten serbestkalmasını yansıtan terminal yarılanma ömrünün insanlarda on seneyi aştığı tahminedilmektedir. Alendronatın sıçanların böbreklerinde asidik veya bazik taşıma sistemleriyleatılmadığı, bu nedenle insanlarda diğer ilaçların atılımıyla etkileşmediği düşünülmektedir.

Kalsiyum: İyonize kalsiyumun %80'i dışkı ile, geri kalan kısmı da idrarla atılır. Kalsiyumun büyük bir kısmı laktasyon sırasında süte karışır, ayrıca çok az bir miktarı ter ile atılmaktadır.

D Vitamin: D vitamini metabolitlerinin büyük kısmı safra içinde atılırlar. 25-hidroksikolekalsiferol ve 1,25(OH)2D3 enterohepatik dolaşıma girerler.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Alendronat: Alendronat 5-80 mg doz aralığında doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Kalsiyum: Kalsiyum emilimi, vitamin D miktarı ile doğru orantılı olarak artar.

D Vitamin: Normal bireylerde, vitamin D çok yüksek dozlara kadar lineer bir emilim gösterir. Ancak endojen vitamin D miktarı, emilim bozuklukları, gıda alımı ve genetik durum, vitaminD emilimini etkiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Klinik öncesi çalışmalarda ilacın kemiklerde depolanmadığı ve idrarla atıldığı gösterilmiştir. Hayvanlarda 35 mg/kg kümülatif intravenöz dozlarda, kronik ilaç verilmesinde kemikdoygunluğu kanıtı görülmemiştir. Klinik bilgi mevcut olmasa da, hayvanlarda olduğu gibiböbrek fonksiyonlarındaki yetersizliğin hastalarda alendronatın böbrekler yoluylaeliminasyonunu azaltacağı düşünülmektedir. Bundan dolayı böbrek fonksiyon yetersizliğiolan hastalarda alendronatın kemikte daha fazla birikmesi beklenebilir (bkz. bölüm 4.2).Böbrek yetmezliği olan hastalarda aktif 1,25-dihidroksi vitamin D3 metabolitini oluşturmayetisi azalacaktır.

Karaciğer yetmezliği:

Alendronat metabolize olmadığı ve safra ile atılmadığından, karaciğer yetmezliği olan hastalarda gerçekleştirilen bir çalışma bulunmamaktadır. Doz ayarlaması gerekmez.

D3 vitamini yetersiz safra üretimine bağlı malabsorpsiyonu olan hastalarda yeterli oranda emilmeyebilir.

Yaş:

Alendronatın biyoyararlanımı ve dispozisyonu (üriner atılım) yaşlı ve daha genç hastalarda benzer bulunmuştur. Doz ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet:

Alendronatın biyoyararlanımı ve intravenöz dozla idrardan atılan fraksiyonu, erkek ve kadınlarda benzer bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Alendronat, kalsiyum ve kolekalsiferol kombinasyonu ile toksikolojik çalışmalar yapılmamıştır.

Alendronat

Test edilen hayvan türlerinde, toksisitenin görüldüğü hedef organlar böbrekler ve gastrointestinal sistem olmuştur. Renal toksisite sadece oral >2 mg/kg/gün (önerilen dozun 10katı) dozlarında gözlenmiş; sadece histolojik incelemede gözlenen değişim, renal fonksiyondagözlenmemiştir. Sadece rodentlerde görülen gastrointestinal toksisite, >2.5 mg/kg/gündozlarında meydana gelmiş ve direk mukoza üzerindeki etkisinden kaynaklandığıdüşünülmüştür. Bu konuda daha fazla bilgi bulunmamaktadır.

Dişi sıçan ve farelerde sırasıyla 552 mg/kg (3.256 mg/m²) ve 966 mg/kg'lık (2.898 mg/m²) (27.600 ve 48.300 mg insan oral dozlarına* eşdeğer) tek oral dozlardan sonra, anlamlı orandaletalite gözlenmiştir. Erkeklerde bu değerler biraz daha yüksektir: sırasıyla 626 ve 1280mg/kg. Köpeklere 200 mg/kg'a (4.000 mg/m²) (10.000 mg insan oral dozuna* eşdeğer) kadaruygulanan oral dozlarda letalite meydana gelmemiştir.

*Hasta ağırlığı 50 kg olarak kabul edilmiştir.

Kalsiyum/Vitamin D3

Kalsiyum karbonat ve vitamin D, özellikleri iyi bilinen ve yaygın kullanılan maddelerdir. Uzun süredir klinik çalışmalarda ve tedavilerde kullanılmaktadır. Toksisite, genellikle kronikdoz aşımında görülebilen hiperkalsemi sonucunda gelişir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit anhidr Sodyum hidrojen karbonatMalik asitPovidon K-25Polietilen glikol 6000Sodyum siklamatLaktoz monohidratSodyum sakkarinPortakal aroması

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

Her kullanımdan sonra tüpün kapağını kapatmayı unutmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 (2x14) adet efervesan tabletler, plastik tüp/silika jelli plastik kapak ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Vitalis İlaç San. Tic. A.Ş.

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi D1 Blok Kat:3

Esenler/İSTANBUL

Tel: 0850 201 23 23

Fax: 0212 481 61 11

E-posta: [email protected]

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

244/21

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.08.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16
¹

⁴

⁵

⁶