Multiflex Linezosel 2 Mg/ml İ.v. İnfüzyon Çözeltisi Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MULTİFLEX LİNEZOSEL 2 mg/ml i.v. infüzyon çözeltisi

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Linezolid 2 mg/ml

Yardımcı maddeler:

Dekstroz monohidrat(glukoz) 50.24 mg/ml

Sodyum sitrat dihidrat 1.64 mg/ml

Sodyum hidroksit pH 4.8 için k.m.

“Yardımcı maddeler için 6.1"bakınız”

3. FARMASÖTİK FORM

Enfüzyon solüsyonudur.

İzotonik, berrak, renksiz-sarı çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MULTİFLEX LİNEZOSEL preparatları aşağıda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşları tarafından oluşturulan aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir. MULTİFLEXLİNEZOSEL„in Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatifenfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya daşüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir.

• Vankomisine-dirençliEnterococcus faeciumenfeksiyonları:

Bakteriyeminin eşlik ettiğivakalar da dahil olmak üzere.

• Nozokomiyal pnömoni:Staphylococcus aureusStreptococcus pneumoniae

(çoklu-ilaç dirençli suşlar [MDRSP] dahil) tarafındanoluşturulan.

• Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar (diyabetik ayak enfeksiyonlarıdahil, osteomiyelitin eşlik etmediği):Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesStreptococcus agalactiaesadece,

mikrobiyolojik testler ile enfeksiyonun duyarlı Gram pozitifbakterilere bağlı olduğu kanıtlandığı durumlarda endikedir. MULTİFLEX LİNEZOSELGram negatif patojenlere bağlı enfeksiyonlarda etkin değildir. MULTİFLEXLİNEZOSEL, komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında Gram negatiforganizmalara bağlı enfeksiyonlar eşlik ettiği biliniyor veya şüpheleniliyor ise sadecebaşka bir alternatif tedavi seçeneğinin olmadığı durumda kullanılmalıdır. Bu durumda,Gram negatif organizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır. MULTİFLEXLİNEZOSEL dekübitus ülserli hastalarda çalışılmamıştır.

• Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar:Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenes

tarafından oluşturulan.

• Toplumdan edinilmiş pnömoni:Streptococcus pneumoniaeStaphylococcus aureus

(sadece metisiline duyarlı suşlar) tarafından oluşturulan.

MDRSP aşağıda belirtilen antibiyotiklerin iki ya da daha fazlasına dirençli suşları belirtmektedir:penisilin, ikinci kuşak sefalosporinler, makrolidler, tetrasiklin ve

trimetoprim/ sülfametoksazol.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Yetişkinler:

Enfeksiyonların tedavisi için, MULTİFLEX LİNEZOSEL formülasyonlarının önerilen dozajları aşağıdaki tabloda verilmiştir. MULTİFLEX LİNEZOSEL dozları 12 saatte biruygulanır. Metisiline dirençli

Staphylococcus aureus

enfeksiyonu olan erişkin hastalar 12saatte bir MULTİFLEX LİNEZOSEL 600 mg ile tedavi edilmelidir.

MULTİFLEX LİNEZOSEL için dozaj şeması
	Dozaj ve uygulama yolu		Önerilen tedavi süresi
Enfeksiyon*	Pediyatrik hastalar(0-11 yaş)**	Yetikinler ve Gençler (12-18 yaarası)
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere vankomisine dirençli Enterococcus faecium enfeksiyonları	8 saatte bir 10 mg/kg IV veyaoral+	12 saatte bir 600 mg IV veya oral+	14 - 28 gün
Nozokomiyal pnömoni	8 saatte bir 10 mg/kg IV veya oral+	12 saatte bir 600 mg IV veya oral+	10 - 14 gün
Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar
Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere toplumdan edinilmiş pnömoni
Deri ve deri yapılarına ait komplike olmayan enfeksiyonlar	< 5 yaş: 8 saatte bir 10 mg/kg IVveya oral⁺ 5-11 yaş: 12 saatte bir 10mg/kg IV veya oral⁺	Yetişkinlerde: 12 saatte bir 400 mg oral⁺ Gençlerde: 12 saatte bir 600 mg oral⁺	10 - 14 gün
* Belirtilen patojenler sonucu oluşan (bkz. Bölüm 4.1.Terapötik endikasyonlar)
+ Linezolid film kaplı tablet veya linezolid oral süspansiyon için granül ile oral kullanım
** 7 günden küçük prematüre (gebelik süresi < 34 hafta) yeni doğanlarda tedaviye 12 saatte bir 10 mg/kg ile başlanmalıdır. Klinik cevap yetersizliğinde 8 saatte bir 10 mg/kg dozuna çıkılmasıdeğerlendirilmelidir. Tüm yeni doğanlarda, doğumun 7. gününden itibaren doz 8 saatte bir 10 mg/kgolmalıdır.

Kontrollü klinik çalışmalarda, tüm enfeksiyonlar için tedavi protokolünde tanımlanan süre 7 -28 gündür. Toplam tedavi süresi, tedavi eden klinisyen tarafından enfeksiyonun yerine,şiddetine ve hastanın klinik cevabına göre belirlenmiştir.

İntravenöz uygulamadan oral uygulamaya geçildiğinde doz ayarlaması gerekli değildir. MULTİFLEX LİNEZOSEL IV enfüzyon solüsyonu ile tedaviye başlanan hastalar, klinikolarak gerekli olduğu zaman, klinisyenin takdirine bağlı olarak film kaplı tablete veya oralsüspansiyon için granüle geçebilirler.

Uygulama şekli:

İntravenöz kullanım içindir.

MULTİFLEX LİNEZOSEL IV enfüzyon solüsyonu 30-120 dakika içinde intravenöz enfüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk):

Doz ayarlamasına gerek yoktur. İleri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, klinik önemi bilinmemekle beraber,MULTİFLEX LİNEZOSEL"in iki primer metabolitine maruz kalma miktarının (10 katınakadar) artması nedeniyle, MULTİFLEX LİNEZOSEL, bu tip hastalarda sadece potansiyelyarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz tedavisinin ilk üç saatinde MULTİFLEX LİNEZOSEL dozunun yaklaşık %30'u uzaklaştırıldığı için, bu tedaviyi gören hastalarda MULTİFLEX LİNEZOSEL, diyalizişleminden sonra kullanılmalıdır. MULTİFLEX LİNEZOSEL 'in primer metabolitlerihemodiyalizle bir miktar uzaklaştırılsa da, ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalardadiyaliz sonrasında bu metabolitlerin plazma konsantrasyonları, normal böbrek fonksiyonuveya orta dereceye kadar böbrek yetmezliği olan hastalara oranla çok daha yüksektir.

Sonuç olarak, diyaliz tedavisi gören ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda, MULTİFLEX LİNEZOSEL sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatlekullanılmalıdır.

Bugüne kadar, böbrek yetmezliği için sürekli ayakta peritonal diyaliz (CAPD) ya da alternatif tedavi gören hastalarda MULTİFLEX LİNEZOSEL kullanımına dair bir bilgi yoktur.

Karaciğer yetmezliği:Pediyatrik popülasyon:

MULTİFLEX LİNEZOSEL dozu pediyatrik hastalarda yaş ve vücut ağırlığına göre belirlenir (bkz bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi, MULTİFLEX LİNEZOSEL için dozajşeması)

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlamasına gerek yoktur. (bkz. 5.2.Farmakokinetik özellikleri; 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Diğer:

Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

MULTİFLEX LİNEZOSEL formülasyonları, linezolide veya bileşiminde içerdiği maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri:

MULTİFLEX LİNEZOSEL, halen monoamin oksidaz A veya B'yi inhibe eden ilaçlarla (ör: fenelzin, izokarboksazid, selengilin, moklobemid) tedavi gören veya iki hafta öncesine kadarkullanmış olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Yüksek Kan Basıncı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler:

Hastanın kan basıncı takip edilmediği takdirde, kontrol altına alınmamış hipertansiyonda, feokromasitomada, tirotoksikozisde ve/veya belirtilen ilaçları kullanan hastalardaMULTİFLEX LİNEZOSEL kullanılmamalıdır: Direkt veya indirekt sempatomimetik etkigösteren ajanlar (ör: psödoefedrin, fenilpropanolamin), vasopressör ajanlar (ör: epinefrin,norepinefrin), dopaminerjik ajanlar (ör: dopamin, dobutamin) (bakınız 4.5 Diğer tıbbi ürünlerile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Potansiyel Seratonerjik Etkileşimler:

Seratonin sistemi üzerinde etki eden ilaç kullananlarda MULTİFLEX LİNEZOSEL kullanımı seratonin sendromuna sebep olabilir.

Bu nedenler seratonin geri-alım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar, seratonin 5HT-1 reseptör agonistleri (triptanlar), meperidin veya buspiron, doğrudan ya da dolaylı sempatomimetik etkiliajanlar (adrenerjik bronkodilatörler, psödoefedrin ve fenilpropanolamin dahil), vazopressörajanlar (epinefrin, norepinefrin gibi); dopaminerjik ajanlar (dopamin, dobutamin) ve petidin(bakınız 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) gibi ilaçlarkullananlarda, karsinoid sendromu olanlarda veya seratonin sendromunun belirti ve bulgularınınyakından takip edilemeyeceği durumlarda kullanımından kaçınılmalıdır.

Seratonin sistemi üzerinden etki eden ilaç kullananlarda hayatı tehdit edici enfeksiyon varlığında LİNEZOLİD tedavisine başlanarak ilaç kesimi takip eden uzman tarafındandeğerlendirilmelidir.

Bipolar depresyon, şizoaffektif bozukluk ve akut konfüzyel durumlara sahip hastalarda MULTİFLEX LİNEZOSEL kullanılmamalıdır.

Yapılan hayvan çalışmalarına göre linezolid ve metabolitleri anne sütüne geçebilir. Bu yüzden LINEZOLİD kullanımı öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

MULTİFLEX LİNEZOSEL alan hastalarda miyelosüpresyon (anemi, lökopeni, pansitopeni ve trombositopeni dahil) rapor edilmiştir. Takip edilmiş vakalarda, etkilenen hematolojikparametreler, MULTİFLEX LİNEZOSEL tedavisi bırakıldığında tedavi öncesi değerleredoğru yükselmiştir. Bu etkilerin riskinin tedavi süresi ile ilgili olduğu görülmektedir. Tam kansayımı, MULTİFLEX LİNEZOSEL alan hastalarda, özellikle iki haftadan daha uzun süreylekullananlarda, daha önceden miyelosüpresyonu olanlarda, birlikte miyelosüpresyon yapanbaşka ilaç alanlarda, kronik enfeksiyon için daha önce veya birlikte antibiyotik tedavisialanlarda, haftada bir izlenmelidir. Miyelosüpresyon gelişen veya şiddeti artan hastalardaMULTİFLEX LİNEZOSEL tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Linezolid ile tedavi edilen yaşlı hastalar, kan diskrazileri oluşumu açısından genç hastalara göre daha yüksek risk altında olabilir. Diyaliz alıp almamalarından bağımsız şekilde, ağırböbrek yetmezliği olan hastalarda trombositopeni daha sık meydana gelebilir. Bu nedenle,aşağıdaki hastalarda kan sayımının yakından izlenmesi önerilmektedir: mevcut anemisi,granülositopeni veya trombositopenisi olan; hemoglobin düzeylerini düşürmesi, kan sayımınıazaltması veya trombosit sayısını ya da fonksiyonunu istenmeyen şekilde etkilemesi olasıilaçları eş zamanlı kullanan; ağır böbrek yetmezliği olan; 10-14 günden fazla tedavi alanhastalar. Linezolid bu tip hastalarda yalnızca, hemoglobin düzeylerinin, kan sayımının vetrombosit sayısının yakından izlenmesi mümkün olduğunda uygulanmalıdır.

Linezolid tedavisi sırasında önemli düzeyde miyelosüpresyon meydana gelirse tedavi sonlandırılmalıdır; tedaviye mutlaka devam edilmesinin gerektiği durumlarda, kan sayımıdikkatli şekilde izlenmeli ve uygun tedavi stratejileri kullanılmalıdır.

Buna ek olarak, linezolid alan hastalarda başlangıçtaki kan sayımından bağımsız şekilde, haftada bir kez tam kan sayımının (hemoglobin düzeyleri, trombosit sayısı ve toplam ilefarklılaşmış lökosit sayıları) izlenmesi önerilmektedir.

İnsani amaçlı ilaca erken erişim çalışmalarında, önerilen maksimum 28 günlük tedaviden daha uzun süre linezolid alan hastalarda ciddi anemi insidansı daha yüksek bildirilmiştir. Buhastalarda daha sık olarak kan transfüzyonu gerekmiştir. 28 günden daha uzun linezolidtedavisi alan hastalarda daha fazla olgu meydana gelmesiyle birlikte, kan transfüzyonugerektiren anemi olguları pazarlama sonrası dönemde de bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde sideroblastik anemi olguları bildirilmiştir. Başlangıç zamanı bilinen durumlarda, hastaların çoğu 28 günden fazla linezolid tedavisi almıştır. Hastalarınbüyük bölümü, anemileri için tedavi uygulansın veya uygulanmasın, linezolidin

sonlandırılmasının ardından tamamen veya kısmen iyileşmiştir.

İntravasküler kateterle ilişkili ciddi enfeksiyonu olan hastalarda yapılan; linezolidi vankomisin/ dikloksasilin / oksasilin ile karşılaştıran açık etiketli çalışmada, MULTİFLEXLİNEZOSEL ile tedavi edilen hastalarda daha fazla mortalite görülmüştür [ 78/363 (%21.5)'eoranla 58/363 (%16.0)]. Mortalite oranını etkileyen başlıca faktör, başlangıçtaki Gram pozitifenfeksiyon durumuydu. Mortalite oranları, sadece Gram pozitif organizmaların (Odds oranı0.96; % 95 güven aralığı: 0.58-1.59) neden olduğu enfeksiyonlu hastalarda benzer olmuştur,ancak başlangıçta Gram pozitif dışında herhangi bir patojeni olan veya hiç patojensaptanmamış olan (Odds oranı 2.48; % 95 güven aralığı: 1.38-4.46) linezolid tedavigrubundaki hastalarda belirgin ölçüde (p=0.0162) daha fazla bildirilmiştir. En büyükdengesizlik tedavi sırasında ve ilacın kesilmesini takiben 7 gün içinde olmuştur. Çalışmasırasında Gram negatif patojenlerin edinilmesi ve Gram negatif patojenler ve polimikrobiyalenfeksiyonların neden olduğu ölüm, linezolid grubundaki hastalarda daha fazla görülmüştür.Bundan dolayı, komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında, MULTİFLEXLİNEZOSEL Gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonların eşlik ettiği biliniyor veyaşüpheleniliyor ise, sadece başka bir alternatif tedavi seçeneğinin olmadığı durumdakullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.1 Terapötik endikasyonlar). Bu durumda, Gram negatiforganizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır.

MULTİFLEX LİNEZOSEL'in Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsaya da şüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir (bkz. Bölüm4.1 Terapötik endikasyonlar).

Antibakteriyel ajanların (linezolid dahil) hemen hepsiyle, ciddiyeti hafiften, yaşamı tehdit eden dereceye kadar değişebilen psödomembranöz kolit rapor edilmiştir. Bu nedenle,herhangi bir antibakteriyel ajanın uygulamasını takiben diyare ortaya çıkan hastalarda, bu tanıgöz önünde bulundurulmalıdır. Antibiyotik ile ilişkili kolit varlığında veya şüphesindelinezolid kullanımının durdurulması gerekli olabilir. Uygun yaklaşımlar değerlendirilmelidir.Bu durumda, peristaltizm inhibe eden ilaçlar kontrendikedir.

Clostridium difficileC. Difficile'nin

aşırı çoğalmasını sağlayacakşekilde kolonun normal florasını değiştirmektedir.

C.difficile,C.difficile'in

aşırı toksin üreten suşları, artmış morbidite ve mortaliteye sebep olur; bu enfeksiyonlar antimikrobiyal terapiyerefrakter olabilirler ve hastalar kolektomiye gereksinim duyabilirler. Antibiyotik kullanımısonrası diyare gelişen tüm hastalarda CDAD olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır..CDAD'nın antibakteriyel ajanların verilişinden 2 ay sonra ortaya çıktığı rapor edildiği içinmedikal hikayeye dikkat edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili diyare veya antibiyotik ilişkili kolitten şüphelenildiğinde veya tespit edildiğinde antibiyotik tedavisi kesilmelidir.

CDAD teşhisi konduktan sonra, uygun tedavi yöntemlerine başlanmalıdır. CDAD'nin hafif vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine cevap verir. Ortadan ciddi dereceye kadar olanvakalarda sıvı ve elektrolit tedavisi, protein takviyesi ve

Clostridium difficile'ye

karşı klinikolarak etkili antibakteriyel ajan ile tedavi dikkate alınmalıdır.

Linezolid (geri dönüşümlü non selektif MAO inhibitörü) tedavisi ile birlikte insülin veya oral hipoglisemik ajan alan diabetes mellitusu olan hastalarda pazarlama sonrası semptomatikhipoglisemi rapor edilmiştir. Bazı MAO inhibitörleri insülin veya hipoglisemik ajan kullanandiyabet hastalarında hipoglisemik epizod ile ilişkilendirilmiştir. Linezolid ve hipoglisemiarasında lişki belirlenmemiş olsa da diyabet hastaları linezolid kullanırken potansiyelhipoglisemik reaksiyon riskine karşı dikkatli olmalıdır. Hipoglisemi ortaya çıkarsa insülinveya oral hipoglisemik ajan dozunun düşürülmesi ya da insülin, oral hipoglisemik ajan veyalinezolid tedavisinin durdurulması gerekebilir.

Linezolid, mitokondriyel protein sentezini inhibe eder. Bu inhibisyonun sonucunda laktik asidoz, anemi ve nöropati (optik ve periferik) gibi advers olaylar meydana gelebilir; ilaç 28günden uzun süre kullanıldığında bu olaylar daha yaygın görülür.

MULTİFLEX LİNEZOSEL ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati ve optik nöropati ve bazen görme kaybına kadar ilerleme gösteren optik nörit rapor edilmiştir. Bu hastalarınçoğu önerilen en uzun tedavi süresi olan 28 günden daha fazla süreyle tedavi görenhastalardır. Özellikle 28 günden uzun süre MULTİFLEX LİNEZOSEL kullanan hastalarda,periferik ve optik nöropati vakaları bildirilmiştir.

Periferik ya da optik nöropati oluşması durumunda, MULTİFLEX LİNEZOSEL kullanımına devam edilmesi, potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir.

Görüş keskinliğinde değişiklikler, görüşte renk değişiklikleri, bulanık görme veya görme alanı bozukluğu gibi görüş bozukluğu belirtileri ortaya çıkarsa, derhal bir oftalmik inceleme

yapılması önerilir. Uzun süreyle (3 ay veya daha fazla) MULTİFLEX LİNEZOSEL alan tüm hastalarda ve MULTİFLEX LİNEZOSEL tedavisinin uzunluğuna bakmaksızın görmede yenibozukluk belirtileri rapor edilen tüm hastalarda görme fonksiyonu izlenmelidir.

Güncel olarak veya yakın zamanda tüberküloz tedavisi için antimikrobiyal ilaçlar alan hastalarda linezolid kullanıldığında nöropatilerin riski artabilir.

MULTİFLEX LİNEZOSEL kullanımı ile laktik asidoz rapor edilmiştir. MULTİFLEX LİNEZOSEL alan hastalarda rekürren bulantı veya kusma, karın ağrısı, düşük bikarbonatdüzeyi veya hiperventilasyon dahil belirti ve semptomlar gelişen hastalara acil tıbbi müdahaleuygulanmalıdır. Laktik asidoz oluşması durumunda, linezolid tedavisine devam edilmesininyararları, potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir.

MULTİFLEX LİNEZOSEL ile tedavi edilen hastalarda konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bunların çoğunda, nöbet hikayesi veya nöbet oluşturacak risk faktörleri olduğu bildirilmiştir.Hastalar herhangi bir nöbet hikayeleri olması durumunda doktoruna bu konuda bilgivermelidir.

Linezolid, monoamin oksidazın (MAOI) geri döndürülebilir seçici olmayan bir inhibitörüdür; bununla birlikte, bakteriyel tedavi için kullanılan dozlarda herhangi bir anti-depresif etkigöstermez. MAO inhibisyonu açısından risk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eşzamanlı ilaç kullanımı olan hastalara uygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaçetkileşim çalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişininyakından gözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımıönerilmemektedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Selektif seratonin geri alım inhitörleri (SSRI) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanların linezolid ile birlikte alınmasıyla ilişkili olarak seratonin sendromu rapor edilmiştir. Bu yüzdençok gerekli olmadıkça linezolid ve serotonerjik ajanların birlikte kullanımı kontrendikedir.

MULTİFLEX LİNEZOSEL ve serotonerjik ajanların birlikte alınması klinik olarak uygun olduğu durumda, hastalar, kognitif fonksiyon bozukluğu, hiperpireksi, hiperrefleksi vekoordinasyon bozukluğu gibi seratonin sendromu bulgu ve belirtileri bakımından yakinenizlenmelidir. Bulgu ve belirtilerin ortaya çıktığı durumlarda, ilaçlardan birinin veya herikisinin de kesilmesi düşünülmelidir. Serotonerjik ajanın birlikte alımına son verildiyse,kesilme belirtileri gözlenebilir.

Sağlıklı gönüllülerde, linezolidin rifampinle beraber verilmesi sonucu linezolidin C_maks değerinde %21 azalma ve EAA değerinde %32 azalma gözlenmiştir. Bu etkileşimin klinikönemi bilinmemektedir.

Hastalar, tiramin açısından zengin gıdalardan bol miktarda tüketmemeleri konusunda uyarılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Linezolid tedavisinin normal floraya olan etkisi klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

Antibiyotik kullanımı zaman zaman şüpheli olmayan organizmaların aşırı çoğalmasına neden olur. Örneğin klinik çalışmalar sırasında, önerilen linezolid dozunu alan hastaların yaklaşık%3'ünde ilaçla ilişkili kandidiyazis meydana gelmiştir. Tedavi sırasında süperenfeksiyonoluşması durumunda uygun önlemler alınmalıdır.

MULTİFLEX LİNEZOSEL, kontrol edilmemiş hipertansiyonu, feokromositoması, karsinoid sendromu veya tedavi edilmemiş hipertiroidizmi olan hastalarda kullanılmamalıdır. (bkzBölüm 4.3)

Özel popülasyonlar

Linezolid, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalı ve yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla kabul edilmesi durumunda verilmelidir (bkz. bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli ve 5.2 Farmakokinetik Özellikler)

Linezolidin, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla olması durumunda verilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şeklive 5.2 Farmakokinetik Özellikler)

Fertilite bozukluğu

Linezolid, insanlarda beklenene yaklaşık olarak eşit düzeyde maruz kalan yetişkin erkek sıçanlarda geri döndürülebilir şekilde fertiliteyi azaltmış ve anormal sperm morfolojisineneden olmuştur; linezolidin erkek bireylerde üreme sistemi üzerindeki olası etkileribilinmemektedir (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Klinik çalışmalar

Güvenlilik ve etkililik 28 günden uzun periyotlarda uygulandığı durumlarda belirlenmemiştir. Kontrollü klinik çalışmalar; dekübitus veya iskemik lezyonları, ağır yanıkları veya kangreniolan hastaları içermemiştir. Bu nedenle, bu durumların tedavisinde linezolidin kullanımıylailgili deneyimler sınırlıdır.

Bu tıbbi ürün her 1 ml'sinde 0.38 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu ürün 50.24 mg/ml glukoz içerir. Bu, diabetes mellitus hastalarında veya glukoz intoleransı olanlarda göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Normal kan basıncına sahip sağlıklı gönüllülerde MULTİFLEX LİNEZOSEL, psödoefedrin ve fenilpropanolamin hidroklorürün sebep olduğu kan basıncındaki yükselmeyi arttırmıştır.MULTİFLEX LİNEZOSEL'in psödoefedrin veya fenilpropanolamin ile beraber uygulanmasısonucunda, sistolik kan basıncında ortalama 30-40 mmHg artış gözlemlenmiştir (karşılaştırmaiçin, bu değer tek başına linezolid kullanımında 11-15 mmHg, psödoefedrin veyafenilpropanolamin tek başına kullanıldığında 14-18 mmHg ve plasebo ile 8-11 mmHgolmuştur). Benzeri çalışmalar hipertansif hastalarda yürütülmemiştir. Dopaminerjik ajanlardahil vazokonstrüktif etkisi olan ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevapelde edilene kadar dikkatle titre edilmelidir.

Olası seratonerjik etkileşimler

Sağlıklı gönüllülerde dekstrometorfan ile ilaç-ilaç etkileşim çalışması yapılmıştır. Gönüllülere linezolid ile beraber veya tek başına dekstromethorfan (4 saat aralıklarla 2 kez 20 mg doz)verilmiştir. Linezolid ve dekstromethorfan alan normal gönüllülerin seratonin sendromuetkileri (konfüzyon, deliryum, huzursuzluk, tremor, kızarma, terleme, hiperpireksi)görülmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyimler: Linezolid ve dekstromethorfan alırken seratonin sendromuna benzer etkiler deneyimleyen bir hastaya ait tek bir rapor mevcuttur. İlaçların her ikisinindekesilmesi ile çözülmüştür.

Linezolidin, seçici seratonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) gibi antidepresanlar dahil serotonerjik ajanlarla birlikte klinik kullanımı sırasında, seratonin sendromu olgularıbildirilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı uygulama kontrendike olduğunda (bkz. bölüm 4.3Kontrendikasyonlar), linezolid ve serotonerjik ajanlarla tedavinin yaşamsal önem taşıdığıhastalara yönelik tedavi; bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri'nde açıklanmaktadır.

Sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçlar

MULTİFLEX LİNEZOSEL insan sitokrom P450 sistemi ile saptanabilecek miktarda metabolize olmamakta ve klinik olarak önemli CYP izoformlarının (1A2, 2C9, 2C19, 2D6,

2E1, 3A4) aktivitelerini inhibe etmemektedir. Bu nedenle MULTİFLEX LİNEZOSEL'in CYP450 ile indüklenen ilaçlarla etkileşimi beklenmemektedir.

Antibiyotikler

Rifampisin: Rifampisinin linezolid farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 16 sağlıklı gönüllü erkekte 2.5 gün süreyle, günde iki kez 600 mg linezolid; 8 gün süreyle, günde bir kez 600 mgrifampin verilerek çalışılmıştır. Rifampin, linezolidin C_maks değerini ortalama% 21 (%90 CI,15,27), AUC değerini ortalama %32 (%90 CI, 27,37) düşürmüştür. Bu etkileşiminmekanizması ve klinik önemi bilinmemektedir.

Aztreonam

MULTİFLEX LİNEZOSEL ve aztreonam birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Gentamisin

MULTİFLEX LİNEZOSEL ve gentamisin birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Monoamin oksidaz inhibisyonu

MULTİFLEX LİNEZOSEL monoamin oksidazın geri dönüşümlü, seçici olmayan inhibitörüdür. Bu nedenle adrenerjik ve seratonerjik ajanlarla etkileşme potansiyeli vardır.MAO inhibisyonu açısından risk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eş zamanlı ilaçkullanımı olan hastalara uygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaç etkileşimçalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin yakındangözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımıönerilmemektedir.

Adrenerjik ajanlar

MULTİFLEX LİNEZOSEL kullanan bazı bireylerde, indirekt etkili sempatomimetik ajanlara, vazopressör veya dopaminerjik ajanlara verilen cevaplarda geri dönüşümlü bir artış oluşabilir.Dopamin veya adrenalin gibi adrenerjik ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenencevap elde edene kadar titre edilmelidir.

Tiramin açısından zengin gıdalarla kullanım

Linezolid ve 100 mg'den düşük tiramin alan olgularda önemli düzeyde bir pressör yanıt gözlenmemiştir. Bu durum, tiramin içeriği yüksek yiyecek ve içeceklerin (örn. eski peynir,

maya ekstraktları, distile edilmemiş alkollü içecekler ve soya sosu gibi fermente soya fasulyesi ürünleri) aşırı miktarda tüketiminden kaçınılması gerektiğini göstermektedir.

Varfarin

Kararlı durumda linezolid tedavisine varfarin eklendiğinde, eş zamanlı uygulamayla ortalama maksimum NR'de %10'luk azalmayla birlikte EAA INR'de %5'lik azalma meydana gelmiştir.Varfarin ve linezolid alan hastalara ait veriler, bu bulguların, varsa klinik anlamlılığınıdeğerlendirmek için yetersizdir.

MULTİFLEX LİNEZOSEL ile birlikte tramadol kullanıldığında nöbet riski artar. Miyolosüpresan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında miyolosüpresyon oluşturma riski artar.

İlaç-laboratuvar testi etkileşimleri

Bugüne kadar bildirilmiş ilaç-laboratuvar testi etkileşimi yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek/Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışma yoktur. MULTİFLEX LİNEZOSEL gebelik sırasında, ancak, olası yararın, olası risklerden daha fazla olması durumunda uygulanmalıdır.

MULTİFLEX LİNEZOSEL ile tedavi edilen fare ve sıçanlarda üreme yeteneği üzerine yapılmış çalışmalarda teratojenik etkiler kanıtlanmamıştır. Farelerde sadece maternal toksikdoz seviyelerinde hafif fetal toksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda, fetal toksisite fetal vücutağırlığında ve sternebranın kemikleşmesinde (genellikle vücut ağırlığının azalması ile berabergörülür) azalma olduğunda belirgindir. Bu durum, sıçanların yavrularının hayatta kalma

şansını azaltır ve yavruların olgunlaşmasını biraz geciktirir. Çiftleşme olduğunda aynı yavrularda preimplantasyon kayıpların doza bağlı ve geri dönüşümlü olarak arttığıgörülmüştür.

Linezolidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bulunmaktadır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılmış olan çalışmalar linezolidin ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir. Buna göre uygulama öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvan çalışmalarında linezolid fertilitenin azalmasına neden olmuştur. (bkz. Bölüm 5.3)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MULTİFLEX LİNEZOSEL araç ve makine kullanımına etkisi değerlendirilmemiştir. MULTİFLEX LİNEZOSEL alan hastalarda baş dönmesi veya görsel bozukluk belirtileri(bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ile 4.8. İstenmeyen etkiler'de tarif edildiğigibi) muhtemel olduğundan, bu belirtiler ortaya çıktığında araç ve makine kullanmamalarıgerektiği hususunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki tabloda listelenmiş advers reaksiyonlar sıklıkları ile birlikte, 2000'den fazla erişkin hastanın 28 güne kadar tavsiye edilen MULTİFLEX LİNEZOSEL dozlarını kullandığı klinikçalışmalarda elde edilen tüm nedensellik verilerine dayanmaktadır.

En yaygın olarak bildirilmiş olan advers reaksiyonlar, diyare (% 8.4), baş ağrısı (%6.5), bulantı (%6.3) ve kusma (%4) olmuştur.

Tedavinin durdurulmasını gerektirecek ilaç ile ilgili çok yaygın olarak kaydedilmiş istenmeyen etkiler; baş ağrısı, diyare, bulantı ve kusmadır. Yaklaşık % 3 hastada ilaç ile ilgiliistenmeyen bu etkiler oluştuğundan tedavi durdurulmuştur.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden

hareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın	: Kandidiyaz (özellikle oral ve vajinal kandidiyaz) veya mantar enfeksiyonları
Yaygın olmayan	: Vajinit
Seyrek	: Antibiyotik ile ilişkili kolit (pseudomembranöz kolit dahil)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın	: Anemi*+
Yaygın olmayan	: Eozinofili, lökopeni*, nötropeni, trombositopeni
Seyrek	: Pansitopeni*
Bilinmiyor	: Miyelosüpresyon, sideroblastik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor : Anaflaksi

Metabolizma hastalıkları

Yaygın olmayan	: Hiponatremi
Bilinmiyor	: Laktik asidoz*

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın	: Baş ağrısı, tat almada değişiklik (metalik tat), sersemlik
Yaygın olmayan	: Konvülsiyon, hipoestezi, paraestezi
Bilinmiyor	: Seratonin sendromu*, periferal nöropati
Göz hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Bilinmiyor	: Bulanık görme * : Görme alanı bozukluğu* : Optik nöropati, optik nörit, görüş kaybı* görüş keskinliğinde azalma, görüşte renk değişiklikleri

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklarıVasküler hastalıkları

Yaygın	: Hipertansiyon
Yaygın olmayan	: Geçici iskemik atak, flebit/tromboflebit

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın	: Diyare, bulantı, kusma, Lokal veya genel karın ağrısı, konstipasyon, dispepsi
Yaygın olmayan	: Pankreatit gastrit, abdominal şişkinlik, ağız kuruluğu, glosit, yumuşak gaita, stomatit, dilde renk değişikliği veya bozukluğu.
Seyrek	: Dişte yüzeysel renk değişikliği

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın	: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, AST, ALT ve alkalin fosfataz artışı
Yaygın olmayan	: Toplam bilirubinde artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın	: Döküntü, kaşıntı
Yaygın olmayan	: Dermatit, terleme, ürtiker
Bilinmiyor	: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz olarak tanımlananlar gibi bülloz bozukluklar, anjiyoödem, alopesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın : BUN artışı

Yaygın olmayan : Böbrek yetmezliği, kreatinin artışı, poliüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan : Vulvovajinal bozukluklar

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın : Ateş, bölgesel ağrı

Yaygın olmayan : Titreme, yorgunluk, enjeksiyon bölgesinde ağrı, artmış susuzluk

Araştırmalar

Biyokimya

Yaygın: LDH, BUN, kreatin kinaz, lipaz, amilaz veya tokluk glukozunda artış. Total protein, albumin, sodyum veya kalsiyumda azalma. Potasyum veya bikarbonat artması veyaazalması.

Yaygın olmayan: Sodyum veya kalsiyumda artma. Tokluk glukozunun azalması. Klorür artması veya azalması.

Hematoloji

Yaygın: Nötrofil veya eozinofilde artma. Hemoglobin, hematokrit veya kırmızı kan hücresi sayısında azalma. Trombosit veya beyaz kan hücre sayısının artması veya azalması

Yaygın olmayan: Retikülosit sayısında artma. Nötrofillerde azalma.

* Bakınız bölüm 4.4 ** Bakınız bölüm 4.3 ve 4.5

28 güne kadar MULTİFLEX LİNEZOSEL'in kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların

%

2'sinden daha azında anemi rapor edilmiştir. Yaşamı tehdit eden enfeksiyon veberaberinde diğer morbiditelerin bulunduğu hastaların dahil edildiği insani amaçlı ilaca erkenerişim programında, 28 gün veya daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda anemi gelişenvakalar %2.5 (33/1326) olmuştur; karşılaştırmalı olarak 28 günden fazla linezolid kullananhastalarda bu değer %12.3 (53/430)'dur. Kan transfüzyonu gerektiren ilaç kaynaklı ciddianemi vakalarının oranı 28 günden daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda %9 (3/33) ve28 gündenfazla linezolid kullanan hastalarda %15 (8/53) olmuştur.

MULTİFLEX LİNEZOSEL ile aşağıdaki istenmeyen etkilerin izole durumlarda ciddi olabileceği düşünülmüştür: lokalize karın ağrısı, geçici iskemik atak, hipertansiyon

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik Popülasyon

500"den fazla pediyatrik hasta (doğumdan 17 yaşa kadar) baz alınarak elde edilen güvenlilik verileri linezolidin pediyatrik hastalarda yetişkin hastalardan farklı bir güvenlik profilininolduğunu göstermemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)"ne bildirilmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

Doz aşımı durumunda, glomerüler filtrasyonun idamesi ile destekleyici tedavi önerilir. Hemodiyaliz linezolidin hızlı eliminasyonunu kolaylaştırabilir. Bir Faz 1 klinik çalışmada,linezolid verildikten 3 saat sonra başlayan ve 3 saat süren bir hemodiyaliz sonunda linezolidindozunun yaklaşık %30'u vücuttan uzaklaştırmıştır. Linezolidin periton diyalizi veyahemoperfüzyonla vücuttan atılmasına dair veri yoktur. Linezolidin 2 ana metaboliti de birdereceye kadar hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılır.

Toksisite belirtileri günlük 3000 mg/ kg olan linezolid dozlarında sıçanlarda harekette yavaşlama ve ataksi, günlük 2000 mg/ kg ile tedavi edilen köpeklerde kusma ve sarsıntı(tremor) olarak deneyimlendi.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grubu : Diğer antibakteriyeller

ATC kodu : J 01 XX 08

Etki mekanizması

Linezolid, yeni bir antibiyotik sınıfı olan oksazolidinonlara dahil, aerobik gram-pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde klinik olarak faydalı sentetik bir antibakteriyel ajandır.Linezolid'in

in vitro

aktivite spektrumu bazı anaerobik bakterileri de içerir. Linezolidbakteriyel protein sentezini diğer antibakteriyel ajanlardan farklı bir etki mekanizmasıylainhibe eder; bu nedenle linezolid ile diğer sınıflardan antibiyotiklerle çapraz direnç

beklenmez. Linezolid bakteri ribozomu üzerinde 50S altünitesinin 23S altbirimine bağlanarak, bakteriyel translasyon işlevi için mutlaka gerekli bir komponent olan fonksiyonel70S başlangıç kompleksinin oluşmasını önler.

Linezolidin

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureusStreptococcus pneumoniaein vivo

PAE sırasıyla 3.6 ve 3.9 saattir. Hayvan çalışmalarında etkililik için anahtarfarmakodinamik parametre enfeksiyona sebep olan organizma için minimum inhibisyonkonsantrasyonunu (MIK) aştığı linezolid plazma seviyesine ulaşma zamanıdır.

Duyarlılık

Zaman/Öldürme eğrisi çalışmalarının sonuçları linezolidin enterokoklara ve stafilokoklara karşı bakteriyostatik etkili olduğunu göstermiştir. Linezolid streptokoklar için suşlarınçoğunluğunda bakterisid etkili bulunmuştur.

Linezolid aşağıdaki mikroorganizmaların çoğuna karşı hem

in vitroDuyarlı Aerobik Gram-pozitif Bakteriler:

Enterococcus faecium*

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus*

Koagülaz negatif Stafilokoklar

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*Duyarlı Anaerobik Gram Pozitif Bakteriler:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius PeptostreptococcusDirençli Bakteriler

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis

NeisseriaEnterobactericeaePseudomonas

suşları

*Onaylı endikasyonlarda bu izolatlar üzerinde klinik etkinlik gösterilmiştir.

Linezolid

Legionella, Chlamydia pneumoniae ve Mycoplasma pneumoniae'yain vitroDirenç

Çapraz direnç

Linezolidin etki mekanizması diğer antibiyotik sınıflarından farklıdır. Klinik izolatlarla (metisillin-dirençli stafilakok, vankomisin-dirençli enterokok, and penisillin- ve eritromisin-dirençli streptokok dahil) yapılan klinik çalışmalar linezolidin genellikle bir veya birden çokdiğer sınıf antimikrobiyal ajanlara dirençli olan organizmalara karşı aktif olduğunu gösterir.Linezolid direnci 23S rRNA'de olan nokta mutasyonu ile ilişkilidir.

Diğer antibiyotiklerde bildirildiği gibi enfeksiyon tedavisinin zor ve/veya uzun olduğu hastlalarda linezolid ile duyarlılıkta aciliyetin azaldığı görülmüştür. Linezolide dirençenterokok, Staphylococcus aureus ve koagülaz negatif stafilakok'de rapor edilmiştir. Bugenellikle uzayan tedavilerle ve protez malzeme veya kurumamış apseler varlığı ileilişkilendirilmiştir. Antibiyotik dirençli organizmalar ile hastanede karşılaşıldığı zamanenfeksiyon kontrol politikalarının vurgulanması önemlidir.

Pediyatrik popülasyonda yapılan klinik çalışmalar

Açık bir çalışmada şüpheli veya ispatlanmış gram-pozitif patojenlerin (nozokomiyal pnömoni, komplike deri ve deri yapıları enfeksiyonları, kateter ile ilişkili bakteriyemi, kaynağıbilinmeyen bakteriyemi, ve diğer enfeksiyonlar) neden olduğu enfeksiyonların tedavisi içinyeni doğmuş ile 11 yaşına kadar olan çocuklarda linezolid (10 mg/kg her 8saatte bir) vevankomisin (10-15 mg/kg her 6-24 saatte bir) etkililiği karşılaştırılmıştır. Klinik olarakdeğerlendirilebilir bir popülasyondaki klinik iyileşme oranları linezolid ve vankomisin içinsırasıyla %89.3 (134/150) ve %84.5 (60/71)'dir (%95 CI: -4.9, 14.6).

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler:

MULTİFLEX LİNEZOSEL temel olarak biyolojik olarak aktif olan (s)-linezolid içerir ve inaktif ara ürünler oluşturmak için metabolize edilir.

Emilim

Linezolid, oral uygulamayı takiben hızla ve yüksek oranda emilir. Maksimum plazma konsantrasyonlarına dozu takiben 1-2 saat içinde ulaşılır ve mutlak biyoyararlanımı yaklaşık%100'dür. Bu nedenle, linezolid doz ayarlaması gerektirmeden oral veya intravenöz yollaverilebilir. Emilim yemeklerden anlamlı şekilde etkilenmez. Oral süspansiyondan emilim filmtablette gerçekleşen emilime benzerdir.

Günde 2 kere 600 mg'lık intravenöz doz uygulamasını takiben kararlı haldeki plazma linezolidin C_maks ve C_min değerleri (ortalama ve [SD]) sırasıyla 15.1 [2.5] mg/l ve 3.68 [2.68]mg/l olarak belirlenmiştir.

Diğer bir çalışmada günde 2 kere 600 mg'lık oral doz uygulamasını takiben C_maks ve C_mindeğerleri sırasıyla 21.2 [5.8] mg/l ve 6.15 [2.94] mg/l olarak belirlenmiştir. Kararlı durumdozlamanın ikinci gününde elde edilmiştir.

Linezolid yemek yeme zamanına bağlı olmaksızın uygulanabilir. Linezolid ile birlikte yüksek yağ içeren yemek verildiği zaman, maksimum plazma konsantrasyonuna erişmek için geçensüre 1.5 saatten 2.2 saate uzar ve C_maks yaklaşık %17 azalır. Ancak, her iki durumda da totalmaruz kalma ölçütü olan EAA_0-(») benzerdir.

Dağılım

Sağlıklı yetişkinlerde, kararlı durum plazma düzeyindeki dağılım hacmi yaklaşık 40-50 litredir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %31'dir ve konsantrasyondanbağımsızdır.

Linezolid konsantrasyonu çoklu dozu takiben gönüllü çalışmalarda sınırlı sayıdaki hastadan alınan çeşitli sıvılarda belirlenmiştir. Tükürük ve terdeki linezolid oranı plazmaya göresırasıyla 1.2:1.0 ve 0.55:1.0'dır. Kararlı durum C_maks'da ölçülmüş epitelyum sıvı ve akciğeralveol hücrelerindeki oran ise 4.5:1.0 ve 0.15:1.0'dır. Ventriküler peritoneal şantlı ve inflameolmayan meninksleri olan deneklerin bulunduğu küçük bir çalışmada plazmaya göreserebrosipinal sıvıdaki Cmaks değerindeki linezolid oranı çoklu dozlamadan sonra 0.7:1.0'dır.İnsan ve hayvan farmakokinetik çalışmaları, linezolidin iyi-perfüze olan dokulara rahatçadağıldığını göstermektedir.

Biyotransformasyon

Linezolid primer olarak morfolin halkasının oksidasyonu yoluyla metabolize olur ve esas olarak iki inaktif açık halkalı karboksilik asit metabolitleri oluşur; aminoetoksiasetik asitmetaboliti (PNU-142300) ve hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586). Hidroksietil glisinmetaboliti (PNU-142586) en etkili insan metaboliti olup non-enzimatik işlemle oluştuğuna

inanılmaktadır. Aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) daha azdır. Başka minör inaktif metabolitler de karakterize edilmiştir.

Eliminasyon

Linezolidin böbrek dışı klerensi, total klerensin yaklaşık %65'ini oluşturur.

Linezolidin artan dozu ile klerenste düşük derecede lineer olmama hali gözlenmiştir. Bunun gözükme nedeni yüksek linezolid konsantrasyonlarında böbrek ve böbrek dışı klerensin düşükolmasıdır. Fakat klerens farkı küçük ve görünen eliminasyon yarılanma ömrüneyansımamaktadır.

Kararlı plazma düzeylerinde dozun yaklaşık %30"u linezolid, %40"ı PNU-142586, %10'u PNU-142300 olarak idrarda atılır. Linezolidin böbrek klerensi düşüktür (ortalama 40 mL/dk)ve net tubüler reabsorbsiyonu düşündürür. Dışkıda hiç linezolid bulunmazken, dozun yaklaşık%6'sı PNU-142586 ve %3'ü PNU-142300 şeklinde dışkıda bulunur. Linezolidin ortalamayarılanma ömrü yaklaşık 5-7 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum

Linezolid dozu yükseldikçe, klerenste düşük düzeyde doğrusal olmayan bir durum gözlenir. Bu durumun, yüksek linezolid dozlarında böbrek ve böbrek dışı klerens düzeylerinin dahadüşük olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla beraber klerensteki fark düşüktür veeliminasyon yarı-ömrüne yansımamaktadır.

Linezolidin tek veya çoklu oral ve intravenöz dozlarından sonra ortalama farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Yetişkinlerde Linezolidin Farmakokinetik Parametrelerinin Ortalaması
(Standart Deviasyon)
Linezolid dozları	Cmaks ^g/mL	^Cmin ^g/mL	^Tmaks saat	EAA* ^g saat/mL	t1/2 saat	CL ml/dk
600 mg tablet
Tek doz	12.70	--	1.28	91.40	4.26	127
	(3.96)		(0.66)	(39.30)	(165)	(48)
12 saatte	21.20	6.15	1.03	138.00	5.40	80
bir	(5.78)	(2.94)	(0.62)	(42.10)	(2.06)	(29)
600 mg IV İnfüzyon Solüsyonu+
Tek doz	12.90	--	0.50	80.20	4.40	138
	(160)		(0.10)	(33.30)	(2.40)	(39)
12 saatte	15.10	3.68	0.51	89.70	4.80	123
bir	(2.52)	(2.36)	(0.03)	(31.00)	(170)	(40)
600 mg oral süspansiyon
tek doz	11.00	--	0.97	80.80	4.60	141
	(2.76)		(0.88)	(35.10)	(171)	(45)
*Tek doz için EAA=EAA		₃.(«); çoklu doz için=EAA0-[tgr]
+ Veri dozu 625 mg"a göre normalize edilmiştir, IV doz 0.5 saat"lik enfüzyonla verilmiştir.
C_maks= maksimum plazma konsantrasyonu; C_min= minimum plazma konsantrasyonu; T_maks= C_maks"a ulaşma süresi; EAA= konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan; tı_/2=eliminasyon yarılanma ömrü; CL= sistemik klerens

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalar:

Linezolidin farmakokinetiği yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) belirgin olarak etkilenmez. Bu nedenle yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik hastalar:

Çocuklarda ve adölesanlarda (<18 yaş) linezolid kullanımının güvenliliği ve etkililiği ile ilgili yeterli veri yoktur. Bu yüzden bu yaş grubunda kullanılması önerilmez. Güvenli ve etkilidozaj önerilerini belirlemek için başka çalışmalar yapılmalıdır. Farmakokinetik çalışmalaragöre çocuklarda (1 hafta-12 yaş) tek doz veya çoklu dozdan sonra linezolid klerensi (kg vücutağırlığı temelinde) pediyatrik hastalarda yetişkinlere nazaran daha büyüktür. Fakat yaşilerledikçe azalır.

1 haftalık ila 12 yaşındaki çocuklarda günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kg uygulama, erişkinlerde günde iki kez 600 mg ile sağlanana yakın maruziyet oluşturmuştur.

1 haftalığa kadar yenidoğanlarda, linezolidin sistemik klirensi (kg vücut ağırlığı temelinde) yaşamın ilk haftasında hızlı şekilde artar. Bu nedenle, günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kgverilen yenidoğanlarda sistemik maruziyet, doğumdan sonraki ilk gün en fazla olacaktır.Bununla birlikte, söz konusu zamanda klirensin de hızlı şekilde artması nedeniyle, yaşamınilk haftasında bu doz rejimiyle aşırı birikim olması beklenmez.

Adolesanlarda (12 ila 17 yaş) linezolidin farmakokinetik özellikleri, 600 mg ardından erişkinlerdekine benzerdir. Bu nedenle, günlük olarak 12 saatte bir 600 mg uygulananadolesanlarda aynı dozajı alan erişkinlerde gözlenene benzer maruziyet oluşacaktır.

12 saatte bir veya 8 saatte bir 10 mg/kg linezolid uygulanan ventriküloperitoneal şantları olan pediatrik hastalarda, linezolidin tekli veya çoklu doz uygulaması ardından beyin omuriliksıvısında (BOS) değişken linezolid konsantrasyonları gözlenmiştir. Terapötikkonsantrasyonlar BOS'ta tutarlı şekilde elde edilmemiş veya korunmamıştır. Bu nedenle,santral sinir sistemi enfeksiyonları olan pediatrik hastaların ampirik tedavisinde linezolidkullanılması önerilmemektedir.

Kadın hastalar

Kadınlarda dağılım hacmi, erkeklere göre biraz daha düşüktür ve ortalama klirens, vücut ağırlığı için düzeltme yapıldığında yaklaşık %20 azalır. Plazma konsantrasyonları kadınlardadaha yüksektir ve bu durum kısmen vücut ağırlığındaki farklılıklara bağlı olabilir. Bununlabirlikte, linezolidin ortalama yarılanma ömrü erkeklerde ve kadınlarda anlamlı ölçüde farklıolmadığından, kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının iyi tolere edildiği bilinen düzeylerinüzerine belirgin artış göstermesi beklenmemektedir ve bu nedenle doz ayarlaması gereklideğildir.

Böbrek yetmezliği

600 mg'lık tek dozdan sonra ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak) hastalarının plazmalarındaki linezolidin 2 ana metabolitine maruz kalmada 7-8 birimlik artışolmuştur. Bununla birlikte ana ilacın EAA değerinde bir artış olmamıştır. Linezolidin anametabolitlerinin hemodiyaliz ile vücuttan bir miktar uzaklaştırılma durumu olsa da normalböbrek fonksiyonu olan veya hafif-orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalardagözlemlenen ile karşılaştırıldığında 600 mg'lık tek dozdan sonra diyalizi takiben bilemetabolitlerin plazma seviyesi hala yüksek olarak değerlendirilmiştir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan 24 hastada (21 tanesi düzenli hemodiyalize girmekte) birkaç günlük dozlamadan sonra 2 ana metabolitin pik plazma konsantrasyonları normal böbrekfonksiyonu olan hastada görünenin 10 katıdır. Linezolidin pik plazma seviyelerietkilenmemiştir.

Bu gözlemlerin klinik anlamlılığı sınırlı güvenlilik verilerinin varlığından dolayı saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Linezolid, PNU-142300 ve PNU-142586' nın farmakokinetiği, hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf A veya B) hastalarda değişmez. Linezolidin ciddi karaciğeryetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalardaki farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.Bununla birlikte linezolidin enzimatik olmayan işlemler ile metabolize olmasından dolayıhepatik yetmezliğin metabolizasyonunu anlamlı bir şekilde değiştirmesi beklenmez.

Mevcut verilere göre, hafif-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Linezolid, insanlarda beklenene neredeyse eşit maruziyet düzeylerinde erkek sıçanların fertilitesini ve üreme performansını azaltmıştır. Cinsel olgunluğa ulaşmış hayvanlarda buetkiler geri döndürülebilir olmuştur. Ancak cinsel olgunlaşma döneminin neredeysetamamında inezolid uygulanan jüvenil hayvanlarda bu etkiler geri döndürülememiştir. Erişkinerkek sıçanların testisinde anormal sperm morfolojisi ve epididimiste epitel hücre hipertrofisive hiperplazisi saptanmıştır. Linezolidin, sıçan spermatozoonlarının olgunlaşmasını etkilediğidüşünülmektedir. Testosteron takviyesi, linezolid aracılı fertilite etkileri üzerinde etkigöstermemiştir. 1 ay boyunca uygulama yapılan köpeklerde epididimal hipertrofigözlenmemiştir ancak prostat, testis ve epididimis ağırlıklarındaki değişimler belirginolmuştur.

Farelerde ve sıçanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmaları, insanlarda sırasıyla beklenenin 4 katı veya beklenen maruziyet düzeylerinde teratojenik etkiye ilişkin kanıt göstermemiştir.Aynı linezolid konsantrasyonları farelerde maternal toksisiteye yol açmış ve tüm yavrularınölümü dahil embriyo ölümlerinin artması, fetüs vücut ağırlığında azalma ve fare neslindesternal varyasyonlara normal genetik yatkınlığın artması ile ilişkili olmuştur. Sıçanlarda,beklenen beklenen klinik maruziyetlerden düşük maruziyetlerde hafif maternal toksisitesaptanmıştır. Fetüs vücut ağırlığında azalma, sternebra kemikleşmesinde azalma, yavru

sağkalımında azalma ve hafif matürasyon gecikmeleri şeklinde görülen hafif fetal toksisiteler belirlenmiştir. Çiftleştiklerinde bu yavrular, fertilitede karşılık gelen bir azalmayla birlikte,implantasyon öncesi kayıplarda dozla ilişkili geri döndürülebilir bir artış kanıtı göstermiştir.Tavşanlarda, fetüs vücut ağırlığında azalma yalnızca, EAA'lar temelinde beklenen insanmaruziyetinden 0.06 kat düşük maruziyet düzeylerinde maternal toksisite (klinik bulgular,vücut ağırlığı artışında ve yiyecek tüketiminde azalma) varlığında meydana gelmiştir. Butürün, antibiyotiğin etkilerine duyarlı olduğu bilinmektedir.

Linezolid ve metabolitleri, emziren sıçanların sütüne geçmektedir ve gözlenen konsantrasyonlar maternal plazmada gözlenenden yüksek olmuştur.

Linezolid, sıçanlarda ve köpeklerde geri döndürülebilir miyelosupresyona yol açmıştır.

6 ay boyunca oral yolla linezolid uygulanan sıçanlarda, 80 mg/kg/gün dozda siyatik sinirlerinin minimum ila hafif, geri döndürülemez aksonal dejenerasyonu gözlenmiştir; siyatiksinirinin minimum dejenerasyonu ayrıca, 3 aylık ara nekropside 1 erkekte bu doz düzeyindegözlenmiştir. Optik sinir dejenerasyonuna ilişkin kanıtların incelenmesi için perfüzyonlasabitlenmiş dokuların hassas morfolojik değerlendirmesi yapılmıştır. 6 ay doz uygulamasıardından 3 erkek sıçanın 2'sinde minimum ila orta düzeyde optik sinir dejenerasyonubelirlenmiştir ancak bulgunun akut yapısı ve asimetrik dağılımı nedeniyle ilaçla doğrudan birilişki olması şüphelidir. Gözlenen optik sinir dejenerasyonu, yaşlanan sıçanlarda bildirilenspontane unilateral optik sinir dejenerasyonuna mikroskobik olarak benzer bulunmuştur veyaygın arka plan değişiminin alevlenmesi olabilir.

Tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite konusunda konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik öncesi veriler, bu Kısa Ürün Bilgisinin diğer bölümlerinde ele alınanlar dışında, insanlaraçısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Standart çalışma serilerinde kısa süreli dozuygulaması ve genotoksisitenin bulunmaması ışığında, karsinojenisite/onkojenisiteçalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum sitrat dihidrat Sitrik asit anhidritDekstroz monohidrat (glukoz)

Sodyum hidroksit Hidroklorik asitEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Özellikle aşağıdaki ilaçlar bir Y yolu oluşturularak MULTİFLEX LİNEZOSEL intravenöz infüzyon solüsyonu ile birlikte verildiğinde, fiziksel geçimsizlikler saptanmıştır: AmfoterisinB, Klorpromazin HCl, Diazepam, Pentamidin isotiyonat, Eritromisin laktobiyonat, Fenitoinsodyum ve Trimetoprim sulfometoksazol. Bunlara ek olarak MULTİFLEX LİNEZOSELintravenöz infüzyon solüsyonu, Seftriakson sodyum ile kombine edildiğinde kimyasalgeçimsizlik görülmüştür.

Birbiri ardına verilecek birkaç ilaç için aynı intravenöz yol kullanılacaksa, bu yol MULTİFLEX LİNEZOSEL intravenöz infüzyon solüsyonu uygulanmadan önce ve sonra,MULTİFLEX LİNEZOSEL ile geçimli bir enfüzyon solüsyonu ile yıkanmalıdır.

MULTİFLEX LİNEZOSEL intravenöz infüzyon solüsyonu şu solüsyonlar ile geçimlidir:

%5 Dekstroz enjeksiyonu %0.9 Sodyum klorür enjeksiyonuRinger laktat enjeksiyonu

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

Torbalar kullanılıncaya kadar alüminyum folyo ambalajında saklanmalıdır.

Torbalar açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.

25^oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Donmaktan koruyunuz. MULTİFLEX LİNEZOSEL intravenöz infüzyon solüsyonu zaman içinde sarı bir renk alabilir, ancak potensiolumsuz etkilenmez.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Isı ile kapatılmış Al overpouch içersinde, iki çıkışlı non-PVC (polyolefin) torbada, 300 ml (1 veya 10 adet)

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

MULTİFLEX LİNEZOSEL intravenöz infüzyon solüsyonu tek kullanımlık, kullanıma hazır infüzyon torbaları içindedir. Parenteral ilaç ürünleri, uygulama öncesinde, içinde partiküllümadde varlığı açısından görsel olarak incelenmelidir. Torba hafifçe sıkılarak küçüksızıntıların varlığı kontrol edilmelidir. Eğer sızıntı saptanırsa, sterilite bozulabileceği içinsolüsyon kullanılmamalıdır.

İnfüzyon torbalarını kullanıma hazır olana kadar ambalajında tutun (Bkz. Saklama koşulları). MULTİFLEX LİNEZOSEL intravenöz infüzyon solüsyonu 30-120 dakika içinde intravenözinfüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

İntravenöz infüzyon torbasını seri bağlantılarda kullanmayın

(Geçimsizlikleri bölümüne bakınız).

İntravenöz solüsyonunun içerisine katkı maddeleri ilave etmeyiniz. Eğer linezolid ile birlikte başka ilaçlarda verilecekse, her ilaç önerilen dozda ve uygulama yoluna göre ayrı ayrıverilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Haver Farma İlaç A.Ş.

Acarlar Mah. 74. Sok. Acarkent Sitesi B742 No.:17/1 Beykoz / İstanbulTel: (0216) 324 38 38Faks: (0216) 317 04 98

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2015/81

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 05.02.2015