Onesart 300 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ONESART® 300 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film tablet 300 mg irbesartan içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Beyaz renkli, oblong, bikonveks film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ONESART esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Hipertansiyonlu ve Tip 2 diabetes mellituslu hastalardaki böbrek hastalığının tedavisinde antihipertansif tedavinin bir parçasıolarak kullanılır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi

ONESART'ın tavsiye edilen başlangıç ve idame dozu günde bir defa aç veya tok alınabilen 150 mg'dır. Günde tek doz 150 mg ile elde edilen 24 saatlik kan basıncı kontrolü, 75 mg'lıkdozdan daha iyidir. Bununla birlikte, özellikle hemodiyaliz hastaları ve 75 yaşın üzerindekihastalarda tedaviye 75 mg'lık doz ile başlanması düşünülmelidir.

Günde tek doz 150 mg ile kan basıncı yeterli oranda kontrol altında tutulamayan hastalarda, doz 300 mg'a yükseltilebilir ya da başka bir antihipertansif ajan eklenebilir. Özellikle,hidroklorotiyazid gibi bir diüretik ilavesinin irbesartan ile aditif etkisi gösterilmiştir (Bkz.Bölüm 4.5).

1/19

Hipertansif tip 2 diyabetik hastalarda tedavi 150 mg, günde tek doz irbesartan ile başlatılmalı ve renal hastalığın tedavisinde tercih edilen idame dozu olan günde tek doz 300 mg'a titreedilmelidir.

Hipertansif tip 2 diyabetik hastalarda ONESART'ın böbrek üzerine olan olumlu etkisinin gösterilmesi irbesartanın hedeflenen kan basıncına ulaşmak için ihtiyaç duyulan diğerantihipertansif ajanlara ek olarak kullanıldığı klinik çalışmalara dayanmaktadır. (Bkz. Bölüm

4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Uygulama şekli:

ONESART tabletler oral kullanım içindir. Yemekler ile veya yemeklerden bağımsız olarak kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Hemodiyaliz hastalarında tedaviye daha düşük bir dozla başlanması (75 mg) düşünülmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ciddi karaciğer yetersizliği olan hastalarda klinik deneyim yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenliliği ve etkinliği ile ilgili yeterince veri bulunmadığı için irbesartanın çocuklarda ve adölesanlarda kullanılması tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:Diğer:

İntravasküler volüm eksikliği:

Yoğun diüretik tedavisi veya hemodiyaliz uygulanan hastalar gibi ciddi sodyum/hacim eksikliği olan hastalarda, ONESART tedavisine başlamadanönce sıvı ve/veya sodyum kaybı düzeltilmeli veya daha düşük bir başlangıç dozuuygulanmalıdır. Kan basıncında yeterli kontrolün sağlanamaması halinde, doz artırılabilir.

2/19

4.3. Kontrendikasyonlar

• ONESART'ın bileşimindeki herhangi bir maddeye aşırı duyarlılığı olanlarda(Bkz. Bölüm 6.1)

• Gebelikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

• Laktasyon (Bkz. Bölüm 4.6)

ONESART ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR <60 ml/dak/1.73 m2 ) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipotansiyon: Hacim eksikliği olan hastalar:

ONESART diğer bir eşzamanlı hastalığı olmayan hipertansif hastalarda nadiren hipotansiyon ile ilişkilidir. Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) inhibitörlerinde olduğugibi, diüretik tedavisi gören ve/veya diyette tuz kısıtlaması yapılan veya hemodiyalizuygulanan hastalar gibi sodyum/hacim eksikliği olan hastalarda, diyare ve kusma olanhastalarda özellikle ilk dozdan sonra semptomatik hipotansiyon görülebilir. Bu gibi durumlarONESART tedavisine başlamadan önce düzeltilmelidir.

Fetal/neonatal morbidite ve mortalite:

Gebe kadınlarda ONESART ile deneyim olmamakla birlikte gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrinde

in utero

ADE inhibitörlerine maruz kalan gebelerde gelişmekte olan fetüsdehasar ve ölüm bildirilmiştir. Bu nedenle, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini doğrudanetkileyen tüm ilaçlarda olduğu gibi, ONESART gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Tedavisırasında gebelik saptandığında ONESART tedavisi hemen kesilmelidir.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral böbrek arterlerinde daralma olan ya da çalışan tek böbrek arterinde daralma bulunan hastalarda renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçların kullanılması, ciddihipotansiyon ve böbrek yetersizliği riskini artırır. İrbesartan kullanan hastalarda böyle biretkinin görüldüğü bildirilmemekle birlikte, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile de benzeretki beklenmektedir.

3/19

Böbrek yetersizliği ve böbrek transplantasyonu:

ONESART'ın böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılması durumunda, serum potasyum ve kreatinin düzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. İrbesartanınyakın dönemde böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanımına ilişkin deneyimbulunmamaktadır.

Tip 2 diyabeti ve böbrek hastalığı olan hipertansif hastalar:

İrbesartanın böbrek ve kardiyovasküler olaylar üzerindeki etkisi ilerlemiş böbrek hastalığı olan hastalarda yapılmış bir analize göre tüm alt gruplarda aynı değildir. Özellikle bu etkilerkadınlarda ve beyaz ırktan olmayanlarda daha zayıftır (Bkz. Bölüm 5.1).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil)dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS"ın dual blokajınayol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Hiperkalemi:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi ONESART ile tedavi sırasında özellikle böbrek yetersizliği, diyabetik böbrek hastalığına bağlı aşikarproteinüri ve/veya kalp yetmezliği durumunda hiperkalemi görülebilir. Riskli hastalardaserum potasyumunun yakın takibi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Lityum:

ONESART ile lityumun kombine kullanımı tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Aort ve mitral kapak daralması, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatör ilaçlarda olduğu gibi, ONESART kullanırken de aort veya mitral kapak daralması ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda özel bir dikkatgösterilmelidir.

4/19

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizmi olan hastalarda, renin-anjiyotensin sistemini baskılayarak etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak cevap alınmaz. Bu nedenle, bu tip hastalarda ONESARTkullanımı önerilmemektedir.

Genel:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi inhibisy onunun bir sonucu olarak, hassas bireylerde böbrek fonksiyonu değişiklikleri görülebilir. Damar tonusu ve böbrek fonksiyonları esasolarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda (örn. ciddi konjestif kalpyetersizliği ya da renal arter stenozu dahil böbrek hastalığı olan hastalar), bu sistemi etkileyenAnjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri veya Anjiyotensin II Reseptör antagonistlerininkullanılması durumunda akut hipotansiyon, azotemi, oligüri veya nadiren akut böbrekyetersizliği ve/veya ölüm ile karşılaşılabilir. Herhangi bir antihipertansif ajanda olduğu gibi,iskemik kardiyopati ya da iskemik kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda kan basıncınınaşırı derecede düşmesi miyokard enfarktüsü ya da inme ile sonuçlanabilir.

Hipertansif siyah ırk popülasyonundaki düşük renin düzeylerinin daha sık görülmesinden dolayı Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim inhibitörlerinde de gözlendiği gibi irbesartan vediğer anjiyotensin antagonistleri, kan basıncını düşürmede siyah ırkta siyah olmayanlara göredaha az etkilidir (Bkz. Bölüm 5.1).

Gebelik:

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri (AIIRA) gebelikte kontrendikedir. AI

IR

A tedavisinin devamı gerekli ise, planlanan gebeliklerde önceden, gebelikte kullanım için güvenlik profilikanıtlanmış, uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir. Gebelik tanısı konulur ise, AIIRA iletedavi hemen durdurulmalı ve uygunsa, alternatif tedaviye başlanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve4.6).

Pediyatrik hastalar:

İrbesartan yaşları 6 ile 16 arasında değişen çocuklarda araştırılmıştır, ancak eldeki mevcut veriler irbesartanın çocuklarda kullanılmasının önerilmesi için henüz yeterli değildir (Bkz.Bölüm 4.8; 5.1 ve 5.2.).

5/19

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Diüretikler ve diğer antihipertansif ajanlar:

Diğer antihipertansif ajanlar, irbesartanın hipotansif etkisini artırabilir. Bununla birlikte ONESART, tiyazid diüretikleri, uzun etkili kalsiyum kanal blokörleri, beta blokörler gibidiğer antihipertansif ajanlarla birlikte güvenle kullanılmaktadır. Daha önce yüksek dozdadiüretiklerle yapılan tedavi volüm azalmasına yol açabilir. Bu durumda ONESART iletedaviye başlandığında hipotansiyon riski gelişebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Aliskiren ile kullanım:

ARB veya ADE inhibitörlerinin, aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Potasyum takviyesi ve potasyum tutucu diüretikler:

Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçların kullanımına dayanan deneyimler, potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviye edici ajanlar, potasyum içeren yapay tuzpreparatları ya da serum potasyum seviyesini artıran diğer ilaçlarla (örneğin heparin) birliktekullanımının serum potasyumunda artışa yol açabileceğini göstermiştir ve bundan dolayıtavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 4.4).

Lityum:

Lityumla birlikte anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin kullanılması durumunda, serum lityum konsantrasyonunun geri dönüşümlü bir biçimde arttığı ve toksisite geliştiğibildirilmiştir. Benzer etkiler irbesartan ile bu zamana kadar nadiren bildirilmiştir. Bu yüzdenbu kombinasyon tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer kombinasyon yararsağlayacaksa serum lityum düzeylerinin dikkatli takibi önerilmektedir.

Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar:

Anjiyotensin II antagonistleri, nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlarla (selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (>3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİİ gibi) aynı andakullanıldıklarında, antihipertansif etkileri azalabilir.

Anjiyotensin II antagonistleri ile NSAİ ilaçların birlikte kullanılması, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) inhibitörleriyle de olduğu gibi, olası bir akut böbrek yetmezliği veözellikle daha önce renal fonksiyonu bozuk olan hastalarda, serum potasyumunun yükselmeside dahil olmak üzere, böbrek fonksiyonlarında kötüleşme riskinin artmasına neden olabilir.

6/19

Kombinasyon, özellikle yaşlı ve hacim eksikliği olan (diüretik tedavisi gören hastalar dahil) hastalarda dikkatli uygulanmalıdır. Hastalar yeterli miktarda su içmeli ve kombine kullanımabaşlanmasını takiben ve daha sonra da periyodik olarak, böbrek fonksiyonlarının izlenmesinedikkat edilmelidir.

İrbesartan etkileşimleri için ilave bilgi:

Klinik çalışmalarda, irbesartanın farmakokinetiği hidroklorotiyazidden etkilenmemiştir. İrbesartan, esas olarak CYP2C9 tarafından, daha az olarak da glukuronidasyonla metabolizeolur. İrbesartan CYP2C9 tarafından metabolize edilen bir ilaç olan varfarin ile birliktekullanıldığında, anlamlı bir farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşme gözlenmemiştir.Rifampisin gibi CYP2C9 indüktörlerinin irbesartanın farmakokinetiği üzerindeki etkilerideğerlendirilmemiştir. İrbesartanın digoksin ile birlikte kullanımı, digoksininfarmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Klinik çalışma verileri, renin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anyijotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrekfonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunugöstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1)

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İrbesartanın gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ONESART'ı kullanırken etkinbir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

ONESART gebelikte kontrendikedir. Planlanan gebeliklerde önceden uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

Gebeliğin 2. ve 3. trimesterlerinde renin-anjiyotensin sistemine direkt etki eden maddeler fetal ve neonatal böbrek yetersizliğine, fetal kafatası hipoplazisine ve hatta fetal ölümlere sebepolabilir.

Uzun dönemli tedavi sırasında gebelik tanısı konulur ise irbesartan en kısa sürede kesilmeli, kafatası ve böbrek fonksiyonları ekografi ile kontrol edilmelidir.

7/19

Laktasyon dönemi

ONESART laktasyon döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). İrbesartanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İrbesartan emziren sıçanlarda süte geçer. Emziren annelerONESART kullanmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

İrbesartanla yapılan hayvan çalışmalarında, sıçan fetüslerinde doğumdan sonra kaybolan geçici toksik etkiler (böbreğin pelvis kavitasyonunda artış, hidroüreter ya da cilt altı ödemi)gözlenmiştir. Tavşanlarda, ölüm dahil, önemli maternal toksik etkilere sebep olan dozlardadüşük ya da erken resorpsiyon bildirilmiştir. Sıçan veya tavşanlarda teratojenik etkigözlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeterliliği üzerine etkilerine dair bir çalışma bulunmamaktadır. Farmakodinamik özellikleri göz önüne alındığında irbesartanın bu yeteneği olası değildir.Taşıt ya da makine kullanımı söz konusu olduğunda bazen görülebilen baş dönmesi ya dayorgunluk durumları göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Hipertansiyon:Hipertansiyon ve renal hastalıkla birlikte tip 2 diyabet:

Hipertansiyonu, tip 2 diyabeti, mikroalbüminürisi ve normal renal fonksiyonu olan hastalarda, hipertansiyon başlığı altında bildirilen advers reaksiyonlara ek olarak,ortostatik baş dönmesi ve ortostatik hipotansiyon, hastaların %0.5'inde (seyrek olarak) veplaseboya kıyasla daha yüksek oranda bildirilmiştir.

1965 hastanın irbesartan ile tedavi edildiği plasebo-kontrollü çalışmalarda, aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir. Kronik böbrek yetmezliği ve aşikar proteinürisi olandiyabetik hipertansif hastalarda, hastaların %2'sinden fazlasında ve plaseboya kıyasladaha yüksek oranda bildirilen advers reaksiyonlar yıldız (*) ile işaretlenmiştir.

8/19
Aşağıda listelenen advers etkilerin sıklığı şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Bunlara ek olarak, irbesartanın piyasaya çıkmasından bugüne kadar bildirilen advers reaksiyonlar listelenmiştir. Bu advers reaksiyonlar spontan raporlardan elde edilmiştir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Döküntü, ürtiker, anjiyoödem gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Bilinmiyor: Hiperkalemi

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş dönmesi, ortostatik baş dönmesi*

Bilinmiyor: Vertigo, baş ağrısı

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Bilinmiyor: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Taşikardi

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon*

Yaygın olmayan: Yüzde kızarma

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Bulantı/kusma

Yaygın olmayan: İshal, dispepsi/mide yanması

9/19

Bilinmiyor: Tat değişikliği

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın olmayan: Sarılık

Bilinmiyor: Hepatit, anormal karaciğer fonksiyonu

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Bilinmiyor: Lökositoklastik vaskülit

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Kas-iskelet ağrısı*

Bilinmiyor: Artralji, miyalji, (bazı vakalarda artmış plazma kinaz seviyeleri ile birlikte), kas krampları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere risk altındaki hastalarda görülen böbrek fonksiyon bozuklukları (Bkz. Bölüm 4.4)

Üreme sistemi ve meme ile ilgili bozukluklar:

Yaygın olmayan: Cinsel disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Yorgunluk Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı

Araştırmalar:

Çok Yaygın: Hiperkalemi*, irbesartanla tedavi edilen hastalarda, plasebo grubuna kıyasla daha sık ortaya çıkmıştır. Mikroalbüminürisi ve normal böbrek fonksiyonu olan diyabetik,hipertansiyonlu hastalarda, hiperkalemi (> 5.5 mEq/l), 300 mg irbesartan grubunda %29.4 veplasebo grubunda %22 oranında görülmüştür. Kronik böbrek yetmezliği ve aşikar proteinürisiolan diyabetik, hipertansiyonlu hastalarda, hiperkalemi (> 5.5 mEq/l) irbesartan grubundakihastaların %46.3'ünde (çok sık) ve plasebo grubundaki hastaların %26.3'ünde görülmüştür.

Yaygın: İrbesartan ile tedavi edilen hastalarda sıklıkla plazmadaki kreatin kinaz değerlerinde anlamlı artışlar gözlenmiştir (%1.7). Bu artışların hiçbiri, klinik olarak tanı konulabilen kasiskelet sistemi olayları ile bağlantılı bulunmamıştır.

10/19

İrbesartanla tedavi edilen ve ilerlemiş diyabetik böbrek hastalığı bulunan hipertansiyonlu hastaların %1.7'sinde (sık), hemoglobin* düzeyinde klinik açıdan anlamlı olmayan bir düşmegözlenmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Yaşları 6 ile 16 arasında değişen, 318 hipertansiyonlu çocuk ve adölesanda yapılan randomize bir çalışmada, araştırmanın 3 hafta süreli çift-kör fazında aşağıdaki advers etkiler meydanagelmiştir:

Baş ağrısı (% 7.9), baş dönmesi (% 1.9) , öksürük (% 0.9)

Bu araştırmanın 26 haftalık açık-etiketli döneminde en yaygın gözlenen laboratuvar anormallikleri, ilacı kullanan çocukların % 2'sinde ortaya çıkan yüksek CK düzeyleri vekreatinin yükselmeleri (% 6.5) olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

8 hafta boyunca günlük 900 mg'a kadar olan dozlarda irbesartan alan yetişkinlerde toksisite görülmemiştir. Doz aşımının en sık rastlanan belirtilerinin hipotansiyon ve taşikardi olacağıtahmin edilmektedir. Ayrıca doz aşımına bağlı bradikardi de görülebilir. İrbesartan ile dozaşımının tedavisine yönelik özel bir bilgi yoktur. Hasta yakından izlenerek, semptomatik vedestekleyici tedavi yapılmalıdır. Hastanın kusturulması ve/veya mide lavajı önerilir. Dozaşımının tedavisinde aktif kömür de yararlı olabilir. İrbesartan hemodiyalizle vücuttanuzaklaştırılamaz.

11/19

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin-II antagonistleri ATC kodu: C09CA04

İrbesartan anjiyotensin-II reseptörlerinin AT₁ alt tipinin güçlü, oral olarak aktif ve selektif antagonistidir.

Etki mekanizması:

İrbesartanın, kaynağı ya da sentez yolundan bağımsız olarak AT₁ reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin-II etkilerinin hepsini bloke etmesi beklenmektedir. Anjiyotensin-II (AT₁)reseptörlerinin selektif olarak antagonize edilmesi, plazma renin ve anjiyotensin-IIdüzeylerinin yükselmesine ve plazma aldosteron konsantrasyonunun azalmasına neden olur.Önerilen dozlarda tek başına irbesartan, serum potasyum düzeyi üzerinde önemli bir etkigöstermez. İrbesartan, anjiyotensin-II'yi oluşturan ve bradikinini inaktif metabolitlerineparçalayan bir enzim olan ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) (kininaz II) enziminibaskılamaz. İrbesartan aktivitesi için metabolik yoldan aktivasyona gerek yoktur.

Klinik etkinlik:

Hipertansiyon:

İrbesartan, kalp atım hızını minimum düzeyde etkileyerek kan basıncını düşürür. Kan basıncındaki düşme, günde tek dozluk uygulamalar için 300 mg'ın üzerindeki dozlarda platoyapmaya eğilim ile birlikte doza bağlıdır. Günlük tek doz 150 mg ve 300 mg'lık uygulamalarile elde edilen oturur ya da yatar pozisyondaki kan basıncı değerlerindeki düşme(uygulamadan 24 saat sonra) ortalama 8-13/5-8 mmHg (sistolik/diyastolik) olup, bu değerlerplasebo ile elde edilenden daha yüksektir. Kan basıncındaki maksimum düşüşe, uygulamayıtakiben 3-6 saat içinde ulaşılır ve en az 24 saat boyunca kan basıncı düşürücü etki korunur. 24saatteki kan basıncı düşüşü, önerilen dozlarda alınan diyastolik ve sistolik cevapların dorukdeğerlerinin %60-70'dir. Tek doz 150 mg ile 24 saatte elde edilen ortalama ve kan basıncıdeğerleri, aynı toplam dozun günde 2 defada uygulanması ile elde edilen değerlerleeşdeğerdir.

İrbesartanın kan basıncını düşürücü etkisi, tedavinin başlangıcından sonra 1 -2 hafta içinde belirgin hale gelir ve 4-6 hafta içinde maksimum etkisine ulaşır. Antihipertansif etki uzunsüreli tedavi boyunca devam eder. İrbesartan tedavisi kesildikten sonra, kan basıncı yavaşyavaş başlangıçtaki değerine döner. Rebound hipertansiyon görülmemiştir.

12/19

İrbesartanın tiyazid tipi bir diüretikle birlikte kullanımı sonucu kan basıncını düşürücü etkisi artar. Tek başına irbesartan ile yeterli oranda kontrol altına alınamayan hastalarda, günde tekdoz irbesartan tedavisine düşük doz hidroklorotiyazid (12.5 mg) ilavesi ile kan basıncıdeğerlerinde 7-10/3-6 mmHg (sistolik/diyastolik) ek düşme sağlanır.

İrbesartanın etkinliği yaş veya cinsiyetten etkilenmez. Diğer renin-anjiyotensin sistemini etkileyen ilaçlarda olduğu gibi, siyah ırkta hipertansif hastalar irbesartan monoterapisine dahaaz cevap verirler. İrbesartanın düşük doz hidroklorotiyazid (örneğin günde 12.5 mg) ilebirlikte uygulanması siyah ırka ait hastalardaki antihipertansif cevabı beyaz ırk hastalarınkineyaklaştırır. Serum ürik asit veya üriner ürik asit sekresyonlarına klinik olarak önemli etkisiyoktur.

Yaşları 6 ile 16 arasında değişen, risk altındaki 318 (diyabetli, ailesinde hipertansiyon öyküsü bulunan) hipertansiyonlu çocuk ve adoölesanda, irbesartanın düşük (0.5 mg/kg), orta (1.5mg/kg) ve yüksek (4.5 mg/kg) hedef titrasyon dozlarıyla kan basıncındaki düşüş, üç haftalıkbir dönem boyunca incelenmiştir. Üç haftanın sonunda primer etkililik değişkenindebaşlangıca nazaran görülen ortalama düşüş, oturur konumdaki sistolik kan basıncı için düşükdoz ile, 11.7 mmHg; orta doz ile 9.3 mmHg ve yüksek doz ile 13.2 mmHg seviyesindebulunmuştur. Bu dozlar arasında anlamlı bir farklılık görülmemiştir. Oturur konumdakidiyastolik kan basıncı için ayarlanmış ortalama değişiklik sırasıyla düşük doz ile, 3.8 mmHg;orta doz ile 3.2 mmHg ve yüksek doz ile 5.6 mmHg seviyesinde bulunmuştur. Bunu takibenhastaların aktif ilaç veya plasebo alacakları şekilde yeniden randomize edildikleri iki haftalıkilave bir dönem boyunca plasebo alan hastalarda oturur durumdaki sistolik kan basıncında2.4, diyastolik kan basıncında 2.0 mmHg düzeyinde bir artış görülmüştür. İrbesartan alanhastalarda ise bütün dozlarda oturur durumdaki sistolik kan basıncında +0.1 ve diyastolik kanbasıncında - 0.3 mmHg düzeyinde bir değişiklik tespit edilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.2. Pozolojive uygulama şekli)

Hipertansiyon ve renal hastalıkla birlikte tip 2 diyabet:

“İrbesartan Diyabetik Nefropati Çalışması” (IDNT) irbesartanın kronik böbrek yetmezliği ve aşikar proteinürisi olan hastalardaki böbrek hastalığının ilerlemesini azalttığınıgöstermektedir. İrbesartan diyabetik nefropati çalışması (IDNT) irbesartan, amlodipin veplasebo arasında karşılaştırmalı olarak yapılmış çift kör, kontrollü, morbidite ve mortaliteçalışmasıdır. Proteinüri > 900 mg/gün ve serum kreatinin aralığı 1.0-3.0 mg/dl olan 1715 tip 2diyabetik hipertansif hastada irbesartanın böbrek hastalığının ilerleyişi ve tüm nedenlere bağlı

13/19

mortalite üzerine uzun dönemdeki etkileri (ortalama 2.6 yıl) incelenmiştir. İrbesartan 75 mg'dan idame dozu olan 300 mg'a kadar, amlodipin 2.5 mg'dan 10 mg'a kadar titre edilmiştirve plasebo tolere edildiği gibi kullanılmıştır. Başlangıç sistolik kan basıncı 160 mmHg'ninüstünde olduğunda, önceden tanımlanan hedef kan basıncı olan < 135/85 mmHg veya sistolikbasınçta 10 mmHg'lık azalmaya ulaşabilmek için tüm tedavi gruplarındaki hastalar tipikolarak 2-4 arasında değişen antihipertansif ajan (diüretikler, beta blokörler, alfa blokörlergibi) kullanmıştır. Plasebo grubundaki hastaların

%

60'ı bu hedef kan basıncına ulaşırkenirbesartan ve amlodipin grubundaki hastaların sırasıyla % 76 ve % 78'i bu hedef kanbasıncına ulaşmıştır. İrbesartan, serum kreatininin iki katına çıkması, son dönem böbrekhastalığı veya tüm nedenlere bağlı mortaliteden oluşan birincil birleşik sonlanım noktasınınrelatif riskini anlamlı olarak azaltmıştır. İrbesartan grubundaki hastaların yaklaşık % 33'übirincil renal birleşik sonlanım noktasına ulaşmıştır. Plasebo grubunda bu oran % 39,amlopidin grubunda % 41'dir (plaseboya (p=0.024) karşı % 20 relatif risk azalması veamlodipine (p=0.006) karşı % 23 relatif risk azalması). Birincil sonlanım noktasınınbirleşenleri tek tek değerlendirildiğinde tüm nedenlere bağlı mortalitede etki görülmezken,son dönem böbrek hastalığının azalmasında olumlu bir eğilim ve serum kreatininin iki katınaçıkmasında anlamlı azalma gözlenmiştir.

Cinsiyet, ırk, yaş, diyabet süresi, başlangıç kan basıncı, serum kreatinini ve albümin atılımı oranı alt gruplar arasında tedavi etkisi açısından değerlendirilmiştir. Tüm tedavi grubununsırasıyla % 32 ve % 26'sını oluşturan kadın ve siyah ırktan olanların oluşturduğu alt gruplardagüven aralığının dışında kalmasa da böbrek yararlanımı açık olmamıştır. Plasebo grubunakarşı irbesartan grubundaki kadınlarda ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü sıklığında artışve erkeklerde ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü sıklığında azalma gözlenmiş olsa daölümcül olan ve ölümcül olmayan kardiyovasküler olayların oluşturduğu ikincil sonlanımnoktasında tüm popülasyonu oluşturan üç grup arasında fark yoktur. Amlodipin tedavi grubuile karşılaştırıldığında irbesartan tedavi grubunda kadınlarda ölümcül olmayan miyokardenfarktüsü ve inme sıklığı artmıştır. Tüm popülasyonda kalp yetmezliğine bağlı hastaneyeyatma ise azaltılmıştır. Kadınlardaki bu bulgular tam olarak açıklanmamıştır.

İrbesartanın “Tip 2 Diyabetes Mellituslu Hipertansif Hastalarda Mikroalbüminüri Üzerine Etkisi” Çalışması (IRMA 2), 300 mg dozunda irbesartanın, mikroalbüminürili hastalardaaşikar proteinüriye ilerleyişi geciktirdiğini göstermiştir. IRMA 2, tip 2 diyabetli,mikroalbüminürili (30-300 mg/gün) ve normal böbrek fonksiyonu olan (serum kreatinini <

14/19

1.5 mg/dl erkeklerde ve < 1.1 mg/dl kadınlarda) 590 hastanın alındığı plasebo kontrollü, çift kör bir morbidite çalışmasıdır. Çalışmada irbesartanın klinik (aşikar) proteinüriye ilerleyiştekiuzun dönemli (2 yıl) etkileri araştırılmıştır (üriner albümin atılım hızı (UAER) > 300 mg/günve UAER başlangıç değerlerinden en az

%

30 artış). Önceden belirlenen hedef kan basıncı <135/85 mmHg'dır. Hedef kan basıncına ulaşabilmek için başka hipertansif ajanlar da (ADEinhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve dihidropiridin grubu kalsiyum kanalblokörleri haricinde) eklenmiştir. Tüm tedavi gruplarında benzer kan basıncı değerlerineulaşılırken, aşikar proteinüri olan sonlanım noktasına plasebo (% 14.9) veya 150 mgirbesartan grubuna (% 9.7) kıyasla 300 mg irbesartan grubunda daha az hasta (% 5.2)ulaşmıştır. Plasebo (p=0.0004) grubuyla karşılaştırılınca yüksek dozda relatif risk azalması %70'dir. Glomerüler filtrasyon hızında (GFR) eşlik eden bir iyileşme tedavinin ilk üç ayındagözlenmemiştir. Klinik proteinüriye ilerleyişteki yavaşlama en erken 3 ayda belirginleşmiş ve2 yıllık süre boyunca devam etmiştir. İrbesartan 300 mg grubunda (%34)

normoalbüminüriye gerileme (<30 mg/gün) plasebo grubundan (% 21) daha sık olmuştur.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokerleriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir

15/19

çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim: İrbesartan, oral yoldan uygulamayı takiben iyi absorbe edilir; ortalama mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 60-80'dir. İrbesartanın biyoyararlanımı yemeklerden etkilenmez.

Dağılım: Plazma proteinlerine yaklaşık

%

96 oranında bağlanır, kanda bağlanma oranı ise dikkate alınmayacak kadar düşüktür. Dağılım hacmi 53-93 litredir. ¹⁴C işaretli irbesartanınoral veya intravenöz uygulanmasını takiben plazmada dolaşan radyoaktif maddenin % 80-85'ideğişmemiş irbesartandır.

Biyotransformasyon: İrbesartan, karaciğerde glukuronid konjügasyonu ve oksidasyon yollarıyla metabolize edilir. Dolaşımdaki başlıca metaboliti irbesartan glukuronittir (yaklaşık% 6). Sitokrom P450 izoenzimleri ile yapılan

in vitro

oksidasyon çalışmalarında, irbesartanınesas olarak CYP2C9 tarafından okside edildiği, CYP3A4 ile metabolizasyonunun önemsizolduğu kaydedilmiştir.

İrbesartan 10-600 mg terapötik doz aralığında doğrusal ve doz ile orantılı farmakokinetik özellikler gösterir. Önerilen maksimum dozun iki katına karşılık gelen 600 mg dozunda, oralemilimde orantılı olandan daha düşük bir artış gözlenmiştir; bunun mekanizmasıbilinmemektedir. Oral yoldan uygulamayı takiben 1.5-2 saat sonra doruk plazmakonsantrasyonlarına ulaşır.

Eliminasyon: Total plazma ve böbrek klerensleri sırasıyla 157-176 ve 3-3.5 ml/dakika arasındadır. İrbesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü ortalama 11-15 saattir. Günde tekdoz uygulamaya başlandıktan sonra, 3 gün içinde kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşır.Günde tek doz olarak tekrarlanan uygulamalarda irbesartanın plazmada sınırlı miktarda (< %20) biriktiği kaydedilmiştir. Bir çalışmada, hipertansif kadın hastalarda bir şekilde dahayüksek irbesartan plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Bununla beraber, irbesartanın yarı-ömrü ve birikme miktarında fark saptanmamıştır. Kadın hastalarda doz ayarlamasına gerekyoktur. Yaşlı kişilerde (65 yaş ve üzeri) irbesartanın EAA ve C_maks değerleri gençlerinkinden

16/19

(18-40 yaş) bir şekilde daha yüksektir. Ancak, terminal eliminasyon yarı ömrü önemli oranda değişmemiştir. Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

İrbesartan ve metabolitleri hem safra hem de böbrek yoluyla vücuttan atılırlar. ¹⁴C işaretli irbesartanın oral ya da intravenöz uygulanmasını takiben, radyoaktif maddenin yaklaşık

%Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

:

İrbesartanın farmakokinetiği, böbrek bozukluğu olan ya da hemodiyalize giren hastalarda anlamlı derecede değişmemiştir. İrbesartan hemodiyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer sirozu olan hastalarda, irbesartanın farmakokinetiği anlamlı derecede değişmez. Ciddi karaciğer sirozu olan hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

İrbesartanın farmakokinetik özellikleri, 23 hipertansif çocuk üstünde yapılan bir çalışmayla incelenmiştir. Hastalara 4 hafta süreyle (2 mg/kg) günde tek doz veya multipl doz şeklinde vemaksimum günlük doz 150 mg olacak şekilde irbesartan verilmiştir. 23 çocuktan 21 tanesinin(12 yaşın üstünde olan on iki çocuk ve yaşı 6 ile 12 arasında olan dokuz çocuk) erişkinlerlefarmakokinetik özellikler açısından kıyaslanabilir olduğu tespit edilmiştir. Elde edilensonuçlar çocuklardaki C_maks, eğri altındaki alan (EAA) ve klerens hızlarının, günde 150 mgirbesartan alan erişkinlerle kıyaslanabilir olduğunu göstermiştir. Günde tek doz şeklindetekrarlayıcı şekilde uygulanmasıyla, irbesartanın plazmada sınırlı bir (%18) birikime uğradığıgözlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olarak uygun dozlarda verilen irbesartanın anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesine yol açtığına dair veri yoktur. Klinik dışı güvenlilik çalışmalarında, yüksek dozirbesartanın (sıçanlarda >250 mg/kg/gün ve makaklarda >100 mg/kg/gün) kırmızı kan hücresiparametrelerini (eritrosit, hemoglobin, hematokrit) düşürdüğü gözlenmiştir. İrbesartan,sıçanlarda ve makaklarda çok yüksek dozlarda (>500 mg/kg/gün) böbreklerde dejeneratifdeğişikliklere (interstisyel nefrit, tübüler distansiyon, bazofilik tübüller, plazma üre vekreatinin konsantrasyonlarında artış gibi) sebep olur; bu etkilerin renal perfüzyonunun

17/19

azalmasına yol açan hipotansif etkilere bağlı olduğu düşünülmektedir. İrbesartan, ayrıca, jukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofi başlatmıştır (sıçanlarda > 90 mg/kg/gün,makaklarda > 10 mg/kg/gün). Bütün bu değişikliklerin irbesartanın farmakolojik etkinliğindenkaynaklandığı düşünülmektedir. Renal jukstaglomerüler hücrelerin hiperplazi/hipertrofisi,insanlara uygulanan terapötik dozlardaki irbesartanla ilişkili gibi görünmemektedir.

Mutajenite, klastojenite ya da karsinojeniteyi gösteren herhangi bir veri bulunmamaktadır.

İrbesartanla yapılan hayvan çalışmalarında, sıçan fetüslarında doğumdan sonra kaybolan geçici toksik etkiler (böbreğin pelvis kavitasyonunda artış, hidroüreter ya da cilt altı ödemi)gözlenmiştir. Tavşanlarda, ölüm dahil, önemli maternal toksik etkilere sebep olan dozlardadüşük ya da erken resorpsiyon bildirilmiştir. Sıçan veya tavşanlarda teratojenik etkigözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Povidon

Kroskarmellloz sodyum Mikrokristalin selüloz (E460)

Maltoz

Susuz kolloidal silika Magnezyum stearat (E572)

Hipromelloz (E464)

Titanyum dioksit (E171)

Polietilen glikol (E1521)

6.2. Geçimsizlikler

Belirtilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklanmalıdır.

18/19

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 90 film tablet içeren Alüminyum folyo - şeffaf PVC/PVDC blister ve karton kutu ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ad : Biofarma İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Adres : Akpınar Mah. Osmangazi Cad. No:156 Sancaktepe / İstanbulTelefon : (0216) 398 10 63Faks : (0216)398 10 20

8. RUHSAT NUMARASI

2015/737

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.09.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19/19