Parigen 5 Mcg/ml I.v. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PARIGEN 5 mcg/ml I.V. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 doz (1 ml)'sinde:

Parikalsitol.........5 mikrogram

Yardımcı maddeler:

Etanol..........................% 20 h/h

Propilen glikol................% 30 h/h

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti.

Steril, berrak, renksiz, sulu bir çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

PARIGEN, hemodiyaliz gören kronik renal yetmezlikle birlikte olan sekonder hiperparatiroidizmin önlenmesinde ve tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Başlangıç Dozu:

Parikalsitolün başlangıç dozunun belirlenmesi için önerilen iki yöntem vardır. Klinik çalışmalarda güvenli bir şekilde uygulanan doz maksimum 40 mikrogram'a kadar çıkmıştır.

1

1)

Vücut ağırlığına göre başlangıç dozu

Parikalsitolün önerilen başlangıç dozu, diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık verilmeyen 0.04 mikrogram/kg ile 0.1 mikrogram/kg (2.8 - 7 mikrogram) arasındakibolus dozudur.

2)

Bazal iPTH (intakt paratiroid hormonu) düzeylerine göre başlangıç dozu

Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) olan hastalarda biyolojik olarak aktif olan PTH ölçümü için ikinci nesil paratiroid hormon miktar tayini (intakt PTH - iPTH) kullanılmıştır.

Parikalsitolün başlangıç dozu aşağıdaki formüle göre belirlenir:

bazal iPTH düzeyi (m)

Başlangıç dozu (mikrogram) =-—-——

80

ve diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık olmamak üzere intravenöz (IV) bolus tarzında verilir.

Doz titrasyonu:

Diyalize giren son dönem böbrek yetmezliğindeki hastalarda PTH düzeyleri için halen kabul edilen hedef sınırlar normal non-üremik üst sınırın 1.5 ile 3 katından fazla değildir (iPTH için150 - 300 pg/ml). Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak için yakın takip ve bireysel doz titrasyonuönemlidir.

Herhangi bir doz ayarlama periyodunda serum kalsiyum (hipoalbüminemi için düzeltilmiş olan) ve fosfor daha sık izlenmelidir. Hiperkalsemi veya 65 mg¹/dl¹'den fazla devamlıyükselen düzeltilmiş Ca x P çarpımı saptanırsa, bu parametreler normale dönünceye kadarilacın dozu azaltılmalı ya da ilaç kesilmelidir. Daha sonra parikalsitol tedavisine daha düşük birdozdan yine başlanabilir. Eğer bir hasta kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı kullanıyorsa dozazaltılabilir ya da verilmeyebilir veya hasta kalsiyum kaynaklı olmayan bir fosfat bağlayıcıyageçirilebilir. Tedaviye yanıt olarak PTH düzeyleri düştüğünde dozların azaltılması gerekebilir.Bu nedenle kademeli dozlama bireysel olarak yapılmalıdır.

Eğer tatmin edici bir yanıt gözlenmezse doz 2-4 haftalık aralarla 2 ile 4 mikrogram artırılabilir. Eğer herhangi bir zamanda iPTH seviyesi 150 pg/ml'den daha az bir seviyeye düşerse, ilacındozu azaltılmalıdır.

Aşağıdaki tabloda doz titrasyonu için önerilen bir yaklaşım sunulmuştur:

Önerilen Dozaj Çizelgesi iPTH Düzeyi Parikalsitol Dozu Aynı veya artıyor 2 - 4 mikrogram artırınız. < % 30 azalma 2 - 4 mikrogram artırınız. > % 30 ile < % 60 arasında azalma İdame ediniz. > % 60 azalma 2 - 4 mikrogram azaltınız. iPTH < 150 pg/ml 2 - 4 mikrogram azaltınız. Normalin üst sınırının 1.5 ile 3 katı (150 - 300 pg/ml) İdame ediniz.

Uygulama şekli:

PARIGEN enjeksiyonluk çözeltinin normal uygulama yolu hemodiyaliz sırasında kan tüpü yoluyladır. Hemodiyaliz girişi olmayan hastalara uygulamadaki ağrıyı en aza indirmek içinPARİGEN enjeksiyonluk çözeltisi 30 saniyeden az olmamak üzere yavaş intravenözenjeksiyon ile verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğunun parikalsitol farmakokinetiği üzerindeki etkisiincelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Periton diyaliz veya hemodiyaliz alan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Önemli olarak, sağlıklı bireylerle kıyaslandığında Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 hastalarıazalmış KL ve artmış yarı ömür göstermiştir. ²

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalardaki veriler sınırlıdır ve 5 yaşın altındaki çocuklar için veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzerindeki hastalarda veya Faz III çalışmalarında parikalsitol alımı üzerine kısıtlı deneyim mevcuttur. Bu çalışmalarda 65 yaş ve üzerindeki hastalar ile genç hastalar arasındaetkililik ya da güvenlilik yönünden farklar gözlenmemiştir.

Parenteral ilaç ürünleri, solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir.

TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR.

4.3 Kontrendikasyonlar

PARIGEN enjeksiyonluk çözelti vitamin D toksisitesi, hiperkalsemi veya bu ürünün içeriklerinden birine karşı hipersensitivitesi olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Paratiroid hormonunun aşırı baskılanması, serum kalsiyum seviyelerinde artış ile sonuçlanabilir ve metabolik kemik hastalığına yol açabilir. Uygun fizyolojik sonuca ulaşmakiçin hasta monitorizasyonu ve bireysel doz titrasyonu gereklidir.

Eğer klinik olarak anlamlı bir hiperkalsemi gelişirse ve hasta kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı alıyorsa, kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcının dozu azaltılmalı ya da kesilmelidir.PARIGEN'in akut aşırı dozu hiperkalsemiye neden olabilir ve acil müdahale gerektirir. Dozayarlaması sırasında serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri yakından izlenmelidir. Eğer klinikolarak anlamlı hiperkalsemi gelişirse doz azaltılmalı ya da kesilmelidir. PARlGEN'in kronikkullanımı hastada hiperkalsemi, kalsiyum ve fosfor düzeylerinin çarpımının (Ca x P)yükselmesi ve metastatik kalsifikasyon riskine yol açabilir.

Kronik hiperkalsemi yaygın vasküler kalsifikasyona ve diğer yumuşak doku kalsifikasyonuna neden olabilir.

Dijital toksisitesi herhangi bir nedenden hiperkalsemi ile potansiyalize olur, bu nedenle

4

parikalsitol ile birlikte dijital reçetelendiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

PARIGEN'in kronik kullanımı seyrek olarak hiperkalsemiye bağlı potansiyel aritmi ve konvulziyon komplikasyonları ile sonuçlanabilir.

PTH düzeyleri anormal düzeylere baskılandığında adinamik kemik lezyonları (düşük döngülü kemik hastalığı) gelişebilir.

Parikalsitol, ketokonazol ile beraber kullanılıyorsa dikkat edilmelidir.

Laboratuvar Testleri:

PARIGEN ile doz ayarlaması sırasında ve dozaj belirlenmeden önce laboratuvar testlerinin daha sık yapılması gerekebilir. Doz bir kez belirlendikten sonra serum kalsiyum ve fosfor en azayda bir kez ölçülmelidir. Serum veya plazma intakt PTH ölçümünün her üç ayda bir yapılmasıönerilir (bkz. Bölüm 4.2).

PARIGEN % 20 (h/h) etanol (alkol) içerir. Her bir doz 1.3 g'a kadar etanol içerebilir. Alkolizm şikayeti olanlar için zararlıdır.

Hamile veya emziren kadınlarda, çocuklarda ve karaciğer hastalığı veya epilepsisi olan hastalar gibi yüksek risk gruplarında bu durum dikkate alınmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

PARIGEN'in, sitokrom P450 enzimleri (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A) ile metabolize olan ilaçları inhibe etmesi veCYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A ile metabolize olan ilaçların klerensini indüklemesibeklenmemektedir.

PARIGEN enjeksiyonluk çözelti ile spesifik etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ketokonazol: PARIGEN enjeksiyonluk çözelti ile çalışılmamış olmasına rağmen,

ketokonazolün 200 mg'lık çoklu dozla, 5 gün boyunca günde 2 kez alınmasının parikalsitol kapsül formların farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı deneklerde çalışılmıştır.Ketokonazol varlığında parikalsitolün C_maks değeri en az etkilenmiş, fakat EAA_o-„ değeriyaklaşık olarak ikiye katlanmıştır. Parikalsitolün ortalama yarı ömrü, tek başına alındığındaki ³

9.8 saate kıyasla, ketokonazol varlığında 17.0 saattir (bkz. Bölüm 5).

Dijital toksisitesi herhangi bir nedene bağlı hiperkalsemi tarafından potansiyalize edilebilir; bu nedenle PARIGEN ile birlikte dijital verildiğinde dikkatli olunmalıdır.

Fosfat veya vitamin D ilişkili tıbbi ürünler, artan hiperkalsemi riski ve kalsiyum fosfor çarpımı (Ca x P) yükselmesi nedeniyle parikalsitol ile birlikte alınmamalıdır.

Artmış alüminyum kan seviyesinden dolayı ve alüminyum kemik toksisitesi oluşabileceği için alüminyum içeren preparatlar (örn. antiasitler, fosfat bağlayıcılar) kronik bir şekilde vitamin Dtıbbi ürünleri ile birlikte kullanılmamalıdır.

Kalsiyum içeren preparatların veya tiyazid diüretiklerinin yüksek dozları hiperkalsemi riskini arttırabilir.

Magnezyum içeren preparatlar (örn. antiasitler) vitamin D preparatları ile beraber alınmamalıdır çünkü hipermagnezemi oluşabilir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

PARİGEN hamilelikte ve doğum kontrolü kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. Insanlardaki kullanımında potansiyel risk bilinmemektedir; bundan dolayı PARİGEN kesinlikle gerekli olmadıkçakullanılmamalıdır.

Laktasyon Dönemi

Sıçanlardaki çalışmalar parikalsitolün süte geçtiğini göstermiştir. Parikalsitolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ⁴

Emziren annede, ilacın annedeki önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilip kesilmeyeceği kararının verilmesi gereklidir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili çalışmalar yapılmamıştır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Parikalsitol ile Faz II, III ve IV klinik çalışmalarda yaklaşık 600 hasta tedavi edilmiştir. Bütünüyle, parikalsitol ile tedavi edilen hastaların

%

6'sı advers reaksiyonlar bildirmiştir.

Parikalsitol tedavisi ile ilişkilendirilen en yaygın advers reaksiyon, hastaların % 4.7'sinde oluşan hiperkalsemidir. Hiperkalsemi, PTH'ın aşırı baskılanma seviyesine bağlıdır ve uygunbir doz titrasyonu ile en aza indirgenebilir.

Klinik ve laboratuvar çalışmalarda, parikalsitol ile muhtemelen ilişkili olan advers reaksiyonlar MedDRA Organ Sistem Sınıflandırması, Tercih Edilen Terim ve sıklık olaraksunulmaktadır.

Sıklık kategorileri şu şekildedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). ⁵

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Tercih Edilen Terim
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Yaygın olmayan	Pnömoni, influenza, sepsis, enfeksiyon, faranjit, vajinalenfeksiyon
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kist vepolipler dahil)	Yaygın olmayan	Meme kanseri
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	Anemi, lökopeni, lenfadenopati
Bağışıklık sistemi	Yaygın olmayan	Aşırı duyarlılık

hastalıkları	Bilinmiyor	Larenjal ödem, anjiyoödem, ürtiker
Endokrin hastalıkları	Yaygın	Hipoparatiroidizm
	Yaygın olmayan	Hiperparatiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın	Hiperkalsemi, hiperfosfatemi
	Yaygın olmayan	Hipokalsemi, hiperkalemi, anoreksi
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın olmayan	Deliryum, konfüzyon, ajitasyon, insomni,sinirlilik, depersonalizasyon
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın	Disgözi, baş ağrısı
	Yaygın olmayan	Koma, serebrovasküler kaza, geçici iskemik atak,senkop, myoklonus,sersemlik hissi, hipoestezi,parestezi
Göz hastalıkları	Yaygın olmayan	Konjonktivit, glokom
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın olmayan	Kulak hastalıkları
Kardiyak hastalıklar	Yaygın olmayan	Kalp durması, atriyal flatter, aritmi
Vasküler hastalıklar	Yaygın hastalıklar	Hipotansiyon, hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar	Yaygın olmayan	Pulmoner ödem, astım, dispne, burun kanaması,öksürük
Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın olmayan	Rektal kanama, kolit, diyare, gastrit, dispepsi,disfaji, konstipasyon,

		bulantı, kusma, abdominal rahatsızlık, ağız kuruluğu,gastrointestinal bozukluk
	Bilinmiyor	Gastrointestinal kanama
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın	Pruritus
	Yaygın olmayan	Büloz dermatit, alopesi, hirsutizm, döküntü,hiperhidroz
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları	Yaygın olmayan	Artralji, eklem sertliği, sırt ağrısı, kas çekilmesi,miyalji
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Yaygın olmayan	Erektil disfonksiyon, meme ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Yaygın olmayan	Yürüme güçlüğü, ödem, periferal ödem, ağrı,enjeksiyon bölgesinde ağrı,ateş, göğüs ağrısı, asteni,halsizlik, ağırlaşan durum,susuzluk
Araştırmalar	Yaygın olmayan	Uzamış kanama süresi, artmış aspartataminotransferaz, anormallaboratuvar testleri, kilodaazalma

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

PARİGEN'in aşırı dozu hiperkalsemi, hiperkalsuri, hiperfosfatemi ve PTH'nin aşırı baskılanmasına yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Parikalsitol belirgin bir şekilde diyaliz ile uzaklaştırılmaz. Klinik olarak anlamlı hiperkalsemisi olan hastaların tedavisi için PARİGEN dozu derhal azaltılmalı ya da kesilmeli, düşükkalsiyumlu diyet uygulanmalı, kalsiyum desteği kesilmeli, hasta mobilize edilmeli, sıvı veelektrolit dengesizliklerine dikkat edilmeli, elektrokardiyografık anormalliklerdeğerlendirilmeli (dijital alan hastalarda kritik önem taşır) ve hemodiyaliz ya da gerekirsekalsiyumsuz bir diyalizat ile periton diyalizi uygulanmalıdır.

Serum kalsiyum düzeyleri normale döndüğünde PARİGEN tedavisine en düşük dozda tekrar başlanabilir. Serum kalsiyum düzeyleri sürekli olarak ve önemli derecede yüksek ise farklıalternatif tedaviler uygulanabilir. Bu tedavilere fosfat ve kortikosteroid gibi ilaçlar ve idrarartışının uyarılması dahildir.

PARİGEN enjeksiyonluk çözelti, yardımcı madde olarak

%5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Anti-Paratiroid İlaçlar ATC kodu: H05BX02

Etki Mekanizması:

Parikalsitol, kalsitriolün yan zincirindeki (D₂) ve A (19-nor) halkasındaki değişimlerle sentetik, biyolojik olarak aktif bir D vitamini analoğudur. Kalsitrolden farklı olarak,parikalsitol selektif D vitamini reseptörü (VDR) aktivatörüdür. Parikalsitol, paratiroid

10

bezlerdeki VDR'yi, barsaklardaki VDR'yi artırmadan selektif olarak upregüle eder ve kemik rezorpsiyonu üzerinde daha az aktiviteye sahiptir. Parikalsitol aynı zamanda paratiroidbezlerindeki kalsiyuma duyarlı reseptörleri de upregüle eder. Sonuç olarak, parikalsitol,paratiroid proliferasyonunu inhibe ederek ve PTH sentezini ve sekresyonunu azaltarak,kalsiyum ve fosfor düzeyleri üzerinde minimal bir etkiyle paratiroid hormon (PTH) düzeylerinidüşürür ve kemik hacmini sürdürmek ve mineralizasyon yüzeylerini artırmak için kemikhücreleri üzerinde doğrudan etki gösterebilir. Kalsiyum ve fosfor homeostazınınnormalizasyonu ile anormal PTH düzeylerinin düzeltilmesi, kronik böbrek hastalığı ilebağlantılı metabolik kemik hastalığını önleyebilir veya tedavi edebilir.

Klinik Çalışmalar:

Pediyatrik hastalar:

Parikalsitolün güvenliliği ve etkililiği, 5-19 yaş arasında hemodiyalizdeki son dönem böbrek hastalığı olan 29 pediyatrik hastanın 12 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollüçalışmasında incelenmiştir. Çalışmada parikalsitol ile tedavi edilen hastalardan en genç altısı5-12 yaşları arasındadır. Parikalsitolün başlangıç dozu sırasıyla; bazal iPTH seviyesi 500pg/ml'den az olanlarda haftada üç kez 0.04 mikrogram/kg veya bazal iPTH seviyesi > 500pg/ml olanlarda haftada üç kez 0.08 mikrogram/kg'dır. Serum iPTH, kalsiyum ve kalsiyumfosfor çarpımı (Ca x P) seviyelerine göre parikalsitol dozu 0.04 mikrogram/kg'lık artışlarlaayarlanmıştır.

Parikalsitol ile tedavi edilen hastaların

%%

14'ü tedaviyi tamamlamıştır. Parikalsitol grubundaki hastaların % 60'ı ile plasebo grubundakihastaların % 21'i, bazal iPTH düzeyine göre arka arkaya iki kez % 30'luk düşüş göstermiştir.Plasebo hastalarının % 71'i iPTH seviyelerindeki aşırı yükselmelerden dolayı çalışmayadevam etmemiştir.

Parikalsitol grubunda veya plasebo grubunda kimsede hiperkalsemi gelişmemiştir. 5 yaşın altındaki hastalar için veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Parikalsitol (0.24 mikrogram/kg) durumu hafif (n=5) ve orta şiddetli (n=5) hepatik bozukluğu

11

(Child-Pugh metodunda belirtildiği gibi) olan hastalar ile normal karaciğer fonksiyonu (n=10) olanlarda karşılaştırıldı. Bağlanmamış durumdaki parikalsitolün farmakokinetiği, buçalışmada değerlendirilen karaciğer fonksiyon aralığı boyunca benzer niteliktedir.

Böbrek yetmezliği:

Parikalsitol farmakokinetiği hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarında incelenmiştir. Hemodiyaliz işlemininparikalsitol eliminasyonu üzerinde temel bir etkisi bulunmamaktadır. Fakat sağlıklı bireylerlekarşılaştırıldığında Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastaları azalmış klerens (KL) veartmış yarı ömür göstermiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

PARIGEN, i.v. formülasyon olduğundan geçerli değildir.

Dağılım:

Parikalsitolün farmakokinetiği, hemodiyaliz gereken Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) olan hastalarda araştırılmıştır. PARİGEN intravenöz bolus enjeksiyonla uygulanır. 0.04 ile 0.24mikrogram/kg arasındaki dozlarda verildikten iki saat sonra parikalsitol konsantrasyonlarıhızla düşer; ardından, parikalsitol konsantrasyonları yaklaşık 15 saatlik bir ortalamayarı-ömürle, log-lineer biçimde düşme gösterir. Çoklu uygulama sonrası parikalsitol birikimigözlenmemiştir.

Parikalsitol büyük ölçüde plazma proteinlerine bağlanır (>

%

99). Sağlıklı bireylerde sabit durum dağılım hacmi yaklaşık 23.8 L'dir. Hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD)gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 hastalarında 0.24 mikrogram/kgparikalsitol dozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 31 L - 35 L arasındadır.

Metabolizma:

Idrar ve dışkıda bazı bilinmeyen metabolitler saptanırken, idrarda parikalsitole rastlanmamıştır. Bu metabolitler karakterize edilmemiş ve tanımlanmamıştır. Bu

12

metabolitlerin birlikte uriner radyoaktivitenin

%%

59'unda payı bulunmaktadır. Parikalsitolün in vitro plazma protein bağlanması kapsamlıdır (> % 99.9)ve 1 ila 100 ng/ml konsantrasyon aralığında doymamıştır.

Eliminasvon:

Parikalsitol primer olarak hepatobiliyer atılımla elimine edilir. Sağlıklı kişilerde radyoaktif dozun % 74'ü dışkıdan atılırken yalnızca % 16'sı idrarda bulunmuştur. Sağlıklı kişilerde 0.04 -0.16 mikrogram/kg'lık doz aralığında parikalsitolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık5-7 saattir.

Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 Hastalarında Tek 0.24 mikrogram/kg IV Bolus Dozundan Sonra Parikalsitol Farmakokinetik Parametreleri (Ortalama ± SD) KBY Evre 5 - Hemodiyaliz (n=14) KBY Evre 5 - Peritonal Diyalizi (n=8) Cmaks (ng/ml) 1.680 ± 0.511 1.832 ± 0.315 EAAo-„ (ng.h/ml) 14.51 ± 4.12 16.01 ± 5.98 P (1/h) 0.050 ± 0.023 0.045 ± 0.026 t1/2 (h)* 13.9 ± 7.3 15.4 ± 10.5 KL (1/h) 1.49 ± 0.60 1.54 ± 0.95 Vdp (l) 30.8 ± 7.5 34.9 ± 9.5

* Harmonik ortalama ± psödo standart sapma

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik:

Parikalsitol farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki geriyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

13

Pediyatrik:

Parikalsitol farmakokinetiği 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda

araştırılmamıştır.

Cinsiyet:5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

CD-l farelerindeki 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 1, 3, 10 mikrogram/kg dozlarında (14 mikrogramlık insan dozundaki EAA'nın 2 - 15 katı, 0.24 mikrogram/kg'aeşdeğer dozlarda) subkütan yoldan verildiğinde, uterus leiyomyoma ve leiyomyosarkominsidansında bir artış gözlemlenmiştir. Uterus leiyomyoma insidansı oranı, en yüksek doz olan10 mikrogram/kg dozunda anlamlı ölçüde farklıdır.

Sıçanlarda yapılan 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 0.15, 0.5, 1.5 mikrogram/kg [14 mikrogramlık (0.24 mikrogram/kg) insan dozunun EAA'sının <1-7 katı] subkütandozlarında benign adrenal feokromositoma insindansında bir artış olmuştur. Sıçanlarda artmışfeokromositoma insidansı, parikalsitolün kalsiyum homeostazını değiştirmesiyle ilgili olabilir.

Kemirgen ve köpeklerdeki doz tekrarlı toksikoloji çalışmalarındaki belli başlı bulgular genellikle parikalsitolün kalsemik aktivitesine atfedilmekteydi. Hiperkalsemi ile tam olarakilişkili olmayan etkiler arasında, köpeklerde düşük akyuvar sayımları ve timik atrofi, ayrıcaAPTT değerlerinde bozulmalar (köpeklerde yüksek, sıçanlarda düşük) bulunmaktadır.

Parikalsitolün klinik çalışmalarında beyaz kan hücrelerinde değişiklikler saptanmamıştır.

Parikalsitol sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir ve sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik aktivite kanıtı bulunmamıştır. Hayvanlarda gebelik süresince uygulanan diğer vitamin Dpreparatlarının yüksek dozları teratojenize yol açmıştır. Parikalsitol, maternal toksik dozlardaalındığında fetal yaşanabilirliği etkilemektedir ve yeni doğan sıçanlarda peri-natal vepost-natal mortalitede belirgin bir artışa neden olmaktadır.

Parikalsitol, bir takım in-vivo ve in-vitro genotoksisite miktar tayininde genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Kemirgenlerdeki karsinogenez çalışmaları insanlardaki kullanıma ilişkin özel bir risk göstermemiştir.

14

Parikalsitol uygulanan dozlar ve/veya parikalsitole sistemik maruziyet, terapötik dozlar/sistemik maruziyetten biraz daha fazlaydı.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [mcg/m²] insanda önerilen (14 mikrogram - 0.24 mikrogram/kg) dozun 13 katına eşdeğer olan 20 mikrogram/kg intravenöz dozunda sıçanlardafertilite (erkek veya dişi) üzerinde etkisi yoktur.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [mcg/m²] insanda önerilen 0.24 mikrogram/kg dozun 0.5 katına eşdeğer olan dozda tavşanlara ve insanda önerilen 0.24 mikrogram/kg dozun(maruziyetin plazma düzeylerine göre) 2 katına eşdeğer olan dozda sıçanlara verildiğinde fetalviabilitede minimal (% 5) azalmalara neden olduğu gösterilmiştir. Test edilen en yüksek dozda(sıçanlarda haftada 3 defa 20 mikrogram/kg, vücut yüzey alanına göre insandaki 0.24mikrogram/kg dozunun 13 katı) maternal olarak toksik dozlarda (hiperkalsemi) yeni doğansıçanlara mortalitede anlamlı bir artış olmuştur. Yavruların gelişiminde başka etkilergözlenmemiştir. Parikalsitol test edilen dozlarda teratojenik değildir.

Parikalsitol, in vitro olarak metabolik aktivite olsun ya da olmasın mikrobiyal mutagenez tayininde (Ames Tayini), fare lenfoması mutagenez tayininde (L5178Y) veya bir insanlenfoması hücre kromozom abrasyon tayininde genetik toksisite göstermemiştir. Bir in vivofare mikronükleus tayininde genetik toksisite kanıtı yoktur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Etanol

Propilen glikol Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Propilen glikol, heparin ile etkileşir ve etkisini nötralize eder. PARİGEN enjeksiyonluk çözelti, yardımcı madde olarak propilen glikol içerir ve heparinden farklı bir enjeksiyonsetinden uygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

15

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PARIGEN 5 mcg/ml enjeksiyonluk çözelti, 1 ml'lik renksiz ampullerde (Av. Farm. Tip I cam), 5 ampullük kutular halinde kullanıma sunulmuştur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir. Çözelti berrak ve renksizdir.

TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR.

Geçerli olduğu takdirde kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'neuygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GEN ILAÇ VE SAĞLIK ÜRÜNLERİ SAN. VE TlC. AŞ.

Mustafa Kemal Mah., 2119. Sok., No:3, D:2-3 06520, Çankaya/ANKARA.

8. RUHSAT NUMARASI

2017/761 ^{7 8
1}

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.09.2017 Ruhsat yenileme tarihi:
⁸

KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16