Dement Combi 10 Mg/5 Mg Ağızda Dağılan Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DEMENT® COMBİ 10 mg/5 mg ağızda dağılan tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Donepezil hidroklorür 10 mg

Memantin hidroklorür 5 mg

Yardımcı maddeler:

Sukraloz 3,9 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Ağızda dağılan tablet

Beyaz, her iki yüzü düz, yuvarlak ağızda dağılan tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1. Terapötik endikasyonlar

DEMENT® COMBİ orta ve şiddetli Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, Alzheimer hastalığı tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir.

Yetişkinler/Yaşlılar: Tedaviye 5/5 mg/gün (günde tek doz) ile başlanır. DEMENT® COMBİ akşamları yatmadan hemen önce oral olarak alınmalıdır. Tedaviye verilecek en erken klinikcevapların alınması ve donepezil ve memantin hidroklorür kombinasyonu kararlı durumkonsantrasyonlarına ulaşabilmesi için 5/5 mg/gün'lük doza en az 4-6 hafta süreyle devamedilmelidir. 5/5 mg/gün dozu ile 4-6 hafta devam ettirilen tedavinin ardından hastanındonepezil hidroklorür ve memantin hidroklorür ihtiyacına göre ilacın dozu 5/10 mg/gün veya5/20 mg/gün veya 10/5 mg/gün veya 10/10 mg/gün veya 10/15 mg/gün 10/20 mg/gün'e(günde tek doz) çıkarılabilir. Donepezil hidroklorürün önerilen en yüksek günlük dozu 10 mgve memantin hidroklorürün ise önerilen en yüksek günlük dozu 20 mg'dır

Donepezil hidroklorür için 10 mg/gün şeklindeki en yüksek doza ulaşan ve ilave memantin hidroklorür tedavisine ihtiyaç duyan hastalar için tedaviye 10 mg/5 mg/gün (günde tek doz)ile başlanır. DEMENT® COMBİ hastanın donepezil hidroklorür ve memantin hidroklorür

1/16

ihtiyacına göre DEMENT® COMBİ dozu 10 mg/10 mg veya 10mg/15 mg veya 10mg/20 mg /gün'e (günde tek doz) çıkarılabilir.

Uygulama şekli:

DEMENT® COMBİ ağızdan kullanım içindir. DEMENT® COMBİ aç veya tok karna alınır. DEMENT® COMBİ, günde bir defa ve hergün aynı saatte alınmalıdır.

İlaç kullanılıncaya kadar tablet blisterden çıkarılmamalıdır. Tableti çıkarmak için blister ambalaj sıyrılarak açılmalıdır. Tablet, kırılmaması için folyodan itilerek çıkartılmalıdır.Tablet blisterden kuru elle çıkartılmalıdır.

Ağızda dağılan tablet dilin üzerine yerleştirildikten birkaç saniye içinde ağızda dağılmaya başlar. Ağızda dağıldıktan sonra su ile birlikte veya susuz yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda donepezilin dozunun ayarlanmasına gerek yoktur. Hafif şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 50-80 ml/dak) memantinhidroklorürün dozunun ayarlanması gerekmez. Orta şiddette böbrek yetmezliği olanhastalarda (kreatinin klirensi 30-49 ml/dak) memantin hidroklorür günlük dozu 10 mgolmalıdır. 7 günlük tedavi sonrasında iyi tolere edilirse, standart titrasyon şemasına göregünlük doz, 20 mg düzeyine arttırılabilir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatininklerensi 5-29 ml/dak) için memantin hidroklorürün günlük dozu 10 mg olmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddetli karaciğer yetmezliğinde, ilaca daha uzun süre maruz kalma olasılığı nedeniyle donepezilin dozu hastanın toleransına göre basamaklı bir şekilde arttırılmalıdır.Stabil alkolik sirozu olan 10 hasta ile yapılan çalışmalar sonucunda donepezil hidroklorürklerensinin %20 oranında azaldığı görülmüştür. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardadonepezil hidroklorür kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır.

Hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A ve Child-Pugh B) memantin hidroklorürün doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olanhastalarda memantin hidroklorür kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır. Ağır karaciğeryetmezliği olan hastalarda memantin hidroklorür kullanılması önerilmez.

Pediyatrik popülasyon:

DEMENT® COMBİ'in çocuklar ve adolesanlar üzerindeki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Bu nedenle 18 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

DEMENT® COMBİ geriyatrik popülasyonda yukarıda belirtilen dozlarda kullanılabilir.

2/16

4.3. Kontrendikasyonlar

Memantin hidroklorür, donepezil hidroklorür, piperidin türevlerine ya da DEMENT® COMBİ'in içeriğindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalardakontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Donepezil hidroklorür

Donepezil kullanımı, şiddetli Alzheimer tipi demanslı hastalarda, diğer tip demanslı hastalarda veya başka tipte hafıza bozukluğu (örnek: yaşa bağımlı kognitif azalma) olanhastalarda incelenmemiştir.

Anestezi:

Bir kolinesteraz inhibitörü olan donepezil, anestezi sırasında süksinilkolin tipi adale gevşemesini artırabilir.

Kardiyovasküler Durumlar:

Farmakolojik etkileri nedeniyle kolinesteraz inhibitörlerinin kalp atışı üzerinde vagotonik etkileri (bradikardi gibi) görülebilir. Bu etkinin görülme potansiyeli“hasta sinüs sendromu” veya sinoatrial veya atrioventriküler blok gibi diğer supraventrikülerkardiyak iletim durumları bulunan hastalar için özellikle önemli olabilir. Senkop vekonvülsiyonlara ait raporlar mevcuttur. Bu hastalar incelenirken, kalp bloğu veya uzun sinüsduraksaması üzerinde düşünülmelidir.

Gastrointestinal Durumlar:

Ülser hikayesi olan veya eş zamanlı nonsteroid antiinflamatuar ilaç (NSAİİ) alanlar gibi ülser gelişme riski yüksek olan hastalar belirtileri bakımındanyakından takip edilmelidir. Bununla birlikte donepezilin plasebo ile karşılaştırıldığı klinikçalışmalarda, peptik ülser veya gastrointestinal kanama insidansında hiçbir artışgösterilmemiştir.

Genitoüriner Sistem:

Donepezil klinik çalışmalarında gözlenmemiş olmakla beraber, kolinomimetikler mesane çıkış obstrüksiyonuna yol açabilir.

Nörolojik Durumlar: Nöbetler:

Kolinomimetiklerin jeneralize konvülsiyonlara yol açma potansiyeli taşıdıklarına inanılmaktadır. Ancak, nöbetler Alzheimer hastalığının göstergesi deolabilir. Kolinomimetiklerin ekstrapiramidal belirtileri indükleme veya artırma potansiyelivardır.

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS):

NMS hayatı tehdit edici bir hastalıktır ve hipertermi, kas rijiditesi, otonom instabilite, değişken bilinç durumu, serum kreatin fosfokinaz seviyelerindeyükselme ile karakterizedir; bunlara ek olarak miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut renalyetmezlik de görülebilir. Donepezil kullanımına bağlı NMS, özellikle eşzamanlı antipsikotikkullanan hastalarda seyrek olarak raporlanmıştır. Eğer hastada NMS'yi işaret edensemptomlar mevcutsa veya NMS'nin diğer klinik belirtilerinin olmadığı durumlardaaçıklanamayan yüksek ateş görülürse donepezil tedavisi kesilmelidir.

Pulmoner Durumlar:

Kolinomimetik etkileri sebebiyle, kolinesteraz inhibitörleri astım veya obstrüktif akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Donepezil, diğerasetilkolinesteraz inhibitörleriyle, kolinerjik agonist veya antagonistleri ile beraberkullanılmasından kaçınılmalıdır.

3/16

Şiddetli karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Vasküler demans klinik araştırmalarında mortalite:

Yüksek ihtimalli veya olası vasküler demans (VaD) için NINDS-AIREN kriterlerini sağlayan bireylerin incelendiği 6 ay süreli 3klinik çalışma yürütülmüştür. NINDS-AIREN kriterleri, demansı tamamen vaskülersebeplerden kaynaklanan hastaları belirlemek ve Alzheimer hastalığı olan hastalarıçalışmanın dışında bırakmak üzere tasarlanmıştır. Birinci çalışmadaki mortalite oranları 5 mgdonepezil hidroklorür için 2/198 (%1,0), 10 mg donepezil hidroklorür için 5/206 (%2,4) veplasebo için 7/199 (%3,5) olarak bulunmuştur. İkinci çalışmadaki mortalite oranları 5 mgdonepezil hidroklorür için 4/208 (%1,9), 10 mg donepezil hidroklorür için 3/215 (%1,4) veplasebo için 1/193 (%0,5) olarak bulunmuştur. Üçüncü çalışmadaki mortalite oranları 5 mgdonepezil hidroklorür için 11/648 (%1,7) ve plasebo için 0/326 (%0) olarak bulunmuştur.

Bu üç VaD çalışmasındaki mortalite oranları verileri birleştirildiğinde donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı (%1.7) sayısal değer olarak plasebo grubundaki mortaliteoranından (%1.1) yüksektir. Ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Donepezil hidroklorür ya da plasebo kullanan hastalardaki mortalitenin çeşitli vasküler kaynaklı sebepleri olduğu belirlenmiştir ki, bu altta yatan vasküler hastalıkları olan yaşlıpopülasyon için beklenen bir sonuçtur.

Ölümcül olan ya da olmayan vasküler olayların analizi, donepezil hidroklorür grubunda plaseboya kıyasla görülme sıklığında bir fark göstermemiştir.

Alzheimer hastalığı çalışmaları birleştirildiğinde (n=4146) ve bu çalışmalar vasküler demansı da kapsayan diğer demans çalışmalarıyla birleştirildiğinde (n=6888) plasebo grubundakimortalite sıklığının rakamsal olarak donepezil hidroklorür grubundaki mortalite sıklığınıaştığı görülmüştür.

Memantin hidroklorür

Epilepsisi, geçmişinde konvülsiyon öyküsü veya epilepsiye eğilimi olan hastalarda kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Amantadin, dekstrometorfan ve ketamin gibi NMDA (N-metil-D-aspartat) antagonistleri ile birlikte kullanılmamalıdır. Bu bileşikler memantin hidroklorür ile aynı reseptör sistemine etkiedip, advers etkilerin (özellikle santral sinir sistemi ile ilişkili olanlar) daha sık ya da dahakuvvetli görülmesine neden olabilir (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

İdrar pH'ını yükselten faktörler var ise (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler - Eliminasyon) hastanın dikkatli izlenmesi gerekebilir. Bu faktörler diyetteki köklü değişim (örneğinetoburluktan vejetaryen diyete geçiş gibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktardaalınması, idrar pH'sı ayrıca renal tübüler asidoz (RTA) veya

Proteus bacteria

''nın nedenolduğu ciddi üriner sistem enfeksiyonları ile de yükselebilir.

Birçok klinik çalışmada yakın tarihte geçirilmiş miyokard enfarktüsü, kompanse edilmemiş konjestif kalp yetmezliği (New York Kalp Cemiyeti (NYHA) endeks III-IV) veya kontrol

4/16

altında olmayan hipertansiyonlu hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Sonuç olarak, sınırlı veri mevcut olduğundan bu durumda olan hastalar yakın gözlem altında bulundurulmalıdır.

Sukraloz için uyarı:

Her bir DEMENT® COMBİ 10 mg/5mg ağızda dağılan tablet her bir dozunda 3,9 mg sukraloz içermektedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glikozgalaktoz malabsorpsiyonveya sukraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Donepezil hidroklorür

Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi biri insanlarda teofilin, varfarin, simetidin veya digoksinin metabolizmasını inhibe etmez. Donepezil hidroklorürünmetabolizması, digoksin veya simetidin ile eş zamanlı kullanılmasından etkilenmemektedir.

In vitro çalışmalar donepezil metabolizmasında, sitokrom P450 izoenzim CYP3A4 ve daha az seviyede izoenzim CYP2D6'nın rol aldığını göstermiştir. In vitro ilaç etkileşme çalışmaları,CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ve CYP2D6 inhibitörü olan kinidinin, donepezilmetabolizmasını inhibe ettiğini gösterir. Bu sebeple, bu ve diğer CYP3A4 inhibitörleri(itrakonazol ve eritromisin gibi) ve CYP2D6 inhibitörleri (fluoksetin gibi) donepezilmetabolizmasını inhibe edebilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, ketokonazolortalama donepezil konsantrasyonlarını %30 oranında arttırmıştır.

Rifampisin, fenitoin, karbamazepin ve alkol gibi enzim indükleyiciler, donepezil seviyelerini düşürebilir. İnhibe etme veya indükleme etkisinin önemi bilinmediğinden, bu tür ilaçkombinasyonları dikkatle kullanılmalıdır. Donepezil antikolinerjik aktiviteye sahip ilaçlarlaetkileşme potansiyeline sahiptir. Aynı zamanda, süksinikolin, diğer nöromüsküler bloke ediciajanlar ya da kolinerjik agonistler veya kardiyak iletim üzerine etkileri olan beta-blokörajanlar gibi ilaçlarla eşzamanlı tedavilerle sinerjik aktivite potansiyeli de bulunmaktadır.

Memantin hidroklorür

Memantin hidroklorürün farmakolojik etkileri ve diğer etki mekanizması nedeni ile aşağıdaki etkileşmeler oluşabilir:

• Memantinin etki şekli sebebiyle; L-dopa, dopaminerjik agonistler ve antikolinerjiklerinetkileri, memantin gibi NMDA antagonistleri ile birlikte kullanıldığında artabilir.Barbitüratların ve nöroleptiklerin etkilerini azaltabilir. Memantinin antispazmodik ajanlar,dantrolen veya baklofen ile birlikte kullanımı; etkilerini modifiye edebilir ve doz ayarlamasıgerektirebilir.

• Farmakotoksik psikoz riski nedeni ile memantinin amantadin ile birlikte kullanımındankaçınılmalıdır. Her iki madde de NMDA-antagonistidir. Aynı yaklaşım ketamin vedekstrometorfan için de geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Memantin ve fenitoinin kombine kullanımının olası riskine ilişkin yayınlanmış birtane vaka raporu bulunmaktadır.

5/16

• Amantadin ile aynı renal katyonik nakil sistemini kullanan simetidin, ranitidin,prokainamid, kinidin, kinin ve nikotin de muhtemel olarak memantin ile etkileşip, plazmadüzeyinde artış riski oluşturabilir.

• Memantin, hidroklorotiyazit (HCT) veya HCT'li herhangi bir kombinasyon ile birliktekullanılırsa, HCT serum seviyesinde azalma muhtemeldir.

• Pazarlama sonrası deneyimlerde varfarin ile birlikte memantin kullanan hastalarda INR(Uluslararası normalize edilmiş oran) artışı olan izole durumlar rapor edilmiştir. Nedensel birilişki kurulmamış olsa da oral antikoagülanlarla birlikte tedavi edilen hastalar için protrombinzamanının veya INR'nin yakından izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Sağlıklı genç gönüllülerde yürütülen tek-doz farmakokinetik çalışmalarında memantin ile gliburid/metformin kombinasyonu veya donepezil arasında anlamlı bir ilaç etkileşimigözlenmemiştir.

Sağlıklı genç gönüllülerde yürütülen bir klinik çalışmada, memantinin galantamin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etkisi gözlenmemiştir.

Memantin; CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin içeren monoksijenaz, epoksit hidrolaz veya sülfasyonu in vitro olarak inhibe etmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C' dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Bu konuda yeterli bilgi bulunmamaktadır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar DEMENT® COMBİ tedavisi almakta iken uygun bir doğum kontrol yöntemi (kontrasepsiyon)kullanma konusunda hekimine danışmalıdır.

DEMENT® COMBİ'nin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon)uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Donepezilin gebelikte kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları teratojenik etkiler göstermemiştir ancak perinatal ve postnatal toksisite gözlenmiştir.İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Memantinin gebelikte kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır veya sınırlı veri mevcuttur. Hayvan çalışmaları memantinin, insanlardakine eşit veya az daha yüksek maruziyet

6/16

düzeylerinde rahim içi büyümede azalma oluşturduğuna işaret etmektedir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

DEMENT® COMBİ gebelik döneminde kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Donepezil sıçanlarda anne sütüyle atılmakla birlikte ilacın insan sütüyle atılıp atılmadığı konusunda bilgi bulunmamaktadır.

Memantinin de insan sütüne geçişine ilişkin bilgi yoktur; ancak, maddenin lipofilitesi nedeni ile bunun olması muhtemeldir. DEMENT® COMBİ, emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Donepezil hidroklorürün sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmamıştır.

Memantinin erkek ve dişi fertilitesi üzerine herhangi bir advers etkisi bildirilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alzheimer tipi demans, araç kullanma performansında bozulmaya sebep olabilir veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. Buna ek olarak DEMENT^® COMBİ özellikle başlangıçtaveya doz artırımı esnasında halsizlik, sersemlik ve kas kramplarına neden olabilir. DEMENT^®COMBİ tedavisi uygulanan ve araç ve makine kullanmaya devam eden Alzheimerhastalarının, araç veya kompleks makine kullanma kabiliyetleri, tedaviyi uygulayan hekimtarafından düzenli olarak değerlendirilmelidir.

DEMENT^® COMBİ hafif veya orta düzeyde araç veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Donepezil hidroklorür:

En sık görülen istenmeyen etkiler diyare, kas krampları, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Soğuk algınlığı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Halüsinasyonlar**, ajitasyon**, agresif davranışlar**, anormal rüyalar ve kabuslar**

7/16

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Senkop*, baş dönmesi, uykusuzluk Yaygın olmayan: Nöbet*

Seyrek: Ekstrapiramidal semptomlar Çok seyrek: Nöroleptik malign sendrom

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Bradikardi

Seyrek: Sinoatrial blok, atriyoventriküler blok

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, bulantı

Yaygın: Kusma, abdominal rahatsızlıklar

Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastrik ve duodenal ülserler, tükürük salgısında artış

Hepato-biliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatiti de içeren karaciğer fonksiyon bozukluğu***

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Kas iskelet sistemi, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları, rabdomiyaliz****

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Üriner inkontinans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Bitkinlik, ağrı

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Serumdaki kas kreatin kinaz konsantrasyolarında hafif yükselmeler

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Kaza

* Hastaların senkop veya nöbet için incelenmesinde kalp bloğu veya sinüs ritminde uzun duraklama olasılığı düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
** Halüsinasyon, anormal rüyalar, kabuslar, ajitasyon ve agresif davranışlar ile ilgili bildirimler doz azaltılması ya da tedaviye son verilmesi ile çözümlenmiştir.
*** Açıklanamayan karaciğer disfonksiyonu durumunda DEMENT® COMBİ tedavisine son verilmesi düşünülmelidir.

**** Rabdomiyaliz, Nöroleptik Malign Sendromundan bağımsız bir şekilde donepezil tedavisinin başlangıcı veya doz artışı ile yakın zamansal ilişki olasılığı düşünülmelidir.

Memantin Hidroklorür:

8/16

Hafif, orta ve şiddetli demansta yapılan ve memantin ile tedavi edilen 1784 ve plasebo ile tedavi edilen 1595 hastayı kapsayan klinik çalışmalarda memantin ile görülen adversolayların toplam insidans oranı plasebo ile görülenlerden farklılık göstermemiştir; adversolaylar genellikle hafif ve orta şiddettedir. Memantin grubunda plasebo grubundan dahayüksek insidans ile en sık oluşan advers olaylar: sersemlik hali (sırasıyla %6.3-%5.6), başağrısı (%5.2-%3.9), kabızlık (%4.6-

%2.6),Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Mantar enfeksiyonları

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hipersensitivite

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Somnolans

Yaygın olmayan: Konfüzyon, halüsinasyonlar¹ Bilinmiyor: Psikotik reaksiyonlar²

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik hali, denge bozuklukları Yaygın olmayan: Yürüyüş anormalliliğiÇok seyrek: Nöbetler

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan: Venöz tromboz/tromboembolizm

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon Yaygın olmayan: KusmaBilinmiyor: Pankreatit²

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Artmış karaciğer fonksiyon testi Bilinmiyor: Hepatit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Yorgunluk

sonrası deneyimlerde memantin ile tedavi edilen hastalarda bu olaylar bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected]

; tel: 0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Donepezil Hidroklorür:

Fare ve sıçanlarda tek bir oral doz olarak alınan donepezil hidroklorürün beklenen ortalama öldürücü dozu sırasıyla 45 ve 32 mg/kg olup, bunlar insan için önerilen azami doz olan 10mg'lık değerin sırasıyla yaklaşık 225 ve 160 katıdır. Kolinerjik stimülasyonun dozla ilgilibelirtileri hayvanlarda gözlemlenmiş olup, bunlara ani harekette azalma, yüzükoyun yatmapozisyonu, yürürken sendeleme, gözyaşı salgılama, klonik konvülsiyonlar, solunum zorluğu,tükürük salgılama, miyozis, fasikülasyon ve vücut yüzeyi sıcaklığında düşme dahildir.

Kolinesteraz inhibitörleriyle doz aşımı, şiddetli bulantı, kusma, tükürük salgılama, terleme, bradikardi, hipotansiyon, solunum güçlüğü, kollaps ve konvülsiyonlarla tanınan kolinerjikkrizle sonuçlanabilir. Adale zayıflamasının artması bir ihtimal olup, solunum kaslarının sözkonusu olması halinde ölümle sonuçlanabilir.

Her doz aşımı vakasında olduğu gibi, genel destek tedbirlerinden yararlanılmalıdır. Donepezil hidroklorürün doz aşımında antidot olarak atropin gibi tersiyer yapıdaki antikolinerjiklerkullanılabilir. Etkiye göre titre edilmiş atropin sülfatın intravenöz verilmesi tavsiye edilir: 1ila 2 mg'lık bir intravenöz başlangıç dozunu klinik cevaba bağlı olarak sonraki dozlar takipedebilir. Glikopirolat gibi kuaterner yapıdaki antikolinerjiklerle birlikte alındığında, diğerkolinomimetiklerle kan basıncı ve kalp atışında atipik cevaplar bildirilmiştir. Donepezilhidroklorürün ve/veya metabolitlerinin diyalizle (hemodiyaliz, periton diyalizi veyahemofiltrasyon) atılıp atılmayacağı bilinmemektedir.

Memantin hidroklorür:

Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası aşamalarda elde edilen aşırı doz ile ilgili deneyim sınırlıdır.

Semptomlar: Göreceli büyük aşırı dozlar (sırası ile 3 gün süreyle günde 200 mg ve 105 mg) ya sadece yorgunluk, güçsüzlük ve/veya diyare semptomları ile ilişkilendirilmiştir ya dahiçbir semptom görülmemiştir. İlacı 140 mg'ın altında veya bilinmeyen dozda alan hastalar,santral sinir sistemi (konfüzyon, uyuklama, uyku basması, vertigo, ajitasyon, saldırganlık,halüsinasyon ve yürüyüş bozuklukları) ve/veya gastrointestinal (kusma ve diyare) kaynaklısemptomlar göstermiştir.

En uç doz aşımı vakasında, hasta oral yolla toplam 2000 mg memantin alımından sonra santral sinir sistemi üzerine etkiler ile (10 gün koma ve ardından diplopi ve ajitasyon) hayattakalmıştır. Hasta semptomatik tedavi ve plazmaferez almıştır. Hasta daimi sekel kalmadaniyileşmiştir.

10/16

Başka bir büyük doz aşımı vakasında da hasta yaşamış ve iyileşmiştir. Hasta oral yolla 400 mg memantin almıştır. Hasta, huzursuzluk, psikoz, görsel halüsinasyonlar, prokonvulsiflik,uyuklama hali, stupor ve bilinç kaybı gibi santral sinir sistemi semptomları yaşamıştır.

Tedavi: Doz aşımı durumunda, tedavi semptomatik olmalıdır. Zehirlenme veya doz aşımı için spesifik bir antidot mevcut değildir. İlaç maddesini uzaklaştırmak için standart klinikprosedürler, örn. gastrik lavaj, aktif kömür (potansiyel entero-hepatik geri dönüşündurdurulması), idrarın asitleştirilmesi, zorunlu diürez uygun olan şekilde kullanılmalıdır.

Genel santral sinir sistemi aşırı uyarılmasına dair belirtiler veya semptomlar varsa, dikkatli semptomatik klinik tedavi düşünülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-demans İlaçları, Antikolinesterazlar

ATC kodu: N06DA52

Donepezil hidroklorür Etki mekanizması

Donepezil hidroklorür beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolinesterazın selektif ve geri dönüşümlü inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak santral sinir sisteminindışında bulunan bir enzim olan butirikolinestereza kıyasla bu enzimin 1000 kat daha güçlü birinhibitörüdür.

Klinik çalışmalar

Hafif ve orta şiddette Alzheimer Hastalığı

Alzheimer tipi demanslı hastaların katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg ve 10 mg'lık donepezil hidroklorür kullanımı asetilkolin aktivitesinde (eritrosit membranlarında ölçülen) sırasıyla%63,6 ve %77,3'lük kararlı durum inhibisyonuna neden olur. Alyuvarlardakiasetilkolinesterazın (AChE) donepezil hidroklorür tarafından inhibisyonunun, kognitiffonksiyonun seçilmiş özelliklerini inceleyen, hassas bir ölçek olan ADAS-Cog'dakideğişmelerle uyumlu olduğu gösterilmiştir. Donepezil hidroklorürün, altta yatannöropatolojinin seyrini değiştirme potansiyeli üzerine çalışma yapılmamıştır. Bu sebeple,donepezilin, hastalığın ilerleyişine bir etkisi olduğu düşünülmez.

Donepezilin Alzheimer tipi demansın tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada (6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.

Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır. ADAS-cog, hasta yakınından gelen bilgilerdahilinde klinisyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+ - global fonksiyonlarıölçer), Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yasam Aktiviteleri Altskalası (CDR - sosyalortamlardaki, evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).

Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir. Cevap = ADAS-Cog'da en az 4 puanlık gelişme

11/16

CIBIC+'da kötüleşme olmaması

Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası'nda kötüleşme olmaması

	% Cevap
	Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonN=365	Değerlendirilen Popülasyon N=352
Plasebo grubu	% 10	% 10
Donepezil 5 mg kullanan grup	% 18 *	% 18 *
Donepezil 10 mg kullanan grup	% 21 *	% 22 **

* p < 0.05

** p < 0.01

Donepezil, tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastaların yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel açıdan önemli bir artış oluşturmuştur.

Memantin hidroklorür Etki mekanizması

Özellikle N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerindeki glutamaterjik nörotransmisyon fonksiyon bozukluğunun nörodejeneratif demanslarda semptomların belirmesi ve dehastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğuna dair gittikçe artan kanıtlar mevcuttur.

Memantin hidroklorür antidemans bir ilaçtır. Voltaja bağlı, orta afiniteli ve non-kompetitif bir Nmetil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistidir. Memantin hidroklorür, nöronal fonksiyonbozukluğuna yol açan patolojik olarak yükselmiş tonik glutamat düzeylerinin etkilerinimodüle eder.

Klinik Çalışmalar

Orta ve şiddetli Alzheimer hastalarında (MMSE-Mini mental durum muayenesi başlangıç toplam skorları 3-14 olan) yapılan bir pivotal monoterapi çalışmasına ayaktan tedavi gören252 hasta dahil edilmiştir. Çalışma, 6 ayda, memantin tedavisinin, plaseboya kıyasla, yararlıetkileri olduğunu göstermiştir (CIBIC-plus (Klinisyenin görüşmeye dayalı değişim izlenimi):p=0.025; ADCS-ADLsev (Alzheimer Hastalığı İşbirliği Çalışması-Günlük yaşamaktiviteleri): p=0.003; SIB-Şiddetli yıkım ölçeği p=0.002 için gözlemlenen vakaların analizi).

Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı (MMSE başlangıç toplam skorları 10 - 22 olan) tedavisinde memantin pivotal monoterapi çalışmasına 403 hasta dahil edilmiştir. Memantinile tedavi edilen hastalar, plasebo ile tedavi edilen hastalara göre, şu primer sonlanmanoktaları açısından istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi etki göstermiştir: 24. haftada(LOCF-İleri taşınmış son gözlem), ADAS-cog (Alzheimer hastalığı değerlendirme ölçeği)(p=0.003) ve CIBIC-plus (p=0.004). Hafif ve orta şiddetli Alzheimer Hastalığının bir başkamonoterapi çalışmasına toplam 470 hasta (MMSE başlangıç toplam skorları 11 - 23)randomize edilmiştir. Prospektif olarak tanımlanmış primer analizde, 24. haftada primeretkinlik sonlanma noktasında istatistiksel olarak anlam taşıyan bir değere ulaşılmamıştır.

12/16

Orta ve şiddetli Alzheimer hastalığı (MMSE toplam skorları <20) olan hastalarla yürütülen 6 farklı faz III, plasebo kontrollü, 6 aylık çalışmadaki (monoterapi çalışmaları veasetilkolinesteraz inhibitörlerinin stabil bir dozunu alan hastaların katıldığı çalışmalar dahil)hastaların meta-analizi, memantin tedavisinin, kognitif, global ve fonksiyonel alanlardaistatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi etki oluşturduğunu göstermiştir. Hastalar bu üçalanda eşzamanlı meydana gelen kötüleşme ile tanımlandığında, sonuçlar, plasebo verilenbirçok hastada bu kötüleşmenin memantin tedavisi gören hastaların iki katı şeklinde ortayaçıkması ile, memantinin kötüye gidişi önleyici etkisinin, istatistiksel olarak anlamlı olduğunugöstermiştir (%21 ve %11, p<0.0001).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Donepezil hidroklorür

Emilim:

Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra ulaşılır. Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan dozla orantılı olarak artmaktadır. Yarılanma ömrüyaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek doz alınarak kararlı duruma aşamalıolarak ulaşır. Tedaviye başlandıktan sonra 3 hafta içinde yaklaşık kararlı duruma ulaşılır. Birkere kararlı duruma ulaşıldıktan sonra, plazmadaki Donepezil hidroklorür konsantrasyonlarıve onunla ilgili farmakodinamik aktivite geçen günlerle çok az değişme gösterir. Donepezilhidroklorürün emilimi yiyeceklerden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Donepezil hidroklorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan 6-O-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanması bilinmemektedir.Donepezil hidroklorürün muhtelif vücutdokularındaki dağılımı kesin şekilde

incelenmemiştir. Bununla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir kütle dengesi incelemesinde ¹⁴C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozunun alınmasından240 saat sonra ilacın yaklaşık %28'i açığa çıkmamıştır. Bu, donepezil hidroklorür ve/veyametabolitlerinin vücutta 10 günden uzun süre kalıcı olabileceklerini göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Donepezil hidroklorür sitokrom P450 sistemi (özellikle CYP3A4 ve daha az olarak da CYP2D6 izoenzimleri) tarafından henüz hepsi tamamlanmamış olan çok sayıda metaboliteçevrilir. ¹⁴C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozunun alınmasının ardından,alınan dozun yüzde oranıyla ifade edilen plazma radyoaktivitesine göre temel olarak,bozulmamış donepezil hidroklorür (%30), 6-O-desmetil donepezil (%11-donepezilhidroklorür aktivitesine benzer aktivite gösteren tek metaboliti), donepezil-cis-N-oksid (%9),5-O-desmetil donepezil (%7), 5-O-desmetil donepezil glukuronit konjugatı (%3)belirlenmiştir.

Eliminasyon:

Alınan donepezil hidroklorür dozunun yaklaşık %57'si idrarla atılırken (%17'si değişmemiş donepezildir), %14.5'i dışkı ile atılmış olup, bu da biyotransformasyon ve idrarla itrahın esasatılım yolları olduğunu göstermektedir. Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerindenherhangi birinin enterohepatik dolaşıma girdiğini gösterecek bir kanıt bulunmamaktadır.Plazma yarılanma ömrü yaklaşık 70 saattir.

13/16

Memantin hidroklorür

Emilim:

Memantin yaklaşık %100'lük mutlak biyoyararlanıma sahiptir, tmaks değeri 3-8 saattir. Besinlerin memantin hidroklorür absorpsiyonu üzerinde herhangi bir etkisi bildirilmemiştir.

Dağılım:

Günlük olarak alınan 20 mg dozlar ile, 70-150 ng/ml (0.5-1 gmol) arasında kişiden kişiye büyük değişim gösteren kararlı durum plazma konsantrasyonları elde edilmiştir. 5-30 mg'lıkgünlük dozlar alındığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (BOS)/serum oranı 0.52 olarakhesaplanmıştır. Dağılım hacmi yaklaşık 10 L/kg 'dır. Memantin hidroklorür %45'i plazmaproteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Memantin hidroklorür oral olarak alındıktan sonra %80'i değişmemiş olarak kanda bulunur. Memantin hidroklorürün başlıca ana metabolitleri N-3,5-dimetil-gludantan, 4- ve 6-hidroksimemantin izomerik karışımı ve 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantandır. Bumetabolitlerin hiçbirinde NMDA-antagonisti aktivitesi bulunmamaktadır. Yapılan

in vitro

çalışmalarda sitokrom P450 enzim sistemi tarafından katalizlenen herhangi bir reaksiyonsaptanmamıştır. ¹⁴C-memantin hidroklorür ile yapılan çalışmada, %99'dan fazlası renalyoldan olmak üzere oral olarak alınan memantin hidroklorür dozunun yaklaşık %84'ü, 20 güniçinde idrarda saptanmıştır.

Eliminasyon:

Memantin hidroklorür terminal yarı ömrü (t1/2) 60-100 saattir. Monoeksponansiyel şekilde elimine olur. Normal renal fonksiyonu olan gönüllülerde yapılan çalışmalarda, total klerens170 ml/dakika/1.73 m² 'ye kadar yükselmiştir. Toplam renal klirensin bir kısmı tübülersekresyon ile sağlanır. Renal klirens, olasılıkla katyonik taşıyıcı proteinleri aracılığıyla,tübüler reabsorbsiyon şeklinde olur. Alkali idrar durumunda memantin hidroklorürün renaleliminasyonu 7-9 faktör kat azalabilir. İdrarın alkalizasyonu, diyetteki köklü değişim (örneğinetoburluktan vejetaryan diyete geçiş gibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktardaalınması sonucunda oluşabilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Gönüllülerde yapılan çalışmalarda, 10-40 mg'lık dozlarda lineer farmakokinetik gösterdiği saptanmıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkisi:

Günde 20 mg memantin dozunda, beyin omurilik sıvısı (BOS) seviyeleri memantinin frontal kortekste 0.5 gmol olan ki değerini (ki= inhibisyon sabiti) karşılamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının donepezil hidroklorürün plazma konsantrasyonları üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezilin farmakokinetiği sağlıklıyaşlılarda, Alzheimer hastalarında veya vasküler demanslı hastalarda tam olarakincelenmemiştir. Ancak hastalardaki ortalama plazma seviyeleri sağlıklı gençgönüllülerdekine yakındır.

Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezilin kararlı durum konsantrasyonunda artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, Cmaks ortalamasında %39(Bkz. Bölüm 4.2).

14/16

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Donepezil hidroklorür

Deney hayvanları üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bu bileşiğin amaçlanan kolinerjik stimüle edici etkisi haricinde çok az etki yaptığını göstermiştir (bkz. Bölüm 4.9).

Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenik bulunmamıştır. İn

vitroin vivo

fare mikronukleus modelinde hiçbir klastojenik veya diğergenotoksik etkiler gözlemlenmemiştir.

Sıçanlarda ve farelerde yürütülen uzun süreli karsinojenite çalışmalarında donepezilin onkojenik potansiyeline dair bir kanıt elde edilememiştir.

Donepezil hidroklorür sıçanlarda fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir ve sıçanlarda / farelerde teratojenik bulunmamıştır; ancak insan dozunun yaklaşık 50 katı ilaç uygulananhamile sıçanlarda, ölü doğumlarda bir artış ve doğumdan sonrası yaşayan yavruların sayısıüzerinde hafif bir etkisi olmuştur.

Memantin hidroklorür

Sıçanlarda yapılan kısa dönem çalışmalarında, memantin benzeri diğer NMDA-antagonistleri, sadece çok yüksek düzeyde serum konsantrasyonlarına neden olan dozlardan sonra, nöronalvakuolizasyon ve nekroz (Olney lezyonları) oluşturmuştur. Ataksi ve diğer preklinik işaretler,vakuolizasyon ve nekrozdan önce görülmektedir. Kemirgen ve kemirgen olmayan deneyhayvanlarında uzun süreli yapılan çalışmalarda bu etkiler görülmediğinden, bu bulgularınklinik bağlantısı bilinmemektedir.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında kemirgenlerde ve köpeklerde, oküler değişiklikler gözlemlenmiştir fakat bu durum maymunlarda görülmemiştir. Memantin ile yapılan klinikçalışmalarda, özgün oftalmoskopik incelemeler, herhangi bir oküler değişikliği ortayakoymamıştır.

Lizozomlarda memantin birikimi nedeniyle pulmoner makrofajlardaki fosfolipidoz, kemirgenlerde gözlemlenmiştir. Bu etki, katyonik amfifilik özellikteki diğer ilaçlarla dagörülmektedir. Bu birikme ile akciğerlerde görülen vakuolizasyon arasında bir ilişki olmasıolasıdır. Etki, kemirgenlerde, sadece yüksek dozlarda görülmektedir. Bu bulguların klinikbağlantısı bilinmemektedir.

Memantin ile yapılan standart deneyler sonucu, genotoksisite gözlenmemiştir. Fareler ve sıçanlarda, ömür boyu yapılan çalışmalarda, hiçbir karsinojenite bulgusuna rastlanmamıştır.

Memantin, maternal toksik dozlarda dahi, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki göstermemiş ve üretkenliğe ilişkin hiçbir advers etki saptanmamıştır.

Sıçanlarda, insanlara uygulanan düzeydeki dozlara eşdeğer veya biraz yüksek oranlarda yapılan uygulamalarda, fetal büyümenin azaldığı görülmüştür.

15/16

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polyplasdone

Blanose

Prosolv

Emdex

Kolloidal silikon dioksit SukralozÇilek aromasıKiraz aromasıMagnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 ^oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

7 tabletlik blister (Al / Al.) ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ALİ RAİF İLAÇ SANAYİ AŞ.

Yeşilce Mahallesi Doğa Sokak No:434418 Kağıthane/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2017/832

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.11.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16/16
¹

Halüsinasyonlar çoğunlukla şiddetli Alzheimer hastalarında gözlemlenmiştir.
²

Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen izole durumlar.

Alzheimer hastalığı, depresyon, intihar düşüncesi ve intihar ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama

9/16