Dapigra 60 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DAPİGRA 60 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:Yardımcı madde:

Laktoz spray dried (inek sütü kaynaklı): 87,75 mg Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Gri renkli, yuvarlak, bir yüzünde “60” baskısı diğer yüzünde çentiği olan film tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DAPİGRA, 18 ile 64 yaş arası erkeklerdeki prematür ejakülasyonun (PE) tedavisinde endikedir. DAPİGRA sadece aşağıdaki kriterleri tümünü sağlayan hastalara reçetelenmelidir:

• İntravajinal ejakülasyon gecikme süresi iki dakikadan az olan; ve

• Minimal cinsel uyarı ile penetrasyon öncesinde, penetrasyon anında ya dapenetrasyondan kısa bir süre sonra olan ve hastanın arzuladığı süreden önce gerçekleşenpersistan veya rekürren ejakülasyon; ve

• PE'nin bir sonucu olarak belirgin kişisel sıkıntı (stres) ya da kişiler arası ilişkilerdezorluk; ve

• Ejakülasyonun kontrolünün zayıf olması; ve

• Son 6 aydaki cinsel birleşme girişimlerinin çoğunda prematür ejakülasyon hikayesi

DAPİGRA yalnızca, öngörülen cinsel birleşme öncesinde isteğe bağlı tedavi olarak uygulanabilir.

DAPİGRA, PE tanısı olmayan erkeklerde ejekülasyonu geciktirmek için reçetelenmemelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin erkekler (18-64 yaş)

Tüm hastalar için önerilen başlangıç dozu gerektiğinde ilişkiden yaklaşık 1 ila 3 saat öncesinde alınan 30 mg'dır. DAPİGRA ile tedaviye 60 mg ile başlanmamalıdır.

DAPİGRA günlük olarak sürekli alınan bir tedavi için değildir. DAPİGRA yalnızca cinsel aktivite planlandığı zaman alınmalıdır. DAPİGRA 24 saatte bir defadan fazla alınmamalıdır.30 mg ile alınan bireysel yanıt yetersizse ve hastada orta şiddetli veya şiddetli adversreaksiyonlar ya da prodromal senkop belirtileri görülmemişse doz, gerektiğinde ilişkidenyaklaşık 1 ila 3 saat öncesinde alınan maksimum önerilen doz olan 60 mg'a yükseltilebilir. 60mg doz ile advers olayların görülme sıklığı ve şiddeti daha fazladır.

Başlangıç dozunda hastada ortostatik reaksiyonlar görülürse, doz 60 mg'a yükseltilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Prematür ejakülasyon tedavisi için DAPİGRA'yı seçen hekim, hastadaki risk-yarar dengesini ve tedavinin daha sonraki seyrini belirlemek amacıyla tedavinin ilk dört haftasında veya 6 doz

1/19

sonrasında hasta tarafından bildirilen yararları ve riskleri değerlendirmelidir.

DAPİGRA'nın 24 haftadan uzun süreli kullanımındaki etkililik ve güvenliliğiyle ilgili veriler sınırlıdır. Tedaviye devam etme yönünde klinik gereksinim ve DAPİGRA tedavisinin risk-yarardengesi en azından altı ayda bir yeniden değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanım içindir.

Tabletlerin, tam dolu, en az bir bardak suyla alınması önerilir. DAPİGRA yemeklerle birlikte ya da aç karnına alınabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunması önerilir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda DAPİGRA kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Orta ve ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ve C) olan hastalarda DAPİGRA kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

DAPİGRA 18 yaş altı bireylerde kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

DAPİGRA'nın 65 yaş ve üzerindeki hastalardaki etkililik ve güvenliliği gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

CYP2D6 enzimini zayıf metabolize ettiği bilinen ya da potent CYP2D6 inhibitörleriyle tedavi gören hastalar:

CYP2D6 enzimini zayıf metabolize ettiği bilinen ya da Potent CYP2D6 inhibitörleriyle tedavi gören hastalarda DAPİGRA dozunun 60 mg'a çıkarılması sırasında dikkatli olunması tavsiyeedilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2).

Orta dereceli veya potent CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla tedavi gören hastalar:

DAPİGRA'nın potent CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir. Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla birlikte kullanımda dozlar 30 mg ilesınırlanmalıdır ve dikkatli olunması tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

DAPİGRA, dapoksetin hidroklorüre ya da ilacın bileşimindeki yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

DAPİGRA'nın, aşağıdaki ciddi kardiyak patolojilerde kullanımı kontrendikedir:

• Kalp yetmezliği (NYHA evre II-IV)

• AV blok ya da hasta sinüs sendromu gibi ileti bozuklukları

• Ciddi iskemik kalp hastalığı

• Ciddi kapak hastalığı

• Senkop hikayesi

Hastanın hikayesinde mani ya da ağır depresyon bulunması

2/19

Monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri ile birlikte ya da MAO inhibitörü bir ilaçla tedavinin kesilmesinden sonraki 14 gün içinde kullanımı kontrendikedir. Aynı şekilde, DAPİGRAuygulanmasından sonraki 7 gün içinde bir MAO inhibitörü uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm4.5). Tioridazin ile birlikte ya da tioridazin ile tedavinin kesilmesinden sonraki 14 gün içindekullanımı kontrendikedir. Aynı şekilde, DAPİGRA uygulanmasından sonraki 7 gün içindetioridazin uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Serotonin gerialım inhibitörleri [selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI'lar), serotoninnorepinefrin gerialım inhibitörleri (SNRI'lar), trisiklik antidepresanlar (TCA'lar)]veya serotonerjik etkili diğer tıbbi/bitkisel ürünlerle [örn., L-triptofan, triptanlar, tramadol,linezolid, lityum, sarı kantaron (St. John's Wort-Hypericum perforatum)] birlikte kullanımı yada bu tıbbi/bitkisel ürünlerin kesilmesinden sonraki 14 gün içinde kullanılması kontrendikedir.Aynı şekilde, DAPİGRA uygulanmasından sonraki 7 gün içinde bu tıbbi/bitkisel ürünleruygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, sakuinavir, telitromisin, nefazadon, nelfinavir, atazanavir, vb. potent CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Orta ve ağır karaciğer yetmezliği.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel öneriler

DAPİGRA yalnızca bölüm 4.1 ve 5.1'deki kriterlerin hepsinin bulunduğu prematür ejakülasyonu olan erkeklerde endikedir. DAPİGRA prematür ejakülasyon tanısı almamışerkeklerde reçete edilmemelidir. Prematür ejakülasyonu olmayan erkeklerde güvenliliğigösterilmemiştir ve prematür ejakülasyonu olmayan erkeklerde ejakülasyonu geciktirici etkilerihakkında veri bulunmamaktadır.

Cinsel fonksiyon bozukluklarının diğer formları:

Tedavi öncesi hastalar erektil disfonksiyon dahil diğer cinsel bozukluklar açısından hekimler tarafından dikkatli bir biçimde incelenmelidirler. DAPİGRA, PDE5 inhibitörü kullanmaktaolan erektil disfonksiyonu olan erkeklerde kullanılmamalıdır.

Ortostatik hipotansiyon:

Tedaviye başlamadan önce, hekim tarafından ortostatik olaylarla ilgili anamnezin de alındığı dikkatli bir tıbbi inceleme gerçekleştirilmelidir. Tedaviye başlamadan önce ortostatik bir test(yatar durumdayken ve ayaktayken ölçülen kan basıncı ve nabız sayısı) uygulanmalıdır.Hastada kanıtlanmış bir ortostatik reaksiyona işaret eden bulgular varsa ya da ortostatik birreaksiyondan kuşkulanılıyorsa DAPİGRA kullanımından kaçınılmalıdır.

Klinik çalışmalarda ortostatik hipotansiyon raporlanmıştır. İlacı reçeteleyen hekim, hastalarında, ayağa kalktıktan hemen sonra sersemlik hissi gibi olası prodromal semptomlarıtecrübe ederlerse, hemen yere uzanarak başlarını vücudunun diğer bölgelerinden aşağıdatutmalarını ya da başlarını dizlerinin arasında tutacak şekilde oturarak, semptomlar düzelenekadar bu durumda beklemelerini öğütlemelidir. Hekim hastasını, uzun süre yatar ya da otururpozisyonda kaldıysa, aniden ayağa kalkmaması konusunda da bilgilendirmelidir.

İntihar/intihar düşünceleri:

3/19

Maj ör depresif bozukluğu ve diğer psikiyatrik bozuklukları olan çocuk ve adolesanlarda yapılan kısa süreli çalışmalarda SSRI'lar dahil antidepresanlar plaseboyla karşılaştırıldığında, intiharlailgili düşünce ve intihar riskini arttırdığı bildirilmiştir. Yirmi dört yaşından büyüklerdegerçekleştirilen kısa süreli çalışmalarda ise, antidepresanlar plaseboyla karşılaştırıldığındaintiharla ilgili düşünce ve intihar riskinde bir artışa neden olmamıştır. Prematür ejakülasyonuntedavisi için DAPİGRA kullanılan klinik çalışmalarda İntihar Değerlendirmesinde KolombiyaSınıflaması [Columbia Classification Algorhythm of Suicide Assessment (C-CASA)],Montgomery-Asberg Depresyon Derecelendirme Skalası (Montgomery-Asberg DepressionRating Scale) ya da Beck Depresyon Envanteri-II (Beck Depression Inventory-II) iledeğerlendirmelerde tedaviye bağlı bir intihar girişimine işaret eden kesin bir belirtigörülmemiştir.

Senkop:

Tedavi sırasında senkop ya da baş dönmesi, sersemlik hali, göz kararması gibi senkopun prodromal belirtileri görülebileceğinden hastalar, aralarında araç kullanımı ve kullanımıtehlikeli makinelerin de bulunduğu yaralanmaya neden olabilecek işleri yapmaktan kaçınmalarıkonusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Bulantı, baş dönmesi/sersemlik hali ve terleme gibi senkopun olası prodromal semptomları DAPİGRA ile tedavi edilenlerde plaseboya oranla daha sık olarak bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda Holter monitorizasyonu yapılan hastalarda bradikardi veya sinüs arresti ile birlikte görülen bilinç kaybıyla karakterize senkop vakaları etyolojik olarak vazovagal olarakdeğerlendirilmiş ve büyük çoğunluğu dozun alınmasını izleyen ilk 3 saatte, ilk dozdan sonraveya çalışmayla ilişkili işlemler sırasında (kan alınması, ortostatik manevralar ve kan basıncıölçümleri gibi) görülmüştür. Bulantı, baş dönmesi, sersemlik hissi, çarpıntı, asteni, konfüzyonve aşırı terleme gibi olası prodromal semptomlar genel olarak dozun alınmasını izleyen ilk 3saatte ve sıklıkla senkoptan önce görülmektedir. Hastalar, DAPİGRA tedavisinin herhangi biraşamasında prodromal semptomlarla birlikte veya prodromal semptomlar görülmeksizinsenkop atağı geçirebilecekleri konusunda uyarılmalıdır. İlacı reçeteleyen hekimler, hastalarındabilinç kaybına bağlı düşmeler nedeniyle gelişebilecek ciddi hasar olasılığını azaltmak amacıyla,hastalarına tedavi sırasında uygun hidrasyon sağlanmasının önemi ve prodromal bulgu vesemptomları nasıl tanıyabilecekleri konusunda danışmanlık vermelidir. Hasta olası prodromalsemptomları tecrübe ederse, hemen yere yatırılarak başının vücudunun diğer bölgelerindenaşağıda kalması sağlanmalı ya da başını dizlerinin arasında tutacak şekilde oturtularaksemptomlar düzelene kadar bu durumda bekletilmelidir. İlacı kullananlar senkop ya da diğermerkezi sinir sistemi etkilerinin görülmesi durumunda, aralarında araç kullanma veya tehlikelimakine kullanma gibi yaralanmaya neden olabilecek durumlardan kaçınmaları konusundauyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.7).

Kardiyovasküler risk faktörü bulunan hastalar

Faz 3 çalışmalara kardiyovasküler hastalığı olanlar dahil edilmemiştir. Senkoptan kaynaklanan kardiyovasküler advers sonuçların riski (kardiyak senkop ve diğer nedenlere bağlı senkop), alttayatan yapısal kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda (örn., kalbin çıkışında dokümanteedilmiş bir obstrüksiyon, kalp kapak hastalığı, karotis stenozu ve koroner arter hastalığı)artmıştır. Bu artmış riskin altta yatan kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda vazovagalsenkopa neden olup olmayacağını belirlemek için mevcut veriler yetersizdir.

Keyif verici ilaçlarla birlikte kullanım

4/19

Hastalara DAPİGRA'yı, keyif verici (uyuşturucu/uyarıcı) ilaçlarla birlikte kullanmamaları öğütlenmelidir. Seratonerjik etkisi olan ketamin, etilendioksimetamfetamin (MDMA) velizerjik asit dietilamid (LSD) gibi keyif verici ilaçlar, DAPİGRA ile birlikte alındıklarında ciddiadvers olaylara yol açabilirler. Bu reaksiyonlar arasında aritmi, hipertermi ve serotoninsendromu bulunmaktadır ve reaksiyonlar bunlarla sınırlı kalmayabilir. DAPİGRA'nınnarkotikler ve benzodiazepinler gibi sedatif özellikleri olan keyif verici ilaçlarla birliktekullanımı somnolans ve baş dönmesi/sersemlik hali gibi belirtileri arttırabilir.

Etanol

Hastalara DAPİGRA'yı alkolle birlikte kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

Alkolün dapoksetinle kombine edilmesi alkolle ilişkili nörokognitif etkileri arttırabilir. Birlikte kullanımda senkop gibi nörokardiyojenik advers olaylarda da artış görülerek kazaen yaralanmariski artar; bu nedenle hastalara DAPİGRA kullanıyorken, alkol almaktan kaçınmaları tavsiyeedilmelidir (bkz Bölüm 4.5 ve 4.7).

Vazodilatasyon özelliği olan tıbbi ürünler

DAPİGRA, ortostatik toleransta olası bir azalmaya yol açabileceğinden, vazodilatasyona neden olan tıbbi ürünleri (alfa adrenerjik reseptör antagonistleri ve nitratlar gibi) kullanan hastalaradikkatle reçete edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Orta dereceli CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlar:

Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla birlikte kullanımda 30 mg'lık dozlar aşılmadan dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Potent CYP2D6 inhibitörleri:

Potent CYP2D6 inhibitörleriyle tedavi gören ya da CYP2D6 enzimini zayıf metabolize ettiği bilinen hastalarda dozun 60 mg'a arttırılması, dozla ilişkili advers olayların görülme sıklığınıve şiddetini arttırabilecek şekilde ilaca maruziyet düzeylerini arttırabileceğinden dikkatliolunması tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2, 4.5 ve 5.2).

Mani:

DAPİGRA mani/hipomani ya da bipolar bozukluk hikayesi olan hastalarda kullanılmamalı ve bu bozukluklara ait semptomların geliştiği hastalarda kullanılıyorsa kesilmelidir.

Konvülziyon:

SSRI'ların konvülsiyon eşiğini düşürme potansiyeli nedeniyle, DAPİGRA kullanımı sırasında konvülziyon görülen herhangi bir hastada ilacın kullanımı kesilmeli ve stabil olmayan epilepsisiolan hastalarda DAPİGRA kullanımından kaçınılmalıdır. Epilepsisi kontrol altındaki hastalaryakından izlenmelidir.

18 yaş altı çocuk ve adolesanlarda kullanım:

DAPİGRA 18 yaş altı bireylerde kullanılmamalıdır.

Depresyon ve/veya psikiyatrik bozukluklar:

Depresyonun altta yatan bulgu ve semptomları bulunan hastalar, DAPİGRA ile tedaviye başlamadan önce tanımlanmamış bir depresif bozukluğun olup olmadığını ortaya çıkarmak içindeğerlendirilmelidir. DAPİGRA'nın SSRI'lar ve SNRI'lar dahil antidepresanlarla birliktekullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). DAPİGRA ile prematür ejakülasyonu tedavi etmekiçin devam etmekte olan bir depresyon ya da anksiyete tedavisinin kesilmesi önerilmez.

5/19

DAPİGRA şizofreni gibi psikiyatrik bir hastalığı olan ya da komorbid depresyonu olan erkeklerde, depresyon ile ilişkili semptomlarda kötüleşme halinde, bu durumun altta yatanpsikiyatrik hastalığın mı, uygulanan ilaç tedavisinin mi bir sonucu olduğu ayırt edilemeyeceğiiçin kullanılmamalıdır. Hekimler hastalarını, herhangi bir zaman gelişebilecek ve kendilerinisıkıntıya sokan düşünce ya da hislerini bildirmeleri konusunda teşvik etmeli ve tedavi sırasındadepresyon ile ilişkili bulgu ve semptomlar görülürse DAPİGRA uygulamasına son vermelidir.

Hemoraji:

SSRI'ların kullanımı ile kanama anormallikleri bildirilmiştir. Kanama ya da pıhtılaşma bozukluğu hikayesi olan hastalarda ve özellikle trombosit fonksiyonlarını etkileyen ilaçlarla(örn., atipik antipsikotikler ve fenotiyazinler, asetil salisilik asit, nonsteroidal antiinflamatuvarilaçlar [NSAİ ilaçlar], anti-trombosit ajanlar) veya antikoagülanlar ile (örn. varfarin)DAPİGRA'nın birlikte kullanımında dikkatli olunması tavsiye edilir (bkz Bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği:

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda DAPİGRA kullanımı önerilmez; hafif ya da orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda ise dikkatli kullanılmalıdır (bkz Bölüm 4.2 ve 5.2).

Yoksunluk etkileri:

Kronik depresyonun tedavisi için uzun süreli SSRI kullanımının ani olarak kesilmesinin şu semptomlara neden olduğu bildirilmiştir: disforik mizaç, irritabilite, ajitasyon, baş dönmesi,duyusal bozukluklar (örn., elektrik çarpması hissi tarzında paresteziler), anksiyete, konfüzyon,baş ağrısı, letarji, emosyonel labilite, insomnia ve hipomani.

Prematür ejakulasyonu olanlarda 62 gün süreyle 60 mg DAPİGRA'nın günlük ya da gerektiğinde kullanımı şeklinde tasarlanmış bir çift kör klinik çalışmada günlük doz uygulanangruptan plasebo uygulanan gruba geçen hastalarda geri çekilme sendromu ya hiç görülmemişya da hafif orta dereceli uykusuzluk ve baş dönmesi gibi hafif çekilme belirtileri bildirilmiştir(bkz. Bölüm 5.1).

Laktoz intoleransı:

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

Monoamin oksidaz inhibitörleriyle etkileşim potansiyeli:

SSRI ilaçları, monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri ile birlikte kullanan hastalarda aralarında hipertermi, rijidite, myoklonus, vital bulgularda olası hızlı oynamalar ile seyreden otonominstabilite ile deliryum ve komaya ilerleyebilen ileri ajitasyonu da içeren mental durumdeğişikliklerinin de bulunduğu ciddi, bazen fatal olabilen reaksiyonlar rapor edilmiştir. Bureaksiyonların, SSRI bir ilacı bıraktıktan kısa bir süre sonra MAO inhibitörleri kullanmayabaşlayan hastalarda da görülebildiği bildirilmiştir. Bazı vakalar nöroleptik malign sendromabenzeyen özelliklerle kendisini göstermiştir. SSRI ilaçlarla MAO inhibitörlerinin bir aradakullanımını inceleyen hayvan verileri, bu ilaçların kan basıncının yükseltilmesi ve davranışsaleksitasyonunun uyarılması açısından sinerjik etkili olabileceğini öngörmektedir. Bu nedenleDAPİGRA, MAO inhibitörleriyle birlikte ya da bir MAO inhibitörü ilacın bırakılmasındansonraki 14 gün içinde kullanılmamalıdır. Aynı şekilde, DAPİGRA uygulanmasından sonraki 7gün içinde bir MAO inhibitörü uygulanmamalıdır (bkz Bölüm 4.3).

6/19

Tioridazin ile etkileşim potansiyeli:

Tioridazin monoterapisi, ciddi ventriküler aritmilerle ilişkili QTc intervalinde uzamaya neden olur. DAPİGRA gibi CYP2D6 izoenzimini inhibe eden tıbbi ürünler, tioridazininmetabolizmasını inhibe ederek tioridazinin plazma düzeylerinin yükselmesine nedenoluyormuş gibi durmaktadır.

Bu nedenle, QTc intervalinde uzama etkisini arttırmaları beklenir. DAPİGRA, tioridazin ile birlikte ya da tioridazinin bırakılmasından sonraki 14 gün içinde kullanılmamalıdır. Aynışekilde, DAPİGRA uygulanmasından sonraki 7 gün içinde tioridazin uygulanmamalıdır (bkzBölüm 4.3).

Serotonerjik etkili tıbbi / bitkisel ürünler:

Diğer SSRI ilaçlar gibi DAPİGRA da, serotonerjik etkileri olan tıbbi/bitkisel ürünlerle [MAO inhibitörleri, L-triptofan, triptanlar, tramadol, linezolid, SSRI ilaçlar, SNRI ilaçlar, lityum vesarı kantaron (St.John's Wort, Hypericum perforatum)] ile birlikte kullanıldığında serotoninleilişkili etkilere neden olabilir. DAPİGRA, diğer SSRI ilaçlar, MAO inhibitörleri ya da diğerserotonerjik etkileri olan tıbbi/bitkisel ürünlerle birlikte veya bu tıbbi/bitkisel ürünlerinkesilmesinden sonraki 14 gün içinde kullanılmamalıdır. Aynı şekilde DAPİGRAuygulanmasından sonraki 7 gün içinde bu tıbbi/bitkisel ürünler uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm4.3).

Merkezi sinir sistemi üzerinde etkili tıbbi ürünler:

DAPİGRA'nın prematür ejakülasyonu olan hastalarda merkezi sinir sistemi üzerinde etkili tıbbi ürünlerle (örn., antiepileptikler, antidepresanlar, antipsikotikler, anksiyolitikler, sedatifhipnotikler) birlikte kullanımı sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle,DAPİGRA'nın bu tür bir tıbbi ürünle kullanımı gerektiğinde dikkatli olunması önerilir.

Farmakokinetik etkileşimler

Birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin dapoksetinin farmakokinetiğine etkileri:

İnsanlarda karaciğer, böbrekler ve barsak mikrozomlarında yapılan in vitro çalışmalar dapoksetinin primer olarak CYP2D6, CYP3A4 ve flavin mono-oksijenaz 1 (FMO1) enzimleritarafından metabolize edildiğini göstermektedir. Bu nedenle, bu enzimlerin inhibitörleridapoksetinin klirensini azaltabilir.

CYP3A4 inhibitörleri:

Potent CYP3A4 inhibitörleri:

Ketokonazol (7 gün süreyle günde iki defa 200 mg) kullanımı dapoksetinin (tek doz 60 mg) Cmax değerini %35 ve AUCinf değerini %99 arttırmıştır. Bağlanmamış dapoksetinin vedesmetildapoksetinin de katkısı dikkate alındığında, potent CYP3A4 inhibitörleri ile birliktekullanıldığında aktif fraksiyonun Cmax düzeyi yaklaşık %25 artabilir ve AUC değerleri ikiyekatlanabilir. Aktif fraksiyonun Cmax düzeyi ve AUC değerlerindeki yükselmeler, özelliklefonksiyonel CYP2D6 enziminin bulunmadığı popülasyonda, yani CYP2D6 yavaş metabolizeedicilerde ya da CYP2D6 enziminin potent inhibitörleriyle kombine kullanımda daha dabelirgin olabilir. Bu nedenle DAPİGRA'nın ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, sakuinavir,telitromisin, nefazadon, nelfinavir ve atazanavir gibi potent CYP3A4 inhibitörleri ile birliktekullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlar:

Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla (örn., eritromisin, klaritromisin, flukonazol, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, verapamil, diltiazem) birlikte kullanım, özellikle

7/19

CYP2D6 enzimini yavaş metabolize edenlerde olmak üzere, dapoksetin ve desmetildapoksetin maruziyetinde önemli artışlara neden olabilir. Bu ilaçlardan herhangi biriyle birliktekullanımda, maksimum dapoksetin dozları 30 mg olmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve aşağısı).

Bu önlemler, genotipleme ya da fenotipleme yöntemiyle hastanın "CYP2D6 enzimini yoğun metabolize eden" olarak doğrulanmadığı durumlarda her hasta için geçerlidir. CYP2D6enzimini yoğun metabolize eden olduğu doğrulanan hastalarda dapoksetinin potent CYP3A4inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında maksimum doz olarak 30 mg'lık dozların kullanılmasıve orta dereceli CYP3A4 inhibisyonu yapan ilaçlarla birlikte 60 mg'lık dozlarda kullanıldığındadikkatli olunması önerilir.

Potent CYP2D6 inhibitörleri:

Fluoksetinin (7 gün süreyle 60 mg/gün) kullanımı dapoksetinin (tek doz 60 mg) Cmax değerini %50 ve AUCinf değerini %88 arttırmıştır. Bağlanmamış dapoksetinin ve desmetildapoksetininde katkısı dikkate alındığında, potent CYP2D6 inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında aktiffraksiyonun Cmax düzeyi yaklaşık %50 artabilir ve AUC değerleri ikiye katlanabilir. Aktiffraksiyonun Cmax düzeyi ve AUC değerlerindeki yükselmeler, CYP2D6 enzimini yavaşmetabolize edenlerde beklenen yükselmelerle benzerdir ve dozla ilişkili advers olaylarıngörülme insidansı ve şiddetinde bir artışla sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.4).

PDE5 inhibitörleri:

DAPİGRA, ortostatik toleransta olası bir azalmaya yol açabileceğinden, PDE5 inhibitörü kullanan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Dapoksetinin (60 mg)farmakokinetiği, tadalafil (20 mg) ve sildenafil (100 mg) ile kombine kullanıldığı tek doz çaprazbir çalışmada değerlendirilmiştir. Tadalafil, dapoksetinin farmakokinetiğini etkilememiştir.Sildenafil ise dapoksetinin farmakokinetiğinde, klinik açıdan anlamlı etkileşimlere nedenolması beklenmeyecek ölçüde hafif değişikliklere yol açmıştır (AUC inf değerlerinde %22 veCmax değerlerinde %4 artış). Buna rağmen DAPİGRA ortostatik toleransta olası bir azalmanedeniyle, PDE5 inhibitörü kullanan hastalara dikkatle reçete edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

DAPİGRA ile PDE5 inhibitörlerinin bir arada kullanımı ortostatik hipotansiyona yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4). DAPİGRA'nın, hem prematür ejakülasyonu, hem de erektil disfonksiyonuolan erkeklerde DAPİGRA ile PDE5 inhibitörlerinin bir arada kullanımındaki etkililik vegüvenliliği gösterilmemiştir.

Dapoksetinin birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğine etkileri Tamsulosin:

Günlük dozlarda tamsulosin alanlarda, tek ya da multipl dozlarda 30 mg veya 60 mg dapoksetin alınması, tamsulosinin farmakokinetiğinde değişikliğe neden olmaz. Dapoksetinin tamsulosinalan hastaların tedavisine eklenmesi ortostatik profilde bir değişikliğe yol açmamış vetamsulosinin tek başına kullanılmasıyla, 30 ya da 60 mg dozunda dapoksetin ile kombinekullanımı arasında ortostatik etkiler açısından bir fark görülmemiştir; ancak ortostatiktoleransta olası bir azalma nedeniyle alfa adrenerjik reseptör antagonisti almakta olan hastalaraDAPİGRA dikkatli reçetelenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

CYP2D6 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler:

Dapoksetinin multipl dozları (6 gün süreyle 60 mg/gün) sonrasında tek doz 50 mg desipramin kullanımı, desipramin monoterapisine göre, desipraminin ortalama Cmax değerini %11 veAUCinf değerini %19 oranında arttırmıştır. Dapoksetin CYP2D6 tarafından metabolize edilen

8/19

ilaçların plazma konsantrasyonlarında benzer bir artışa yol açabilir. Bu durumun klinikle ilişkisi düşük olasılıktadır.

CYP3A4 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler:

Dapoksetinin multipl dozları (6 gün süreyle 60 mg/gün), midazolamın (tek doz 8 mg) AUCinf değerini yaklaşık %20 oranında (-%60 ile +%18 arasında) azaltmıştır. Bu durumun klinikleilişkisi olasılıkla çoğu hastada düşüktür. CYP3A etkinliğindeki artışın, dar bir terapötikpenceresi olan ve esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerle birliktekullanan bazı bireylerde klinikle ilişkisi olabilir.

CYP2C19 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler:

Dapoksetinin multipl dozları (6 gün süreyle 60 mg/gün) sonrasında tek dozda 40 mg omeprazol kullanımı, omeprazolün farmakokinetiğini etkilememiştir. Dapoksetinin diğer CYP2C19substratlarının farmakokinetiğini etkilemesi olası değildir.

CYP2C9 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler:

Dapoksetinin multipl dozları (6 gün süreyle 60 mg/gün) sonrasında tek doz 5 mg gliburid kullanımı, gliburidin farmakokinetiğini ya da farmakodinamisini etkilememiştir. Dapoksetinin,diğer CYP2C9 substratlarının farmakokinetiğini etkilemesi olası değildir.

Varfarin ve koagülasyon ve/veya trombosit fonksiyonlarını etkilediği bilinen tıbbi ürünler:

Varfarinin kronik kullanımı ile DAPİGRA'nın birlikte kullanımını değerlendiren veribulunmamaktadır; bu nedenle kronik varfarin kullanan hastalarda DAPİGRA kullanımındadikkat edilmesi gerekir (bkz Bölüm 4.4). Yapılan bir farmakokinetik çalışmada dapoksetin (6gün süreyle 60 mg/gün) tek dozda 25 mg kullanılan varfarinin farmakokinetiğini vefarmakodinamiğini (PT veya INR) etkilememiştir.

SSRI'leri ile kanama anormallikleri olduğuna dair bildirimler vardır (bkz. Bölüm 4.4).

Etanol:

Tek doz olarak 0.5 g/kg (yaklaşık iki içecek) etanol kullanımı, dapoksetinin (tek doz 60 mg) farmakokinetiğini etkilememiştir; ancak etanolle birlikte alınan dapoksetin somnolansıarttırmış ve hastaların kendilerinin değerlendirdiği uyanıklık durumunu önemli derecelerdeazaltmıştır.

Dapoksetin etanolle birlikte uygulandığında, kognitif bozukluğu değerlendiren farmakodinamik ölçümlerde de (Parmak Uyanıklık Hızı, Sayı Sembol Yer Değiştirme Testi)aditif bir etki görülmüştür. Alkol ile DAPİGRA bir arada alındıklarında baş dönmesi, sersemlikhali, reflekslerde yavaşlama ya da karar vermeyle ilgili değişiklikler gibi advers etkileringörülme olasılığı ya da şiddetleri artar. Alkolün dapoksetinle kombine edilmesi alkolle ilişkilietkileri arttırabilir ve senkop gibi nörokardiyojenik advers olaylarda artış görülerek kazaenyaralanma riski artar; bu nedenle hastalara DAPİGRA kullanıyorken, alkol almaktankaçınmaları tavsiye edilmelidir (bkz Bölüm 4.4 ve 4.7).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Dapoksetin ile yalnızca erişkin popülasyonda etkileşim çalışması yapılmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Dapoksetin ile pediyatrik popülasyonda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

9/19

Genel tavsiye

DAPİGRA'nın kadınlarda kullanım endikasyonu bulunmamaktadır.

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Bu konuda ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Dapoksetin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrasıgelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkzBölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Dapoksetin ya da metabolitlerinin insan sütüyle salgılanıp salgılanmadıkları bilinmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme yeteneği, fertilite ya da üreme organları üzerinde bir etki görülmemiş ve embriyotoksisite ya da fetotoksisiteye işaret eden herhangi bir advers işareterastlanmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dapoksetinin araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri çok az ya da orta derecelidir. Klinik çalışmalarda dapoksetin kullananlarda sersemlik hali, dikkatte bozulma, senkop, görmedebulanıklık ve somnolans bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar, aralarında araç ve kullanımıtehlikeli makinelerin de bulunduğu senkop ya da diğer merkezi sinir sistemiyle ilgili etkileroluştuğunda hasar oluşturabilecek durumlardan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.

Alkolün dapoksetinle kombine edilmesi alkolle ilişkili nörokognitif etkileri arttırabilir. Birlikte kullanımda senkop gibi nörokardiyojenik advers olaylarda da artış görülerek kazaen yaralanmariski artar; bu nedenle hastalara DAPİGRA kullanıyorken, alkol almamaları tavsiye edilmelidir(bkz Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.8. İstenmeyen etkiler

Dapoksetinin güvenilirliği, çift kör, plasebo kontrollü beş çalışmada prematür ejakülasyonu olan 4224 hastada araştırılmıştır. Çalışmalara katılan 4224 deneğin 1616'sına 30 mg dozundadapoksetin gerektikçe ve 2608'sına 60 mg dozunda dapoksetin gerektikçe veya günde tek dozolarak uygulanmıştır.

Faz 3 klinik çalışmalar sırasında en sık rapor edilen advers ilaç reaksiyonları şunlardı ve dozla ilişkiliydi: Bulantı (30 mg ve 60 mg dapoksetin gruplarında sırasıyla %11.0 ve %22.2), başdönmesi (%5.8 ve %10.9), baş ağrısı (%5.6 ve %8.8), diyare (%3.5 ve %6.9), insomnia (%2.1ve %3.9) ve yorgunluk (%2.0 ve %4.1). İlacın kesilmesine neden olan advers olaylardan en sıkgörülenleri bulantı (dapoksetin ile tedavi alanların %2.2'sinde) ve baş dönmesi (dapoksetin iletedavi alanların %1.2'sinde) idi.

Klinik çalışmalarda dapoksetin tedavisi uygulananlarda bildirilen advers ilaç reaksiyonları aşağıda listelenmiştir.

10/19

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ile <1/100); seyrek (>1/10000 ile <1/1000); çok seyrek (<1/10000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia, anksiyete, ajitasyon, huzursuzluk, libido azalması, depresyon, anormal rüyalar

Yaygın olmayan: Depresyon, depresif ruh hali, sinirlilik, kabus görme, uyku bozukluğu, diş gıcırdatma, öforik mizaç, kayıtsızlık hissi, apati, mizaç değişikliği, uyku başlangıcındakiinsomnia, uyku ortası insomnia, anorgazmi, konfüzyonel durum, hipervijilans, anormaldüşünce, dezoryantasyon, libido kaybı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın: Uykuya meyil, dikkat bozukluğu, tremor, parestezi

Yaygın olmayan: Tat bozukluğu, hipersomnia, letarji, sedasyon, bilinç baskılanması, vazovagal

senkop, postural baş dönmesi, akatizi

Seyrek: Egzersize bağlı baş dönmesi, ani uyku bastırması

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede bulanıklık

Yaygın olmayan: Midriyazis, görsel bozukluklar

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Çınlama Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Sinüs arresti, sinüs bradikardisi, taşikardi

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Yüzde kızarma

Yaygın olmayan: Yüzde sıcaklıkla birlikte kızarma, hipotansiyon, sistolik hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Sinüs konjesyonu, esneme

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Diyare, ağız kuruluğu, kusma, karın ağrısı, üst karında ağrı, dispepsi, flatulans, midede

rahatsızlık hissi, karında distansiyon, konstipasyon

Yaygın olmayan: Karında rahatsızlık hissi, epigastrik rahatsızlık hissi

Seyrek : Acil defekasyon ihtiyacı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Hiperhidrozis

Yaygın olmayan: Kaşıntı, soğuk terleme

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil disfonksiyon

11/19

Yaygın olmayan: Ejakülasyonun gerçekleşmemesi, erkek genital organ parestezisi, erkek orgazm bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Halsizlik, irritabilite

Yaygın olmayan: Asteni, sıcak hissetme, gergin hissetme, anormal hissetme, içkili hissetme

Araştırmalar

Yaygın: Kan basıncında yükselme

Yaygın olmayan: Kalp hızında artış, diyastolik kan basıncında yükselme, ortostatik kan basıncında yükselme

Klinik çalışmalarda Holter monitorizasyonu yapılan hastalarda bradikardi veya sinüs arresti ile birlikte görülen bilinç kaybıyla karakterize senkop vakaları ilaçla ilişkili olarakdeğerlendirilmiştir. Vakaların büyük çoğunluğu dozun alınmasını izleyen ilk 3 saatte, ilkdozdan sonra veya çalışmayla ilişkili işlemler sırasında (kan alınması, ortostatik manevralar vekanbasıncı ölçümleri gibi) görülmüştür. Senkoptan önce sıklıkla prodromal semptomlargörülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Faz 3 çalışmalarda önerilen dozlardan yüksek dozlarla tedavi edilen hastalarda daha sık olmasıyla gösterildiği üzere senkop ve olası senkopla ilişkili prodromal semptomlar dozlailişkilidir.

Klinik çalışmalarda ortostatik hipotansiyon bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Dapoksetinin klinik geliştirme programlarında, çalışmalara katılan popülasyona bağlı olarak değişen sıklıkta bilinçkaybı ile karakterize senkop bildirilmiştir; senkop sıklığı, Faz 3 plasebo kontrollü klinikçalışmalarda %0.06 (30 mg) ile %0.23 (60 mg) arasında değişirken, prematür ejakülasyonuolmayan sağlıklı gönüllülerde yapılan Faz 1 çalışmalarda %0.64 olarak bildirilmiştir.

Uzun süreli (9 ay) açık etiketli çalışmalarda raporlanan advers ilaç reaksiyonları da çift-kör çalışmalarda bildirilenlerle paraleldir ve ek bir advers ilaç reaksiyonu bildirilmemiştir.

Yoksunluk etkileri

Kronik depresyonun tedavisi için uzun süreli SSRI kullanımının ani olarak kesilmesinin şu semptomlara neden olduğu bildirilmiştir: disforik mizaç, irritabilite, ajitasyon, baş dönmesi,duyusal bozukluklar (örn, elektrik çarpması hissi tarzında paresteziler), anksiyete, konfüzyon,baş ağrısı, letarji, emosyonel labilite, insomnia ve hipomani.

Dapoksetinin günlük ya da gerektiğinde kullanımı şeklinde tasarlanmış bir güvenlilik çalışmasında, 62 gün kullanım sonrası plasebo uygulanan gruba geçen deneklerdeki hafif-ortadereceli insomnia ve baş dönmesi gibi çekilme belirtileri baştan beri plasebo uygulananlaragöre hafifçe daha yüksek olmuştur.

Şüpheli advers reakiyonların raporlaıııııası

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

12/19

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda doz aşımı vakası bildirilmemiştir.

Dapoksetin ile gerçekleştirilen bir klinik farmakoloji çalışmasında 240 mg'a kadar olan günlük dozlarda (3 saat arayla verilen iki 120 mg'lık doz) beklenmeyen bir advers olayarastlanmamıştır.

Genel olarak, SSRI ilaçlarla olan doz aşımı belirtileri somnolans, bulantı-kusma gibi gastrointestinal bozukluklar, taşikardi, tremor, ajitasyon ve baş dönmesi gibi serotonintarafından oluşturulan advers reaksiyonlardan ibarettir.

Doz aşımı durumunda, gerektiği ölçüde standart destekleyici önlemler alınmalı ve uygulanmalıdır. Dapoksetin hidroklorürün proteinlere yüksek oranda bağlanma özelliği vebüyük bir dağılım hacmi olması nedeniyle, doz aşımı durumunda zorlu diürez, diyaliz,hemoperfüzyon ve kan değişimi gibi yöntemlerin faydalı olması olası değildir. DAPİGRA'nınbilinen spesifik bir antidotu bulunmamaktadır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Ürolojikler ATC kodu: G04BX14

Etki mekanizması

Dapoksetin, IC50 değerleri 1.12 nM olan güçlü bir selektif serotonin gerialım inhibitörü (SSRI) ilaçtır; insanlardaki majör metabolitleri desmetildapoksetin (IC50<1.0 nM) ve

didesmetildapoksetin (IC50 = 2.0 nM) eşdeğer güçteyken dapoksetin-N-oksit daha az güçlü (IC 50 = 282 nM) seratonin gerialım inhibisyonu yapar.

İnsanlarda ejakülasyon esas olarak sempatik sinir sistemince yönetilmektedir. Ejakülasyon yolağı, başlangıç olarak beyindeki bir dizi nükleusun (medial preoptik ve paraventrikülernükleuslar) etkisi altındaki beyin sapı tarafından yönetilen ve bir spinal refleks merkezindenorijin alır.

Dapoksetinin prematür ejakülasyondaki etkisinin nöronlardaki serotonin geri alımının inhibisyonu ardından nörotransmitterin presinaptik ve postsinaptik reseptörlerde etkisininpotensiyalize olması yoluyla olduğuna inanılmaktadır.

Sıçanlarda dapoksetin ejakülatuar dışarı fırlatma refleksini, supraspinal seviyedeki lateral paragigantoselüler nükleus (LPGi) üzerinde etki ederek inhibe eder. Seminal vezikülleri, vasdeferensi, prostatı, bulboüretral kasları ve mesane boynunu innerve eden postgangliyoniksempatik lifler, bu yapıların koordineli bir şekilde kasılmasını sağlayarak ejakülasyonunoluşmasını sağlar. Dapoksetin sıçanlarda bu ejakülatuar refleksi modüle eder.

Klinik çalışmalar

Dapoksetinin prematür ejakülasyonun tedavisindeki etkinliği toplam 6081 deneğin randomize edildiği çift kör, plasebo kontrollü beş klinik çalışmayla gösterilmiştir. Çalışmaya dahiledilenler 18 yaş ve üzerindeydi, çalışmaya alınmadan önceki 6 aylık dönemdeki cinsel ilişkideneyimlerinin çoğunda bir prematür ejakülasyon hikayesi bulunuyordu. Prematür ejakülasyonDSM-IV tanı kriterlerine göre belirlenmişti: kısa ejakülasyon süresi (dört çalışmada saatdurdurma yöntemiyle ölçülen intravajinal ejakülasyon gecikme (latens) süresinin [IELT;

13/19

vajinal penetrasyondan intravajinal ejakülasyona kadar geçen süre] 2 dakika veya daha kısa olması şeklinde belirlenmiştir), ejakülasyon üzerindeki kontrolün zayıf olması, duruma bağlıbelirgin sıkıntı ya da ilişki kurma zorluğu olması.

Erektil disfonksiyon dahil diğer cinsel bozuklukların olduğu bireyler ya da prematür ejakülasyon nedeniyle diğer farmakoterapi formlarını kullananlar çalışmalara dahiledilmemiştir. Tüm randomize çalışmaların sonuçları birbiriyle tutarlı bulunmuştur. Etkinlik 12hafta tedaviden sonra görülmüştür. Çalışmalardan birinde çalışmaya hem Avrupa Birliği'nden(AB), hem de AB dışından hastalar dahil edilmiş ve tedavi süresi 24 hafta olarak tutulmuştur.Bu çalışmaya, 385'i plasebo, 388'i gerektiğinde 30 mg dapoksetin alacak şekilde ve 389'ugerektiğinde 60 mg dapoksetin alacak şekilde toplam 1162 denek randomize edilmiştir.Aşağıdaki tabloların ilkinde tüm tedavi gruplarında çalışma sonundaki ortalama ve medyanIELT'ler, ikincisinde ise çalışma sonunda ortalama IELT süresinde en azından spesifik birdüzey sağlanan deneklerin kümülatif dağılımı gösterilmiştir. Diğer çalışmalarda ve 12'incihaftanın havuzlanmış analizinde tutarlı sonuçlar görülmüştür.

Tablo 1: Çalışma sonunda bulunan en küçük kareler yöntemine göre ortalama ve () medyan IELT süreleri*

Ortalama IELT	Plasebo	Dapoksetin 30 mg	Dapoksetin 60 mg
Ortanca	1.05 dk	1.72 dk	1.91 dk
Plasebodan farklılık [%95 Güven Aralığı]		0.6 dk.** [0.37, 0.72]	0.9 dk.** [0.66, 1.06]
En küçük kareler yöntemine göreortalama	1.7 dk	2.9 dk	3.3 dk
Plasebodan farklılık [%95 Güven Aralığı]		1.2 dk.** [0.59, 1.72]	1.6 dk.** [1.02, 2.16]

* Başlangıçtan sonra değeri olmayan hastalar için başlangıç değerleri ileri doğru taşınmıştır. **Farklılık istatistiksel olarak anlamlı düzeydeydi (P-değeri < 0.001).

Tablo 2: Çalışma sonunda ortalama IELT süresinde en azından spesifik bir düzey sağlanan denekler*

IELT (dk.)	Plasebo %	Dapoksetin 30 mg %	Dapoksetin 60 mg %
>1.0	51.6	68.8	77.6
>2.0	23.2	44.4	47.9
>3.0	14.3	26.0	37.4
>4.0	10.4	18.4	27.6
>5.0	7.6	14.3	19.6
>6.0	5.0	11.7	14.4
>7.0	3.9	9.1	9.8
>8.0	2.9	6.5	8.3
* Başlangıçtan sonra değeri olmayan hastalar için başlangıç değerleri i			eri doğru taşınmıştır.

IELT'deki uzamanın boyutu başlangıçtaki IELT ile ilişkilidir ve denekler arasında farklılıklar göstermektedir. Dapoksetin tedavisinin klinikle ilişkisi daha sonra gerçekleştirilen birçok hastabildirimleri ve yanıt verenlerin analiziyle de gösterilmiştir.

14/19

Ejakülasyonun kontrolünde en az iki kategori artış ve ejakülasyonla ilişkili sıkıntıda en az bir kategorilik bir azalma görülen hastalar "tedaviye yanıt veren" birey olarak tanımlanmıştır.Çalışmanın 12 ya da 24'üncü haftasında her iki dapoksetin grubunda yer alan deneklerinplaseboya oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlası tedaviye yanıt vermiştir.Onikinci haftada yanıt verenlerin oranı (havuzlanmış analiz) dapoksetin 30 mg (% 11.1- %95GA [7.24; 14.87]) ve 60 mg (%16.4- %95GA [13.01; 19.75]) alanlarda plasebo alanlara göredaha yüksek orandaydı.

Tedavi gruplarındaki deneklerden çalışmanın başlangıcından itibaren prematür ejakülasyonlarını "Değişikliğin Klinik Global İzlenimi” [Clinical Global Impression ofChange; (CGIC)] sonuç ölçümlerine göre “daha fazla iyileşme”den “daha fazla kötüleşme”yedeğişen aralıkta karşılaştırmaları istenerek dapoksetinin tedavi etkisinin klinikle ilişkisibelirlenmiştir. Çalışma sonunda deneklerin %28.4 (30 mg grubu) ve %35.5'u (60 mg grubu)durumlarını "daha iyi" veya "çok daha iyi" olarak belirtirken bu oran plasebo alanlarda %14'tekalmıştır. Durumlarını "biraz daha iyi" olarak belirtenlerin oranı dapoksetin 30 mg alanlarda%53.4, 60 mg alanlarda %65.6 iken, bu oran plasebo alanlarda %28.8'de kalmıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Dapoksetin oral uygulama sonrası hızla emilir, hemen tümüyle plazma proteinlerine bağlı olarak hızlı bir dağılıma uğrar, karaciğer ve böbreklerdeki multipl enzim sistemleri tarafındanmetabolize edildikten sonra idrarla konjuge metabolitler şeklinde elimine edilir. Eliminasyonuhızlıdır ve oral yoldan uygulama sonrası terminal yarılanma ömrü 19.3 saattir.

Emilim:

Dapoksetin oral uygulama sonrası, tabletin alınmasından sonra yaklaşık 1 -2 saatte maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmax) ulaşılacak şekilde hızla emilir. Mutlak biyoyararlanımı%42'dir (%15 ila %76 aralığında) ve 30 mg ile 60 mg dozlar arasında maruziyette (AUC veCmax) dozla orantılı artışlar görülmüştür. Birden fazla doz alımı durumunda hem dapoksetinin,hem de aktif metaboliti desmetildapoksetinin (DED) AUC değerleri, tek dozda alınmasına göreyaklaşık %50 daha yüksek olmaktadır.

Yağ oranı yüksek yemekle birlikte alınması dapoksetinin C max değerini hafifçe (%10) azaltmış ve pik plazma konsantrasyonuna (AUC) ulaşma zamanını hafifçe (%12) uzatmıştır. Budeğişiklikler klinik olarak anlamlı değildir. DAPİGRA yemeklerle birlikte ya da yemekharicinde alınabilir.

Dağılım:

In vitro koşullarda dapoksetinin %99'dan fazlası insan serum proteinlerine bağlıdır. Aktif metabolit olan desmetildapoksetinin (DED) %98.5'i proteinlere bağlıdır. Dapoksetinin ortalamakararlı düzey dağılım hacmi 162 litredir.

Biyotransformasyon:

Yapılan in vitro çalışmalar dapoksetinin esas olarak CYP2D6, CYP3A4 ve flavin monooksijenaz (FMO-1) olmak üzere karaciğer ve böbreklerdeki multipl enzim sistemleri ilemetabolize olduğu göstermiştir. ¹⁴C-dapoksetin oral yoldan uygulama sonrasında, N-oksidasyon, N-demetilasyon, naftil hidroksilasyon, glukuronidasyon ve sülfatlanma şeklindemetabolize olur. Oral uygulama sonrası presistemik ilk geçiş etkisine işaret eden kanıtlarbulunmaktadır.

15/19

İntakt dapoksetin ve dapoksetin-N-oksit plazmada dolaşan majör maddeler olarak bulunmuştur. Yapılan bir seri in vitro bağlanma ve taşınma çalışmasında dapoksetin-N-oksit metabolitininaktif olmadığını göstermiştir. Diğer metabolitler arasında dolaşımdaki tıbbi ilaçla ilişkilimaddelerin %3'ünden azını oluşturan desmetildapoksetin ile didesmetildapoksetinbulunmaktadır. In vitro bağlanma çalışmalarında desmetildapoksetinin (DED) dapoksetinle eşitpotense sahip olduğu ve desmetildapoksetinin dapoksetininin potensinin %50'sine sahip olduğugösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bağlanmamış DED'e olan maruziyet oranını gösteren AUC veCmax değerleri serbest dapoksetin maruziyetinin sırasıyla yaklaşık %50 ve %23'ü kadardır.

Eliminasyon:

Dapoksetin esas olarak idrarla konjuge metabolitler şeklinde elimine edilir. İdrarda değişmeden atılan aktif madde tespit edilememiştir. Oral uygulamadan sonra dapoksetinin, uygulamasonrası 24 saatte pik plazma konsantrasyonları %5'ten düşük ve terminal yarı ömrü yaklaşık 19saat olacak şekilde yaklaşık 1.5 saatlik bir başlangıç (dispozisyon) yarı ömrü vardır. Oraluygulanma sonrası DED'in terminal yarılanma ömrü yaklaşık 19 saattir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Konu ile ilgili bir bilgi mevcut değildir.

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik özellikler:

DED metaboliti, özellikle DED'e olan maruziyetin arttığı durumlarda dapoksetinin farmakolojik etkinliğine katkıda bulunur. Aşağıda bazı popülasyonlarda aktif fraksiyonparametresindeki artış sunulmaktadır. Bunlar bağlanmamış dapoksetin ve DED'e olanmaruziyetin toplamıdır. DED, dapoksetinle eşit potense sahiptir. Kesin olarak bilinmese dehesaplamalarda DED'in de MSS'ye dapoksetinle aynı şekilde dağıldığı varsayılmaktadır.

Irk

Tek doz 60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen bir klinik farmakolojik analizde beyaz, siyah, İspanyol asıllı ve Asya kökenli ırklar arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir fark tespitedilmemiştir. Japon ırkından ve beyaz ırktan hastalarda farmakokinetik özelliklerinkarşılaştırıldığı bir klinik çalışmada dapoksetinin plazma düzeyleri, Japon ırkından olanhastalarda, bu ırktaki hastaların vücut ağırlığının daha az olmasına bağlı olarak %10 ile %20daha yüksek olarak bulunmuştur (AUC ve maksimum konsantrasyonlar). İlaca çok düşükmiktarda daha fazla maruz kalmanın anlamlı bir klinik etkisi beklenmemektedir.

Yaşlılar (65 yaş ve üzeri)

60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen tek doz klinik farmakoloji çalışmasının analizi sağlıklı yaşlı erkeklerle sağlıklı genç erişkin erkekler arasında farmakokinetik parametreler(Cmax, AUCinf, Tmax) açısından bir farklılık göstermemiştir. Bu popülasyonda etkililik vegüvenlilik belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Hafif (kreatinin klirensi 50 ile 80 ml/dakika), orta (kreatinin klirensi 30 ile <50 ml/dakika) ve şiddetli (kreatinin klirensi <30 ml/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalar ile böbrek işlevlerinormal hastalarda (kreatinin klirensi > 80 ml/dakika) 60 mg dapoksetin kullanılarak bir tek dozklinik farmakoloji çalışması gerçekleştirilmiştir. Azalan renal fonksiyonlarla dapoksetininAUC'sinde artıl yönünde bir eğilim görülmemiştir. Veriler kısıtlı olmasına rağmen AUCdeğerleri ağır böbrek yetmezliği durumunda böbrek işlevleri normal olanlarınkine oranla

16/19

yaklaşık 2 kat yüksektir. Dapoksetinin renal diyalize gerek duyan hastalardaki farmakokinetiği değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

Dapoksetin ve DED'in farmakokinetiği hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda değişmez. Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B) olan hastalardabağlanmamış dapoksetinin doruk plazma konsantrasyonları (Cmax) %55 ve AUC değerleri%120 kadar artar. Aktif fraksiyonun Cmax değerleri ise değişmeden kalırken AUC değerleriikiye katlanmaktadır.

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda bağlanmamış dapoksetinin Cmax değerleri değişmeden kalırken AUC değerleri üç kattan fazla artmaktadır. Aktif fraksiyonun AUCdeğerleri ise birkaç kat artmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

CYP2D6 Polymorfızmi

60 mg dapoksetin kullanılan bir tek doz klinik farmakoloji çalışmasında CYP2D6 enzimi açısından yavaş metabolize edicilerdeki plazma düzeyleri hızlı metabolize edicilerdekindendaha yüksek olarak bulunmuştur (dapoksetin için Cmax düzeyleri yaklaşık %31, AUC düzeyleriyaklaşık %36 daha yüksek ve desmetildapoksetin için C max düzeyleri yaklaşık %98, AUCdüzeyleri ise yaklaşık %161 daha yüksek). Dapoksetinin aktif fraksiyonunun C max düzeyleriyaklaşık %46, AUC düzeyleri ise yaklaşık %90 kadar yükselebilir. Bu yükselme dozla ilişkiliadvers olayların görülme sıklığı ve şiddetindeki artışın nedeni olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Dapoksetinin, CYP2D6'yı yavaş metabolize edenlerdeki güvenliliği, özellikle orta ve potent CYP3A4 inhibitörleri gibi dapoksetin metabolizmasını inhibe edebilecek diğer tıbbi ürünlerinikullanan hastalarla ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik türlerde (fare, sıçan, tavşan, köpek ve maymunlar) yapılan ve maksimum tolere edilebilen dozlar uygulanarak güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksikolojisi, genetiktoksikoloji, karsinojenite, bağımlılık/geri çekilme olasılıkları, fototoksisite ve gelişimsel üremetoksikolojisini değerlendiren preklinik çalışmalarla dapoksetinin tam bir güvenlilikdeğerlendirmesi yapılmıştır. Çalışmalarda, preklinik türlerde biyo-dönüşümün insanlara göredaha hızlı olmasına bağlı olarak maksimum tolere edilen dozlarda bazı farmakokinetikmaruziyetle ilgili göstergeler (Cmax ve AUC0-24 st), insanlarda gözlenenlere yaklaşmıştır. Ancakvücut ağırlığına göre düzeltilmiş dozlar 100 kattan fazlaydı. Bu çalışmaların herhangi birindeklinikle ilişkili güvenlilik tehlikesi bulunmamıştır.

Dapoksetin, Maksimum Önerilen İnsan Dozunun (Maximum Recommended Human Dose; MRHD) 60 mg olduğu göz önünde tutularak erkeklere verilen mutat dozun yaklaşık iki katımaruziyet (AUC) sağlayan 225 mg/kg/gün dozlarına kadar olan dozlarda ve yaklaşık iki yılsüreyle sıçanlarda kullanıldığında karsinojen bir etki oluşturmamıştır. Dapoksetin aynızamanda uygulanabilecek en yüksek doz olan 6 ay süreyle 100 mg/kg ve 4 ay süreyle 200 mg/kgdozunda uygulandığında Tg.rasH2 farelerinde tümör oluşumuna neden olmamıştır. Farelerdeoral yoldan 6 ay süreyle günde 100 mg/kg uygulanmada sabit durumdaki dapoksetinmaruziyeti, klinikte tek dozda 60 mg'lık tek dozla sağlanandan düşüktür.

Erkek ve dişi sıçanlarda fertilite, üreme performansı ya da üreme organ morfolojisi üzerinde bir etki görülmemiş ve sıçan veya tavşanlarda embriyotoksisite ya da fetotoksisiteye işaret edenherhangi advers bir bulguya rastlanmamıştır. Üreme toksikolojisi çalışmaları arasında perinatal

17/19

ve postnatal dönemde maruziyete bağlı advers etki görülme riskini değerlendiren çalışmalar yer almamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz PH 102 Laktoz spray dried (inek sütü kaynaklı)

Kroskarmelloz sodyum Kolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

Film kaplama materyali No:44 (Opadry Grey 20G275000):

Hidroksipropil selüloz Titanyum dioksitMakrogol/PEGSiyah demiroksitTalk

Sarı demiroksit Kırmızı demiroksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Opak PVC/PE/PVDC - Alüminyum blister şeklinde ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET AŞ.

Ümraniye 34768 İSTANBUL Tel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 60 01-02

8. RUHSAT NUMARASI9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:

Ruhsat yenileme tarihi:

18/19